WO2006063811A2 - Substituierte 1,2,4-triazin-5(2h)-one - Google Patents

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WO2006063811A2
WO2006063811A2 PCT/EP2005/013431 EP2005013431W WO2006063811A2 WO 2006063811 A2 WO2006063811 A2 WO 2006063811A2 EP 2005013431 W EP2005013431 W EP 2005013431W WO 2006063811 A2 WO2006063811 A2 WO 2006063811A2
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alkyl
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Martin Hendrix
Katja Zimmermann
Claudia Hirth-Dietrich
Gunter Karig
Dagmar Karthaus
Martin Raabe
Olaf Weber
Siegfried Zaiss
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5

Definitions

  • the invention relates to substituted l, 2,4-triazine-5 (2H) -ones and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of chronic inflammatory diseases, such.
  • WO 03/41712 relates inter alia to triazinones as Lp-PLA2 inhibitors for the treatment of arteriosclerosis.
  • the inflammatory component in the pathophysiology of arteriosclerosis is now widely recognized.
  • the inflammatory vascular changes are caused by the reaction of migrating monocytes with pathogenic lipoproteins in the arterial wall.
  • the formation of foam cells from the migrated monocytes by uptake of oxidized lipids plays a central role in plaque development and stability.
  • native lipoproteins must be modified to an atherogenic form.
  • the enzyme 'Platelet-activating factor acetylhydrolase' (PAF-AH) plays a key role in this by forming the inflammatory mediators lysophosphatidylcholine and oxidized fatty acids from oxidized LDL (low-density lipoprotein).
  • Plasma PAF-AH is a monocyte and macrophage-secreted, calcium-independent member of the phospholipase A2 family.
  • the substrates of PAF-AH are the platelet-activating factor (PAF) and oxidized phospholipids in oxidized LDL (oxLDL). Cleavage of an acyl residue in the sn-2 position produces oxidized fatty acids and lysophosphatidylcholine (LysoPC).
  • the proinflammatory mediator LysoPC is responsible for the accumulation of cholesterol ester-loaded monocytes (foam cells) in the arteries (Quinn, et al., Proc Natl Acad., USA, 1988, 55, 2805-2809).
  • the increased LysoPC content of oxLDL also appears to be responsible for the endothelial dysfunction seen in patients with atherosclerosis.
  • PAF-AH inhibitors are therefore also suitable for the treatment of this phenomenon.
  • their use would make sense in all diseases underlying endothelial dysfunction such as diabetes, hypertension and angina pectoris.
  • PAF-AH inhibitors may find application in any disease involving activated monocytes, macrophages, or lymphocytes, since all of these cells express the enzyme.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel inhibitors of PAP-AH for the treatment of chronic inflammatory diseases and cardiovascular diseases in humans and animals.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • A is a sulfur atom or methylene
  • R 1 is (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl
  • alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, phenyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and (Q-C 6 ) alkylaminocarbonyl,
  • R 2 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkyl, (Q-) C 6) alkoxy, (Ci ⁇ C6) alkylamino, (C 1 -Ce) -AUCyItIIiO, phenyl, phenoxy, hydroxycarbonyl, (Ci-C 6) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6) alkylaminocarbonyl , (C 1 -C 6) -alkylcarbonyl and
  • R 3 is (C r C 6 ) -alkyl
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, (C J -Ce) -alkoxy, (C r C6) alkylamino, (Ci- C 6 ) -alkylthio, 3- to 7-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered heteroaryl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C r Ce) alkylcarbonylamino and (Ci-C 6) alkoxycarbonylamino,
  • heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, oxo, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C 6 ) alkyl , (C r C6) alkoxy, (C r C6) alkylamino, (C t -C alkylthio, hydroxycarbonyl, (C r C 6) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (Ci-C6) alkylaminocarbonyl,
  • R 3 is a 3- to 9-membered heterocyclyl having 1 to 2 nitrogen atoms
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 5 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • R 4 is 4- (phenyl) phenyl, 4- (pyridyl) phenyl, 6- (phenyl) pyridin-3-yl or 5- (phenyl) pyridin-2-yl,
  • 2-yl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, (C r C 6 ) alkyl, (C r C6) alkoxy, (Ci-C 6) alkylamino, (Ci-C 6) alkylthio, (Ci-C 6) -alkylsulphonyl, hydroxycarbonyl, (CRCE) alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C 1 -C 6) alkylaminocarbonyl, (Ci-C 6) alkylcarbonyl, (C 1 -CG) -AIlCyI- carbonylamino, (Ci-C6) alkylaminosulfonyl, and (QC ⁇ alkylsulfony
  • R 5 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl
  • alkyl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as the exemplary embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts). salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as by way of example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, Prokain, dibenzylamine, N-methyl-mo ⁇ holin, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts). salts), alkaline earth salts (eg
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the free base of the salts of the compounds according to the invention can be obtained, for example, by addition of an aqueous base, for example dilute sodium hydroxide solution, and subsequent extraction with a solvent by methods known to the person skilled in the art.
  • an aqueous base for example dilute sodium hydroxide solution
  • Alkoxy is, by way of example and by way of preference, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is, by way of example and by way of preference, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyl is, by way of example and by way of preference, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n -Propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn- propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylamin
  • Q-Cs-Altylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonyl is, by way of example and by way of preference, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl and n-hexylcarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino is by way of example and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino.
