WO2006053748A1 - Substituierte [(phenylethanoyl)amino] benzamide und deren verwendung zur behandlung von inflammatorischen sowie herz-kreislauf-erkrankungen - Google Patents

Substituierte [(phenylethanoyl)amino] benzamide und deren verwendung zur behandlung von inflammatorischen sowie herz-kreislauf-erkrankungen Download PDF

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amino
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Ulf Brüggemeier
Petros Gatsios
Mark Meininghaus
Leila Telan
Elisabeth Woltering
Martina Wuttke
Hartmut Beck
Nils Griebenow
Frank SÜSSMEIER
Niels Svenstrup
Axel Kretschmer
Marcus Bauser
Johannes KÖBBERLING
Wahed Moradi
Siegfried Zaiss
Claudia Hirth-Dietrich
Barbara Albrecht
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Bayer Healthcare Ag
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Definitions

  • the invention relates to substituted [(phenylethanoyl) amino] benzamides and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of inflammatory diseases, such as e.g. Dermal, respiratory and cardiovascular disorders, e.g. Arteriosclerosis and coronary heart disease.
  • inflammatory diseases such as e.g. Dermal, respiratory and cardiovascular disorders, e.g. Arteriosclerosis and coronary heart disease.
  • WO 02/070471 claims structurally similar compounds as factor Xa and factor VIIa inhibitors, inter alia for the treatment of thrombosis, inflammatory diseases and arteriosclerosis.
  • WO 98/47885 claims structurally similar compounds as combined 5HT1A, 5HT1B and 5HTl D receptor antagonists for the treatment of central nervous system disorders.
  • Interleukin-8 belongs to the class of pro-inflammatory chemokines with the ability to attract leukocytes. The role of IL-8 in various inflammatory diseases is well described. The biological effects of IL-8 are mediated via binding to two specific receptors, CXCR1 and CXCR2, on the cell surface of target cells (Baggiolini M, Annu Rev Immunol 1997, 15, 675-705, Baggiolini M, J Int Med 2001 , 250, 91-104).
  • the inflammatory component in the pathophysiology of arteriosclerosis is generally recognized. This is also triggered by inflammatory cells (T cells, monocytes, macrophages) and secreted mediators (cytokines, chemokines) (Libby P., Nature 2002, 420, 868-874, Boisvert WA, Trends Cardiovasc Med 2004, 14, 7 -18).
  • T cells inflammatory cells
  • cytokines, chemokines secreted mediators
  • the inflammatory vascular changes are caused by the reaction of migrating monocytes with pathogenic lipoproteins in the arterial wall.
  • An antagonist of the IL-8 receptor would stop macrophage accumulation in the lesions and would thus be useful for the treatment of arteriosclerosis.
  • IL-8 receptor antagonists could find application in any disease involving activated monocytes, macrophages, or lymphocytes, since all of these cells express the receptor.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • Y is a bond, methanediyl, sulfur or oxygen
  • R 1 is biphenyl-4-yl, where in biphenyl-4-yl 1 to 3 carbon atoms may be replaced by nitrogen,
  • X is N, O or S
  • the phenyl ring is attached via the 4 or 5 position if the five-membered ring is bonded to the carbon atom via the 2-position, or the phenyl ring is bonded via the 5-position if the five-membered ring is bonded to the carbon atom via the 3-position .
  • W is C or N
  • V is N, O or S
  • * is the point of attachment to the carbon atom, and the group is attached to the carbon atom via the 2, 3, 5 or 6 position,
  • the group is attached to the carbon atom via the 2, 3, 5 or 6 position,
  • radicals R 1 can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C O - alkoxy, Ci-C ⁇ alkylamino, hydroxycarbonyl, Ci-C ⁇ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 - C ⁇ alkylaminocarbonyl, Ci-C ö alkylcarbonyl and Ci-C ⁇ -Alkylcarbonylammo,
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl
  • R 3 is C 3 -C 7 -cycloalkyl or optionally substituted by up to five fluorine-substituted C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 7 is a group of the formula
  • R 4, R 5 and R 6 gen independently hydrogen, hydroxy, amino, Halo ⁇ , cyano, Trifiuormethyl, trifluoromethoxy, Ci-C ⁇ alkyl, C 1 -Co -alkoxy, Ci-C ö alkylamino, C 3 - C 7 -cycloalkyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, Ce- Qo-aryl, 5- or 6-membered heteroaryl, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -cycloalkyl,
  • cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino,
  • R 4 and R 5 are attached to adjacent carbon atoms and form a -O-CH 2 -CH 2 -O- bridge,
  • heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy and C 1 -C 6 -alkylamino,
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (Ia) and (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of the formula (Ia) and (I), hereinafter referred to as the exemplary embodiment (e) compounds and salts thereof , Solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (Ia) and (I) mentioned below are not already salts, solvates or solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Salts of Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the free base of the salts of the compounds according to the invention can be obtained, for example, by addition of an aqueous base, for example dilute sodium hydroxide solution, and subsequent extraction with a solvent by methods known to the person skilled in the art.
  • an aqueous base for example dilute sodium hydroxide solution
  • a solvent for example dilute sodium hydroxide solution
  • Alkylcarbonyl and Alkylcarbonylamino stand for a linear or branched alkyl radical with usually 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl Butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplified and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N Dimethylamino, NN
  • Alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl is by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n -Propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert -butylaminocarbonyl, n -pentylaminocarbonyl, n -hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N -diethylaminocarbonyl, N -ethyl-N-methylaminocarbonyl, N -methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N -Isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-but
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonyl is by way of example and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl and n-hexylcarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino is by way of example and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino.
  • Cycloalkyl is a cycloalkyl group having usually 3 to 7, preferably 5 to 7 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Aryl is a mono- or bicyclic aromatic radical having generally 6 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably aryl are phenyl and naphthyl.
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having usually 5 or 6 ring atoms and up to 4, preferably up to 2 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl.
  • Heterocyclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having usually 5 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , where a nitrogen atom also can form an N-oxide.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals may, unless otherwise specified, be mono- or polysubstituted or differently substituted. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • Preferred compounds of the formula (Ia) are those of the formula
  • Y is a bond or methanediyl
  • R 1 is biphenyl-4-yl, where in biphenyl-4-yl 1 to 3 carbon atoms may be replaced by nitrogen,
  • X is N, O or S
  • the phenyl ring is attached through the 4 or 5 position when the five-membered ring is attached to the carbon atom through the 2-position, or the phenyl ring is attached through the 5-position Position is bound when the five-membered ring is bonded to the carbon atom via the 3-position,
  • W is C or N
  • V is N, O or S
  • the group is attached to the carbon atom via the 2, 3, 5 or 6 position,
  • the group is attached to the carbon atom via the 2, 3, 5 or 6 position,
  • radicals R 1 may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C ö alkyl, Q-Ce -
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl
  • R 3 is C 3 -C 7 -cycloalkyl or optionally substituted by up to five fluorine-substituted Ci-Gj-alkyl,
  • R 4 , R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, amino, halogen, cyano,
  • Cycloalkyl 5- to 7-membered heterocyclyl, C ⁇ -Cio-aryl, 5- or 6-membered heteroaryl,
  • Ci-C ö alkoxycarbonyl aminocarbonyl, Ci-C ⁇ -alkylaminocarbonyl, Ci-C ö alkylcarbonyl or Ci-C ⁇ -Alkylcarbonylamino represents,
  • cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, Trifluor ⁇ methoxy, Ci-C ⁇ -alkyl, Ci -C ö alkoxy, Ci-C 6 -alkylamino, hydroxycarbonyl, Ci-C ⁇ - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C ⁇ alkylaminocarbonyl, Cj-Ce-alkylcarbonyl, and
  • Y is a bond or methanediyl
  • R 1 is biphenyl-4-yl, l, 3-benzodioxol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5-yl, 5-phenylthien-2-yl, 5-phenyl-furan -2-yl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, quinolin-6-yl, 1-benzothien-2-yl, 1-benzothien-3-yl, 1-benzothien-5-yl, 1-benzothiene 6-yl, 1-benzofuran-2-yl or 1-benzofuran-3-yl, wherein biphenyl-4-yl, l, 3-benzodioxol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5-yl, 5-phenylthien-2-yl, 5-phenyl-furan-2 -yl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, quinolin-6-y
  • Ci-C ⁇ -alkyl C 1 -Ce- alkoxy, Ci-C ö alkylamino, hydroxycarbonyl, Ci-C ⁇ -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C ⁇ -alkylaminocarbonyl, Ci -C ö alkylcarbonyl and Ci-C ö alkylcarbonylamino,
  • R 2 is 6 alkyl, hydrogen or C r C,
  • R 3 is C 3 -C 7 -cycloalkyl or optionally C 1 -C 4 -alkyl substituted with up to five fluorine,
  • R 4 , R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, amino, halogen, cyano,
  • Cycloalkyl 5- to 7-membered heterocyclyl, C ⁇ -Cio-aryl, 5- or 6-membered heteroaryl, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, Q-
  • cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, Ci-C 6 -alkylamino, hydroxycarbonyl, C r C 6 -
  • Y is a bond or methanediyl
  • R 1 is biphenyl-4-yl, l, 3-benzodioxol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5-yl, 5-phenylthien-2-yl, 5-phenyl-furan -2-yl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, quinolin-6-yl, 1-benzothien-2-yl, 1-benzothien-3-yl, 1-benzothien-5-yl, 1-benzothiene 6-yl, 1-benzofuran-2-yl or 1-benzofuran-3-yl, wherein biphenyl-4-yl, l, 3-benzodioxol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5-yl, 5-phenylthien-2-yl, 5-phenyl-furan-2 -yl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, quinolin-6-y
  • R 2 is 6 alkyl, hydrogen or C r C,
  • R 3 is C 3 -C 7 -cycloalkyl or optionally substituted by up to five fluorine-substituted CrQ-alkyl,
  • R 4, R 5 and R 6 fluoromethoxy independently hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, Tri ⁇ , Ci-C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, hydroxycarbonyl, Ci-C ö alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci -C ä alkylaminocarbonyl, Ci-C ⁇ -alkylcarbonyl or Ci-C ö -Alkylcarb- carbonylamino group,
  • cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Q-C ⁇ -alkyl, Ci-C ⁇ -alkoxy, Ci -C ⁇ -alkylamino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl and C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino,
  • Y is a bond or methanediyl
  • R 1 is biphenyl-4-yl, 5-phenylthien-2-yl, naphth-2-yl, quinolin-6-yl, 1-benzothien-2-yl or 1-benzofuran-2-yl,
  • biphenyl-4-yl and naphth-2-yl may be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, methoxy and ethoxy,
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is methyl, ethyl or isopropyl
  • R 4 , R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen or halogen
  • R 1 is biphenyl-4-yl, 5-phenylthien-2-yl, naphth-2-yl, quinolin-6-yl, Benzothien-2-yl or l-benzofuran-2-yl, wherein biphenyl-4-yl and naphth-2-yl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine , Methoxy and ethoxy.
  • R 4 , R 5 and R 6 are independently hydrogen or halogen.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of formula (Ia), wherein
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • Y, R 3 and R 7 have the abovementioned meaning
  • X 1 is halogen, preferably iodine or bromine, or hydroxy
  • the reaction according to method [A] is generally carried out under Suzuki reaction conditions in inert solvents in the presence of a catalyst, optionally in the presence of a satzreagenzes Zu ⁇ , preferably in a temperature range from room temperature to 130 0 C at normal Kotha, K., Lahiri, D. Kashinath, Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695 and N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483).
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphmpalladium (O), palladium (II) acetate, l, r-bis [(diphenylphosphino) ferrocen] palladium II chloride (1: 1) complex with dichloromethane.
  • catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphmpalladium (O), palladium (II) acetate, l, r-bis [(diphenylphosphino) ferrocen] palladium II chloride (1: 1) complex with dichloromethane.
