DE102004014061A1 - Amid-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one - Google Patents

Amid-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft Amid-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammtorischen Erkrankungen, wie z. B. Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z. B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft Amid-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammtorischen Erkrankungen, wie z.B. Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.
  • Die Synthese von Amid-substituierten 1,2,4-Triazin-5(2H)-onen ist beschrieben in G. Hornyak, et al., Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae, 1969, 61(2), 181–196.
  • WO 03/41712 betrifft unter anderem Triazinone als Lp-PLA2 Inhibitoren zur Behandlung von Arteriosklerose.
  • Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Arteriosklerose ist heute allgemein anerkannt. Die entzündlichen Gefäßveränderungen entstehen durch die Reaktion von einwandernden Monozyten mit pathogenen Lipoproteinen in der Arterienwand. Besonders die Entstehung von Schaumzellen aus den eingewanderten Monozyten durch Aufnahme von oxidierten Lipiden nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaqueentwicklung und -stabilität ein. Um von Monozyten erkannt zu werden, müssen native Lipoproteine zu einer atherogenen Form modifiziert werden. Das Enzym "Platelet-activating factor acetylhydrolase" (PAF-AH) ist daran massgeblich beteiligt, indem es aus oxidiertem LDL (low-density lipoprotein) die Entzündungsmediatoren Lysophosphatidylcholin sowie oxidierte Fettsäuren bildet.
  • Plasma PAF-AH ist ein von Monozyten und Makrophagen sekretiertes, calcium-unabhängiges Mitglied der Phospholipase A2 Familie. Die Substrate der PAF-AH sind der platelet-activating factor (PAF) und oxidierte Phospholipide im oxidierten LDL (oxLDL). Durch Abspaltung eines Acyl-Restes in sn-2 Position entstehen oxidierte Fettsäuren und Lysophosphatidylcholin (LysoPC). Der proinflammatorische Mediator LysoPC ist für die Akkumulation von Cholesterolestern beladenen Monozyten (Schaumzellen) in den Arterien verantwortlich (Quinn, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 2805–2809). Dies führt zur Ausbildung der sogenannten "fatty streaks", welcher die erste sichtbare ateriosklerotische Gefässveränderung darstellt. Ein Inhibitor der PAF-AH würde die Bildung dieser Makrophagen-angereicherten Läsionen stoppen und wäre damit nützlich für die Behandlung der Arteriosklerose.
  • Der gesteigerte LysoPC Gehalt von oxLDL scheint auch für die endotheliale Dysfunktion verantwortlich zu sein, die man bei Patienten mit Arteriosklerose beobachtet. PAF-AH Inhibitoren eignen sich deshalb auch zur Behandlung dieses Phänomens. Weiterhin wäre ihr Einsatz sinnvoll, bei allen Erkrankungen, denen eine endotheliale Dysfunktion zugrunde liegt, wie z.B. Diabetes, Bluthochdruck und Angina pectoris.
  • Außerdem könnten PAF-AH Inhibitoren bei jeder Krankheit, die aktivierte Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten aufweist ihre Anwendung finden, da alle diese Zellen das Enzym exprimieren.
    •
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Inhibitoren der PAF-AH zur Behandlung von chronisch-inflammatorischen Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Amid-substituierten 1,2,4-Triazin-5(2H)-one Inhibitoren der PAF-AH sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    in welcher
    Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
    m für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
    n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
    R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
    R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
    R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder ein 3- bis 8-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,
    wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder Alkoxy substituiertem Alkyl, und
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten., wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Alkylthio, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
    worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Hydroxy-carbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
    R4 für Aryl oder Heteroaryl steht,
    wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino,
    worin Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, und
    worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonyl-amino,
    worin Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Alkylsulfonyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
  • Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder orga nischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
    Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
    Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
    Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
    Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
    Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
    Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
    C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
    Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, tert.-Butyl-carbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.
    Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butyl-carbonylamino, n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
    Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfonyl, n-Hexylaminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-t-Butyl-N-methylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl.
    C1-C3-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
    Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.
    Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
    Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14, bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
    Aryloxy steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14, bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Aryloxy sind genannt Phenoxy, Naphthyloxy und Phenanthrenyloxy.
    Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.
    Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-l-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
    Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
  • Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
    m für eine Zahl 1 oder 2 steht,
    n für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
    R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
    R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
    R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,
    wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder Alkoxy substituiertem Alkyl, und
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino und Hydroxyalkylamino,
    R4 für Aryl oder Heteroaryl steht,
    wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino,
    worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, und
    worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonyl-amino,
    worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Y für ein Schwefelatom steht,
    m für die Zahl 1 steht,
    n für die Zahl 1 steht,
    R1 für C1-C4-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Oxo, Phenyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
    R2 für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl oder Benzoxazolyl steht,
    wobei Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
    R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Piperidinyl oder Piperidinyl steht,
    wobei Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten C1-C4-Alkyl, und
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C4-Alkylamino,
    R4 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Phenyl,
    worin Phenyl wiederum substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Y für ein Schwefelatom steht,
    m für die Zahl 1 steht,
    n für die Zahl 1 steht,
    R1 für C1-C4-Alkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Oxo, Phenyl und Alkoxycarbonyl,
    R2 für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Thiazolyl steht,
    wobei Pyridyl, Thienyl, Furyl und Thiazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
    R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht,
    wobei Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten C1-C4-Alkyl, und
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C4-Alkylamino,
    R4 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Phenyl,
    worin Phenyl wiederum substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
    m für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
    n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
    R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
    R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
    R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Alkylthio, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
    R4 für Aryl oder Heteroaryl steht,
    wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino,
    worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
    m für eine Zahl 1 oder 2 steht,
    n für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
    R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
    R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino,
    R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino und Hydroxyalkylamino,
    R4 für Aryl oder Heteroaryl steht,
    wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino,
    worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (n, in welcher
    Y für ein Schwefelatom steht,
    m für die Zahl 1 steht,
    n für die Zahl 1 steht,
    R1 für C1-C4-Alkyl oder Cyclohexyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Oxo und Alkoxycarbonyl,
    R2 für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Benzoxazolyl steht,
    wobei Pyridyl, Thienyl, Furyl und Benzoxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    R3 für Wasserstoff oder Diethylaminoethyl steht,
    R4 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Phenyl, worin Phenyl wiederum substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für ein Schwefelatom steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher m für die Zahl 1 steht. Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher n für die Zahl 1 steht. Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Ethyl, Ethoxycarbonylethyl, 3-Oxobut-1-yl, Trifluormethyl oder Cyclohexyl steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Benzoxazolyl steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff oder Diethylaminoethyl steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für einen Substituenten der Formel
    Figure 00140001
    steht, wobei R5 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel
    Figure 00150001
    in welcher
    Y, m, n, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00150002
    in welcher
    R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mis chungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00160001
    in welcher
    Y, m, n, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    R6 für Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, steht,
    mit Basen (Methyl, Ethyl) oder mit Säuren (tert.-Butyl) umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Im Falle der Umsetzung mit Basen eignen sich als Basen beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol oder Dioxan.