  • Alkoxycarbonylamino is by way of example and preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • Alkylaminosulfonyl represents an alkylaminosulfonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, carbon atoms, by way of example and preferably methylaminosulfonyl, ethylamino-sulfonyl, n -Propylamino-sulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, n-pentylarninosulfonyl, n-hexylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl-Nn-propylaminosulfonyl, N-isopropyl
  • C 1 -C 3 - Alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaxinosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonylamino is, by way of example and by way of preference, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
  • Cycloalkyl is a cycloalkyl group having usually 3 to 7, preferably 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Aryl is a mono- or bicyclic aromatic radical having usually 6 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably aryl are called phenyl and naphthyl.
  • Heteroaryl is an aromatic, mono- or bicyclic radical having usually 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom is also an N- Oxide, by way of example and with preference thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl.
  • Heterocyclyl is a mono- or bicyclic, heterocyclic radical having usually 3 to 9, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be mono- or polysubstituted or differently substituted. Substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent. Preference is given to those compounds of the formula (I) in which
  • A is a sulfur atom or methylene
  • R 1 is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl
  • R 2 is phenyl, thienyl or pyridyl
  • phenyl, thienyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Q-C 4 ) alkyl, (QC 4 ) alkoxy and (QC 6 ) alkylamino,
  • R 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (Ci-C 4 ) alkoxy, (QC 6 ) alkylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl , 5- or 6-membered heteroaryl and (QC 6 ) -alkoxycarbonylarnino,
  • heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 3 is a 4- to 6-membered heterocyclyl having 1 to 2 nitrogen atoms
  • heterocyclyl can be substituted by 1 to 5 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, amino, oxo, formyl, (QC 4 ) -alkoxy, (QC 4 ) -alkoxycarbonyl and optionally (QC 4 ) Alkoxy-substituted (QC 4 ) -alkyl,
  • R 4 is 4- (phenyl) phenyl or 4- (pyridin-2-yl) phenyl,
  • Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, (QC 4 ) - alkyl, (QC 4 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkylamino, R 5 is (C 1 -Ce) -AUyI,
  • A is a sulfur atom or methylene
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is phenyl, thienyl or pyridyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, (Ci-C 6 ) alkylamino and pyrrolidinyl,
  • pyrrolidinyl may in turn be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • R 3 is azetidinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl
  • said azetidinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl may be substituted with 1 to 5 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of oxo, formyl, (C r C4) alkoxycarbonyl and optionally methoxy-substituted (Ci-C 4) - alkyl,
  • R 4 is 4- (phenyl) phenyl or 4- (pyridin-2-yl) phenyl,
  • 4- (phenyl) phenyl and 4- (pyridin-2-yl) phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and monofluoromethoxy, R 5 is (C 1 -C 6) -alkyl,
  • R 2 is phenyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine and trifluoromethyl.
  • R 2 is a 5- or 6-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 6) -alkyl, (Ci-C 6) alkoxy, (C 1 - C 6) alkylamino, (C 1 -Ce) -AIkYItWo, phenyl , phenoxy, hydroxycarbonyl, (C r C 6) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6) alkylaminocarbonyl, and (C 1 -C 6 ) alkylcarbonylamino.
  • substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 6) -alkyl, (Ci
  • R 4 is 4- (phenyl) phenyl, where 4- (phenyl) phenyl may be substituted in the para position to the point of attachment of the phenyl rings with a substituent, where the substituent is selected is selected from the group consisting of fluorine, chlorine and trifluoromethyl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (T), where compounds of the formula
  • R 1 , R 2 and R 5 have the abovementioned meaning
  • R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of approximately reagents Dehydratisie-, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range of 0 0 C to room temperature under normal pressure.
  • dehydrating reagents for this purpose are carbodiimides, for example NN-diethyl, NN'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride ( EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl- l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylarninopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, etromonethane, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • the compounds of formula (HI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting materials.
  • R 1 , R 2 and R 5 have the meaning given above, and
  • R 6 is alkyl, preferably methyl, ethyl or tert-butyl,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • suitable bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preferred is sodium hydroxide.
  • Solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, Ethanol, n-propanol or iso-propanol, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of
  • suitable acids are, for example, hydrogen chloride or trifluoroacetic acid.
  • Solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, or ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or other solvents, such as dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is the use of hydrogen chloride in dioxane or trifluoroacetic acid in dichloromethane.
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 5 and R 6 have the abovementioned meaning
  • X 1 is halogen, preferably iodine or bromine, be implemented.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to 40 ° C. under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halohydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents, such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • halohydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • Bases are, for example, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium d, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferred is sodium hydride.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium d, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferred is sodium hydride.
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials.
  • R 2 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above, and R 7 is hydrogen, methyl or ethyl,
  • the reaction is generally carried out in a solvent in the presence of a base, preferably in a temperature range from 20 ° C to 200 0 C at atmospheric pressure.
  • a base preferably in a temperature range from 20 ° C to 200 0 C at atmospheric pressure.
  • the reaction is carried out by first stirring at room temperature for 5 to 45 minutes and then heating to the reflux temperature of the solvent.