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, Ba ⁇ riumhydroxid, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate carried out, preference is given to additional reagents such. Potassium acetate and / or aqueous sodium carbonate solution.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or other solvents, such as nitrobenzene, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidone.
  • Preferred solvents are eg Dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or 1,2-dimethoxyethane.
  • reaction according to process [B] is carried out, if X 1 is halogen, generally in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, is preferred Tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile
  • bases are alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, be ⁇ preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, be ⁇ preferred is diisopropylethylamine.
  • reaction according to process [B] is carried out, if X 1 is hydroxy, generally in inert solvents, in the presence of dehydrating reagents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure.
  • dehydrating reagents examples include carbodiimides, such as N, N'-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino) isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2- Oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, etromonethane, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • the compounds of the formula (ET) are known or can be prepared by adding compounds of the formula
  • R 2 has the meaning given above, with compounds of formula (V) according to method [B].
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be prepared by the Ver ⁇ binding of the formula
  • R 2 has the meaning given above, and
  • X 2 is halogen, preferably iodine or bromine
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate in the presence of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably tetrahydrofuran , Methylene chloride, acetone, 2-butanone, acetonitrile, dimethylformamide or 1,2-dimethoxyethane.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile,
  • bases are alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride, DBU, preferably potassium tert-butoxide, cesium carbonate, DBU, sodium hydride, potassium carbonate or sodium carbonate.
  • the compounds of formula (VI) can be prepared by reacting the compound of formula (VII) with compounds of formula
  • R 2 has the meaning given above
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a Redukti ⁇ onsffens, preferably in a temperature range from -20 0 C to reflux of the Wegsmit ⁇ tel at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or a mixture of alcohol and water, is preferred a mixture of methanol and water.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or a mixture of alcohol and water, is preferred a mixture of methanol and water.
  • Reducing agents are, for example, sodium borohydride or triacetoxyborohydride.
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting the compound of the formula (VI) with compounds of the formula (III) according to process [A].
  • the amide function of the compounds of the formulas (H) 3 (IV), (VI) and (VH) is optionally during the reactions with a polymeric carrier (eg rinkamide resin) or a protective group (eg 2, 4-dimethoxybenzyl) which is cleaved in the last stage according to conditions known to the person skilled in the art in order to obtain compounds of the formula (I).
  • a polymeric carrier eg rinkamide resin
  • a protective group eg 2, 4-dimethoxybenzyl
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of action.
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as DL-8 receptor antagonists.
  • the present invention further provides for the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably skin, respiratory and cardiovascular diseases, in particular arteriosclerosis.
  • diseases preferably skin, respiratory and cardiovascular diseases, in particular arteriosclerosis.
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment and prevention of IL-8-triggered inflammatory processes, the skin diseases (eg psoriasis, (atopic) dermatitis, acne, eczema), respiratory diseases (eg asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease , Respiratory distress syndrome), cardiovascular diseases (eg arteriosclerosis, dyslipidaemia, myocardial infarction, stroke, restenosis, reperfusion injury, thrombosis, ischaemia, coronary heart disease, pulmonary hypertension, left / right heart failure, arrhythmias, unstable angina pectoris) and infections (eg with plasmodia, hepatitis and herpes viruses), as well as arthritis (eg osteoarthritis, rheumatoid arthritis), osteoporosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease (eg ulcerative colitis), Alzheimer's disease, sepsis, Gingivitis, shocks (eg septic shock, endo
  • the compounds according to the invention can be used alone and if necessary also in combination with other active substances, in particular with anti-hyperlipidemic, anti-arteriosclerotic, anti-diabetic, anti-inflammatory or anti-hypertensive agents.
  • Examples include cholesterol synthesis inhibitors such as statins such as simvastatin, pravastatin and atorvastatin, antioxidants such as probucol, AGIl 067 and Bo653, PPAR modulators, fibrates such as gemfibrozil and fenofibrate, cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid resins such as eg cholestyramine and colesevelam, acetylCoA acyltranferase (ACAT) inhibitors, cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitors, microsomal transfer protein (MTP) / apolipoprotein B- Secretion inhibitors, ileal bile acid transporter (IBAT) inhibitors, niacin and its slow-release forms, insulin (of animal, human or biotechnological origin and mixtures thereof), insulin sensitizers, calcium channel antagonists of, for example, dihydropyridine Type, diltiazeme type and verapamil type, ACE
  • Another object of the present invention is the use of Ver ⁇ compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned ge diseases.
  • Another object of the present invention is the use of Ver ⁇ compounds of the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of Erkran ⁇ kung, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention are interleukin-8 receptor antagonists for the treatment and / or prophylaxis of heart failure.
  • Another object of the present invention is the use of an interleukin-8 receptor antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or Pro ⁇ phylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, na ⁇ sal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compounds according to the invention which release the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules in the oral cavity Pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the oral application is preferred.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules to be applied
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers ( for example, albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodec
  • a further subject of the present invention are medicaments which comprise at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic compounds. rule, contain pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • FCS Fetal CaIf Serum Fetal Calf Serum
  • PBS Phosphate Buffered Saline Phosphate Buffered Sodium Chloride Solution
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-column circuit, Waters2690; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 95% A ⁇ »1.8 min 25% A -» 1.9 min 10% A -> 2.0 min 5% A - »3.2 min 5% A; Oven: 4O 0 C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ > 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 5 Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-column circuit, Autosampler: HTC PAL; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.1 min 95% A - 0.8 min 25% A - 0.9 min 5% A - 1.8 min 5% A - 1.81 min 100% A - 1.9 min 100% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A ⁇ »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm ⁇ 2 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HCIO 4 / l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Polymer-bound 2-iodo-5-nitrobenzamide (Polymer 1, Example 6A) is initially charged in a 2: 1 solvent mixture of dioxane and aqueous sodium carbonate solution. Add 10 equivalents of boronic acid and 0.1 equivalent of the Pd catalyst and stir at 8O 0 C overnight under argon. It is decanted off and washed three times with water, three times with DMF, twice with 0.1% sodium pyrrolidinethiocarbamate in a solvent mixture of THF and methanol (5: 1) and then alternately three times with methanol and DCM alternately. The polymer is then dried in vacuo.
  • Polymer 2 is added to a 2 molar tin dichloride solution in DMF (65 equivalents) and shaken overnight at RT. It is decanted off, washed three times each with DMF, methanol and DCM and dried in vacuo.
  • Polymer 3 is presented in DCM. Add 10 equivalents of DIEA and 5 equivalents of carbonic acid chloride and shake overnight at RT. It is decanted, washed three times with DMF and then three times with methanol and DCM and the polymer is dried in vacuo. It is mixed with a 2: 1 mixture of dioxane and a solution of 5 equivalents Ka ⁇ liumhydroxid in methanol and shaken overnight at RT. The polymer is filtered off and The polymer washes three times with water and DMF and then alternately three times with methanol and DCM. The polymer is dried in vacuo.
  • Polymer 4 is treated with concentrated TFA. It is allowed to stand for an hour and filtered from the polymer. Subsequently, the polymer is mixed with a 1: 1 mixture of TFA and DCM and allowed to stand again for one hour. It is again filtered from the polymer and the polymer is washed twice with the 1: 1 mixture of TFA and DCM. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the crude product thus obtained is purified by preparative HPLC.
  • Non-commercially available 2- (het) arylacetic acids can be synthesized by lithiation with LDA or LiHMTS and subsequent alkylation with an alkyl halide, see Thompson, H.W .; Rashid, S.Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 2813-2825.
  • the deprotected Rinc amide polymer is suspended in 20 ml DCM and 2.00 g (1.55 mmol, 2 equivalents) of DIEA and then 1.93 g (6.18 mmol, 2 equivalents) of 2-iodo-5-nitrobenzoic acid chloride (Example 2A) are added. It is shaken overnight at room temperature. It is then washed three times each with DMF, methanol and DCM. The resulting polymer 1 is dried in vacuo.
  • the preparation is analogous to the synthesis of the compound from Example 1 from the corresponding starting compounds.
  • the compound is prepared from quinoline-3-boronic acid and 2-iodo-5 - [(2- (3-fluorophenyl) butanoyl) amino] benzamide in 13.7 mg (23% of theory) yield in analogy to Example 1.
  • 2-iodo-5 - [(2- (3-fluorophenyl) butanoyl) amino] benzamide is prepared from 5-amino-2-iodobenzamide and 2- (3-fluorophenyl) butanoic acid under standard amide coupling conditions with HATU.
  • the compound is prepared from 4-amino-1, r: 4 ', l "-terphenyl-2-carboxamide and 2- (2-thienyl) - propionic acid in 26% yield in analogy to Example 1.
  • 4-Amino-1, r: 4 ', r ⁇ -terphenyl-2-carboxamide is prepared in analogy to the preparation of 5-amino-2- (1-benzothien-2-yl) benzamide (Example 7A and 8A).
  • the racemate is separated into the enantiomers.
  • Enantiomer separation gives 8 mg of enantiomer 37-2 from 20 mg of racemate.
  • Enantiomer separation gives 77 mg enantiomer 39-2 from 160 mg racemate.
  • the racemate is separated into the enantiomers.
  • CHO cells with mitochondrially localized aequorin are stably transfected with the human IL8B receptor and the G-alpha-16 protein.
  • Activation of the IL8B receptor with IL8 or an endogenous P2Y receptor with ATP leads to Ca 2+ release.
  • This intracellular Ca 2+ transient can be detected bioluminescently with mitochondrially localized aequorin.
  • IL8-induced Ca 2+ transients are inhibited by IL8B receptor antagonists. Substances that also inhibit ATP-induced Ca 2+ transients are nonspecific.
  • the IL8B receptor is activated by the addition of 25 ⁇ l of a 0.78-2.6nM IL8 solution in 2mM Ca-Tyrode / 0.1% BSA or the endogenous P2Y receptor is prepared by adding 25 ⁇ l of a 7.8-26 ⁇ M ATP solution in 2mM Ca. Tyrode activated. The bioluminescence is recorded at the same time. IC 50 values are calculated using dose-response curves using the Marquardt-Levenberg-Fit (Table A).
  • Test substances luminol (50 ⁇ M), Horse Radish Peroxidase (HRP; 1 U / ml) and recombinant human IL-8 (10-50 nM) are incubated with the PMN cell suspension and the emitted luminescence as RLU's (relative light units) in the luminometer measured immediately. This is considered a measure of the IL-8 induced ROS generation.
  • the area under the corresponding curve is used to determine the inhibitory activity and the half-maximal inhibitory concentration of the tested substances.
  • Cell culture CHO cells transfected with the human IL8 receptor B are cultured in DMEM medium with 10% FCS, penicillin (100 units / ml), streptomycin (100 ⁇ g / ml) and 0.4 mg / ml G418.
  • Membrane Preparation Cells are harvested subconfluently with trypsin and centrifuged at 500 xg for 5 min. The cell pellet is washed with PBS and then taken up in ice-cold assay buffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA, 10 mM MgCl 2 , pH 7.4 including one time protease inhibitor cocktail (# 1873580, Roche)). Subsequently, the cells are homogenized with ice for 30 seconds on a polytron and centrifuged for 10 min at 500 xg at 4 0 C to remove the cell nuclei.
  • ice-cold assay buffer 50 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA, 10 mM MgCl 2 , pH 7.4 including one time protease inhibitor cocktail (# 1873580, Roche)
  • the supernatant is then centrifuged at 100,000 xg (30 min, 4 0 C) and the membrane pellet resuspended in assay buffer.
  • the membrane preparation is frozen Kit ⁇ at -80 0 C and the protein content using the BCA assay (Pierce).
  • Receptor binding Receptor membranes (1 ⁇ g) are incubated with 0.2 nM 125 I labeled IL8 (Amersham) for 2 h in assay buffer at room temperature in the presence and absence of test substance. Receptor-bound EL8 is measured by adding WGA SPA beads (Amersham) in a Wallac scintillation counter.
