WO2003059335A1 - Phenylsulfoxide und -sulfone - Google Patents

Phenylsulfoxide und -sulfone Download PDF

Info

Publication number
WO2003059335A1
WO2003059335A1 PCT/EP2003/000052 EP0300052W WO03059335A1 WO 2003059335 A1 WO2003059335 A1 WO 2003059335A1 EP 0300052 W EP0300052 W EP 0300052W WO 03059335 A1 WO03059335 A1 WO 03059335A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
cycloalkyl
formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/000052
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Hendrix
Karlheinz Baumann
Rolf Grosser
Gerhard König
Vera DÜSTERHUS
Joachim Krüger
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority to EP03729422A priority Critical patent/EP1467723A1/de
Priority to CA002473374A priority patent/CA2473374A1/en
Priority to US10/501,105 priority patent/US20050227995A1/en
Priority to AU2003235697A priority patent/AU2003235697A1/en
Priority to JP2003559498A priority patent/JP2005524625A/ja
Publication of WO2003059335A1 publication Critical patent/WO2003059335A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to phenylsulfoxide and sulfone derivatives and Nerfahren for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular Alzheimer's disease.
  • AD Alzheimer's disease
  • memory loss characterized by memory loss, personality disorders, language and orientation difficulties, weakness in decision making and lack of drive.
  • cognitive loss Up to 50% of people over the age of 85 are affected by neurodegeneration, with Alzheimer's disease being the most prevalent dementia.
  • Aß, ßA4 The histopathologically most striking characteristic of Alzheimer's disease are the "senile" amyloid plaques, which are found in the brain and there especially in areas related to memory and thinking.
  • the main protein component of the plaques is the ß-amyloid peptide (Aß, ßA4) with a length of 40-42 amino acids and a molecular weight of approx. 4 kilo-Daltons (kDa).
  • Aß is also found in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) from healthy individuals; however, its function is unknown.
  • Aß is created by proteolytic processing of the amyloid norlufer protein
  • APP Amyloid Precursor Protein
  • Aß occurs through the so-called ⁇ -secretase, which is obtained by cleaving the peptide bond releases the carboxyl terminus of Aß. Neither the gene encoding ⁇ -secretase nor the protein itself have been identified. Based on the available data, however, it can be assumed that this enzyme exists (see also MS Wolfe, J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060).
  • CAPLUS 1986, 185969 (JP-A-60252430) and CAPLUS 1988, 21523 (JP-A-62175456) use substituted phenylbenzylsulfones as intermediates for the
  • Phenylsulfone derivatives as ⁇ -secretase inhibitors are described in WO 02/081433 and WO 02/081435. Structurally different ⁇ -secretase inhibitors are, for example, from Rishton et al., J Med. Chem. 2000, 43, 2297-2299 and from WO
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • R 1 and R 2 independently of one another phenyl, optionally selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, d-Ce-alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy and CC 6 -
  • Alkylthio is substituted, R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen, C 6 -C 6 -alkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl, which are optionally substituted by hydroxy,
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 and R 7 are independently hydrogen, C- . -C 6 alkyl, C 3 -C 8 -
  • Cycloalkyl, benzyl, phenethyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl mean, wherein Ci-C ⁇ -alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl optionally selected from the group independently of one another by radicals Hydroxy, halogen, Cj . -C 6 - alkylamino, aminosulfonyl, aminocarbonyl, cyano, formamido,
  • 4- to 10-membered heterocyclyl radical optionally substituted by radicals independently selected from the group C t -C ö alkyl, C-. -C 6 - Alkoxy, l, 3-dioxapropane-l, 3-diyl, l, 4-dioxabutane-l, 4-diyl, oxo, C 3 - C 8 cycloalkyl, hydroxy, halogen, cyano, C- .
  • phenyl is optionally selected independently of one another from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C- . -C 6 alkyl, -C-C 6 alkoxy and C -.- C 6 - alkylsulfonamino is substituted, and
  • CC ö -alk l optionally substituted by radicals independently of one another from the group hydroxyl, -CC 6 alkoxy, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl, and
  • Ci-C 6 -alkylcarbonyl optionally substituted by radicals independently of one another from the group hydroxy and -CC 6 - alkoxy is substituted,
  • R 8 Cj . -C 6 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, which may be by
  • Radicals independently selected from the group hydroxy
  • R 9 Ci-C ⁇ -alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or 5- to 10-membered
  • Heteroaryl means, optionally selected from the group consisting of hydroxyl, hydroxycarbonyl, halogen, aminosulfonyl,
  • Carboxamido, cyano, formamido, acetamido, C 1 -C 6 -alkyl, -C ⁇ - alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C t -Ce-alkylcarbonyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl are substituted,
  • R 10 is hydrogen or Ci-C ⁇ -alkyl
  • inventive compounds can also be in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
  • the inventive compounds can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the invention also relates to tautomers of the compounds.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Ehansulfonklare, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C - Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydro-abiethylamine, arginylendine and lysine, lysine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Non-limiting examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-t-butylamino, di -n-pentylamino, di-n-hexylamino, ethylmethylamino, isopropylmethylamino, n-butylethylamino, n-hexyl-i-pentylamino.