  • Solvents are, for example, dimethylformamide or dimethylacetamide.
  • compounds of formula (VTI) may be prepared from the corresponding amidines by reaction with an ethereal hydrazine solution or hydrazine hydrate in ethanol. Purification of the compounds of the formula (VII) thus prepared is generally not necessary for the further conversion to compounds of the formula (V).
  • R 1 has the meaning given above
  • R 2 has the meaning given above, and
  • X 2 is halogen, preferably iodine or bromine, be implemented.
  • the reaction is generally carried out in a solvent in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to 4O 0 C at atmospheric pressure.
  • Solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, or water or mixtures of Solvent with water, preferably water.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, or water or mixtures of Solvent with water, preferably water.
  • bases examples include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butylate, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or others Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably potassium carbonate.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butylate
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or others
  • Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably potassium carbonate.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as PAF-AH inhibitors.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention fertilize for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably cardiovascular diseases, in particular atherosclerosis.
  • the compounds of the present invention can be used in the prevention and treatment of cardiovascular diseases, e.g. Arteriosclerosis, reperfusion tissue damage after stroke, myocardial infarction or peripheral arterial and venous vascular diseases and essential or pregnancy-induced hypertension.
  • cardiovascular diseases e.g. Arteriosclerosis, reperfusion tissue damage after stroke, myocardial infarction or peripheral arterial and venous vascular diseases and essential or pregnancy-induced hypertension.
  • the compounds of the invention may be used in any type of disease involving lipid oxidation, inflammation and increased enzyme activity, such as eg arthritis, rheumatoid arthritis, diabetes mellitus, nephritis, osteoporosis, Crohns disease, chronic inflammatory lung diseases such as adult respiratory distress syndrome (ARDS), inflammatory brain diseases such as Alzheimer's disease, sepsis and acute and chronic inflammation, restenosis after PTCA, transplant - Abier, chronic inflammatory fibrotic organ changes such as liver fibrosis, or the generalized autoimmune disease systemic lupus erythematosus or other forms of lupus erythematosus or dermal inflammatory diseases such as psoriasis.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • inflammatory brain diseases such as Alzheimer's disease, sepsis and acute and chronic inflammation
  • restenosis after PTCA transplant - Abier
  • chronic inflammatory fibrotic organ changes such as liver fibrosis
  • the compounds according to the invention can be used alone and, if required, also in combination with other active substances, in particular with anti-hyperlipidemic, anti-arteriosclerotic, anti-diabetic, anti-inflammatory or anti-hypertensive agents.
  • active substances in particular with anti-hyperlipidemic, anti-arteriosclerotic, anti-diabetic, anti-inflammatory or anti-hypertensive agents.
  • examples are cholesterol synthesis inhibitors such as e.g. Statins, antioxidants such as e.g. Probucol, PPAR activators, insulin sensitizers, calcium channel antagonists, and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Contain mold such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings controlling the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders , Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the oral application is preferred.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), Milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin ), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodec
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm ⁇ 2 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HClO 4 /! Water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B, 9.2 min 2% B, 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 3O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • reaction mixture is taken up in 25 ml of ethyl acetate, filtered through diatomaceous earth, washed once each with 20 ml of 1 N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 10/1 -> 3/1), the product fractions are concentrated and dried under high vacuum. This gives 1.01 g (91% of theory) of the title compound.
  • Example 24A is obtained analogously to the preparation of Example 21A.
  • Example 24A is obtained analogously to the preparation of Example 21A.
  • PAF-AH activity is isolated from the LDL fraction of human plasma. This is done according to a protocol by Stafforini et al. (J. Biol. Chem. 1987, 262: 4223-4230). After isolation of the LDL fraction by means of a potassium bromide density gradient, solubilization is carried out with 0.1% Tween-20 (buffer: 20 mM K 2 HPO 4 ZKH 2 PO 4 , pH 6.8). Then fractionation on a DEAE-Sepharose column (buffer: 20 mM K 2 HPO 4 ZKH 2 PO 4 , pH 6.8, 0.1% Tween-20, gradient: 0-300 mM KCl).
  • fractions with PAF-AH activity are pooled, dialysed (50 mM Tris pH 7.5, 0.1% Tween-20) and then purified on a MonoQ column (buffer: 50 mM Tris pH 7.5, 0.1% Tween-20, gradient: 0 -600 mM KCl).
  • 2-thio-PAF (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA) is used as a substrate for the PAF-AH.
  • BODIPY FL L-cysteine (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) serves as an indicator of the free thiol group of the resulting product.
  • the reaction is carried out in a buffer of 100 mM Tris-HCl, pH 8.2, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 50 mM MgCl 2 with addition of 25 ⁇ M substrate, 10 ⁇ M indicator and 0.1 ⁇ g / ml PAF-AH at 37 ° C. incubated and the fluorescence (excitation 485 nmZ emission 515 nm) in the fluorescence reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Germany) measured.
  • Table A The results are shown in Table A:
  • the LDL receptor-deficient Watanabe rabbit (Buja, L.M., Arteriosis osis 1983, 3, 87-101) is used. Either in short-term studies (1-2 months) the anti- atherosclerotic effect is indirectly determined by altered gene expression of relevant marker genes in atherosclerosis-susceptible tissue, or in long-term studies (3-6 months) the formation of atherosclerotic plaques using histological techniques directly determined.