  • Substances are administered 30 min (po) [10 ml / kg] or 10 min (iv) [5 ml / kg] before EL-8 stimulation.
  • the percentage of neutrophils in the total cell number is determined, the IL-8-stimulated control group and for the substances, substance-treated animals for the placebo-treated unstimulated "control group.
  • the induced by administration of substance, the percentage inhibition as well as the significance (t-test) of the IL- 8 induced neutrophil migration is calculated relative to the IL-8 treated control animals.
  • IL-8 receptor antagonists To determine the anti-atherosclerotic effect of IL-8 receptor antagonists, generally accepted animal models are used in research, such as the ApoE knockout mouse (Red ⁇ dick, RL, et al., Arterioscler, Thromb., 1994, 14, 141-147). or the LDL receptor knockout mouse (Ishibashi, S., et al., Proc Natl Acad., USA 1993, 91, 4431-4435).
  • LAD left descending coronary artery
  • a thread PROLENE 1 metric 5-0 ETHICONlH
  • EL-8 receptor antagonists begins 1-2 days after the LAD occlusion.
  • Periodic ECG and echocardiographic examinations are performed over several weeks or months to analyze the development of heart failure, with and without 11-8 receptor antagonists, in the rats.
  • Blood samples are taken regularly to determine biomarkers (eg, BNP) that are a clinically accepted measure of the development of cardiac insufficiency.
  • biomarkers eg, BNP
  • the contractility of the heart is determined with a milliliter pressure catheter in vivo, the hearts are removed and histologically characterized.
  • Other in vivo in vivo assay systems are known in the literature: Braun A. et al., Circ. Res., 90, 270-6 (2002); Wang Q.-D.
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile-filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled under aseptic conditions into heat-sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte [(Phenylethanoyl)amino]benzamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von inflammatorischen Erkrankungen, wie Z.B. Haut-, Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.

Description

SUBSTITUIERTE N ( PHENYLETHANOYL) AMINO ! BENZAMIDE UND DEREN VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON INFLAMMATORISCHEN -SOWIE HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft substituierte [(Phenylethanoyl)amino]benzamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Haut-, Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Arteriosklerose und koronare Herzerkran¬ kungen.
WO 02/070471 beansprucht strukturell ähnliche Verbindungen als Faktor Xa und Faktor VIIa In¬ hibitoren unter anderem zur Behandlung von Thrombose, inflammatorischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
WO 98/47885 beansprucht strukturell ähnliche Verbindungen als kombinierte 5HT1A, 5HT1B und 5HTl D Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
Die Attraktion von Leukozyten an einen spezifischen Ort der Vaskulatur und die darauffolgende Einwanderung / Migration in das darunter liegende, geschädigte Gewebe sind Grundlage bei der Entstehung der Entzündung. Neben der Expression verschiedenartiger Adhäsionsmoleküle (Selek- tine, ICAM, VCAM) auf der Oberfläche von Leukozyten und den spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche von epithelialen Zellen ist die Ausbildung eines chemotaktischen Gradienten zur Att¬ raktion der Leukozyten an den Ort der Entzündung von herausragender Bedeutung.
Interleukin-8 (IL-8) gehört zu der Klasse der pro-inflammatorischen Chemokine mit der Fähigkeit zur Attraktion von Leukozyten. Die Rolle von IL-8 in verschiedenen entzündlichen Erkrankungen ist hinlänglich beschrieben. Die biologischen Effekte von IL-8 werden über die Bindung an zwei spezifische Rezeptoren, CXCRl und CXCR2, auf der Zelloberfläche von Zielzellen vermittelt (Baggiolini M., Annu Rev Immunol 1997, 15, 675-705; Baggiolini M., J Int Med 2001, 250, 91- 104).
Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Arteriosklerose ist allgemein anerkannt. Diese wird ebenso durch Entzündungszellen (T-Zellen, Monozyten, Makrophagen) und sezernier- te Mediatoren (Zytokine, Chemokine) ausgelöst (Libby P., Nature 2002, 420, 868-874; Boisvert W.A., Trends Cardiovasc Med 2004, 14, 7-18). Die entzündlichen Gefäßveränderungen entstehen durch die Reaktion von einwandernden Monozyten mit pathogenen Lipoproteinen in der Arterien¬ wand. Besonders die Entstehung von sogenannten „Schaumzellen" aus den eingewanderten Mono- zyten durch Aufnahme von oxidierten Lipiden nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der PIa- queentwicklung und -Stabilität ein. Die Produktion und Wirkung von Chemokinen ist in starkem Maße am Fortgang dieser Plaqueentwicklung beteiligt. Gerade IL-8 ist für die Akkumulation von Lipid-beladenen Makrophagen im atherosklerotischen Gewebe verantwortlich (Boisvert W.A. et al, J Clin luvest 1998, 101, 353-363). Darüber hinaus wird DL-8 und sein spezifischer Rezeptor CXCR2 in atherosklerotischen Läsionen vermehrt exprimiert.
Ein Antagonist des IL-8 Rezeptors würde die Makrophagen-Anreicherung in den Läsionen stoppen und wäre damit nützlich für die Behandlung von Arteriosklerose.
Außerdem könnten IL-8 Rezeptor-Antagonisten bei jeder Krankheit, die aktivierte Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten aufweist, ihre Anwendung finden, da alle diese Zellen den Re¬ zeptor exprimieren.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue IL-8-Rezeptor Antagonisten zur Be- handlung von inflammatorischen Erkrankungen (besonders Haut-, Atemwegs- und Herz-Kreislauf- Erkrankungen) bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen [(Phenylethanoyl)amino]benzamide IL-8-Rezeptor Antagonisten sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
in welcher
Y für eine Bindung, Methandiyl, Schwefel oder Sauerstoff steht,
R1 für Biphenyl-4-yl steht, wobei in Biphenyl-4-yl 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Stickstoff ersetzt sein können,
oder
für l,3-Benzodioxol-5-yl oder 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl steht,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0001
steht,
wobei
X für N, O oder S steht,
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und
der Phenylring über die 4 oder 5 Position gebunden ist, wenn der Fünfring über die 2-Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist, oder der Phenylring über die 5 Position gebunden ist, wenn der Fünfring über die 3 -Position an das Kohlenstoff¬ atom gebunden ist,
oder
Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl steht, wobei in Naphth-1-yl und Naphth-2-yl 1 Kohlenstoff¬ atom durch Stickstoff ersetzt sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0002
steht,
wobei
W für C oder N steht,
V für N, O oder S steht,
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und die Gruppe über die 2, 3, 5 oder 6 Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
steht,
wobei
U für N, O oder S steht,
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und
die Gruppe über die 2, 3, 5 oder 6 Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist,
wobei die Reste R1 substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cβ-Alkyl, C1-CO- Alkoxy, Ci-Cβ-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Cδ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1- Cδ-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylcarbonyl und Ci-Cβ-Alkylcarbonylammo,
R2 für Wasserstoff, Cj-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,
R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes C1-C4-AIl^yI steht,
R7 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0002
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an Y ist,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Halo¬ gen, Cyano, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cβ-Alkyl, C1-Co-AIkOXy, Ci-Cö-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Ce- Qo-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, Ci-Ce-
Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cβ- Alkylcarbonyl oder Ci-Co-Alkylcarbonylamino steht,
worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein kön¬ nen mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig vonein- ander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino,
Halogen, Cyano, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, CrC6-Alkyl, CpC6- Alkoxy, Q-Cβ-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, A- minocarbonyl, Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6-Alkylcarbonyl und Ci- Cö-Alkylcarbonylamino,
oder
R4 und R5 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und eine -0-CH2-CH2-O- Brücke bilden,
oder
für ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substi¬ tuenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy und Ci-C6-Alkylamino,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (Ia) und (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (Ia) und (I) umfassten, nachfolgend als Aus- führungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, so¬ weit es sich bei den von Formel (Ia) und (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate bzw. Solvate der Salze handelt. Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische An- Wendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure¬ additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser¬ stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs¬ mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Die freie Base der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel durch Zusatz einer wässrigen Base, beispielsweise verdünnte Natronlauge, und anschließende Extraktion mit einem Lösungsmittel nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl. Alkylcarbonyl und Alkylcarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewähl- ten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propyl- amino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, NN-
Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino,
N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl-amino. C1-C3-
Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkoxy carbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Pro- poxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylamino- carbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexyl- aminocarbonyl, N.N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.- Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylamino- carbonyl. Ci-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propyl- carbonyl, Isopropylcarbonyl, tert.-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl. Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butyl-carbonylamino, n-Pentyl- carbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 5 bis 7 Kohlen- stoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Aryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlen¬ stoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl und Naphthyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit in der Regel 5 oder 6 Ringato- men und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stick¬ stoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 7 Ring¬ atomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetra- hydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Sub¬ stitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (Ia), die der Formel
Figure imgf000010_0001
entsprechen, in welcher
Y für eine Bindung oder Methandiyl steht,
R1 für Biphenyl-4-yl steht, wobei in Biphenyl-4-yl 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Stickstoff ersetzt sein können,
oder
für l,3-Benzodioxol-5-yl oder 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl steht,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0002
steht,
wobei
X für N, O oder S steht,
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und
der Phenylring über die 4 oder 5 Position gebunden ist, wenn der Fünfring über die 2-Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist, oder der Phenylring über die 5 Position gebunden ist, wenn der Fünfring über die 3-Position an das Kohlenstoff¬ atom gebunden ist,
oder
Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl steht, wobei in Naphth-1-yl und Naphth-2-yl 1 Kohlenstoff¬ atom durch Stickstoff ersetzt sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht,
wobei
W für C oder N steht,
V für N, O oder S steht,
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und
die Gruppe über die 2, 3, 5 oder 6 Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0002
steht,
wobei
U für N, O oder S steht, * die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und
die Gruppe über die 2, 3, 5 oder 6 Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist,
wobei die Reste R1 substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cö-Alkyl, Q-Ce-
Alkoxy, Ci-Cö-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]- C6-Alkylammocarbonyl, Ci-Cö-Alkylcarbonyl und Q-Cö-Alkylcarbonylamino,
R2 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,
R3 für C3-C7-Cy cloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes Ci-Gj-Alkyl steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, C3-C7-
Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Cβ-Cio-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
Hydroxycarbonyl, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylcarbonyl oder Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino steht,
worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor¬ methoxy, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cό-Alkylaminocarbonyl, Cj-Ce-Alkylcarbonyl und
Ci-Cö-Alkylcarbonylamino,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
Y für eine Bindung oder Methandiyl steht,
R1 für Biphenyl-4-yl, l,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl- thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, l-Benzothien-2- yl, l-Benzothien-3-yl, l-Benzothien-5-yl, l-Benzothien-6-yl, l-Benzofuran-2-yl oder l-Benzofuran-3-yl steht, wobei Biphenyl-4-yl, l,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl- thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, l-Benzothien-2- yl, l-Benzothien-3-yl, l-Benzothien-5-yl, l-Benzothien-6-yl, l-Benzofuran-2-yl und l-Benzofiιran-3-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cό-Alkyl, C1-Ce- Alkoxy, Ci-Cö-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylcarbonyl und Ci-Cö-Alkylcarbonylamino,
R2 für Wasserstoff oder CrC6-Alkyl steht,
R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes C1-C4-AIlCyI steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, CrC6-Alkylamino, C3-C7-
Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Cβ-Cio-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, C]-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, Q-
Cβ-Alkylcarbonyl oder Ci-Cö-Alkylcarbonylamino steht,
worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Ci-C6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, Ci-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, CrC6-
Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl und C i -C6-Alky lcarbonylamino,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
Y für eine Bindung oder Methandiyl steht,
R1 für Biphenyl-4-yl, l,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl- thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, l-Benzothien-2- yl, l-Benzothien-3-yl, l-Benzothien-5-yl, l-Benzothien-6-yl, l-Benzofuran-2-yl oder l-Benzofuran-3-yl steht, wobei Biphenyl-4-yl, l,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl- thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, l-Benzothien-2- yl, l-Benzothien-3-yl, l-Benzothien-5-yl, l-Benzothien-6-yl, l-Benzofuran-2-yl und l-Benzofuran-3-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cβ- Alkoxy, Ci-Cö-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl und Q-Cg-Alkylcarbonylamino,
R2 für Wasserstoff oder CrC6-Alkyl steht,
R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes CrQ-Alkyl steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Tri¬ fluormethoxy, Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cä-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl oder Ci-Cö-Alkylcarb- onylamino steht,
worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ami¬ no, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-Cβ-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Ci-Cβ- Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrCβ-Alkyl- aminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl und Ci-Cg-Alkylcarbonylamino,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
Y für eine Bindung oder Methandiyl steht,
R1 für Biphenyl-4-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, l-Benzothien-2-yl oder l-Benzofuran-2-yl,
wobei Biphenyl-4-yl und Naphth-2-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe be¬ stehend aus Fluor, Chlor, Methoxy und Ethoxy,
R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher Y für eine Bindung oder Methandiyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher R1 für Biphenyl-4- yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, l-Benzothien-2-yl oder l-Benzofuran-2-yl, wobei Biphenyl-4-yl und Naphth-2-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methoxy und Ethoxy.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher R3 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (Ia), in welcher R7 für Triazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For- mel (Ia), wobei
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0001
in welcher Y, R2, R3 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
R 1/ B(OH)2
(Hi),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
in welcher
Y, R3 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen unter Suzuki-Reaktionsbedingungen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zu¬ satzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 1300C bei Normal- druck (S. Kotha, K. Lahiri, D. Kashinath, Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695 und N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483).