  • ⁇ represents a straight-chain or branched alkylcarbonyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms.
  • Non-limiting examples include formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl and hexanoyl. Acetyl and propanoyl are particularly preferred.
  • Ci-Cg and Cj-C 4 alkyl represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4, preferably 1 to 4 and particularly preferably with 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Non-limiting examples include methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, n-
  • Non-limiting examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Ci-Cfi-alkylthio stands for a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6, preferably 1 to 4 and particularly preferably having 1 to 3 carbon atoms. Not- limiting examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • C 6 -Cjo-aryl stands for an aromatic radical with 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl residues are phenyl and naphthyl.
  • C ⁇ -Cg-Cvcloalkylcarbonyl stands for Cyclopropylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl or Cyclooctylcarbonyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl and cyclohexylcarbonyl.
  • C 3 -Cs cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • 5- to 6-membered heteroaryl represents an aromatic radical with 5 to 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and / or N.
  • the heteroaryl radical can be bonded via a carbon or heteroatom.
  • Non-limiting examples include thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, and pyridazinyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl represents an aromatic, mono- or bicyclic radical with 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or N.
  • the heteroaryl radical can be bonded via a carbon or heteroatom.
  • Non-limiting examples include thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • the 4- to 10-membered heterocyclyl radical bonded via a nitrogen atom represents a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non- aromatic heterocyclic radical with 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms, with at least one nitrogen atom via which the heterocyclyl radical is bonded, and with up to 2, preferably up to 1 further heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O , S, SO, and SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. 5- to 8-membered, monocyclic saturated are preferred
  • Heterocyclyl radicals with up to two heteroatoms from the series O, N and S such as, for example and preferably, tetrahydrofuran-2-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidinyl, morpholinyl, perhydroazepinyl.
  • residues may be substituted one or more times in the same or different manner.
  • a substitution with up to three identical or different substituents is preferred.
  • Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • R and R independently of one another are phenyl which is optionally substituted by radicals selected from the group consisting of halogen, cyano and trifluoromethyl,
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen, C- . -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, which are optionally substituted by hydroxy,
  • R 5 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl, phenethyl or phenyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and phenyl optionally being selected independently of one another by radicals from the group hydroxy, halogen, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, cyano, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkyl, C ! -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl and 5- to 6-membered heteroaryl are substituted, and
  • Benzyl and phenethyl optionally selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, halogen, aminocarbonyl, cyano, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 - C 6 cycloalkyl and 5th - are substituted to 6-membered heteroaryl,
  • a 5- to 6-membered heterocyclic radical bonded via the nitrogen atom which is optionally selected independently of one another from the group C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, l, 3-dioxapropane-l , 3-diyl, l, 4-dioxabutane-l, 4-diyl, oxo, C 3 -C 6 cycloalkyl, hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylcarbonyl, phenylcarbonyl , C- . -C 4 alkoxycarbonyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl is substituted,
  • phenyl is optionally selected independently of one another from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoro- methoxy, C ⁇ . -C 4 alkyl, C 1 -C alkoxy and Ci- alkylsulfonamino is substituted, and
  • Heteroaryl means those optionally selected from the group consisting of hydroxy, hydroxycarbonyl, halogen, cyano, acetamido, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 Alkylcarbonyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl are substituted,
  • R 10 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R 1 is phenyl which is optionally substituted by radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano and trifluoromethyl,
  • R 2 phenyl which is optionally substituted by fluorine
  • R 3 is hydrogen or QQ-alkyl
  • R 4 is hydrogen or QQ-alkyl, which is optionally substituted by hydroxy
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen, QQ-alkyl
  • R 7 is C 1 -C 4 -alkyl, QQ-cycloalkyl, benzyl, phenethyl or phenyl, where QQ-alkyl, QQ-cycloalkyl and phenyl are optionally selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, fluorine, chlorine, aminocarbonyl and hydroxycarbonyl , Cyano, dimethylamino, methoxy, ethoxy, QQ-alkoxycarbonyl or thienyl are substituted, and
  • Benzyl and phenethyl are optionally substituted by radicals selected independently of one another from the group hydroxyl, fluorine, chlorine, aminocarbonyl, cyano, dimethylamino, methoxy, ethoxy or thienyl,
  • Heterocyclyl radical means, optionally by radicals independently selected from the group QQ-alkyl, 1,3-dioxapropane-1,3-diyl, 1,4-dioxabutane-1,4-diyl, oxo, hydroxy, QQ-alkylcarbonyl, C 3 -C 6 -cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, QQ-alkoxycarbonyl, phenyl and 6-membered heteroaryl is substituted,