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension. production:
  • the Khodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels is complete, it is stirred for about 6 hours.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile-filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled under aseptic conditions into heat-sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.

Description

Substituierte l,2,4-Triazm-5(2H)-one
Die Erfindung betrifft substituierte l,2,4-Triazin~5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.
Die Synthese von Amid-substituierten l,2,4-Triazin-5(2H)-onen ist beschrieben in G. Hornyak, et al., Acta Chimica Acaderniae Scientiarum Hungaricae, 1969, 61(2), 181-196.
WO 03/41712 betrifft unter anderem Triazinone als Lp-PLA2 Inhibitoren zur Behandlung von Arteriosklerose.
Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Arteriosklerose ist heute allgemein anerkannt. Die entzündlichen Gefäßveränderungen entstehen durch die Reaktion von einwandernden Monozyten mit pathogenen Lipoproteinen in der Arterienwand. Besonders die Entstehung von Schaumzellen aus den eingewanderten Monozyten durch Aufnahme von oxidierten Lipiden nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaqueentwicklung und -Stabilität ein. Um von Monozyten erkannt zu werden, müssen native Lipoproteine zu einer atherogenen Form modifiziert werden. Das Enzym 'Platelet-activating factor acetylhydrolase' (PAF-AH) ist daran massgeblich beteiligt, indem es aus oxidiertem LDL (low-density lipoprotein) die Entzündungsmediatoren Lysophosphatidylcholin sowie oxidierte Fettsäuren bildet.
Plasma PAF-AH ist ein von Monozyten und Makrophagen sekretiertes, calcium-unabhängiges Mitglied der Phospholipase A2 Familie. Die Substrate der PAF-AH sind der platelet-activating factor (PAF) und oxidierte Phospholipide im oxidierten LDL (oxLDL). Durch Abspaltung eines Acyl-Restes in sn-2 Position entstehen oxidierte Fettsäuren und Lysophosphatidylcholin (LysoPC). Der proinflammatorische Mediator LysoPC ist für die Akkumulation von Cholesterolestern beladenen Monozyten (Schaumzellen) in den Arterien verantwortlich (Quinn, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1988, 55, 2805-2809). Dies führt zur Ausbildung der sogenannten 'fatty streaks', welcher die erste sichtbare arteriosklerotische Gefässveränderung darstellt. Ein Inhibitor der PAF- AH würde die Bildung dieser Makrophagen-angereicherten Läsionen stoppen und wäre damit nützlich für die Behandlung der Arteriosklerose.
Der gesteigerte LysoPC Gehalt von oxLDL scheint auch für die endotheliale Dysfunktion verantwortlich zu sein, die man bei Patienten mit Arteriosklerose beobachtet. PAF-AH Inhibitoren eignen sich deshalb auch zur Behandlung dieses Phänomens. Weiterhin wäre ihr Einsatz sinnvoll, bei allen Erkrankungen, denen eine endotheliale Dysfunktion zugrunde liegt, wie z.B. Diabetes, Bluthochdruck und Angina pectoris.
Außerdem könnten PAF-AH Inhibitoren bei jeder Krankheit, die aktivierte Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten aufweist ihre Anwendung finden, da alle diese Zellen das Enzym exprimieren.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Inhibitoren der PAP-AH zur Behandlung von chronisch-inflammatorischen Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten 1 ,2,4-Triazin-5 (2H)-one Inhibitoren der PAF-AH sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
in welcher
A für ein Schwefelatom oder Methylen steht,
R1 für (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und (Q- C6)-Alkylaminocarbonyl,
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-Ce)-AIlCyI, (Q- C6)-Alkoxy, (Ci~C6)-Alkylamino, (C1-Ce)-AUCyItIIiO, Phenyl, Phenoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (Ci-Ce)-Alkyl- carbonyl und
Figure imgf000004_0001
R3 für (CrC6)-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, (C J-Ce)-AIkOXy, (CrC6)-Alkylamino, (Ci-C6)-Alkylthio, 3- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Ci-C6)-Alkylaminocarbonyl, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, (CrCe)-Alkylcarbonylamino und (Ci-C6)-Alkoxycarbonylamino,
worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, (CrC6)-Alkylamino, (Ct-C^-Alkylthio, Hydroxycarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Ci-C6)-Alkylaminocarbonyl,
(Ci-C6)-Alkylcarbonyl und (Ci-Ce)-Alkylcarbonylamino,
oder
R3 für ein 3- bis 9-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (CrC6)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls (Ci-Ce)-Alkoxy substituiertes (Ci-C6)-Alkyl,
R4 für 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridyl)phenyl, 6-(Phenyl)ρyridin-3-yl oder 5-(Phenyl)pyridin-2- yl steht,
wobei 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridyl)phenyl, 6-(Phenyl)pyridin-3-yl und 5-(Phenyl)ρyridin-
2-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, (Ci-C6)-Alkylamino, (Ci-C6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, (CrCe)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-Cg)-AIlCyI- carbonylamino, (Ci-C6)-Alkylaminosulfonyl und (Q-C^-Alkylsulfonylamino,
R5 für (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Q-C^-Alkyl und (C1-Cs)-AIkOXy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditions- salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfϊndungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Die freie Base der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel durch Zusatz einer wässrigen Base, beispielsweise verdünnte Natronlauge, und anschließende Extraktion mit einem Lösungsmittel nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden.