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium, Tetrakistriphenylphosphmpalladium(O), Palladium(II)acetat, l,r-Bis[(diphenylphosphino)-ferro- cen]palladium-II-chlorid (l:l)-Komplex mit Dichlormethan.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Ba¬ riumhydroxid, Kalium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat durchgeführt, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie z.B. Kaliumacetat und/oder wässrige Natriumcarbonatlösung.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimeth- oxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösemittel wie Nitro- benzol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, be¬ vorzugt sind Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder 1,2-Dimethoxyethan.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt, falls X1 gleich Halogen ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis 4O0C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Ace- tonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, be¬ vorzugt ist Diisopropylethylamin.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt, falls X1 gleich Hydroxy ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-yl)-N,NN',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Ben- zotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Aceto- nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formeln (IH) und (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfah¬ ren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (ET) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Ver¬ bindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel (V) nach Verfahren [B] umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem die Ver¬ bindung der Formel
Figure imgf000019_0001
mit Verbindungen der Formel
X2
R ^ (vπi),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X2 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trich- lormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Ace- tonitril, bevorzugt Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Aceton, 2-Butanon, Acetonitril, Dimethyl¬ formamid oder 1,2-Dimethoxyethan.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropy- lamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, bevorzugt Kalium-tert-butylat, Cäsiumcarbonat, DBU, Natrium¬ hydrid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat. In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (VII) mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
unter Bedingungen der reduktiven Aminierung umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Redukti¬ onsmittels, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis zum Rückfluss der Lösungsmit¬ tel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trich- lormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n- Butanol oder tert-Butanol, oder eine Mischung aus Alkohol und Wasser, bevorzugt ist eine Mi¬ schung aus Methanol und Wasser.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumborhydrid oder Triacetoxyborhydrid.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem die Ver¬ bindung der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (HI) nach Verfahren [A] umgesetzt wer¬ den.
Die Amidfunktion der Verbindungen der Formeln (H)3 (IV), (VI) und (VH) ist gegebenenfalls wäh¬ rend der Umsetzungen mit einem polymeren Träger (z. B. Rinkamid-Harz) oder einer Schutzgrup- pe (z. B. 2, 4-Dimethoxybenzyl) geschützt, die in der letzten Stufe nach dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten wird, um zu Verbindungen der Formel (I) zu gelangen.
Die Verbindungen der Formeln (IH), (V), (VII), (VEH) und (DI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema ver- deutlicht werden. Schema;
H2O
Figure imgf000021_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma¬ kologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wir¬ kung als DL-8-Rezeptor Antagonisten erklären.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Haut-, Atem¬ wegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Arteriosklerose.
Die Verbindungen der Erfindung sind geeignet für die Behandlung und Prävention von IL-8 ausge¬ lösten, inflammatorischen Prozessen, die Hauterkrankungen (z.B. Psoriasis, (atopische) Dermatitis, Akne, Ekzeme), Atemwegserkrankungen (z.B. Asthma, Bronchitis, chronische obstruktive Lun¬ generkrankung, Atemnotsyndrom), Herzkreislauf-Erkrankungen (z.B. Arteriosklerose, Dyslipidä- mien, Herzinfarkt, Schlaganfall, Restenose, Reperfusionsverletzung, Thrombose, Ischämie, koro- nare Herzerkrankungen, (pulmonale) Hypertension, (Links/Rechts-)Herzinsuffizienz, Arrhythmien, (stabile/instabile) Angina pectoris) und Infektionen (z.B. mit Plasmodien, Hepatitis- und Herpes- Viren), sowie Arthritis (z.B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis), Osteoporose, Crohn-Krankheit, entzündliche Darmerkrankung (z.B. Colitis ulcerosa), Alzheimer-Krankheit, Sepsis, Gingivitis, Schocks (z.B. septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negativer Schock), Niereninsuffϊ- zienz, (Glumerulo-)Nephritis, Sinusitis, Pankreatitis, Meningitis, Enzephalitis, Transplantat-Wirt- Reaktion, Multiple Sklerose, hyperoxia-induzierte Entzündungen, Autoimmun-Erkrankungen, Gicht, Allergien, Fibrose (z.B. Leberfibrose, Lungenfibrose, zystische Fibrose), Ödembildung, Diabetes, Emphysem und Krebs (z.B. Lungenkrebs, Neoplasma) einschließen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere mit anti- hyperlipidämischen, anti-arteriosklerotischen, anti-diabetischen, anti-entzündlichen oder anti¬ hypertensiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Beispiele dafür sind Cholesterol-Synthese- Inhibitoren wie z.B. Statine wie z.B. Simvastatin, Pravastatin und Atorvastatin, Antioxidantien wie z.B. Probucol, AGIl 067 und Bo653, PPAR Modulatoren, Fibrate wie z.B. Gemfibrozil und Feno- fibrat, Cholesterol-Absorptionshemmer wie z.B. Ezetimibe, Gallensäureharze wie z.B. Cholesty- ramin und Colesevelam, AcetylCoA-Acyltranferase (ACAT)-Inhibitoren, Cholesterinester- Transferprotein (CETP)-Inhibitoren, Mikrosomales Transferprotein (MTP)/ApolipoproteinB- Sekretions-Inhibitoren, ileale Gallensäure-transporter (IBAT)-Inhibitoren, Niacin und seine slow- release Formen, Insulin (tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs und Gemi¬ sche davon), Insulin-Sensitizer, Calcium-Kanal-Antagonisten vom z.B. Dihydropyridin-Typ, Dilti- azem-Typ und Verapamil-Typ, ACE Inhibitoren wie z.B. Captopril, Enalapril, Ramipril und Lisi- nopril, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten wie z.B. Valsartan, Losartan und Telmisartan, Al- dosteron-Rezeptor Antagonisten wie z.B. Spironolacton und Eplerenon, Beta-Blocker wie z.B. Atenolol, Propanolol, Bisoprolol und Metoprolol, Diuretika wie z.B. Thiazide, kaliumsparende Diuretika und Schleifendiuretika, Digitalis-Glykoside, Nitrate oder NO-Donatoren wie z.B. Isosor¬ bidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Aspirin, Kalium-Supplement, Antidiabetika wie z.B. Sulfonyl- harnstoffe und Biguanidine, CBl Antagonisten, Antiarrhythmika und nicht-steroidale Antirheuma¬ tika.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor ge¬ nannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran¬ kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Interleukin-8 Rezeptor Antagonisten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Interleukin-8 Rezeptor Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz¬ insuffizienz.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Pro¬ phylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, na¬ sal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika¬ tionsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfϊndungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfal¬ lende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die paren¬ terale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala¬ toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie¬ rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma¬ zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthe¬ tische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisen- oxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin¬ dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxi- schen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verab- reichen. Bei oraler" Applikation beträgt die Menge etwa 0.01 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden. Bei dermaler Applikation beträgt die Menge etwa 0.1 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest¬ menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
Abs. absolut
ATP Adenosintriphosphat
Boc tert.-Butoxycarbonyl
BSA Bovines Serum Albumin
CDCl3 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid
DC Dünnschichtchromatographie
DCM Dichlormethan
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMEM Dulbecco's Modified Essentiell Medium
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure (Ethylene Diamine Tetraacetic Acid) eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
FCS Fetal CaIf Serum (Fötales Kälberserum)
Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl ges. gesättigt h Stunde
HOBt 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
Min. Minuten
MS Massenspektroskopie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
PBS Phosphate Buffered Saline (Phosphatgepufferte Νatriumchlorid lösung)
PMNL Polymorphonuclear Leukocytes (polymorphkernige Leukozyten)
Rf Retentionsindex (bei DC) RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
R1 Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
HPLC und LC-MS Methoden:
Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x
2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HCIO4/I Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 3O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-Säulen- Schaltung, Waters2690; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 95%A ■» 1.8 min 25%A -» 1.9 min 10%A -> 2.0 min 5%A -» 3.2 min 5%A; Ofen: 4O0C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A ■> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2- Saeulen-Schaltung, Autosampier: HTC PAL ; Saeule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensaeure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensaeure; Gradient: 0.0 min 100%A - 0.1 min 95%A - 0.8 min 25%A - 0.9 min 5%A - 1.8 min 5%A - 1.81 min 100%A - 1.9 min 100%A; Ofen: 400C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A ■» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HCIO4/I Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Allgemeine Arbeitsvorschriften
Allgemeine Arbeitsvorschrift A: Darstellung von Polymer 2
Polymergebundenes 2-Iod-5-nitrobenzamid (Polymer 1; Beispiel 6A) wird in einem 2:1- Lösungsmittelgemisch aus Dioxan und wässriger Natriumcarbonat-Lösung vorgelegt. Man gibt 10 Äquivalente der Boronsäure und 0.1 Äquivalent des Pd-Katalysators hinzu und rührt bei 8O0C über Nacht unter Argon. Es wird abdekantiert und dreimal mit Wasser, dreimal mit DMF, zweimal mit 0.1%igem Natriumpyrrolidinthiocarbamat in einem Lösungsmittelgemisch aus THF und Methanol (5:1) und anschließend je dreimal mit Methanol und DCM im Wechsel gewaschen. Das Polymer wird anschließend im Vakuum getrocknet.
Eine Probeabspaltung mit DCM/TFA 1 :1 ergibt das korrespondierende primäre Nitrobenzamid.
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: Darstellung von Polymer 3
Polymer 2 wird mit einer 2-molaren Zinndichlorid-Lösung in DMF (65 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT geschüttelt. Man dekantiert ab, wäscht je dreimal mit DMF, Methanol und DCM und trocknet im Vakuum.
Eine Probeabspaltung mit DCM/TFA 1 : 1 ergibt das korrespondierende Anilin.
Allgemeine Arbeitsvorschrift C: Darstellung von Polymer 4
Polymer 3 wird in DCM vorgelegt. Man gibt 10 Äquivalente DIEA und 5 Äquivalente des Carbon¬ säurechlorids hinzu und schüttelt über Nacht bei RT. Man dekantiert, wäscht dreimal mit DMF und anschließend dreimal mit Methanol und DCM im Wechsel und trocknet das Polymer im Va¬ kuum. Man versetzt mit einem 2:1 -Gemisch aus Dioxan und einer Lösung aus 5 Äquivalenten Ka¬ liumhydroxid in Methanol und schüttelt über Nacht bei RT. Man filtriert das Polymer ab und wäscht das Polymer dreimal mit Wasser und DMF und anschließend dreimal mit Methanol und DCM im Wechsel. Man trocknet das Polymer im Vakuum.