  • Im Falle der Umsetzung mit Säuren eignen sich als Säuren beispielsweise Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00170001
    in welcher
    Y, m, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00170002
    in welcher
    n und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00180001
    in welcher
    Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00180002
    in welcher
    m und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    X2 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, oder Wasser oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Wasser.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
  • Von den Verbindungen der Formel (VII) wird ein Äquivalent eingesetzt, bezogen auf die Verbindungen der Formel (VI).
  • Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.
  • Schema 1
    Figure 00200001
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere Herz-Kreislauf Erkrankungen, z.B. Arteriosklerose, sowie Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Hilfsstoffe und auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf Erkrankungen, insbesondere Arteriosklerose.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Arteriosklerose, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren arteriellen und venösen Gefäßerkrankungen und essentiellem oder schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder Art von Erkrankungen, welche Lipidoxidation, Entzündung und eine gesteigerte Enzymaktivität beinhaltet, eingesetzt werden, wie z.B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Diabetes mellitus, Nierenentzündung, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), entzündliche Erkrankungen des Gehirns wie die Alzheimer Erkrankung, Sepsis und akute sowie chronische Entzündungen, Restenose nach PTCA, Transplantat-Abstoßungen, chronisch entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes oder dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere mit antihyperlipidämischen, anti-arteriosklerotischen, anti-diabetischen, anti-entzündlichen oder antihypertensiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Beispiele dafür sind Cholesterol-Synthese-Inhibitoren wie z.B. Statine, Antioxidantien wie z.B. Probucol, PPAR Aktivatoren, Insulin-Sensitizer, Calcium-Kanal-Antagonisten, und Nicht-steroidale Antirheumatika.
  • Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
  • Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
  • Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weighdvolume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
  • A) Beispiele
  • Abkürzungen:
    • abs.
    absolut
    Boc
    tert.-Butoxycarbonyl
    CDCl3
    Deuterochloroform
    CO2
    Kohlendioxid
    DC
    Dünnschichtchromatographie
    DIEA
    N,N-Diisopropylethylamin
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    d. Th.
    der Theorie
    EDC
    N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
    eq.
    Äquivalent
    ESI
    Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    ges.
    gesättigt
    h
    Stunde
    HOBt
    1-Hydroxy-1H-benzotriazol
    HPLC
    Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    konz.
    konzentiert
    LC-MS
    Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
    min.
    Minuten
    MS
    Massenspektroskopie
    MW
    Molekulargewicht [g/mol]
    NMR
    Kernresonanzspektroskopie
    Rf
    Retentionsindex (bei DC)
    RP-HPLC
    Reverse Phase HPLC
    RT
    Raumtemperatur
    Rt
    Retentionszeit (bei HPLC)
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
  • HPLC und LC-MS Methoden:
  • Methode 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100%A → 2.9 min 30%A → 3.1 min 10%A → 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
  • Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 4 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 um; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
  • Methode 6 (HPLC): Instrument: Hewlett Packard Series 1050; Säule: Symmetry TM C18 3.9 mm × 150 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10%B → 0.6 min 10%B → 3.8 min 100%B → 5.0 min 100%B → 5.5 min 10%B; Laufzeit: 6.0 min; Fluss: 1.5 ml/min; Injectionsvolumen: 10 μl; UV-Detektion: 214 nM und 254 nm.
  • Methode 7 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min halten).
  • Präparative HPLC (Methode 8): Säule: GromSil C18, 250 mm × 30 mm; Fluß: 40 ml/min; Laufzeit: 40 min; Detektion: 210 nm; Eluent A: Wasser mit 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 10%B (5 min) → 95%B (35 min) → 95%B (37 min) → 10%B (40.01 min).
    •
  • Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel 1A
  • (2Z)-2-[(Aminocarbonothioyl)hydrazono]butansäureethylester
    Figure 00250001
  • 5.92 g (45.45 mmol) 2-Oxobutansäureethylester werden in 30 ml Ethanol gelöst und mit 4.14 g (45.45 mmol) Thiosemicarbazid versetzt. Nach Zugabe von 0.23 ml konzentrierter Salzsäure lässt man die Reaktionsmischung bei RT über Nacht rühren. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert. So werden insgesamt 9.71 g (quant) Rohprodukt, welches nicht weiter aufgereinigt wird, erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.08 min und 2.56 min (isomere Produkte)
    MS(ES+): m/z = 203 (M)+
  • Beispiel 2A
  • 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00250002
  • 2.05 g (10.1 mmol) 2-[2-(Aminocarbonothioyl)hydrazino]butansäureethylester werden in 11 ml Ethanol suspendiert. Dazu werden 1.13 g (20.2 mmol) Kaliumhydroxid, gelöst in 11 ml Wasser, gegeben. Es wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man kühlt dann im Eisbad und filtriert den erhaltenen Feststoff ab. Es werden 1.75 g (quant) Rohprodukt, welches nicht weiter aufgereinigt wird, erhalten.
    HPLC (Methode 4): R, = 2.04 min
    MS (EI): m/z = 157 (M)+
  • Beispiel 3A
  • Kalium-6-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-thiolat
    Figure 00260001
  • 5 g (24.7 mmol) 2-Oxoglutarsäurediethylester werden in 13 ml Ethanol gelöst, mit 2.25 g (24.7 mmol) Thiosemicarbazid und 0.12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in 25 ml Ethanol suspendiert, mit 1.03 g Kaliumhydroxid, gelöst in 25 ml Ethanol, versetzt und unter Rühren 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird ein Teil des Lösungsmittels verdampft. Beim Kühlen im Eisbad fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert und nach Waschen mit Diethylether im Vakuum getrocknet wird. Es werden 5.55 g (79% d. Th.) Rohprodukt, welches nicht weiter aufgereinigt wird erhalten.