Pm Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylthio. Alkylamino. Alkylsulfonyl. Alkoxy- carbonyl. Alkylaminocarbonyl. Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylammo, Alkyl- aminosulfonyl und Alkylsulfonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio undn-Hexylthio.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-
Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino,
N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkyl- substituent. Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylamino- carbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexyl- aminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert- Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylamino- carbonyl. Q-Cs-Altylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propyl- carbonyl, Isopropylcarbonyl, tert.-Butylcarbonyl, n-Penτylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butylcarbonylamino, n-Pentyl- carbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxy- carbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, n- Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylarninosulfonyl, n-Propylamino- sulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n-Pentylarninosulfonyl, n-Hexylamino- sulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-tert.-Butyl-N-methyl- aminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. C1-C3- Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaxninosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonyl- amino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonyl- amino und n-Hexylsulfonylamino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Aryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl und Naphthyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Lnidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Per- hydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Wenn Reste in den erfmdungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Sub- stitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für ein Schwefelatom oder Methylen steht,
R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Q- C4)-Alkyl, (Q-C4)-Alkoxy und (Q-C6)-Alkylamino,
R3 für (d-C4)-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (Ci-C4)-Alkoxy, (Q-C6)-Alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl und (Q-C6)-Alkoxycarbonylarnino,
worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl, (Q-C4)-Alkoxy und (Q-C6)-Alkylamino,
oder
R3 für ein 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (Q-C4)-Alkoxy, (Q-C4)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls (Q-C4)-Alkoxy substituiertes (Q-C4)-Alkyl,
R4 für 4-(Phenyl)phenyl oder 4-(Pyridin-2-yl)phenyl steht,
wobei 4-(Phenyl)phenyl und 4-(Pyridin-2-yl)ρhenyl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluor- methyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (Q-C4)- Alkyl, (Q-C4)-Alkoxy und (Ci-C6)-Alkylamino, R5 für (C1-Ce)-AUyI steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für ein Schwefelatom oder Methylen steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
R3 für (Ci-C4)-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, (Ci-C6)-Alkylamino und Pyrrolidinyl,
worin Pyrrolidinyl wiederum substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Oxo und (CrC4>Alkyl,
oder
R3 für Azetidinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht,
wobei Azetidinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Formyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls Methoxy substituiertes (Ci-C4)-Alkyl,
R4 für 4-(Phenyl)phenyl oder 4-(Pyridin-2-yl)phenyl steht,
wobei 4-(Phenyl)phenyl und 4-(Pyridin-2-yl)phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Monofluormethoxy, R5 für (C1-Co)-AIlCyI steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Methyl oder Ethyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (T), in welcher R2 für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkylamino, (C1-Ce)-AIkYItWo, Phenyl, Phenoxy, Hydroxycarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl,
Figure imgf000011_0001
und (C1-C6)- Alkylcarbonylamino .
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Pyridyl oder Thienyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (T), in welcher R3 für Diethylaminoethyl, N- Methylpiperidin-4-yl, N-Ethylpiperidin-4-yl oder l,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin-4-yl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (T), in welcher R4 für 4-(Phenyl)phenyl steht, wobei 4-(Phenyl)phenyl in para-Position zum Verknüpfungspunkt der Phenylringe substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (T), in welcher R5 für Methyl steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (T), wobei Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0001
in welcher
A, R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
H 4 R3/ ^^ (IQ),
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisie- rungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2- Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylarnino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotria- zol-l-yl)-N,NN'N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl> 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN',N- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzo1xiazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mis- chungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylarninopyridin oder Düsopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Düsopropylethylamin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Aceto- nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (HI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0001
in welcher
A, R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R6 für Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, steht,
mit Basen (Methyl, Ethyl) oder mit Säuren (tert.-Butyl) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Ln Falle der Umsetzung mit Basen eignen sich als Basen beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Di- methylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol oder Dioxan.
Im Falle der Umsetzung mit Säuren eignen sich als Säuren beispielsweise Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan oder Trichlormethan, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0001
in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0002
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis 400C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumami d, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (V), in welcher A für eine Methylengruppe steht, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0002
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 2000C bei Normaldruck. Bevorzugt wird die Reaktion so durchgeführt, daß zunächst 5 bis 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird und dann auf die Rückflußtemperatur des Lösemittels erhitzt wird.
Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid..
Die Verbindungen der Formeln (VH) und (VUI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel (VTI) aus den entsprechenden Amidinen hergestellt werden durch Umsetzung mit einer etherischen Hydrazinlösung oder Hydrazinhydrat in Ethanol. Eine Reinigung der so hergestellten Verbindungen der Formel (VII) ist im Allgemeinen für die weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (V) nicht notwendig.
Die Verbindungen der Formel (V), in welcher A für ein Schwefelatom steht, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
,2 w2
R\/X (X)3
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X2 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis 4O0C bei Normaldruck.
Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlor- methan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, oder Wasser oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Wasser.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Von den Verbindungen der Formel (X) wird ein Äquivalent eingesetzt, bezogen auf die Verbindungen der Formel (BQ.