  • phenyl is optionally substituted by radicals independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Q-Q-alkyl, Q-Q-alkoxy and Q-Q-alkylsulfonamino, and
  • Q-Q-alkyl optionally substituted by radicals selected independently of one another from the group hydroxyl and phenyl, and
  • Q-Q-alkylcarbonyl is optionally substituted independently of one another by radicals selected from the group consisting of hydroxy and methoxy,
  • R 10 is hydrogen or QQ-alkyl
  • the present invention further relates to compounds of the formula in which
  • R 1 and R 2 independently of one another represent phenyl which is optionally substituted by radicals selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, QC-alkyl, QQ-cycloalkyl, QQ-alkoxy and QQ-alkylthio,
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, QQ-alkyl or QQ-cycloalkyl
  • n 1 or 2
  • R represents hydrogen
  • R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, QQ-alkyl, QQ-
  • Cycloalkyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl mean, or
  • group NR 6 R 7 denotes a 4- to 10-membered heterocyclyl radical bonded via a nitrogen atom
  • alkyl, cycloalkyl, phenyl, heteroaryl and heterocyclyl optionally selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, aminosulfonyl, carboxamido, cyano, formamido, acetamido, QQ-alkyl, QQ-alkoxy, QQ-cycloalkyl, QQ-alkanoyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl are substituted,
  • R 8 is QQ-alkyl or QQ-cycloalkyl
  • alkyl and cycloalkyl optionally selected from the
  • R 9 is QQ-alkyl, QQ-cycloalkyl, QQ 0 -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl are optionally selected from the group consisting of hydroxy, halogen, aminosulfonyl, carboxamido, cyano, formamido, acetamido, QQ-alkyl, QQ-alkoxy, QQ-cycloalkyl, QQ-alkanoyl, phenyl and 5 - are substituted to 6-membered heteroaryl,
  • R 1 and R 2 independently of one another represent phenyl which is optionally substituted one to three times by radicals selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and QQ-alkyl,
  • R 3 , R 4 , m and R 5 have the meaning given above or below.
  • R 1 is 2-fluoro-phenyl, which is optionally additionally substituted once or twice by radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl and ethyl,
  • R 2 , R 3 , R 4 , m and R 5 have the meaning given above or below.
  • R 1 represents 2,4-difluorophenyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , m and R 5 have the meaning given above or below.
  • R 2 represents 4-chlorophenyl, which is optionally additionally substituted once or twice by radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl and ethyl,
  • R 1 , R 3 , R 4 , m and R 5 have the meaning given above or below.
  • R 2 represents 4-chlorophenyl
  • R 1 , R 3 , R 4 , m and R 5 have the meaning given above or below.
  • R 3 represents hydrogen or methyl
  • R 1 , R 2 , R 4 , m and R 5 have the meaning given above or below.
  • R 3 represents hydrogen
  • R 1 , R 2 , R 4 , m and R 5 have the meaning given above or below.
  • R> 4 represents hydrogen or Q-Q-alkyl
  • R, R, R, m and R have the meaning given above or below.
  • R 4 represents methyl or ethyl
  • R 1 , R 2 , R 4 , m and R 5 have the meaning given above or below.
  • n 1,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given above or below.
  • R 5 represents hydrogen or a radical of the formula CO-NR 6 R 7 , in which R and R independently of one another are hydrogen, QQ-alkyl, QQ-cycloalkyl or benzyl, or in which the group NR 6 R 7 denotes a 5- to 8-membered heterocyclyl radical bonded via a nitrogen atom,
  • R 1 , R 2 , R 4 and m have the meaning given above or below.
  • R 5 represents a radical of the formula CO-NR 6 R 7 ,
  • R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, QQ-alkyl, QQ-cycloalkyl or benzyl,
  • R 1 , R 2 , R 4 and m have the meaning given above or below.
  • R 1 is 2-fluoro-phenyl, which is optionally additionally substituted once or twice by radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl and ethyl,
  • R 2 represents 4-chlorophenyl, which is optionally additionally substituted once or twice by radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl and ethyl,
  • R 3 represents hydrogen
  • R 4 represents hydrogen or QQ-alkyl
  • n 1 or 2
  • R 5 represents a radical of the formula CO-NR 6 R 7 ,
  • R and R independently of one another are hydrogen, Q-Q-alkyl, Q-Q-cycloalkyl or benzyl
  • R 10 denotes hydrogen or QQ-alkyl, and R'-R 4 and m have the meanings given above.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention, characterized in that
  • a suitable oxidizing agent such as peroxides or peracids, preferably meta-chloroperbenzoic acid (mCPBA), in compounds of the formula
  • R 5a has the meanings of R 5 given above with the exception of hydrogen
  • X represents a suitable leaving group such as halogen
  • R, 1 t bi s. R, R > 5a, and R »10 have the meanings given above,
  • a suitable oxidizing agent preferably meta-chloroperbenzoic acid
  • R 1 to R 4 and R 10 have the meanings given above and
  • r zero, 1 or 2
  • Y 1 and Y 2 are identical or different and are suitable for a suitable leaving group, such as halogen, -OCCl 3 or a group of the formula
  • R, ⁇ to R, R .10, r and Y have the meanings given above,
  • R 1 to R 4 , R 6 to R 8 , R 10 and r have the meanings given above,
  • a suitable oxidizing agent preferably meta-chloroperbenzoic acid
  • the compounds (II) can be prepared by using compounds of the formula
  • Z represents QQ alkyl, in the presence of a Lewis acid, preferably titanium tetrachloride, in an inert solvent to give compounds of the formula
  • Process steps (XVII) -> (XVIII) - (II) can be carried out with isolation of the intermediate (XVIII) or in a "one-pot" process [see, for example, Y.-H. Chang, HW Pinnick, J Org. Chem. 43, 373-374 (1978)].