  • Beispiel 4A
  • 6-Ethyl-3-[(pyridin-2-ylmethyl)thio]-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00260002
  • Zu einer Lösung aus 100 mg (0.64 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 175.8 mg (1.27 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser werden 162.5 mg (0.64 mmol) 2-(Bromomethyl)pyridin Hydrobromid hinzugefügt. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird mit 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 99 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung, welche ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
    HPLC (Methode 4): Rt = 2.83 min.
    MS (EI): m/z = 249 (M+H)+.
  • Beispiel 5A
  • 6-Ethyl-3-[(pyridin-4-ylmethyl)thio]-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung aus 100 mg (0.64 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 175.8 mg (1.27 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser werden 162.5 mg (0.64 mmol) 4-(Brommethyl)pyridin Hydrobromid hinzugefügt. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird mit 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 73 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 2.67 min.
    MS (EI): m/z = 249 (M+H)+.
  • Beispiel 6A
  • 6-Ethyl-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00270002
  • Zu einer Lösung aus 160 mg (1.02 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 140.7 mg (1.02 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Wasser werden 246.8 mg (1.03 mmol) 5-(Brommethyl)-2-(trifluormethyl)pyridin hinzugefügt. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird mit 1 ml 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt, der entstehende Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 213 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 3.75 min.
    MS (EI): m/z = 317 (M+H)+.
  • Beispiel 7A
  • 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00280001
  • Zu einer Lösung aus 160 mg (1.02 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 140.7 mg (1.02 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Wasser werden 171.7 mg (1.03 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)thiophen hinzugefügt. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag isoliert, und die Mutterlauge wird mit 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Durch Kombination der Feststoffe erhält man 69.1 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.05 min.
    MS (EI): m/z = 288 (M+H)+.
  • Beispiel 8A
  • 3-[(1,3-Benzoxazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00290001
  • Zu einer Lösung aus 200 mg (1.27 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 175.8 mg (1.27 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Wasser werden 215.4 mg (1.29 mmol) 2-(Chlormethyl)-1,3-benzoxazol hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 187 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 3.61 min.
    MS (EI): m/z = 289 (M+H)+.
  • Beispiel 9A
  • [6-Ethyl-5-oxo-3-[(pyridin-2-ylmethyl)thio]-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäureethylester
    Figure 00290002
  • Eine Lösung aus 79 mg (0.32 mmol) 6-Ethyl-3-[(pyridin-2-ylmethyl)thio]-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 66.5 μl (0.38 mmol) N,N-Diisopropylamin in 1.0 ml Dichlormethan wird bei 0°C mit 39.5 μl (0.33 mmol) Iodessigsäureethylester versetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur werden 3 ml Wasser zum Reaktionsgemisch hinzugefügt. Nach dem Verdampfen des Dichlormethans am Rotationsverdampfer wird das Restvolumen mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 53 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.70 min,
    MS (ESI): m/z = 335 (M+H)+.
  • Beispiel 10A
  • [6-Ethyl-5-oxo-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäureethylester
    Figure 00300001
  • Eine Lösung aus 104 mg (0.29 mmol) 6-Ethyl-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 128.4 μl (0.74 mmol) N,N-Diisopropylamin in 1.0 ml Dichlormethan wird bei 0°C mit 36.6 μl (0.31 mmol) Iodessigsäureethylester versetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur werden weitere 36.6 μl (0.31 mmol) Iodessigsäureethylester hinzugefügt, und es wird für weitere 18 h nachgerührt. Nach dem Ansäuern mit 1 N Salzsäure wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 95 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.35 min.
    MS (EI): m/z = 403 (M+H)+.
  • Beispiel 11A
  • [6-Ethyl-5-oxo-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00310001
  • Eine Lösung aus 40 mg (0.10 mmol) [6-Ethyl-5-oxo-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-thio)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäureethylester in 1.5 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 298 μl (0.15 mmol) 1 N Natronlauge versetzt. Nach 35 min wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 19 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min,
    MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+.
  • Beispiel 12A
  • [3-{[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00310002
  • Zu einer Lösung aus 50 mg (0.17 mmol) 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 36.3 μl (0.21 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 0.5 ml Dichlormethan werden bei 0°C 26.9 μl (0.18 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 3 ml Wasser versetzt und im Vakuum auf ca. 3 ml eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 49 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung, welche ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet wird.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.79 min,
    MS (ESI): m/z = 402 (M+H)+.
  • Beispiel 13A
  • [3-[(1,3-Benzoxazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00320001
  • Zu einer Lösung aus 100 mg (0.35 mmol) 3-[(1,3-Benzoxazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 72.5 μl (0.42 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1.0 ml Dichlormethan werden bei 0°C 53.8 μl (0.18 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 3 ml Wasser versetzt und im Vakuum auf ca. 3 ml eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 104 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.57 min.
    MS (EI): m/z = 403 (M+H)+.
  • Beispiel 14A
  • 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd
    Figure 00330001
  • 1.0 g (4.44 mmol) 1-Brom-4-(trifluormethyl)benzol, 1.13 g (7.56 mmol) 4-Formylphenylboronsäure und 0.94 g (8.89 mmol) Natriumcarbonat werden in 7.5 ml Wasser und 20.0 ml Dimethoxyethan vorgelegt. Es wird 1 h Argon durch die Mischung geleitet. Dann werden 0.26 g (0.22 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (Pd(PPh3)4) zugesetzt, und es wird für 18 h am Rückfluss nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 25 ml Essigsäureethylester aufgenommen, über Kieselgur filtriert, je einmal mit 20 ml 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 10/1 → 3/1) werden die Produktfraktionen eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.01 g (91 % d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.99 min.
    MS (EI): m/z = 285 (M+N2H7)+.
  • Beispiel 15A
  • N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin
    Figure 00330002
  • Zu einer Lösung aus 500 mg (2.00 mmol) 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd und 280.8 μl (2.00 mmol) 1-Amino-2-diethylaminoethan werden 500 mg Molsieb 4 Å (Pulver, < 5 micron) hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in 5 ml abs. Ethanol gelöst und bei 0°C mit 90.7 mg (2.40 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 3/1) werden die Produktfrak tionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 585 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.10 min.