Die Verbindungen der Formeln (K) und (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Herstellung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden.
Schema 1:
Figure imgf000018_0001
TFA
Figure imgf000018_0002
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfmdungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als PAF-AH Inhibitoren erklären.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Herz-Kreislauf Erkrankungen, insbesondere von Arteriosklerose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Arteriosklerose, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren arteriellen und venösen Gefäßerkrankungen und essentiellem oder schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder Art von Erkrankungen, welche Lipidoxidation, Entzündung und eine gesteigerte Enzymaktivität beinhaltet, eingesetzt werden, wie z.B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Diabetes mellitus, Nierenentzündung, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), entzündliche Erkrankungen des Gehirns wie die Alzheimer Erkrankung, Sepsis und akute sowie chronische Entzündungen, Restenose nach PTCA, Transplantat-Abstoßungen, chronisch- entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes oder dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere mit anti- hyperlipidämischen, anti-arteriosklerotischen, anti-diabetischen, anti-entzündlichen oder antihypertensiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Beispiele dafür sind Cholesterol-Synthese- Inhibitoren wie z.B. Statine, Antioxidantien wie z.B. Probucol, PPAR Aktivatoren, Insulin- Sensitizer, Calcium-Kanal-Antagonisten, und Nicht-steroidale Antirheumatika.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfmdungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungs gemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster
Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszu- bereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthe- tische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Boc tert.-Butoxycarbonyl
CDCl3 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid
DC Dünnschichtchromatographie
DIEA NN-Diisopropylethylamin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt
H Stunde
HOBt 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min. Minuten
MS Massenspektroskopie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofüran HPLC Methode:
Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/! Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 3O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel IA
6-Ethyl-3-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-5(2H)-on
Figure imgf000024_0001
Eine Lösung von 5 g (21.8 mmol) 3-Phenylpropanimidamid Hydrobromid wird in 50 ml Ethanol gelöst und bei O0C mit 26.2 ml (26.2 mmol) einer IM Lösung von Hydrazin in THF versetzt. Nach 2 h wird das Ethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand in 40 ml DMF aufgenommen und mit 3.22 g (30.6 mmol) 2-Oxobutansäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird zunächst 30 min bei Raumtemperatur und anschließend 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer FIPLC gereinigt. Man erhält 2.14 g (40% d. Th.) des Produktes.
LC-MS (Methode 1): Rt= 3.58 min
MS (ESIpos): m/z = 230 (M+H)+
Beispiel 2A
2-[6-Ethyl-5-oxo-3-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]propansäure-tert-butylester
Figure imgf000024_0002
1.50 g (6.54 mmol) 6-Ethyl-3-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-5(2H)-on werden in 50 ml N,N- Dimethylformamid gelöst und zunächst unter Kühlung portionsweise mit einer Suspension von 0.29 g (7.20 mmol) 60%-igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung rührt man 15 min nach und gibt dann 1.64 g (7.85 mmol) 2-Brompropan- säure-tert-butylester hinzu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extra- hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 1.06 g (45% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.76 min
MS (ESIpos) : m/z = 358 (M+H)+
Beispiel 3A
2-[6-Ethyl-5-oxo-3-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]propansäure
Figure imgf000025_0001
1.05 g (2.9 mmol) 2-[6-Ethyl-5-oxo-3-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]propansäure-tert- butylester werden in 12 ml Dichlormethan gelöst und mit 3.4 ml (44 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei 4O0C gerührt. Nach dem Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0.45 g (51% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.84 min
MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13 (s breit, IH), 7.35-7.15 (m, 5H), 4.9 (q, IH), 3.2-2.9 (m, 4H), 2.55 (q, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.1 (t, 3H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu den Beispielen IA bis 3A hergestellt.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0002
Beispiel 13 A
3-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-ethyl-l,2,4-triazin-5(2H)-on
Figure imgf000028_0001
Eine Lösung von 5.0 g (32 mmol) 6-Ethyl-3-mercapto-l,2,4-triazin-5(2H)-on und 4.4 g (32 mmol) Kaliumcarbonat in 80 ml Wasser wird mit 6.65 g (32 mmol) 2,3-Difluorbenzylbromid versetzt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit IN Salzsäure-Lösung auf pH 1 gestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wird anschließend in Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 7.98 g (88% d. Th.) des Produktes.
LC-MS (Methode 1): Rt= 4.06 min
MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)+
Beispiel 14A
2-[3-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]propansäure-tert-butylester
Figure imgf000029_0001
1.50 g (5.3 mmol) 3-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-ethyl-l,2,4-triazin-5(2H)-on werden in 20 ml N5N- Dimethylformamid gelöst und zunächst unter Kühlung portionsweise mit einer Suspension von 0.23 g (5.8 mmol) 60%-igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung rührt man 15 min nach und gibt dann 2.21 g (10.6 mmol) 2-Brom- propansäure-tert-buτylester hinzu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0.84 g (38% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 5.15 min
MS (ESIpos) : m/z = 412 (M+H)+
Beispiel 15A
2-[3-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]propansäure
Figure imgf000029_0002
2.39 g (5.8 mmol) 2-[3-[(253-Difluorbenzyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]propan- säure-tert-butylester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 6.7 ml (87 mmol) Trifluor- essigsäure versetzt und über Nacht bei 4O0C gerührt. Nach dem Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 1.9 g (90% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.2 min
MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.5 (s breit, IH), 7.35 (m, 2H)3 7.2 (m, IH), 5.2 (q, IH), 4.5 (s, 2H), 2.55 (q, 2H), 1.6 (d, 3H), 1.1 (t, 3H).