  • Y 3 represents a suitable leaving group such as halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • R 3 has the meaning given above, but does not represent hydrogen
  • Y 4 represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate
  • a suitable oxidizing agent such as potassium permanganate or osmium tetroxide, preferably osmium tetroxide, followed in a second step by a reduction with a complex hydride, preferably sodium borohydride, in an inert solvent in compounds of the formula
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 10 and m have the meanings given above and
  • PG stands for a suitable hydroxyl protective group, such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl,
  • R - lb is "r R>, - Rc 10, m and PG have the meanings given above, implemented and finally cleaved the hydroxy protective group using methods customary in the literature.
  • the compounds (V) correspond to those of the formula (II) or (Ia) and the compounds (XXV) to those of the formula (Ia); they can each be produced as described there.
  • Residues R 5a [process steps (Ia) - (I) or (II) - (IN)] are known to the person skilled in the art or are described in the relevant literature (for example Houben-Weyl).
  • the reaction with an acid chloride in an inert solvent in the presence of a base such as pyridine has proven to be useful.
  • a base such as pyridine
  • carbamoyl residues for example, reaction with para-itrophenyl chloroformate and subsequent reaction of the resulting intermediate with an amine are suitable.
  • Other acylating agents such as carbonyldiimidazole are also suitable for this.
  • the acylation can be linked in either order with the oxidation of the sulfide group, ie first acylation and then oxidation, or first oxidation and then acylation.
  • Inert organic solvents are suitable as solvents for the oxidation in the process steps [A] (II) - (Ia), [B] (IN) - (I) or [C] (X) / (XI) - (I) that do not change under the reaction conditions.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol, ethanol, ethanol, methanol, ethanol, ethanol, ethanol, ethanol, methanol, ethanol, ethanol, ethanol, methanol, ethanol, ethanol, ethanol, methanol, ethanol, ethanol, ethanol Butanol or tert-butanol
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or
  • Petroleum fractions such as ethyl acetate, ketones such as acetone, amides such as dimethyl formamide or nitriles such as acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dichloromethane is particularly preferred.
  • the oxidation generally takes place in a temperature range from -30 ° C. to + 50 ° C., preferably in a temperature range from 0 ° C. to + 25 ° C.
  • Inert organic solvents are also suitable as solvents for the acylation in the process steps [A] (Ia) + (III) -> (I) or [B] (II) + (III) - (IV).
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benzene, benz
  • Tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide or mixtures thereof are preferred.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as the base for the acylation step. These preferably include alkali or alkaline earth carbonates such as
  • alkali hydrides such as sodium hydride
  • amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, N -Methylpiperidine, 1,5-diazabicyclo- [4.3.0] non-5-ene (DB ⁇ ) or l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium.
  • Pyridine is particularly preferred, optionally in the presence of catalytic amounts (approx. 10 mol%) of 4- N, N-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine.
  • the base is used here in an amount of 1 to 10, preferably 1 to 3, mol per mol of the compound (Ia) or (II), if appropriate with the addition of catalytic amounts (about 10 mol%) of 4-N ) N-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine.
  • the acylation generally takes place in a temperature range from -30 ° C to
  • the reactions can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • inert solvents are suitable as solvents for process steps [C] (V) + (VI) ⁇ (VII) and [C] (VII) + (VIII) / (IX) - »(X) / (XI).
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as
  • bases are suitable as bases for these process steps.
  • bases preferably include alkali or alkaline earth carbonates such as
  • alkali hydrides such as sodium hydride
  • amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidmopyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N- Methylmorpholine, N-methylpiperidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium. Triethylamine and ethyldiisopropylamine are particularly preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 10, preferably 1 to 3, mol per mol of the compound (V) or (VII).
  • the reactions generally take place in a temperature range from -30 ° C. to + 100 ° C., preferably in a temperature range from 0 ° C. to + 60 ° C.
  • the reactions can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • process step (VII) + (VIII) / (IX) -> (X) / (XI) is preferably equivalent in the presence
  • Amounts of methyl trifluoromethanesulfonate or methyl iodide are carried out as a catalyst.
  • n-Bu n-butyl
  • DIAD diisopropylazodicarboxylate
  • Et ethyl
  • mCPBA meta-chloroperbenzoic acid
  • Me methyl
  • Ph phenyl
  • 'Pr isopropyl
  • the Neritatien invention show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action.
  • inventive compounds inhibit ⁇ -secretase.
  • inventive compounds can be used alone or in combination with other active substances for the treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases, in particular Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases which are associated with the increased formation, release, accumulation or deposition of amyloid peptides, such as e.g. Aß, especially for the treatment or prophylaxis of Alzheimer's disease and / or associated cognitive disorders, which occur for example in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, nasal dementia, cranial Brain trauma, stroke, dementia that occurs after a stroke ("post stroke dementia"), post-traumatic traumatic brain injury, general concentration disorders, concentration disorders in children with learning and memory problems, Attention Deficit Hyperactivity Disorder,
  • Alzheimer's disease dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob- Dementia, HIN Dementia or Schizophrenia with
  • the Neritatien invention can be used in combination with other drugs that prevent the formation, release, accumulation or deposition of amyloid peptides in the brain.