    MS (EI): m/z = 351 (M+H)+.
  • Beispiel 16A
  • N'-(4-Butoxybenzyl)-N,N-diethylethan-1,2-diamin
    Figure 00340001
  • Zu einer Lösung aus 2 g (11.2 mmol) 4-Butoxybenzaldehyd in 70 ml Dichlormethan werden 1.58 ml (11.2 mmol) 1-Amino-2-diethylaminoethan und 3.5 g Molsieb 4 Å (Pulver, < 5 micron) hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in 40 ml abs. Ethanol gelöst und bei 0°C mit 509 mg (13.5 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 1/1 – > 3/1 → Toluol/Ethanol/Triethylamin 95/4/1) werden die Produktfraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.64 g (51% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 3.82 min.
    MS (EI): m/z = 279 (M+H)+
  • Beispiel 17A
  • N,N-Diethyl-N'-(4-isopropylbenzyl)ethan-1,2-diamin
    Figure 00340002
  • Zu einer Lösung aus 2 g (13.5 mmol) 4-Isopropylbenzaldehyd in 70 ml Dichlormethan werden 1.9 ml (13.5 mmol) 1-Amino-2-diethylaminoethan und 3.5 g Molsieb 4 Å (Pulver, < 5 micron) hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in 40 ml abs. Ethanol gelöst und bei 0°C mit 613 mg (16.2 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 1/1 → 3/1 → Toluol/Ethanol/Triethylamin 95/4/1) werden die Produktfraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.07 g (60% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 3.65 min.
    MS (EI): m/z = 249 (M+H)+
  • Beispiel 18A
  • 6-Cyclopentyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00350001
  • Zu 3.00 g (17.6 mmol) 2-Cyclopentyl-2-oxoessigsäureethylester (darstellbar z.B. nach Y. Akiyama et al., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 (5), 1800-1807) in 20 ml Ethanol werden 1.61 g (17.6 mmol) Thiosemicarbazid und 88 μl konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von 50 ml Wasser wird die Reaktion beendet. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester (je 50 ml) werden die organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 11 ml Ethanol und 11 ml Wasser aufgenommen und mit 1.15 g (20.6 mmol) Kaliumhydroxid versetzt. Nach 2 h Erhitzen unter Rückfluss wird der Ansatz mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Mischung wird abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Man erhält 2.01 g Produkt (99% d. Th.).
    MS (ESI): m/z = 198 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52-1.74 (m, 6H), 1.75-1.96 (m, 2H), 3.04-3.23 (m, 1H), 12.96-13.27 (br. s, 2H).
  • Beispiel 19A
  • 6-(2-Phenylethyl)-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00360001
  • Zu 1.00 g (4.85 mmol) Benzylbrenztraubensäureethylester in 6 ml Ethanol werden 0.44 g (4.9 mmol) Thiosemicarbazid und 24 μl konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Die Mutterlauge wird bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand und der absaugte Feststoff werden in 4 ml Wasser und 4 ml Ethanol aufgenommen. Es werden 402 mg (7.16 mmol) Kaliumhydroxid dazugegeben, und die Mischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Mit konzentrierter Salzsäure wird pH 1 eingestellt. Die Mischung wird abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Man erhält 678 mg Produkt (81% d. Th.).
    MS (ESI): m/z = 234 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.72-2.94 (m, 4H), 7.14-7.34 (m, 5H), 13.10 (s, 1H), 13.34 (s, 1H).
  • Beispiel 20A
  • 3-(5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-yl)propionsäure
    Figure 00360002
  • Zu einer Lösung aus 2.25 g (24.69 mmol) Thiosemicarbazid und 4.99 g (24.69 mmol) 2-Oxoglutarsäurediethylester in 13 ml Ethanol werden 123 μl Salzsäure hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen und getrocknet. Das Intermediat wird in 40 ml Ethanol/Wasser 1/1 aufgenommen, mit 2.77 g (49.38 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und 2 h am Rückfluss nachgerührt. Mittels Salzsäure wird der pH-Wert auf pH 1 eingestellt. Der entstehende Feststoff wird abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.4 g (48% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 1.29 min.
    MS (EI): m/z = 202 (M+H)+
  • Beispiel 21A
  • 3-(5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-yl)propionsäureethylester
    Figure 00370001
  • 1.70 g (8.45 mmol) 3-(5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-yl)propionsäure werden in 17 ml Ethanol gelöst, mit 740 μl (10.14 mmol) Thionylchlorid versetzt und über Nacht am Rückfluss verrührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.8 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min.
    MS (ESIpos): m/z = 230 (M+H)+
  • Beispiel 22A
  • 3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00370002
  • Zu einer Lösung aus 200 mg (1.27 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 175.8 mg (1.27 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Wasser werden 214.7 mg (1.29 mmol) 2-Chlor-4-(chlormethyl)thiophen hinzugefügt. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird nochmals 18 h auf 80°C erhitzt. Es wird nach dem Abkühlen mit 2 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt, im Vakuum auf ca. 5 ml eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 155 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): R, = 4.02 min.
    MS (EI): m/z = 288 (M+H)+
  • Beispiel 23A
  • 3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00380001
  • Zu einer Lösung von 300 mg (1.52 mmol) 6-Cyclopentyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on werden 254 mg (1.52 mmol) 2-Chlor-4-(chlormethyl)thiophen und 397 μl (2.28 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 202 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.39 min.
    MS (ESIpos): m/z = 328 (M+H)+
  • Beispiel 24A
  • 3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00380002
  • Zu einer Lösung von 300 mg (1.29 mmol) 6-(2-Phenylethyl)-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on werden 215 mg (1.29 mmol) 2-Chlor-4-(chlormethyl)thiophen und 340 μl (1.93 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 174 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.29 min.
    MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
  • Beispiel 25A
  • 3-(3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)propionsäureethylester
    Figure 00390001
  • Zu einer Lösung von 300 mg (1.31 mmol) 3-(5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-yl)propionsäureethylester werden 219 mg (1.31 mmol) 2-Chlor-4-(chlormethyl)thiophen und 570 μl (3.27 mmol) N,N-Düsopropylethylamin hinzugefügt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 185 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): R, = 4.22 min.
    MS (EI): m/z = 377 (M+NH4)+
  • Beispiel 26A
  • [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung von 500 mg (1.74 mmol) 3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on in 7.2 ml Dichlormethan werden 0.26 ml (1.74 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 0.45 ml (2.61 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Mann erhält 495 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 5.08 min.