Allgemeine Arbeitsvorschrift D: Abspaltung des Produkts vom Polymer 4
Polymer 4 wird mit konzentrierter TFA versetzt. Man lässt eine Stunde stehen und filtriert vom Polymer ab. Anschließend wird das Polymer mit einem l:l-Gemisch aus TFA und DCM versetzt und erneut eine Stunde stehen gelassen. Man filtriert erneut vom Polymer ab und wäscht das Po¬ lymer zweimal mit dem l:l-Gemisch aus TFA und DCM. Die vereinigten Filtrate werden im Va¬ kuum eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
Ausgangsverbindungen
Nicht kommerziell verfügbare 2-(Het)arylessigsäuren können durch Lithiierung mit LDA oder LiHMTS und anschließende Alkylierung mit einem Alkylhalid synthetisiert werden, siehe Thomp¬ son, H.W.; Rashid, S.Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 2813-2825.
Beispiel IA
2-Iod-5-nitrobenzoesäure
Figure imgf000030_0001
Zur Herstellung vergleiche z. B. N. G. Kundu, W. M. Khan, Tetrahedron 2000, 56 (27), 4777- 4792.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.85 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (m, IH), 8.30 (m, IH), 8.41 (m, IH), 13.95 (br. s, IH).
Beispiel 2A
2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid
Figure imgf000030_0002
29.30 g (100 mmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäure werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 200 ml DCM und 1 ml DMF als Suspension vorgelegt. Man tropft langsam bei Raumtemperatur 19.04 g (150 mmol, 1.5 Äquivalente) Oxalylchlorid hinzu. Anschließend wird noch zwei Stunden bei Raumtemperatur und 30 min bei 3O0C nachgerührt. Man dampft anschließend am Rotationsver¬ dampfer ein und setzt das so entstandene Rohprodukt in der Folgestufe ein. Beispiel 3A
2-Iod-5-nitrobenzamid
Figure imgf000031_0001
5.0 g (17 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert. 2.44 g, (20.5 mmol) Thionylchlorid werden hinzugegeben und die Lösung über Nacht (16 h) unter
Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand zweimal mit Toluol verrührt und erneut einrotiert. Der Rückstand wird in 30 ml Dioxan suspendiert und langsam zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 25%igem Ammoniak in Wasser (50 ml) getropft. Nach der
Zugabe des Säurechlorids wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei O0C gerührt, dann auf Raum- temperatur erwärmt und 30 Minuten weitergerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in vacuo getrocknet. Man erhält 5.0 g (100% d .Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): R1 = 3.21 min, Xn13x = 196 nm und 300 nm
MS (DCI): m/z = 293 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 8.19 (d, IH), 8.07 (d, 2H), 7.98-7.91 (m, IH), 7.80 (s, IH).
Beispiel 4A
5-Amino-2-iodobenzamid
Figure imgf000031_0002
Zu einer Lösung von 4.9 g (16.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 A in 200 ml DMF werden
15.1 g (67 mmol) Zinn(II)chloriddihydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 5O0C eine Stunde gerührt, dann wird das DMF in vacuo entfernt. Der Rückstand wird zwischen 1 1 Essigsäu- reethylester und Wasser verteilt, die Phasen werden getrennt, und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wird mit 10%iger Natronlauge basisch gestellt, und erneut mit 500 ml Essig- säureethylester extrahiert. Das Produkt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und in vacuo eingeengt. Man erhält 3.95 g (90% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R4 = 0.92 min
MS (ESI): m/z = 263 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.39 (s, 2H), 6.37 (dd, IH), 6.56 (d, IH), 7.30 (s, IH)5 7.48 (d, IH), 7.64 (s, IH).
Beispiel 5A
2-Iod-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000032_0001
0.823 g (3.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden in 10 ml Dichlormethan bei RT ge¬ löst und mit 0.688 mg (3.77 mmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 0.298 mg (3.77 mmol) Pyridin versetzt. Man last über nach bei RT rühren. Man gibt Essigsäureethylester dazu und extrahiert mit Wasser. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chroma¬ tographisch gereinigt (Laufmittel EssigsäureethylesteπCyclohexan 2:1). Man erhält 0.943 g (72% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R, = 4.15 min.
MS (DCI): m/z = 426.3 [M+HJ+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (t, 3H), 1.70 undl.96-2.13 (m0 und m, AB-Signal, 2H), 3.55 (dd, IH), 7.20-7.42 (m, 6H), 7.47 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.74 (d, IH), 7.79 (s, IH), 10.25 (s, IH). Beispiel 6A
Polymergebundenes 2-Iod-5-nitrobenzamid (Polymer 1)
Man versetzt 4.0 g (3.092 mmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) mit 20 ml eines 4:1-Gemischs aus DMF und Piperidin. Es wird 30 min bei RT geschüttelt. Das Polymer wird an¬ schließend über eine Fritte abgesaugt, dreimal mit DMF und anschließend dreimal mit Methanol und DCM im Wechsel gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das derart entschützte Rinkamid- Polymer hat nun eine Beladung von 0.93 mmol/g.
Man suspendiert das entschützte Rinkamid-Polymer in 20 ml DCM und 2.00 g (1.55 mmol, 2 Ä- quivalente) DIEA und gibt anschließend 1.93 g (6.18 mmol, 2 Äquivalente) 2-Iod-5- nitrobenzoesäurechlorid (Beispiel 2A) hinzu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird je dreimal mit DMF, Methanol und DCM gewaschen. Das so entstandene Po¬ lymer 1 wird im Vakuum getrocknet.
Beispiel 7A
2-( 1 -Benzothien-2-yl)-5-nitrobenzamid
Figure imgf000033_0001
2-Iod-5-nitrobenzamid (Beispiel 3A; 6.56 g) wird in Dioxan (130 ml) und ges. Natriumcarbonat- Lösung (65 ml) vorgelegt, mit Benzothiophen-2-boronsäure (6.00 g) und Dichlor- bis(triphenylphosphin)palladium (1.58 g) versetzt und über Nacht bei 8O0C nachgerührt. Das Re¬ aktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und mit Ethylacetat (250 ml) und Wasser (100 ml) nachgewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser (dreimal 100 ml) und ges. Natriumchlorid- Lösung (100 ml) extrahiert und anschließend über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird auf Kieselgel chromatographiert (CyclohexaniEthylacetat 10:1 — > reines Ethyl¬ acetat). Nach Einrotieren der Produktfraktionen wird die Zielverbindung in Diethylether aufge¬ schlemmt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 4.75 g Produkt (64% d. Th.). LC-MS (Methode 4): R1 = 2.15 min
MS (ESI): m/z = 297 [M-H]-
Beispiel 8A
5 -Amino-2-( 1 -benzothien-2-y l)benzamid
Figure imgf000034_0001
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-nitrobenzamid (4.75 g) wird in THF (250 ml) vorgelegt und mit Platindi¬ oxid (0.57 g) versetzt und anschließend bei RT über Nacht bei Normaldruck hydriert. Das Reakti¬ onsgemisch wird über Kieselgur filtriert, mit THF nachgewaschen und die organische Phase ein¬ geengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt und die Kristalle abgesaugt. Es wird mit Diethylether und ein wenig DCM nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute 2.39 g (56% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.91 min
MS (ESI): m/z = 269 [M+H]+
Beispiel 9A
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-[(2-brombutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000035_0001
5-Amino-2-(l-benzothien-2-yl)benzamid (Beispiel 8A, 886 mg) und Triethylamin (650 mg) wer¬ den in DCM (20 ml) bei 00C vorgelegt und 2-Brombuttersäurebromid (1000 mg) wird langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT aufgewärmt und über Nacht weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit DCM (100 ml) verdünnt und mit 5%iger Kaliumhydro¬ gensulfat-Lösung (zweimal 50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und einrotiert. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Eluent Cyclohexan-Ethylacetat 10:1 bis 1:1). Nach Einengen der relevanten Fraktion werden 607 mg (47% d. Th.) Produkt isoliert.
LC/MS (Methode 2): R, = 2.33 min
MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+
IH-NMR (400 MHz, DMSOd6): = 10.62 (br s, IH), 7.97 (d, 2H), 7.83 (d, IH), 7.73 (m, 2H), 7.58 (d, IH), 7.52 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 4.50 (t, IH), 2.11 (m, IH), 1.96 (m, IH), 0.94 (t, 3H).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000036_0001
Eine Lösung von 500 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A, 262 mg (1.47 mmol) l-Benzothien-2-ylboronsäure, 1.34 ml (2.70 mmol, 2M Lösung in Wasser) Natriumcarbonat und 42 mg (0.061 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 10 ml Dimethoxyethan werden 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird zwischen 500 ml Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die wässrige Phase wird zweimal mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natri¬ umchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird in Dimethylsulfoxid gelöst und mittels präparativer RP-HPLC mit Acetonitril und Wasser gereinigt. Man erhält 146 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.54 min
MS (ESI): m/z = 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz3 DMSO-d6): δ = 10.35 (s, IH), 8.00-7.15 (m, 13H), 3.60 (m, IH), 2.15-1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm x 30 mm; Eluent: Essigsäure- ethylester; Fluss: 40 ml/min; Ofen: 240C; UV-Detektion: 254 nm] werden die Enantiomere ge¬ trennt.
Analytische HPLC [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L- leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Essigsäureethylester; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 270 nm] ergibt folgende Retentionszeiten für die Enantio- mere:
(■SVEnantiomer 1-1: R, = 3.03 min.
(RVEnantiomer 1-2: R1 = 4.07 min.
Beispiel 2
2-(6-Ethoxy-2-naphthyl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000037_0001
Zu 50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 3 ml Dioxan werden 1.5 ml gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung, 40 mg (0.18 mmol) 6-Ethoxy-2-naphthalinboronsäure und 14 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium gegeben. Man lässt über Nacht bei 80°C rüh¬ ren, versetzt dann mit 50 ml Essigsäureethylester und extrahiert dreimal mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lö- sungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Aceto- nitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 -» 95:5). Man erhält 26 mg (44% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R1 = 4.85 min.
MS (DCI): m/z = 470.5 [M+NH,]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.89 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.72 und 2.00-2.18 (m0 und m, AB- Signal, 2H), 3.58 (dd, IH), 4.15 (q, 2H), 7.15 (dd, IH), 7.19-7.44 (m, 8 H), 7.16 (dd, IH), 7.65 (s, IH), 7.70-7.85 (m, 5H), 10.30 (s, IH). Beispiel 3
5-[(2-Phenylbutanoyl)amino]-2-(5-phenyl-2-thienyl)benzamid
Figure imgf000038_0001
Zu 50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 3 ml Dioxan werden 1.5 ml gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung, 37 mg (0.18 mmol) 5-Phenyl-2-thiophenboronsäure und 14 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium gegeben. Man lässt über Nacht bei 8O0C rüh¬ ren, versetzt dann mit 50 ml Essigsäureethylester und extrahiert dreimal mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lö¬ sungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluens: Aceto- nitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 -» 95:5). Man erhält 18 mg (30% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R, = 4.87 min.
MS (DCI): m/z = 458.4 [M+NHL,]*.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.72 und 1.98-2.17 (mc und m, AB-Signal, 2H), 3.56 (dd, IH), 7.17-7.52 (m, 12H), 7.61-7.72 (m, 4 H), 7.86 (s, IH), 10.34 (s, IH).