  • drugs that prevent the formation, release, accumulation or deposition of amyloid peptides in the brain.
  • other medicinal products that inhibit the are beta or gamma secretase, drugs that, due to their presence, make it difficult, delay or prevent the deposition of amyloid plaques.
  • a further use of the compounds according to the invention is possible in combination with a therapy which brings about an increased immune response to amyloid peptides.
  • the compounds according to the invention can be used in combination with other medicaments which increase the learning and memory performance.
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable way, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and or in modified form such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or involving absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally
  • absorption intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • Suitable forms of application for parenteral administration include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhaled drug forms e.g. powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays e.g., nasal drops / solutions, sprays; tablets or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include excipients
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments such as Iron oxides or taste and / or smell.
  • the amount is approximately 0.001 to 100 mg / kg, preferably approximately 0.005 to 30 mg / kg
  • Method 2 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Pillar:
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790
  • Column Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ⁇ m
  • Eluent B acetonitrile + 0.05% formic acid
  • eluent A water + 0.05% formic acid
  • Gradient 0.0 min 5% B - »
  • eluent B 1 L acetonitrile + 1 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A - 2.9 min 30% A ⁇ 3.1 min 10% A - »4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790
  • Pillar Pillar
  • the pure diastereomer B (in racemic form) is obtained from the mixture of the diastereomers of Example IA by further separation using preparative HPLC (Kromasil 100 C18, mobile phase 30 vol.% Water / 70 vol.% Acetonitrile) as the later eluting component.
  • MS (CI): m / z 346 [M + NH 4 ] +
  • the product is a mixture of diastereomers (approx. 55% diastereomer A, 45%
  • the pure diastereomer B in racemic form is obtained from the mixture of the diastereomers of Example 10A by further separation using preparative HPLC (Kromasil 60 Si, mobile phase 90 vol.% Isohexane / 10 vol.% Isopropanol) as the later eluting component.
  • the title compound is then obtained as a pure enantiomer from the racemate of diastereomer B by further separation by means of preparative HPLC on a chiral phase (Daicel Chiralpak AD, solvent ethanol).
  • MS (ESI): m / z 417 [M + Naf
  • Example 1-1 From the racemate of Example 1-1, further separation by means of preparative HPLC on a chiral phase (Daicel Chiralcel OD, mobile phase 75 vol .-% iso- Hexane / 25 vol.% Isopropanol), the pure enantiomer 1 can be obtained as a faster eluting component.
  • a chiral phase Diicel Chiralcel OD, mobile phase 75 vol .-% iso- Hexane / 25 vol.% Isopropanol
  • Example 1-4 From the racemate of Example 1-1, the pure component which elutes later can be obtained by further separation by means of preparative HPLC on a chiral phase (Daicel Chiralcel OD, mobile phase 75 vol.% Iso-hexane / 25 vol.% Isopropanol) , the example 1-3 complementary enantiomer 2 can be obtained.
  • a chiral phase Diicel Chiralcel OD, mobile phase 75 vol.% Iso-hexane / 25 vol.% Isopropanol
  • the pure enantiomer 3 can be obtained from the racemate of Example 1-2 by further separation by means of preparative HPLC on a chiral phase (Daicel Chiralpak AD, mobile solvent ethanol) as a faster eluting component.
  • the pure enantiomer 4 which is complementary to Example 1-5 and whose absolute configuration is obtained from a single-crystal X-ray structure, can be obtained from the racemate of Example 1-2 by further separation by means of preparative HPLC on a chiral phase (Daicel Chiralpak AD, mobile solvent ethanol) as a later eluting component - analysis was determined.
  • Example 5A 100 mg (0.23 mmol) of 3 - [(4-chlorophenyl) sulfanyl] -3- (2,5-difluorophenyl) -2-methylpropyl-N, N-diethylcarbamate (Example 5A) are dissolved in 1.5 ml Dissolved methylene chloride and slowly added 58 mg (70% pure; 0.23 mmol) meta-chloroperbenzoic acid at 0 ° C. After 30 minutes, the reaction solution is mixed with 5 ml of 2.5% sodium hydrogen carbonate solution, the phases are separated and the aqueous phase is extracted three times with methylene chloride.
  • Example 5A Analogously to carrying out the oxidation in Example 1, starting from 800 mg (1.87 mmol) of 3 - [(4-chloro-phenyl) sulfanyl] -3- (2,5-difluoro-phenyl) -2-methylpropyl-N, N-diethylcarbamate ( Example 5A) a total of 676 mg (77% of theory) of the product as a mixture of the diastereomers (approx. 54% diastereomer A, 46% diastereomer B) as a colorless oil.