    MS (EI): m/z = 402 (M+H)+
  • Beispiel 27A
  • [6-Ethyl-3-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäuretert.-butylester
    Figure 00400002
  • Eine Lösung aus 150 mg (0.95 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on, 126.5 mg (0.95 mmol) 2-(Chlormethyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazol und 249.3 μl (1.43 mmol) N,N-Düsopropylethylamin wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 140 μl (0.95 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und weitere 249.3 μl (1.43 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzu gefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird der Kolbeninhalt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 105 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.10 min.
    MS (EI): m/z = 368 (M+H)+
  • Beispiel 28A
  • [6-Ethyl-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl)essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00410001
  • Eine Lösung aus 200 mg (1.27 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on, 234.2 mg (1.27 mmol) 4-(Chlormethyl)-2-methyl-1,3-thiazol und 1.33 ml (7.63 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 187 μl (1.27 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird der Kolbeninhalt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 140 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.24 min.
    MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+
  • Beispiel 29A
  • [3-[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00420001
  • Eine Lösung aus 200 mg (1.27 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on, 212 mg (1.27 mmol) 2-(Chlormethyl)-1H-benzimidazol und 665 μl (3.82 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 187 μl (1.27 mmol) Bromessigsäuretert.-butylester hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird der Kolbeninhalt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 210 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 1.83 min.
    MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H)+
  • Beispiel 30A
  • 3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00420002
  • Zu einer Lösung von 190 mg (0.58 mmol) 3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on in 3 ml Dichlormethan werden 135.6 mg (0.70 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 151.4 μl (0.87 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 170 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 3.07 min.
    MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+
  • Beispiel 31A
  • [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00430001
  • Zu einer Lösung von 174 mg (0.48 mmol) 3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-5(2H)-on in 3 ml Dichlormethan werden 74.1 μl (0.50 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 124.9 μl (0.72 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 94 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.07 min.
    MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+
  • Beispiel 32A
  • 3-(2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-3-{[(5-chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)propionsäureethylester
    Figure 00440001
  • Zu einer Lösung von 90 mg (0.25 mmol) 3-(3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)propionsäureethylester in 2 ml Dichlormethan werden 51.2 mg (0.26 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 70 μl (0.38 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 90 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 5.04 min.
    MS (EI): m/z = 474 (M+H)+
  • Beispiel 33A
  • [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00440002
  • 360 mg (0.90 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-essigsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 8 ml Dichlormethan/TFA (1/1) umgesetzt.
  • Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in wenig DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 225 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.10 min.
    MS (EI): m/z = 346 (M+H)+
  • Beispiel 34A
  • [6-Ethyl-3-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00450001
  • 97 mg (0.26 mmol) 6-Ethyl-3-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 1.2 ml Dichlormethan/TFA (5/1) umgesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in wenig DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 95 mg einer Rohsubstanz, welche nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 0.75 min.
    MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+
  • Beispiel 35A
  • [6-Ethyl-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-4-ylmethyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00460001
  • 140 mg (0.37 mmol) [6-Ethyl-3-{[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 282 μl (3.66 mmol) TFA wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Acetonitril/Wasser aufgenommen, mit 10%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 4-5 eingestellt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält 236 mg einer Rohsubstanz, welche nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min.
    MS (ESIpos): m/z = 327 (M+H)+
  • Beispiel 36A
  • [3-[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00460002
  • 210 mg (0.52 mmol) [3-[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-essigsäure-tert.-butylester werden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 403 μl (5.23 mmol) TFA wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Acetonitril/Wasser aufgenommen, mit 10%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 4-5 eingestellt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält 250 mg einer Rohsubstanz, welche nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.21 min.
    MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+
  • Beispiel 37A
  • [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00470001
  • 140 mg (0.31 mmol)[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 2 ml Dichlormethan/TFA (3/1) umgesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in wenig DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 125 mg der Titelverbindung, welche nicht weiter aufgereinigt wird.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.04 min.
    MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)+
  • Beispiel 38A
  • [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00480001
  • 94 mg (0.20 mmol) [3-{((5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 4 ml Dichlormethan/TFA (1/1) umgesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in wenig DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 82 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.13 min.
    MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+
  • Beispiel 39A
  • [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00480002
  • 90 mg (0.19 mmol) 3-(2-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-3-{[(5-chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)propionsäureethylester werden in einem Gemisch aus 3 ml Dichlormethan und 0.146 ml TFA umgesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in wenig DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Pro duktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 90 mg einer Rohsubstanz, welche nicht weiter aufgereinigt wird.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.16 min.
    MS (EI): m/z = 418 (M+H)+
  • Beispiel 40A
  • (2,5-Dichlor-3-thienyl)methanol
    Figure 00490001
  • Unter Argon werden 13.9 ml (13.9 mmol) einer 1M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF vorgelegt und bei Raumtemperatur 5.0 g (23.2 mmol) 2,5-Dichlorthiophen-3-carbonylchlorid in 50 ml THF gelöst zugetropft. Man rührt 30 min nach und tropft 1M Salzsäure zur Reaktionsmischung, bis sich der ausgefallene Feststoff wieder löst. Es wird mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.58 g (84% d. Th.) Produkt.
    DC: Rf-Wert: 0.29 (Dichlormethan)
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.20 min.
    MS (ESIpos): m/z = 182, 184 (M)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.88 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.60 (s, breit, OH).
  • Beispiel 41A
  • 3-(Brommethyl)-2,5-dichlorthiophen
    Figure 00490002
  • Eine Lösung von 500 mg (2.73 mmol) (2,5-Dichlor-3-thienyl)methanol in 10 ml Dichlormethan wird auf –5°C gekühlt und langsam werden 0.1 ml (1.09 mmol) Phosphortribromid zugetropft. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, rührt 15 min und beendet die Reaktion durch Zugabe von Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 570 mg (85% d. Th.) Produkt, welches ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt umgesetzt wird.
    DC: Rf-Wert: 0.86 (Dichlormethan)
    GC-MS (Methode 7): Rt = 6.52 min.
    MS (CIpos): m/z = 246 (M)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.83 (s, 1H), 4.35 (s, 2H).