ie Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 13A bis 15A hergestellt.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0002
Beispiel 21A
4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd
Figure imgf000031_0001
1.0 g (4.44 mmol) l-Brom-4-(trifluormethyl)benzol, 1.13 g (7.56 mmol) 4-Formylphenyl- boronsäure und 0.94 g (8.89 mmol) Natriumcarbonat werden in 7.5 ml Wasser und 20.0 ml Dimethoxyethan vorgelegt. Es wird 1 h Argon durch die Mischung geleitet. Dann werden 0.26 g (0.22 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (Pd(PPh3)4) zugesetzt, und es wird für 18 h am Rückfluss nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 25 ml Essigsäureethylester aufge- nommen, über Kieselgur filtriert, je einmal mit 20 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 10/1 -> 3/1) werden die Produktfraktionen eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.01 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): R1= 4.99 min. MS (EI): m/z = 285 (M+N2H7)+. Beispiel 22A
N,N-Diethyl-N'- { [4'-(trifluoπnethyl)biphenyl-4-yl]methyl} ethan- 1 ,2-diamin
Figure imgf000032_0001
Zu einer Lösung aus 500 mg (2.00 mmol) 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd und 280.8 μl (2.00 mmol) l-Amino-2-diethylaminoethan werden 500 mg Molsieb 4 Ä (Pulver, < 5 micron) hinzugefugt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlor- methan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in 5 ml absolutem Ethanol gelöst und bei 00C mit 90.7 mg (2.40 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 h bei Raum- temperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 3/1) werden die Produktfraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 585 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.10 min.
MS (EIpos): m/z = 351 (M+H)+.
Beispiel 23A
4'-(Trifluormethyl)biρhenyl-4-carbonitril
Figure imgf000032_0002
wird analog zur Herstellung von Beispiel 21A erhalten. Beispiel 24A
l-[4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methanamin
Figure imgf000033_0001
Eine Lösung von 6.2 g (22.7 mmol) 4l-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbonitril in 70 ml trockenem THF wird bei 00C langsam mit 32.6 ml (32.6 mmol) einer IM Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach 3 h wird langsam mit 100 ml Wasser versetzt und anschließend vom gebildeten Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mehrfach mit Methyl-tert-butylether gewaschen und die Waschlösungen mit dem Filtrat vereinigt und in einen Scheidetrichter gegeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methyl-tert-butylether nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und anschließend über Kieselgel gereinigt. Man erhält 3.2 g (54% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): R4= 4.18 min.
MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+.
Beispiel 25A
l-Methyl-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}piperidin-4-amm
Figure imgf000033_0002
Eine Lösung von 0.96 g (3.52 mmol) l-[4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methanamin in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 0.6 ml Essigsäure wird mit 0.45 g (3.87 mmol) l-Methyl-4- piperidon und 0.28 g (4.22 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktion mit 20 ml IN Natronlauge versetzt, das Methanol im Vakuum weitgehend entfernt und das zurückbleibende wässrige Reaktionsgemisch mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird im Vakkum eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0.86 g (70% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): R1= 4.10 min.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+. ie Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 22A und 25A hergestellt.
Figure imgf000034_0001
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-[(4-fluorbenzyl)thio]-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'- (trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}propanamid
Figure imgf000035_0001
Zu einer Lösung von 100 mg (0.30 mmol) 2-[6-Emyl-3-[(4-fluorbenzyl)thio]-5-oxo-l,2,4-triazm- 2(5H)-yl]propansäure in 2 ml DMF werden 104 mg (0.30 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluor- methyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin, 171 mg (0.53 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)bis- dimethylaminomethyliumtetrafluoroborat und 0.1 ml Diisopropylethylamin gegeben und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum eingeengt, mit Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand über präparative HPLC geeinigt, wobei die wässrige Phase 1% Ameisensäure enthält. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit Natronlauge basisch gestellt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und eingeengt. Man erhält 105 mg (53% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.86 min.
MS (ESIpos): m/z = 670 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, TFA-d^: δ = 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H)3 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (m, 2H), 5.9 (q, IH), 5.05 (d, IH), 4.9 (d, IH), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.3-3.8 (m, 6H), 3.5 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 2.0 (d, 3H), 1.55-1.35 (m, 9H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 hergestellt. In den Fällen wo Formiatsalze gezeigt sind, wird auf die basische Extraktion verzichtet. In den Fällen von Hydrochloriden werden diese aus den freien Basen durch Versetzen mit Salzsäure in Diethylether gewonnen.