  • MS (ESI): m / z 460 [M + H] +
  • Example 7A Analogously to carrying out the oxidation in Example 1, starting from 65 mg (0.15 mmol) of 3 - [(4-chloro-phenyl) sulfanyl] -3- (2,5-difluoro-phenyl) -2-methylpropylben- zoat (Example 7A) a total of 59 mg (84% of theory) of the product as a mixture of the diastereomers (approx. 46% diastereomer A, 54% diastereomer B) as a colorless oil.
  • Example 1 Analogously to the procedure in Example 5A, starting from 70 mg (0.19 mmol) of 3- [(4-chloro-phenyl) sulfonyl] -3- (2,5-difluoro-phenyl) -2-methyl-l-propanol (Example 1) in total after purification by preparative HPLC, 26 mg (28% of theory) of the product as a mixture of the diastereomers (approx. 40% diastereomer A, 60% diastereomer B) are obtained as a colorless oil.
  • Example 1 Analogously to the procedure in Example 5A, starting from 70 mg (0.19 mmol) of 3- [(4-chloro-phenyl) sulfonyl] -3- (2,5-difluoro-phenyl) -2-methyl-l-propanol (Example 1) in total after purification via preparative HPLC 20 mg (19% of theory) of the product as a mixture of the diastereomers (approx. 50% diastereomer A, 50% diastereomer B) as
  • Example 10 The mixture of the diastereomers of Example 10 is further separated by means of preparative HPLC (Kromasil 100 C18, mobile phase 50 vol.% Acetonitrile / 50 vol.% Water) as the first eluting component to give pure diastereomer A (in racemic form) won.
  • the pure diastereomer B (in racemic form) is obtained from the mixture of the diastereomers of Example 10 by further separation using preparative HPLC (Kromasil 100 C18, mobile phase 50 vol.% Acetonitrile / 50 vol.% Water) as the later eluting component.
  • Example 10-3 From the diastereomer A of Example 10-1, further separation by means of preparative HPLC on a chiral phase (Daicel Chiralpak AS, mobile phase 87% iso- Hexane / 13% ethanol) the faster eluting enantiomer 1.
  • Example 10-5 The more rapidly eluting enantiomer 3 can be obtained from the diastereomer B of Example 10-2 by further separation using preparative HPLC on a chiral phase (Daicel Chiralpak AS, mobile phase 87% isoHexane / 13% ethanol).
  • Example 10-6 From the diastereomer B of Example 10-2, by further separation by means of preparative HPLC on a chiral phase (Daicel Chiralpak AS, eluent 87% isohexane / 13% ethanol), the enantiomer which is complementary to Example 10-5 and which later elutes, can be obtained 4 can be won.
  • a chiral phase Daicel Chiralpak AS, eluent 87% isohexane / 13% ethanol
  • the compound is obtained analogously to Example 11 above.
  • human cell lines H4, HEK293
  • H4, HEK293 human cell lines which stably overexpress the 695 amino acid long, neuronal splice variant of human APP.
  • the familial Alzheimer's double mutation "Swedish” was also introduced, in which the lysine and methionine residues at positions 595 and 596 of the APP695 molecule were replaced by the amino acids asparagine and leucine "Dulbecco's Modified Eagles Medium” (DMEM, with 4500 mg / 1 glucose; 110 mg / 1 sodium pyruvate); 5 mol% fetal calf serum
  • FCS 1% non-essential amino acids
  • the following components were used for the detection of the total amount of A ⁇ : 50 ⁇ l of cell culture supernatant were labeled with 25 ⁇ l of biotinylated antibody 4G8 (recognizes the amino acid 17-25 of Aß), 25 ⁇ l of ruthenium complex
  • Antibody 6E10 (recognizes the N-terminus of Aß) and 50 ⁇ l of magnetic streptavidin-coupled beads. The following components were used for the detection of Aß40: 50 ⁇ l cell culture supernatant was treated with 25 ⁇ l biotinylated antibody G2-10 (recognizes the C-terminus of Aß 40), 25 ⁇ l ruthenium complex-labeled antibody W02 (recognizes the N-terminus of Ate) and
  • inventive compounds can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrrolidone (PNP 25) and 2 mg magnesium stearate. Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension. production:
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stopped for about 6 hours.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Phenylsulfoxide und -sulfone der Formel (I) und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit. Die erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren gamma-Sekretase. (Formel I).

Description

Phenylsulfoxide und -sulfone
Die Erfindung betrifft Phenylsulfoxid- und -sulfon-Derivate und Nerfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit.
Die Alzheimer'sche Krankheit (AD) ist eine progressive neurodegenerative Erkran- kung, die durch Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsstörungen, Sprach- und Orientierungsschwierigkeiten, Entscheidungsschwäche und Antriebslosigkeit gekennzeichnet ist. Bis zu 50 % der über 85-Jährigen smd von Νeurodegeneration betroffen, wobei die Alzheimer'sche Krankheit die Demenz mit der höchsten Prävalenz ist.