  • Beispiel 42A
  • 3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00500001
  • Zu einer Lösung von 354 mg (2.25 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 312 mg (2.25 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser wird 560 mg (2.28 mmol) 3-(Brommethyl)-2,5-dichlorthiophen gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mehrfach mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird zusammen mit den ausgefallenen Kristallen über Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1). Man erhält 270 mg (37% d. Th.) Produkt.
    DC: Rf-Wert: 0.48 (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.25 min
    MS (ESIpos): m/z = 322, 324 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.72 (s, breit, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
  • Beispiel 43A
  • [3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00510001
  • Unter Argon wird eine Lösung von 250 mg (0.78 mmol) 3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on in 10 ml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend werden 0.18 ml (1.0 mmol) Diisopropylethylamin und 0.14 ml (0.93 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei 40°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1). Man erhält 163 mg (48% d. Th.) Produkt.
    DC: Rf-Wert: 0.68 (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    MS (ESIpos): m/z = 436, 438 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.90 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (t, 3H).
  • Beispiel 44A
  • [3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00510002
  • Eine Lösung von 140 mg (0.32 mmol) tert.-Butyl-[3-{[(2,5-dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]acetat in 2 ml Dichlormethan wird auf 0°C gekühlt und 1 ml (13 mmol) Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und beendet die Reaktion durch Zugabe von Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 116 mg (95% d. Th.) Produkt, das ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt umgesetzt wird.
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.71 min.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.19 min.
    MS (ESIpos): m/z = 380, 382 (M+H)+
  • Beispiel 45A
  • 6-Ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-1,2,4-triazin-5(2H)-on
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung von 5.00 g (31.8 mmol) 6-Ethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5(2H)-on und 4.39 g (31.8 mmol) Kaliumcarbonat in 250 ml Wasser werden 5.03 g (32.1 mmol) 4-Methoxybenzylchlorid gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 5.56 g (63% d. Th.) Produkt. Aus der wässrigen Phase lassen sich nach Zugabe von 1N Salzsäure weitere 2.63 g (30% d. Th.) Produkt isolieren.
    HPLC (Methode 6): Rt = 3.74 min.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.81 min.
    MS (ESIneg): m/z = 276 (M–H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.28 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
  • Beispiel 46A
  • [6-Ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäuremethylester
    Figure 00530001
  • Unter Argon wird eine Lösung von 5.0 g (18 mmol) 6-Ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-1,2,4-triazin-5(2H)-onml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend werden 4.7 ml (27 in 170 mmol) Diisopropylethylamin und 2.05 ml (21.6 mmol) Bromessigsäuremethylester zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wird Wasser gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und Puffer pH 7 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 20:1). Man erhält 4.02 g (64% d. Th.) Produkt.
    DC: Rf-Wert: 0.33 (Dichlormethan/Essigsäureethylester 10:1)
    HPLC (Methode 6): Rt = 4.17 min.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.22 min.
    MS (ESIpos): m/z = 350 (M+H)+
    MS (DCI, NH3): m/z = 350 (M+H)+, 367 (M+NH4)+
    1H-NMR 300 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.72 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 47A
  • [6-Ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure
    Figure 00540001
  • Eine Lösung von 4.00 g (11.5 mmol) Methyl-[6-ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]acetat in 100 ml Dioxan wird mit einer 1M-Lösung von 0.5 g (12.6 mmol) Natriumhydroxid in Wasser versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 1N Salzsäure angesäuert und mehrfach mit Dichlormethan/Essigsäureethylester 1:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.04 g (79% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 6): Rt = 3.86 min.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 1.70 min.
    MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.5 (s, breit, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.56 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).
  • Beispiel 48A
  • N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung von 3.0 g (8.95 mmol) [6-Ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure und 3.45 g (9.84 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin in 30 ml DMF werden 3.9 ml (22.4 mmol) DIEA und 2.0 ml (11.6 mmol) (Benzotriazol-1-yloxy)bisdimethylaminomethylium-fluorborat gegeben und der Ansatz bei 40°C über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 50:1). Man erhält 3.48 g (58% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.22 min.
    MS (ESIpos): m/z = 668 (M+H)+
  • Beispiel 49A
  • N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-(6-ethyl-5-oxo-3-thioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-N-{ [4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid Trifluoracetat
    Figure 00560001
  • Zu einer Lösung von 3.4 g (5.1 mmol) N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]-methyl}-acetamid in 150 ml Dichlormethan werden 20 ml Trifluoressigsäure zugegeben und der Ansatz 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum ein und reinigt den Rückstand über Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1 zu 40:1). Man erhält 2.5 g (75% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 6): Rt = 3.33 min.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.13 min.
    MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 13.35 (s, breit, 1H), 9.50 (s, breit) und 9.20 (s, breit, zusammen 1H), 7.95-7-72 (m, 6H), 7.54 (d) und 7.44 (d, zusammen 2H), 5.37 (s) und 5.31 (s, zusammen 2H), 4.77 (s) und 4.66 (s, zusammen 2H), 3.73 (t) und 3.58 (t, zusammen 2H), 3.23-3.10 (m, 6H), 2.56 (q, 2H), 1.22-1.06 (m, 9H).
  • Beispiel 50A
  • (5-Fluor-2-thienyl)methanol
    Figure 00560002
  • Man legt 1.8 ml (1.8 mmol) einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF vor und tropft 250 mg (1.7 mmol) 5-Fluorthiophen-2-carbonsäure in 15 ml THF zu. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und 1M Salzsäure zur Reaktionsmischung getropft, bis sich der ausgefallene Feststoff wieder löst. Es wird mit mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 204 mg (90% d. Th.) Produkt, welches ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt umgesetzt wird.
    HPLC (Methode 6): Rt = 3.25 min.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.60 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.68 (d, 2H), 1.70 (s, breit, 1H).
  • Ausführungsbeispiele:
  • Die Beispiele 1 bis 3 der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 4 hergestellt.
  • Figure 00580001
  • Beispiel 4
  • N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-5-oxo-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
    Figure 00590001
  • Zu einer Lösung von 19 mg (0.05 mmol) [6-Ethyl-5-oxo-3-({[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 1 ml Dichlormethan werden 21 mg (0.06 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin, 0.7 mg (0.01 mmol) HOBt und 11 mg (0.06 mmol) EDC gegeben. Man rührt 18 h, gibt 2 ml Wasser zur Reaktionsmischung und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird über präparative HPLC geeinigt. Man erhält 17 mg (48% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 6): Rt = 3.44 min.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.02 min.