Beispiel 4
2-(l-Benzofuran-2-yl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000039_0001
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoe- säurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeits¬ vorschriften A bis D wird anschließend mit 150.7 mg (930 μmol) l-Benzofiiran-2-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 84.6 mg (465 μmol) 2-Phe- nylbuttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 11.9 mg (29.9 μmol; 32% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.17 min
MS (ESI pos): m/z = 399 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.72 und 2.01-2.14 (mc und m, AB-Signal, 2H), 3.59 (dd, IH), 7.10 (s, IH), 7.21-7.43 (m, 7H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.65 (d, IH), 7.71-7.84 (m, 3H), 7.95 (s, IH), 10.38 (s, IH).
Beispiel 5
2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000039_0002
250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 320.4 mg (1.93 mmol) 1,3- Benzodioxol-5-ylboronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 33.0 mg (82.1 μmol; 43% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 4): R1 = 2.28 min
MS (ESI pos): m/z = 403 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.90-6.80 (m, 1 IH), 6.00 (s, 2H), 5.50 (d, 2H), 3.40 (t, IH), 2.40- 1.70 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Beispiel 6
2-(l-Benzothien-3-yl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000040_0001
250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 343.6 mg (1.93 mmol) l-Benzothien-3- ylboronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphm)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 18.0 mg (43.5 μmol; 23% d. Th.) Pro¬ dukt erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.50 min
MS (ESI pos): m/z = 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.10-7.20 (m, 13H), 5.35 (d, 2H), 3.45 (t, IH), 2.40-1.60 (m, 2H), 0.95 (t, 3H). Beispiel 7
4-[(2-Phenylbutanoyl)amino]-l , l':4', 1 "-terphenyl-2-carboxamid
Figure imgf000041_0001
250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 382.1 mg (1.93 mmol) Biphenyl-4- ylboronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 36.3 mg (83.6 μmol; 43% d. Th.) Pro¬ dukt erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.63 min
MS (ESI pos): m/z = 435 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.70-7.20 (m, 17H), 3.60 (t, IH), 2.20-1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm x 30 mm; Eluent: Essigsäure- ethylester; Fluss: 40 ml/min; Ofen: 240C; UV-Detektion: 254 nm] werden die Enantiomere ge¬ trennt.
Analytische HPLC [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L- leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Essigsäureethylester; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 270 nm] ergibt folgende Retentionszeiten für die Enantiome¬ re:
(.SVEnantiomer 7-l: Rt = 7.67 min. IRVEnantiomer 7-2: R, = 5.59 min.
Beispiel 8
3'-Fluor-4-[(2-phenylbutanoyl)amino]-l,r:4',rι-terphenyl-2-carboxamid
Figure imgf000042_0001
250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 416.9 mg (1.93 mmol) (2-Fluorbiphenyl-4- yl)boronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Terrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 10.0 mg (22.1 μmol; 11% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.69 min
+
MS (ESI pos): m/z = 453 [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.90-7.15 (m, 16H), 5.50 (d, 2H), 3.40 (t, IH)5 2.40-1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Beispiel 9
2-(2-Naphthyl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000043_0001
250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 332.0 mg (1.93 mmol) 2-Naphthylboronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2- Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 40.1 mg (98.3 μmol; 51% d. Th.) Pro¬ dukt erhalten.
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.54 min
MS (ESI pos): m/z = 409 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.30 (s, IH), 8.00-7.20 (m, 15H), 3.60 (t, IH), 2.20-1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Beispiel 10
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-[(2-phenylpropanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000043_0002
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5- nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemei- nen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 165.5 mg (930 μmol) l-Benzothien-2- ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenylpropansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DEEA 23.0 mg (57.4 μmol; 62% d. Th.) Pro¬ dukt erhalten.
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.16 min
MS (ESI pos): m/z = 401 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (d, 3H), 3.87 (q, IH), 7.22-7.28 (m, IH), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.82 (d, IH), 7.90 (s, IH), 7.95 (d, IH), 10.32 (s, IH).
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326(basierend auf Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm x 30 mm; Eluent: Es- sigsäureethylester; Fluss: 40 ml/min; Ofen: 240C; UV-Detektion: 254 nm] werden die Enantiomere getrennt.
Analytische HPLC [DAD-Detektion; Säule: KBD 5326 (basierend auf Poly(N-methacryloyl-L- leucin-dicyclopropylmethylamid)), 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Essigsäureethylester; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 24°C; UV-Detektion: 270 nm] ergibt folgende Retentionszeiten für die Enanti¬ omere:
(SVEnantiomer 10-1 : R, = 3.94 min.
(RVEnantiomer 10-2: R, = 5.95 min.
Beispiel 11
2-(l-Benzofuran-2-yl)-5-[(2-phenylpropanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000044_0001
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoe- säurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeits¬ vorschriften A bis D wird anschließend mit 150.6 mg (930 μmol) l-Benzofuran-2-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenyl- propansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 11.2 mg (29.1 μmol; 31 % d. Th.) Produkt erhal¬ ten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.09 min
MS (ESI pos): m/z = 385 [M+H]+
Beispiel 12
2-(l -Benzothien-3-yl)-5-[(2-phenylpropanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000045_0001
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5- nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemei¬ nen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 165.5 mg (930 μmol) l-Benzothien-3- ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(rriphenylphosphin)palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenylpropansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 17.2 mg (42.9 μmol; 46% d. Th.) Pro¬ dukt erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.08 min
MS (ESI pos): m/z = 401 [M+Hf Beispiel 13
2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-5-[(2-phenylpropanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000046_0001
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoe- säurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeits¬ vorschriften A bis D wird anschließend mit 154.4 mg (930 μmol) l,3-Benzodioxol-5-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenyl- propansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 1.9 mg (4.9 μmol; 5% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 3): R4 = 1.96 min
MS (ESI pos): m/z = 389 [M+H]+
Beispiel 14
4-[(2-Phenylpropanoyl)amino]-l , 1 ':4', 1 "-terphenyl-2-carboxamid
Figure imgf000046_0002
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5- nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemei¬ nen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 184.1 mg (930 μmol) Biphenyl-4- ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenylpropansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 26.4 mg (62.8 μmol; 68% d. Th.) Pro¬ dukt erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.20 min
MS (ESI pos): m/z = 421 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.43 (d, 3H), 3.87 (q, IH), 5.76 (s, 2H), 7.22-7.38 (m, IH), 7.31-7.43 (m, 7H)5 7.44-7.50 (m, 4H), 7.56-7.77 (m, 7H), 10.26 (s, IH).
Beispiel 15
3'-Fluor-4-[(2-phenylpropanoyl)amino]- 1 , l':4', 1 "-terphenyl-2-carboxamid
Figure imgf000047_0001
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoe- säurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeits- vorschriften A bis D wird anschließend mit 201.0 mg (930 μmol) (2-Fluorbiphenyl-4- yl)boronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 78.1 mg (465 μmol) 2-Phenylpropansäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 8.0 mg (18.2 μmol; 20% d. Th.) Pro- dukt erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.20 min
MS (ESI pos): m/z = 439 [M+H]+ Beispiel 16
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-[(2-benzylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000048_0001
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoe- säurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeits¬ vorschriften A bis D wird anschließend mit 165.5 mg (930 μmol) l-Benzothien-2-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 91.1 mg (465 μmol) 2-Benzyl- buttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 12.1 mg (28.2 μmol; 30% d. Th.) Produkt erhal¬ ten.
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.18 min
MS (ESI pos): m/z = 429 [M+H]+
Beispiel 17
2-(l-Benzothien-3-yl)-5-[(2-benzylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000048_0002
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5- nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemei¬ nen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 165.5 mg (930 μmol) l-Benzothien-3- ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 91.1 mg (465 μmol) 2-Benzylbuttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DlEA 13.6 mg (31.7 μmol; 34% d. Th.) Pro¬ dukt erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.17 min
MS (ESI pos): m/z = 429 [M+H]+
S Beispiel 18
2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-5-[(2-benzylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000049_0001
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoe- säurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeits- 0 vorschrifiten A bis D wird anschließend mit 154.4 mg (930 μmol) l,3-Benzodioxol-5-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetτakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 91.1 mg (465 μmol) 2-Benzyl- buttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 14.9 mg (35.8 μmol; 38% d. Th.) Produkt erhal¬ ten.
LC-MS (Methode 3): Rj = 2.02 min
5 MS (ESI pos): m/z = 417 [M+H]+
Beispiel 19
4-[(2-Benzylbutanoyl)amino]- 1 , l':4', 1 "-terphenyl-2-carboxamid
Figure imgf000050_0001
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoe- säurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeits¬ vorschriften A bis D wird anschließend mit 184.1 mg (930 μmol) Biphenyl-4-ylboronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 91.1 mg (465 μmol) 2-Benzyl- buttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA 4.8 mg (10.7 μmol; 12% d. Th.) Produkt erhal¬ ten.
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.28 min
MS (ESI pos): m/z = 449 [M+H]+
Beispiel 20
4-[(2-Benzylbutanoyl)amino]-3 '-fluor- 1 , 1' :4', 1 "-terphenyl-2-carboxamid
Figure imgf000050_0002
100 mg (93 μmol) entschütztes Rinkamid wird mit 54.5 mg (186 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoe- säurechlorid zu Polymer 1 (Beispiel 6A) umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeits¬ vorschriften A bis D wird anschließend mit 200.9 mg (930 μmol) (2-Fluorbiphenyl-4- yl)boronsäure, 10.7 mg (9.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 91.1 mg (465 μmol) 2-Benzylbuttersäurechlorid und 120 mg (930 μmol) DIEA das Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 5): R4 = 1.26 min
MS (ESI pos): m/z = 467 [M+H]+
Beispiel 21
2-( 1 -Benzothien-2-y l)-5- { [2-(4-chlorpheny l)-3 -methylbutanoy 1] amino } benzamid
Figure imgf000051_0001
Die Herstellung erfolgt analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
LC-MS (Methode 6): R, = 4.62 min.
MS (DCI): m/z = 463.1 [M+NHjf
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 2.24-2.41 (m, IH), 3.17 (d, IH), 7.30-7.56 (m, 9H)5 7.68-7.73 (m, 2H), 7.82 (dd, IH), 7.88-7.98 (m, 2H), 10.41 (s, IH).
Beispiel 22
5-[(2-Benzylbutanoyl)amino]-2-chinolin-6-ylbenzamid
Figure imgf000051_0002
250 mg (193 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 112.8 mg (385 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschrifiten A bis D wird anschließend mit 333.9 mg (1.93 mmol) Chinolin-6- ylboronsäure, 22.3 mg (19.3 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 175.6 mg (965 μmol) 2-Phenylbuttersäurechlorid und 249 mg (1.93 mmol) DIEA 26.0 mg (64.0 μmol; 32% d. Th.) Pro¬ dukt erhalten.
LC-MS (Methode 4): R1 = 1.85 min
MS (ESI pos): m/z = 410 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.70-7.00 (m, 14H), 6.10 (d, 2H), 3.50 (t, IH), 2.30-1.80 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Beispiel 23
2-(7-Methoxy-2-naphthyl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000052_0001
50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden mit 37 mg (0.18 mmol) 6-Methoxy- naphthalin-2-boronsäure analog zur Synthese von Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 27 mg (44% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 7): R1 = 4.64 min
MS (DCI pos): m/z = 456.3 [M+NRtf
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (t, 3H), 1.73 und 2.03-2.16 (mc und m, AB-Signal, 2H), 3.59 (dd, IH), 3.88 (s, 3H), 7.17 (dd, IH), 7.22-7.28 (m, IH), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.48 (dd, IH), 7.64 (s, IH), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.76-7.83 (m, 3H), 10.28 (s, IH). Beispiel 24
2-( 1 -Naphthyl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000053_0001
500 mg (386 μmol) Fmoc-Rinkamid (0.77 mmol/g, Rapp Polymere) wird mit 225.6 mg (770 μmol) 2-Iod-5-nitrobenzoesäurechlorid zu Polymer 1 umgesetzt. Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsvorschriften A bis D wird anschließend mit 664.0 mg (3.86 mmol) 1-Naphthylboronsäure, 44.6 mg (38.6 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 351.2 mg (1.93 mmol) 2-Phenyl- buttersäurechlorid und 498 mg (3.86 mmol) DIEA 60.0 mg (147.1 μmol; 29% d. Th.) Produkt er¬ halten.