Das histopathologisch auffälligste Charakteristikum der Alzheimer'schen Krankheit sind die "senilen" Amyloid-Plaques, die im Gehirn gefunden werden und dort vor allem in Bereichen, die mit Gedächtnis und Denken verbunden sind. Der Hauptproteinbestandteil der Plaques ist das ß-Amyloid-Peptid (Aß, ßA4) mit einer Länge von 40-42 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von ca. 4 kilo-Dalton (kDa). Aß findet sich auch im Plasma und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) von gesunden Individuen; seine Funktion ist aber unbekannt. Bei Alzheimer-Patienten fuhrt eine gesteigerte Produktion und/oder ein reduzierter Abbau von Aß, vor allem der 42 Aminosäuren langen Form, zu erhöhten Spiegeln des Polypeptids in Plasma und CSF, gefolgt von einer Oligomerisierung des Peptids und Akkumulation im Gehirn, die schließlich zur Entstehung der Plaques führt. Entweder Oligomere von
Aß oder die Plaques fuhren schließlich zur Νeurodegeneration.
Aß entsteht durch proteolytische Prozessierung des Amyloid-Norläuferproteins
(Amyloid Precursor Protein, APP) in aufeinanderfolgenden Schritten durch verschie- dene Enzyme, die Sekretasen genannt werden. Der letzte Schritt der Generierung von
Aß erfolgt dabei durch die sogenannte γ-Sekretase, die durch Spaltung der Peptid- bindung den Carboxyl-Terminus von Aß freisetzt. Weder das Gen, das die γ-Sekre- tase kodiert, noch das Protein selbst wurden bisher identifiziert. Aufgrund der vorliegenden Daten kann man jedoch von der Existenz dieses Enzyms ausgehen (siehe auch M.S. Wolfe, J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060).
Es besteht also ein Bedarf an Substanzen, welche die Entstehung von Aß durch proteolytische Prozessierung von APP verhindern.
In CAPLUS 1986, 185969 (JP-A-60252430) und CAPLUS 1988, 21523 (JP-A- 62175456) werden substituierte Phenyl-benzylsulfone als Zwischenstufen für die
Herstellung von beispielsweise Insektiziden beschrieben.
Phenylsulfon-Derivate als γ-Sekretase-Inhibitoren werden in WO 02/081433 und WO 02/081435 beschrieben. Strukturell andersartige γ-Sekretase-Inhibitoren sind beispielsweise aus Rishton et al., J Med. Chem. 2000, 43, 2297-2299 sowie aus WO
01/77086, WO 01/77144, WO 01/53255 und WO 00/50391 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, d-Ce-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C6-Alkoxy und C C6-
Alkylthio substituiert ist, R3und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-.-C6-Alkyl oder C3-C8- Cycloalkyl, die gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sind,
m 1 oder 2,
R5 Wasserstoff,
oder einen Rest der Formel CO-NR6R7, worin
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-.-C6-Alkyl, C3-C8-
Cycloalkyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl bedeuten, wobei Ci-Cβ-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cj.-C6- Alkylamino, Aminosulfonyl, Aminocarbonyl, Cyano, Formamido,
Acetamido, C-.-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Hydroxy- carbonyl, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, und Benzyl und Phenethyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminocarbonyl, C].-C6-Alkylamino, Aminosulfonyl, Cyano, Formamido, Acetamido, C-.-C6-Alkyl, Cι.-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
oder worin
die Gruppe NR6R7
einen über das Stickstoffatom gebundenen, 4- bis 10-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Ct-Cö-Alkyl, C-.-C6- Alkoxy, l,3-Dioxapropan-l,3-diyl, l,4-Dioxabutan-l,4-diyl, Oxo, C3- C8-Cycloalkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, C-.-C6-Alkylcarbonyl, C3- C8-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Formamido, Aminosulfonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Phenyl und 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl substituiert ist,
wobei Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C-.-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy und C-.-C6- Alkylsulfonamino substituiert ist, und
C Cö-Alk l gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert ist, und
Ci-C6-Alkylcarbonyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cι-C6- Alkoxy substituiert ist,
und wobei 4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl gegebenenfalls benzo- substituiert ist,
oder
einen Rest der Formel CO-OR8, worin
R8 Cj.-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet, die gegebenenfalls durch
Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy,
Halogen, Aminosulfonyl, Aminocarbonyl, Cyano, Formamido, Acet- amido, CrCg-Alkyl, C-.-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, C,-C6-Alkyl- carbonyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, oder
einen Rest der Formel CO-R9, worin
R9 Ci-Cβ-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges
Heteroaryl bedeutet, die gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Halogen, Aminosulfonyl,
Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, Cι-C6-Alkyl, -CÖ- Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Ct-Ce-Alkylcarbonyl, Phenyl und 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
R10 Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl bedeuten,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die erfmdungsgemäßen Nerbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tauto- mere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydro- abiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Figure imgf000007_0001
steht für einen geradkettigen oder verzweigten Mono- oder
Dialkylaminorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylamino, Ethyl- amino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-t- butylamino, Di-n-pentylamino, Di-n-hexylamino, Ethylmethylamino, Isopropyl- methylamino, n-Butylethylamino, n-Hexyl-i-pentylamino.
Figure imgf000008_0001
steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl, Isopentanoyl und Hexanoyl. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Propanoyl.