    MS (ESIpos): m/z = 707 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (dd, 6H), 7.56 (d, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 (q, 4H), 2.77 (q, 2H), 1.38 (t, 6H), 1.22 (t, 3H).
  • Die Beispiele 5 bis 7 der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 4 hergestellt.
  • Figure 00600001
  • Beispiel 8
  • 2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
    Figure 00600002
  • Zu einer Lösung von 140 mg (0.40 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure und 141.9 mg (0.40 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)-biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin in 4 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 85.4 mg (0.45 mmol) EDC und 5.5 mg (0.04 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 240 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.49 min.
    MS (ESIpos): m/z = 678 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DCOOD): δ = 7.88-7.76 (m, 6H), 7.53 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.43 (q, 4H), 2.80 (q, 2H), 1.38 (tr, 6H), 1.25 (tr, 3H).
  • Die Beispiele 9 bis 15 der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 4 hergestellt.
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Beispiel 16
  • 3-{3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-2-[2-([2-(diethylamino)ethyl]{[4'-(trifluormethyl)-biphenyl-4-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl}propionsäureethylester
    Figure 00630001
  • Zu einer Lösung von 90 mg (0.14 mmol) [3-{ [(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio }-6-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 49.8 mg (0.14 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin, 27.3 mg (0.10 mmol) EDC und 1.9 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 23 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.94 min.
    MS (EI): m/z = 750 (M+H)+
  • Die Beispiele 17 bis 24 der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 4 hergestellt.
  • Figure 00630002
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Beispiel 25
  • N-(4-Butoxybenzyl)-2-[3-{[(5-chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]acetamid
    Figure 00650002
  • Zu einer Lösung von 85 mg (0.25 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 68.4 mg (0.25 mmol) N'-(4-Butoxybenzyl)-N,N-diethylethan-1,2-diamin, 47.1 mg (0.25 mmol) EDC und 3.3 mg (0.02 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 27 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.97 min.
    MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+
  • Beispiel 26
  • 2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-(4-isopropylbenzyl)acetamid
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung von 85 mg (0.25 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 61.1 mg (0.25 mmol) N,N-Diethyl-N'-(4-isopropylbenzyl)ethan-1,2-diamin, 47.1 mg (0.25 mmol) EDC und 3.3 mg (0.02 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 41 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.97 min.
    MS (ESIpos): m/z = 576 (M+H)+
  • Beispiel 27
  • N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
    Figure 00670001
  • Zu einer Lösung von 40 mg (0.13 mmol) [6-Ethyl-3-{((5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure und 45.0 mg (0.13 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin in 1 ml DMF werden bei Raumtemperatur 27.1 mg (0.14 mmol) EDC und 1.7 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 33 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.50 min.
    MS (EI): m/z = 644 (M+H)+
  • Beispiel 28
  • N-(4-Butoxybenzyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]acetamid
    Figure 00680001
  • Zu einer Lösung von 54 mg (0.17 mmol) [6-Ethyl-3-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure und 48.3 mg (0.13 mmol) N'-(4-Butoxybenzyl)-N,N-diethylethan-1,2-diamin in 1 ml DMF werden bei Raumtemperatur 36.6 mg (0.19 mmol) EDC und 2.3 mg (0.02 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 43 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 4): Rt = 4.30 min.
    MS (EI): m/z = 572 (M+H)+
  • Beispiel 29
  • N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
    Figure 00690001
  • Zu einer Lösung von 50 mg (0.15 mmol) [6-Ethyl-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml Dichlormethan/DMF 1:1 werden 53.7 mg (0.15 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin, 29.4 mg (0.15 mmol) EDC und 2.1 mg (0.02 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 34 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.97 min.
    MS (ESIpos): m/z = 659 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, CF3COOD): δ = 7.87 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.21 (q, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 1.21 (tr, 6H), 1.18 (tr, 3H).
  • Beispiel 30
  • 2-[3-[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
    Figure 00700001
  • Zu einer Lösung von 50 mg (0.14 mmol) [3-[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml Dichlormethan/DMF 1:1 werden 50.7 mg (0.14 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin, 27.8 mg (0.14 mmol) EDC und 2.0 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 28 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.80 min.
    MS (ESIpos): m/z = 678 (M+H)+
  • Beispiel 31
  • 2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
    Figure 00710001
  • Zu einer Lösung von 42 mg (0.11 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 38.1 mg (0.11 mmol) N,N-Diethyl-N'-{(4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin, 20.9 mg (0.11 mmol) EDC und 1.5 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 29 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.40 min.
    MS (ESIpos): m/z = 718 (M+H)+
  • Beispiel 32
  • N-(4-Butoxybenzyl)-2-[3-{[(5-chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]acetamid
    Figure 00720001
  • Zu einer Lösung von 42 mg (0.11 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 30.3 mg (0.11 mmol) N'-(4-Butoxybenzyl)-N,N-diethylethan-1,2-diamin, 20.9 mg (0.11 mmol) EDC und 1.5 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 20 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.31 min.
    MS (ESIpos): m/z = 646 (M+H)+
  • Beispiel 33
  • 2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-(4-isopropylbenzyl)acetamid
    Figure 00730001
  • Zu einer Lösung von 42 mg (0.11 mmol)[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-cyclopentyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 27.0 mg (0.11 mmol) N,N-Diethyl-N'-(4-isopropylbenzyl)ethan-1,2-diamin, 20.9 mg (0.11 mmol) EDC und 1.5 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 9 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.25 min.
    MS (ESIpos): m/z = 616 (M+H)+
  • Beispiel 34
  • 2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
    Figure 00740001
  • Zu einer Lösung von 41 mg (0.10 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 34.1 mg (0.10 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-1,2-diamin, 18.6 mg (0.10 mmol) EDC und 1.3 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 44 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.39 min.
    MS (ESIpos): m/z = 754 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, CF3COOD): δ = 7.78 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.19 (s, 1H, z.T. H-D-Austausch), 6.89 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.41 (q, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.42 (tr, 6H).
  • Beispiel 35
  • N-(4-Butoxybenzyl)-2-[3-{[(5-chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]acetamid
    Figure 00750001
  • Zu einer Lösung von 41 mg (0.10 mmol)[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 34.1 mg (0.10 mmol) N'-(4-Butoxybenzyl)-N,N-diethylethan-1,2-diamin, 18.6 mg (0.10 mmol) EDC und 1.3 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 34 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.16 min.