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.52 min
MS (ESI pos): m/z = 409 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20-7.20 (m, 14H), 5.20 (s, 2H), 3.45 (t, IH), 2.40-1.80 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
Beispiel 25
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-{[2-(lH-l,254-triazol-5-ylthio)butanόyl]amino}benzamid
Figure imgf000054_0001
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-[(2-brombutanoyl)amino]benzamid (Beispiel 9A; 50 mg) wird in DMF (1 ml) vorgelegt und mit 3-Mercapto-l,2,4-triazin (15 mg) und Cäsiumcarbonat (78 mg) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (50 ml) und 0.5N Salzsäu- re (50 ml) versetzt, die wässrige Phase wird mit Ethylacetat ( zweimal 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (zweimal 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rück¬ stand wird auf der präparativen HPLC aufgereinigt. Man erhält 14 mg (26% d. Th.) der Titelver¬ bindung.
LC-MS (Methode 6): R1 = 1.79 min
!+
MS (ESI): m/z = 438 [M+H]
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.6 (s, IH), 8.55 (s, IH), 7.95-7.36 (m, 10H), 4.32 (t, IH)3 1.96 (m, 2H), 1.02 (t, 3H)
Beispiel 26
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-{[2-(l,3-thiazol-2-yl)butanoyl]amino}benzamid
Figure imgf000055_0001
Natrium-2-(2-thiazolyl)propionat (148 mg) wird in DMF (5 ml) vorgelegt, und mit 2-(l- Benzothien-2-yl)-5-[(2-brombutanoyl)amino]benzamid (Beispiel 8A; 171 mg), HATU (291 mg) und 4-Methylmorpholin (194 mg) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei RT über Nacht nachge- rührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Es werden 101 mg (36% d. Th.) Produkt isoliert.
LC-MS (Methode 6): R1 = 2.01 min
MS (ESI): m/z = 422 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.7 (s, IH), 7.95-7.36 (m, 1 IH), 4.19 (t, IH), 2.1-1.94 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
Beispiel 27
5-{[2-(3-Fluoφhenyl)butanoyl]amino}-2-chinolin-3-ylbenzamid
Figure imgf000055_0002
Die Verbindung wird aus Chinolin-3-boronsäure und 2-Iod-5-[(2-(3-fluorphenyl)butanoyl)amino]- benzamid in 13.7 mg (23% d. Th.) Ausbeute in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt.
2-Iod-5-[(2-(3-fluorphenyl)butanoyl)amino]benzamid wird aus 5-Amino-2-iodbenzamid und 2-(3- Fluorphenyl)butansäure unter Standard-Amidkupplungsbedingungen mit HATU hergestellt.
LC-MS (Methode 4): R4 = 2.08 min
MS (ESI): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.32 (s, IH), 7.83-6.68 (m, 14H), 5.05 (d, IH), 3.58 (t, IH), 2.07-1.72 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)
Beispiel 28
2-( 1 -Benzothien-2-yl)-5-[(2-pyridin-3 -ylbutanoy l)amino]benzamid
Figure imgf000056_0001
Die Titelverbindung wird aus 5-Amino-2-(l-benzothien-2-yl)benzamid und 2-(3-Pyridyl)- propionsäure synthetisiert in Analogie zu Beispiel 26. Man erhält 6.8 mg (8% d. Th.) der Titelver- bindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.73 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.78 (s, IH), 8.88 (s, IH), 8.75 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.87- 7.04 (m, 1 IH), 3.95 (m, IH), 2.16-1.84 (m, 2H), 0.91 (t, 3H). Beispiel 29
4- { [2-(2-Thienyl)butanoyl]amino} -1 , l':4', 1 "-terphenyl-2-carboxamid
Figure imgf000057_0001
Die Verbindung wird aus 4-Amino-l,r:4',l"-terphenyl-2-carboxamid und 2-(2-Thienyl)- Propionsäure in 26% Ausbeute in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt.
4-Amino-l,r:4',rι-terphenyl-2-carboxamid wird in Analogie zu der Herstellung von 5-Amino-2-(l- benzothien-2-yl)benzamid (Beispiel 7A und 8A) hergestellt.
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.73 min.
HPLC (Methode 1): R4 = 4.64 min.
MS (ESI pos): m/z = 441 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.39 (s, IH), 7.73-6.98 (m, 17H)5 3.93 (m, IH), 2.06-1.78 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Beispiel 30
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-{[2-(3-fluorphenyl)butanoyl]amino}benzamid
Figure imgf000058_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 43.1 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.65 min.
HPLC (Methode 1 ): R4 = 4.66 min.
MS (DCI): m/z = 450 [M+NH,]*
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, IH), 7.95-7.10 (m, 14H), 3.64 (m, IH), 2.07-1.74 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
Das Racemat wird in die Enantiomere getrennt.
Enantiomer 30-1:
R4 = 3.22 min.
Enantiomer 30-2:
Rt = 3.78 min.
Beispiel 31
2-( 1 -Benzofuran-2-y l)-5- { [2-(2-thieny l)butanoy 1] amino } benzamid
Figure imgf000059_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 23.4 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.52 min.
HPLC (Methode 1): R1 = 4.45 min.
MS (ESI pos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.48 (s, IH), 7.96-6.98 (m, 13H), 3.93 (m, IH), 2.05-1.78 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Beispiel 32
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-{[2-(2-furyl)butanoyl]amino}benzamid
Figure imgf000060_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 34.0 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.35 min.
HPLC (Methode 1): R, = 4.40 min.
MS (ESI pos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.43 (s, IH), 7.95-7.36 (m, HH), 6.41-6.28 (m, 2H)3 3.74 (m, IH), 1.97-1.87 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Beispiel 33
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-{[2-(3-thienyl)butanoyl]amino}benzamid
Figure imgf000061_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 38.0 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.47 min.
HPLC (Methode 1): R4 = 4.46 min.
MS (DCI): m/z = 438 [M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.35 (s, IH), 7.95-7.14 (m, 13H), 3.71 (m, IH), 2.04-1.75 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Beispiel 34
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-{[2-(4-hydroxyphenyl)butanoyl]amino}benzamid
Figure imgf000062_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 23.7 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.19 min.
HPLC (Methode 1): R, = 4.27 min.
MS (ESI pos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.26 (s, IH), 9.28 (s, IH), 7.94-6.71 (m, 14H), 3.46 (m, IH), 2.01-1.65 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
Beispiel 35
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-{[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)butanoyl]amino}benzamid
Figure imgf000063_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 15.0 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R4 = 2.25 min.
HPLC (Methode 1): R, = 4.63 min.
MS (DCI): m/z = 490 PVB-NH4J+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29 (s, IH), 7.96-6.81 (m, 13H), 4.21 (m, 4H), 3.46 (m, IH), 2.01-1.66 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
Beispiel 36
2-( 1 -Benzothien-2-yl)-5- { [2-(4-fluorpheny l)propanoyl] amino } benzamid
Figure imgf000064_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 100,2 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R1 = 2.24 min.
HPLC (Methode 1): R4 = 4.55 min.
MS (DCI): m/z = 436 [M+NHtf
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.34 (s, IH), 7.95-7.17 (m, 14H), 3.87 (q, IH), 1.43 (d, 3H).
Beispiel 37
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-{[2-(4-fluorphenyl)butanoyl]amino}benzamid
Figure imgf000065_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 50.3 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.64 min.
HPLC (Methode 1): R, = 4.64 min.
MS (DCI): m/z = 450 [M+NH,]*
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (s, IH), 7.95-7.17 (m, 14H), 3.61 (m, IH), 2.06-1.71 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
Durch Enantiomerentrennung erhält man 8 mg Enantiomer 37-2 aus 20 mg Racemat.
Beispiel 38
2-(l-Benzothien-2-yl)-5-{[2-(6-chlorpyridin-3-yl)propanoyl]amino}benzamid
Figure imgf000066_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 126.8 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R1 = 2.24 min.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.27 min.
MS (DCI): m/z = 453 [M+NH,]"1"
Beispiel 39
2-(l-Benzothien-5-yl)-5-[(2-phenylbutanoyl)amino]benzamid
Figure imgf000066_0002
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1 aus Benzothiophen-5-boronsäure hergestellt. Man erhält 44.2 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.32 min.
HPLC (Methode 1): R1 = 4.68 min.
MS (DCI): m/z = 432 [M+NH,]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.35 (s, IH), 7.94-7.25 (m, 15H), 3.60 (m, IH), 2.08-1.72 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
Durch Enantiomerentrennung erhält man 77 mg Enantiomer 39-2 aus 160 mg Racemat.
Enantiomer 39-2:
R, = 5.61 min.
Beispiel 40
2-( 1 -Benzothien-2-y l)-5- { [2-(4-cyanophenyl)butanoyl] amino } benzamid
Figure imgf000067_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 22.4 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.50 min. HPLC (Methode 1): R4 = 4.66 min.
MS (ESI pos): m/z = 440 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, IH), 7.94-7.36 (m, 14H), 3.72 (m, IH), 2.09-1.75 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Beispiel 41
2-( 1 -Benzothien-2-yl)-5- { [2-(2-thieny l)butanoy l]amino } benzamid
Figure imgf000068_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt. Man erhält 12.0 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R1 = 2.46 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.46 (s, IH), 7.95-6.98 (m, 13H), 3.93 (m, IH), 2.05-1.78 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Das Racemat wird in die Enantiomere getrennt.
Enantiomer 41-1:
Rt = 3.84 min.
Enantiomer 41-2:
R1 = 5.61 min. B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen kann in folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:
Funktioneller Reporter Assay für das Hochdurchsatzscreening von IL8B Rezeptor Antago- nisten
CHO Zellen mit mitochondrial lokalisiertem Aequorin werden stabil transfϊziert mit dem humanen IL8B Rezeptor und dem G-alpha-16 Protein. Aktivierung des IL8B Rezeptors mit IL8 oder eines endogenen P2Y Rezeptors mit ATP führt zu einer Ca2+ Freisetzung. Dieser intrazelluläre Ca2+ Transient kann mit mitochondrial lokalisiertem Aequorin biolumineszent detektiert werden. IL8 induzierte Ca2+ Transienten werden durch IL8B Rezeptor Antagonisten inhibiert. Substanzen, die auch ATP-induzierte Ca2+ Transienten inhibieren sind unspezifisch.
2000 Zellen in 25 μl Komplettmedium mit 10% FCS pro Loch einer 384er Multititerplatte werden 24h bei 370C und 5% CO2 inkubiert. Nach dem Entfernen des Mediums werden 30μl einer 11.8μM Coelenterazin-Lösung in 2mM Ca-Tyrode zugegeben und die Zellen weitere 4 Stunden bei 37°C in 5% CO2 inkubiert. lOμl Testsubstanz in 2mM Ca-Tyrode/0.1% BSA werden zugege¬ ben und die Zellen 5 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Der IL8B Rezeptor wird durch die Zugabe von 25μl einer 0.78-2.6nM IL8-Lösung in 2mM Ca-Tyrode/0.1% BSA aktiviert oder der endogene P2Y Rezeptor wird durch die Zugabe von 25 μl einer 7.8-26μM ATP-Lösung in 2mM Ca-Tyrode aktiviert. Die Biolumineszenz wird zeitgleich aufgezeichnet. IC50 Werte werden unter Verwendung des Marquardt-Levenberg-Fit aus Dosis-Wirkungskurven berechnet (Tabelle A).