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
In vitro Assay der PAF-AH
Aufreinigung der PAP-AH aus humanem Plasma
PAF-AH Aktivität wird aus der LDL-Fraktion von humanem Plasma isoliert. Dies erfolgt nach einem Protokoll von Stafforini et al. (J. Biol. Chem. 1987, 262: 4223-4230). Nach Isolierung der LDL-Fraktion über einen Kaliumbromid-Dichtegradienten erfolgt Solubilisierung mit 0.1% Tween-20 (Puffer: 20 mM K2HPO4ZKH2PO4, pH 6.8). Danach Fraktionierung über eine DEAE- Sepharose Säule (Puffer: 20 mM K2HPO4ZKH2PO4, pH 6.8, 0.1% Tween-20, Gradient: 0-300 mM KCl). Die Fraktionen mit PAF-AH Aktivität werden gepoolt, dialysiert (50 mM Tris pH 7.5; 0.1% Tween-20) und anschließend auf einer MonoQ-Säule gereinigt (Puffer: 50 mM Tris pH 7.5; 0.1% Tween-20, Gradient: 0-600 mM KCl).
Thio-PAF-Assav
2-Thio-PAF (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA) wird als Substrat für die PAF-AH benutzt. BODIPY FL L-cysteine (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) dient als Indikator für die freie Thiol-Gruppe des entstehenden Produktes. Die Reaktion wird in einem Puffer aus 100 mM Tris- HCl, pH 8.2, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 50 mM MgCl2 unter Zugabe von 25 μM Substrat, 10 μM Indikator und 0.1 μg/ml PAF-AH bei 370C inkubiert und die Fluoreszenz (Excitation 485 nmZ Emmission 515 nm) im Fluoreszenz Reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Germany) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt:
Tabelle A:
Figure imgf000046_0001
In vivo Assay der PAF-AH
Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von PAF-AH Inhibitoren wird das LDL- Rezeptor-defiziente Watanabe Kaninchen (Buja, L.M., Arteriös der osis 1983, 3, 87-101) verwendet. Dabei wird entweder in Kurzzeituntersuchungen (1-2 Monate) die anti- atherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfälligem Gewebe indirekt bestimmt, oder in Langzeituntersuchungen (3- 6 Monate) die Entstehung von atherosklerotischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Khodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000049_0001
in welcher
A für ein Schwefelatom oder Methylen steht,
R1 für (d-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und
Figure imgf000049_0002
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Arnino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (Ci-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (CrC6)-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (CrC6)-Alkylaminocarbonyl, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl und (Ci-C6)-
Alkylcarbonylamino,
R3 für (CrC6)-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Arnino, Halogen, (C1-Co)-AIkOXy, (CrC6)-Alkylamino, (CrC6)- Alkylthio, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Ci-C6)-Alkylamino- carbonyl, (CrC6)-Alkylcarbonyl, (CrC6)-Alkylcarbonylamino und (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino,
worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl- amino, (Ci-C6)-Alkylthio, Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl, (Ci-C6)-Alkylaminocarbonyl, (Q-C^-Alkylcarbonyl und (Ci-C6)- Alkylcarbonylamino,
oder
R3 für ein 3- bis 9-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (Ci-C6)~Alkoxy, (Ci-Cä)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls (Ci-C6)-Alkoxy substituiertes (C1-Ce)-AIlCyI,
R4 für 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridyl)phenyl, 6-(Phenyl)pyridin-3-yl oder 5-(Phenyl)- pyridin-2-yl steht,
wobei 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridyl)phenyl, 6-(Phenyl)pyridin-3-yl und 5- (Phenyl)pyridin-2-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (Ci-C6)- Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, (CrC6)-Alkylamino, (CrC6)-Alkylthio, (C1-C6)- Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Ci- C6)-Alkylaminocarbonyl,
Figure imgf000050_0001
(Ci-C6)-Alkylaminosulfonyl und (Ci-C6)-Alkylsulfonylamino,
R5 für (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl und (Ci-C3)-
Alkoxy, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A für ein Schwefelatom oder Methylen steht,
R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy und (CrC6)-Alkylamino,
R3 für (CrC4)-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (CrC4)-Alkoxy, (Ci-C6)-Alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und (Ci-C6)-Alkoxycarbonylamino,
worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl, (C1-Q)-AIkOXy und (Ci-C6)- Alkylamino,
oder
R3 für ein 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls (Ci-C4)-Alkoxy substituiertes (Ci-C4)-Alkyl,
R4 für 4-(Phenyl)phenyl oder 4-(Pyridin-2-yl)phenyl steht,
wobei 4-(Phenyl)phenyl und 4-(Pyridin-2-yl)phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluor- methyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (Q-GO-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy und (CrC6)-Alkylamino,
R5 für (CrC6)-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
A für ein Schwefelatom oder Methylen steht,
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
R3 für (CrC4)-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, (Q-Ce^Alkylamino und Pyrrolidinyl,
worin Pyrrolidinyl wiederum substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und (CrC4)-Alkyl,
oder
R3 für Azetidinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht,
wobei Azetidinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Formyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls Methoxy substituiertes (Ci-C4)-Alkyl,
R4 für 4-(Phenyl)phenyl oder 4-(Pyridin-2-yl)phenyl steht,
wobei 4-(Phenyl)phenyl und 4-(Pyridin-2-yl)phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Monofluormethoxy,
R5 für (C1-Ce)-AUyI steht.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (T) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000053_0001
in welcher
A, R1, R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
H 4 R ^^ (∞)'
in welcher
R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder sonstigen Exzipienten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels. 8. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von chronisch inflammatorischen Erkrankungen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
9. Verfahren zur Bekämpfung von Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche I bis 3.
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