    MS (ESIpos): m/z = 682 (M+H)+
  • Beispiel 36
  • 2-[3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-(4-isopropylbenzyl)acetamid
    Figure 00760001
  • Zu einer Lösung von 35 mg (0.08 mmol) [3-{[(5-Chlor-3-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-6-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 2 ml DMF werden 20.6 mg (0.08 mmol) N,N-Diethyl-N'-(4-isopropylbenzyl)ethan-1,2-diamin, 15.9 mg (0.08 mmol) EDC und 1.1 mg (0.01 mmol) HOBt hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 25 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.09 min.
    MS (ESIpos): m/z = 652 (M+H)+
  • Beispiel 37
  • 2-[3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
    Figure 00770001
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0.26 mmol) [3-{[(2,5-Dichlor-3-thienyl)methyl]thio}-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure und 92 mg (0.26 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)-biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin in Dichlormethan werden 4 mg (0.03 mmol) HOBt und 55 mg (0.29 mmol) EDC Hydrochlorid gegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 40:1). Man erhält 66 mg (35% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 6): Rt = 3.75 min.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.39 min.
    MS (ESIpos): m/z = 712, 714 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.73-7.58 (m, 4H), 7.61 (d) und 7.54 (d, zusammen 2H), 7.35 (d, 2H), 6.93 (s) und 6.89 (s, zusammen 1H), 5.17 (s) und 4.81 (s, zusammen 2H), 4.70 (s, 2H), 4.43 (s) und 4.38 (s, zusammen 2H), 3.55 (t) und 3.29 (t, zusammen 2H), 2.78-2.48 (m, 8H), 1.28-1.16 (m, 3H), 1.04-0.98 (m, 6H).
  • Beispiel 38
  • N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-{[(5-fluor-2-thienyl)methyl]thio}-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
    Figure 00780001
  • Zu einer auf –10°C gekühlten Lösung von 50 mg (0.38 mmol) (5-Fluor-2-thienyl)methanol in 1 ml Dichlormethan werden 41 mg (0.15 mmol) Phosphortribromid getropft und der Ansatz 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit Wasser, trennt die Phasen, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 1 ml DMF aufgenommen, 80 mg (0.13 mmol) N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-(6-ethyl-5-oxo-3-thioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}-acetamid Trifluoracetat und 64 mg (0.2 mmol) Cäsiumcarbonat zugegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Man gibt Wasser zur Reaktionsmischung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 24 mg (27% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 6): Rt = 3.53 min.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.18 min.
    MS (ESIpos): m/z = 662 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92-7.74 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 5.33 (s) und 5.02 (s, zusammen 2H), 4.74 (s) und 4.63 (s, zusammen 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 8H), 1.14-1-07 (m, 3H), 0.98-0.87 (m, 6H).
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
  • In vitro Assav der PAF-AH
  • Aufreinigung der PAF-AH aus humanem Plasma
  • PAF-AH Aktivtät wird aus der LDL-Fraktion von humanem Plasma isoliert. Dies erfolgt nach einem Protokoll von Stafforini et al. (J Biol Chem. 1987, 262: 4223-4230). Nach Isolierung der LDL-Fraktion über einen Kaliumbromid-Dichtegradienten erfolgt Solubilisierung mit 0.1% Tween-20 (Puffer: 20 mM K2HPO4/KH2PO4, pH 6.8). Danach Fraktionierung über eine DEAE-Sepharose Säule (Puffer: 20 mM K2HPO4/KH2PO4, pH 6.8, 0.1% Tween-20, Gradient: 0-300 mM KCl). Die Fraktionen mit PAF-AH Aktivität werden gepoolt, dialysiert (50 mM Tris pH 7,5; 0,1 % Tween-20) und anschließend auf einer MonoQ-Säule gereinigt (Puffer: 50 mM Tris pH 7,5; 0,1 % Tween-20, Gradient: 0-600 mM KCl).
  • Thio-PAF-Assay
  • 2-Thio-PAF (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA) wird als Substrat für die PAF-AH benutzt. BODIPY FL L-cysteine (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) dient als Indikator für die freie Thiol-Gruppe des entstehenden Produktes. Die Reaktion wird in einem Puffer aus 100 mM Tris-HCl, pH 8.2, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 50 mM MgCl2 unter Zugabe von 25 μM Substrat, 10 μM Indikator und 0,1 μg/ml PAF-AH bei 37°C inkubiert und die Fluoreszenz (Excitation 485 nm/Emmission 515 nm) im Fluoreszenz Reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim Germany) gemessen.
  • In vivo Assay der PAF-AH
  • Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von PAF-AH Inhibitoren wird das LDL-Rezeptor-defiziente Watanabe Kaninchen (Buja, L.M., Arteriosclerosis 1983, 3, 87-101) verwendet. Dabei wird entweder in Kurzzeituntersuchungen (1-2 Monate) die antiatherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfälligem Gewebe indirekt bestimmt, oder in Langzeitunterversuchungen (3-6 Monate) die Entstehung von atherosklerotischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg . Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
  • Orale Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00820001
    in welcher Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, m für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht, n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht, R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl, R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino, R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder ein 3- bis 8-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder Alkoxy substituiertem Alkyl, und wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Alkylthio, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino, worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonyl-amino, R4 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, worin Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, und worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyl-amino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, worin Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Alkylsulfonyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, m für eine Zahl 1 oder 2 steht, n für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht, R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl, R2 für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Aryl, Aryloxy, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino, R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder Alkoxy substituiertem Alkyl, und wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino und Hydroxyalkylamino, R4 für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino, worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, und worin Aryl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Halogen.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y für ein Schwefelatom steht, m für die Zahl 1 steht, n für die Zahl 1 steht, R1 für C1-C4-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Oxo, Phenyl und Alkoxycarbonyl, R2 für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Thiazolyl steht, wobei Pyridyl, Thienyl, Furyl und Thiazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl, R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht, wobei Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten C1-C4-Alkyl, und wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C4-Alkylamino, R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Phenyl, worin Phenyl wiederum substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    Figure 00860001
    in welcher Y, m, n, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00870001
    in welcher R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder sonstigen Exzipienten.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels.
  8. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von chronisch inflammtorischen Erkrankungen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  9. Verfahren zur Bekämpfung von Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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