Tabelle A;
Figure imgf000069_0001
IL-8 induzierter ROS f reactive oxygen species) Assay mit primären humanen PMNLTs
Humane PMNL 's werden aus Frischblut freiwilliger Spender isoliert (gemäss Beschreibung in Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1). Die isolierten Zellen werden vor ihrem Einsatz in DMEM (Dulbecco's minimal essential medium) bei 4 - 8 0C gelagert.
Testsubstanzen, Luminol (50 μM), Horse Radish Peroxidase (HRP; 1 U/ml) und rekombinantes humanes IL-8 (10 - 50 nM) werden mit der PMN Zellsuspension inkubiert und die emmittierte Lumineszenz als RLU's (relative light units) im Luminometer unverzüglich gemessen. Diese gilt als Mass für die IL-8 induzierte ROS Generierung. Die Fläche unter der entsprechenden Kurve wird herangezogen, um die inhibitorische Aktivität und die halb-maximale inhibitorische Konzent- ration der getesteten Substanzen zu bestimmen.
IL8 Bindungsaffinität
Zellkultur: CHO Zellen, die mit dem humanen IL8 Rezeptor B transfiziert worden sind, werden in DMEM Medium mit 10% FCS, Penicillin (100 units/ml), Streptomycin (100 μg/ml) und 0.4 mg/ml G418 kultiviert.
Membranpräparation : Zellen werden subkonfluent mit Trypsin geerntet und bei 500 x g für 5 min abzentrifugiert. Das Zellpellet wird mit PBS gewaschen und danach in eiskaltem Assaypuffer auf¬ genommen (50 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA, 10 mM MgCl2, pH 7.4 einschliesslich einmal Pro¬ tease inhibitor Cocktail (#1873580, Roche)). Anschliessend werden die Zellen mit einem Polytron 30 Sekunden auf Eis homogenisiert und für 10 min bei 500 x g bei 4 0C abzentrifugiert, um die Zellkerne zu entfernen. Der Überstand wird dann bei 100000 x g zentrifugiert (30 min, 40C) und das Membranpellet in Assaypuffer resuspendiert. Die Membranpräparation wird bei -800C einge¬ froren und der Proteingehalt mittels des BCA Tests (Pierce) bestimmt.
Rezeptorbindung: Rezeptormembranen (1 μg) werden mit 0.2 nM 125I markiertem IL8 (Amersham) für 2h in Assaypuffer bei Raumtemperatur in An- und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Rezeptorgebundenes EL8 wird durch Zugabe von WGA SPA Beads (Amersham) in einem Wallac Scintillationszähler gemessen.
IL-8 Peritonitis Modell (in vivo Assay)
Gemessen wird die IL-8 induzierte Migration von neutrophilen Granulozyten aus dem Blut in das
Peritoneum der Maus. Hierzu werden weibliche BALB/c Mäuse (n=6-8) mit humanem rekombi- nantem IL-8 [10ug/kg, 25ml/kg] i.p. injiziert. Zwei Stunden später werden die Tiere abgetötet und die Bauchhöhle zur Gewinnung der eingewanderten Zellen ausgespült. Eingewanderte neutrophile Granulozyten werden mit fluoreszenzmarkierten Antikörpern, die an das Zelloberflächenantigen Ly-6G binden, markiert und mittels FACS quantifiziert.
Substanzen werden 30 min (p.o.) [10ml/kg] oder 10 min (i.v.) [5ml/kg] vor der EL-8 Stimulation appliziert. Der prozentuale Anteil der Neutrophilen an der Gesamtzellzahl wird für die Placebo behandelte unstimulierte" Kontrollgruppe, die IL-8-stimulierte Kontrollgruppe sowie für die sub¬ stanzbehandelten Tiere ermittelt. Die durch Substanzgabe hervorgerufene prozentuale Hemmung sowie die Signifikanz (t-test) der IL-8 induzierten Neutrophilenmigration berechnet sich relativ zu den IL-8 behandelten Kontrolltieren.
Atherosklerose Modell in Mäusen (in vivo Assay)
Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von IL-8 Rezeptor Antagonisten werden in der Forschung allgemein anerkannte Tiermodelle verwendet, wie die ApoE knockout Maus (Red¬ dick, R.L., et al., Arterioscler. Thromb. 1994, 14, 141-147) oder die LDL-Rezeptor knockout Maus (Ishibashi, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1993, 91, 4431-4435). In allen Modellen wird ent¬ weder in Kurzzeituntersuchungen (1-2 Monate) die anti-atherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfalligem Gewebe indi¬ rekt bestimmt, oder in Langzeitunterversuchungen (3-6 Monate) die Entstehung von atherosklero- tischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.
HF Modell in der Ratte (in vivo Assav)
Männliche Wistar Ratten (300 g; Harlan/Winkelmann) werden mit 5% Isofluran narkotisiert, intu- biert und unter 2% Isofluran, Sauerstoff, Lachgas mit einer Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent; 7 ml/Hub; 50 Hübe pro min) beatmet. Der Brustkorb wird eröffnet und am Herzen wird die
LAD (linke absteigende Koronararterie) mit einem Faden (PROLENE 1 metric 5-0 ETHICONlH) unterstochen und abgebunden. Das Tier wird wieder zugenäht, wundversorgt und die Narkose beendet. Die orale Behandlung mit EL-8 Rezeptor Antagonisten beginnt 1-2 Tage nach der Okklu- sion der LAD.
Über mehrere Wochen oder Monate werden in regelmäßigen Abständen EKG und echokardi- ographische Untersuchungen gemacht, um die Entwicklung einer Herzinsuffizienz, mit und ohne 11-8 Rezeptor Antagonisten, in den Ratten zu analysieren. Blutproben werden regelmäßig abge¬ nommen, um Biomarker (z. B. BNP), die ein klinisch anerkanntes Maß für die Entwicklung von Herzinsiffϊzienz sind, zu bestimmen. Am Ende des Versuchs wird bei den Tieren unter Isofluran- narkose (2% Isofluran, Sauerstoff, Lachgas) die Kontraktilität des Herzen mit einem Miliar Druckkatheter in vivo bestimmt, die Herzen entnommen und histologisch charakterisiert. Weitere HF in vivo Assay-Systeme sind aus der Literatur bekannt: Braun A. et al., Circ. Res., 90, 270-6 (2002); Wang Q.-D. et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 50, 163-74 (2004); Monnet E. et al., Ann. Thorac. Surg., 79, 1445-53 (2005); Caligiuriet G. et al, Proc.Natl.Acad.Sci., 96, 6920-4 (1999).
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Sus¬ pension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektions¬ zwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000074_0001
in welcher
Y für eine Bindung, Methandiyl, Schwefel oder Sauerstoff steht,
R1 für Biphenyl-4-yl steht, wobei in Biphenyl-4-yl 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Stickstoff ersetzt sein können,
oder
für l,3-Benzodioxol-5-yl oder 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl steht,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000074_0002
steht,
wobei
X für N, O oder S steht,
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und der Phenylring über die 4 oder 5 Position gebunden ist, wenn der Fünfring über die 2-Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist, oder der Phenyl¬ ring über die 5 Position gebunden ist, wenn der Fünfring über die 3- Position an das Kohlenstoffatom gebunden ist,
oder
Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl steht, wobei in Naphth-1-yl und Naphth-2-yl 1 Koh¬ lenstoffatom durch Stickstoff ersetzt sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000075_0001
steht,
wobei
W für C oder N steht,
V für N, O oder S steht,
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und
die Gruppe über die 2, 3, 5 oder 6 Position an das Kohlenstoffatom gebun¬ den ist,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000075_0002
steht, wobei
U für N, O oder S steht,
* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, und
die Gruppe über die 2, 3, 5 oder 6 Position an das Kohlenstoffatom gebun- den ist,
wobei die Reste R1 substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe beste¬ hend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q- Cβ-Alkyl, Ci-Cό-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6-
Alkylcarbonyl und Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino,
R2 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,
R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes Ci-C4-Alkyl steht,
R7 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000076_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an Y ist,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Ami¬ no, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C6- Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, CrC6-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, C6-Ci0-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Hete- roaryl, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrCö-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6-Alkylcarbonyl oder Ci-Cß- Alkylcarbonylamino steht,
worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten un¬ abhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe beste¬ hend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-Ce-AIlCyI, Ci-Cö-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cg- Alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylcarbonyl und Ci-C6- Alkylcarbonylamino,
oder
R und R5 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und eine -0-CH2-CH2-O- Brücke bilden,
oder
für ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cό-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy und Ci-C6-Alkylamino,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000077_0001
entspricht, in welcher Y für eine Bindung oder Methandiyl steht,
R1 für Biphenyl-4-yl, l,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phe- nyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, l-Benzothien-2-yl, l-Benzothien-3-yl, l-Benzothien-5-yl, l-Benzothien-6-yl, l-Benzofuran-2-yl oder l-Benzofuran-3-yl steht,
wobei Biphenyl-4-yl, l,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, l-Benzothien-2-yl, l-Benzothien-3-yl, l-Benzothien-5-yl, l-Benzothien-6-yl, l-Benzofuran-2-yl und l-Benzofuran-3-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-Cβ-Alkylamino, Hydroxycarbo- nyl, Cj-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6- Alkylcarbonyl und Ci-Ce-Alkylcarbonylamino,
R2 für Wasserstoff oder CrC6-Alkyl steht,
R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes CrC4-Alkyl steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Halogen, Cya¬ no, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Ci-Cβ- Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, C6-Ci0-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, CrCö-Alkoxycarbonyl, Aminocar¬ bonyl, Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6-Alkylcarbonyl oder Ci-C6- Alkylcarbonylamino steht,
worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluor¬ methyl, Trifluormethoxy, Ci-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Ci-Cö-Alkylamino, Hydro¬ xycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl und Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
Y für eine Bindung oder Methandiyl steht, R1 für Biphenyl-4-yl, l,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl, 5-Phe- nyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, l-Benzothien-2-yl, l-Benzothien-3-yl, l-Benzothien-5-yl, l-Benzothien-6-yl, l-Benzofuran-2-yl oder l-Benzofuran-3-yl steht,
wobei Biphenyl-4-yl, l,3-Benzodioxol-5-yl,
2,
3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl,
5-Phenyl-thien-2-yl, 5-Phenyl-furan-2-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, l-Benzothien-2-yl, l-Benzothien-3-yl, l-Benzothien-5-yl, l-Benzothien-6-yl, l-Benzofuran-2-yl und l-Benzofuran-3-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Ci-Cö-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Hydroxycarbo- nyl, CpC6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, CpC6- Alkylcarbonyl und Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino,
R2 für Wasserstoff oder C1-C6-AIlCyI steht,
R3 für C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiertes
Ci-C4-Alkyl steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrQ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, C1-C6- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6-Alkylcarbonyl oder Ci-Co-Alkylcarbonylamino steht,
worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub¬ stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6- Alkyl, Ci-Cό-Alkoxy, CpCβ-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Cj-C6-Alkoxycarb- onyl, Aminocarbonyl, CpCδ-Alkylaminocarbonyl, Cj-Cö-Alkylcarbonyl und Ci-C6-
Alkylcarbonylamino.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass
Y für eine Bindung oder Methandiyl steht,
R1 für Biphenyl-4-yl, 5-Phenyl-thien-2-yl, Naphth-2-yl, Chinolin-6-yl, 1-Benzothien- 2-yl oder l-Benzofuran-2-yl, wobei Biphenyl-4-yl und Naphth-2-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substi- tuenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methoxy und Ethoxy,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000080_0001
in welcher
Y, R2, R3 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
^B(OH)2 R1/ 2 (JE),
in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000081_0001
in welcher
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000081_0002
in welcher
Y, R3 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht,
umgesetzt wird.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von inflammatori¬ schen Erkrankungen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verab- reichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche
1 bis 4 oder eines Arzneimittels nach Anspruch 7 oder 9.
11. Interleukin-8 Rezeptor Antagonisten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuf¬ fizienz.
12. Verwendung eines Interleukin-8 Rezeptor Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimit¬ tels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz.
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