Ci-Cg- und Cj-C4-Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Figure imgf000008_0002
stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- sulfonylaminorest mit 1 bis 6, bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkan- sulfonylaminorest mit mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, n-
Propansulfonylamino, Isopropansulfonylamino, tert.Butansulfonylamino, n-Pentan- sulfonamino, n-Hexansulfonamino.
Figure imgf000008_0003
steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- rest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl.
Figure imgf000008_0004
steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht- limitierende Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tertButoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Ci-Cfi-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht- limitierende Beispiele umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
C6-Cjo-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevor- zugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Cς-Cg-Cvcloalkylcarbonyl steht für Cyclopropylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclo- butylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl oder Cyclooctylcarbonyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexyl- carbonyl.
C3-Cs-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht für einen aromatischen Rest mit 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, und Pyridazinyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzo- thiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Der über ein Stickstoffatom gebundene, 4- bis 10-gliedrige Heterocyclyl-Rest steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht- aromatischen heterocyclischen Rest mit 4 bis 10, bevorzugt 5 bis 8 Ringatomen, mit mindesten einem Stickstoffatom, über das der Heterocyclyl-Rest gebunden ist, sowie mit bis zu 2, vorzugsweise bis zu 1 weiteren Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, und SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte
Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die
Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R und R unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl substituiert ist,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-.-C4-Alkyl oder C3-C6-Cyclo- alkyl, die gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sind,
m 1 oder 2,
R5 Wasserstoff,
oder
einen Rest der Formel CO-NR R , worin R6 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl,
R7 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl, Phenethyl oder Phenyl bedeuten, wobei Cι-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminocarbonyl, Hydroxycarbonyl, Cyano, C1-C4- Alkylamino, C1-C4-Alkyl, C!-C4-Alkoxy, C3-C6-Cyclo- alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl sub- stituiert sind, und
Benzyl und Phenethyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminocarbonyl, Cyano, C1-C4-Alkylamino, Cι-C -Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, C3- C6-Cycloalkyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
oder worin
die Gruppe NR6R7
einen über das Stickstoffatom gebundenen, 5- bis 6-gliedrigen Hetero- cyclyl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C1-C -Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, l,3-Dioxapropan-l,3-diyl, l,4-Dioxabutan-l,4-diyl, Oxo, C3-C6- Cycloalkyl, Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cyclo- alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, C-.-C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert ist,
wobei Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Cι.-C4-Alkyl, C1-C -Alkoxy und Ci- -Alkylsulfonamino substituiert ist, und
C-.-C4-Alkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Phenyl substituiert ist, und
C-.-C -Alkylcarbonyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und C1-C4-Alkoxy substituiert ist,
oder
einen Rest der Formel CO-R9, worin
R9 Cι-C -Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges
Heteroaryl bedeutet, die gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Halogen, Cyano, Acetamido, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
R10 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl substituiert ist,
R2 Phenyl, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, R3 Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl,
R4 Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist,
R5 Wasserstoff,
oder
einen Rest der Formel CO-NR6R7, worin
R6 Wasserstoff, Q-Q-Alkyl,
R7 C1-C4-Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl, Benzyl, Phenethyl oder Phenyl bedeuten, wobei Q-Q-Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl, und Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Fluor, Chlor, Aminocarbonyl, Hydroxycarbonyl, Cyano, Dimethylamino, Methoxy, Ethoxy, Q-Q-Alkoxycarbonyl oder Thienyl substituiert sind, und
Benzyl und Phenethyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Fluor, Chlor, Aminocarbonyl, Cyano, Dimethylamino, Methoxy, Ethoxy oder Thienyl substituiert sind,
oder worin
die Gruppe NR6R7
einen über das Stickstoffatom gebundenen, 5- bis 6-gliedrigen
Heterocyclyl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Q-Q-Alkyl, 1,3- Dioxapropan-l,3-diyl, l,4-Dioxabutan-l,4-diyl, Oxo, Hydroxy, Q-Q- Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Q-Q- Alkoxycarbonyl, Phenyl und 6-gliedriges Heteroaryl substituiert ist,
wobei Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy und Q-Q-Alkylsulfon- amino substituiert ist, und
Q-Q-Alkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Phenyl substituiert ist, und
Q-Q-Alkylcarbonyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Methoxy substituiert ist,
oder
einen Rest der Formel CO-R9, worin
R9 Phenyl,
R10 Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl bedeuten,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der folgenden Formeln
Figure imgf000015_0001
,
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander für Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Q-C-Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q-Alkoxy und Q-Q-Alkylthio substituiert ist, stehen,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Cyclo- alkyl stehen,
m für 1 oder 2 steht,
und
R für Wasserstoff steht,
für einen Rest der Formel CO-NR6R7 steht,
worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, Q-Q-
Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl bedeuten, oder
worin die Gruppe NR6R7 einen über ein Stickstoffatom gebundenen, 4- bis 10-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bedeutet,
wobei Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q-Alkanoyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
und wobei Heterocyclyl gegebenenfalls benzo-substituiert ist,
für einen Rest der Formel CO-OR steht,
worin R8 Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Cycloalkyl bedeutet,
wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der
Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q- Alkanoyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
oder
für einen Rest der Formel CO-R9 steht,
worin R9 Q-Q-Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q0-Aryl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl bedeutet,
wobei Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Cyclo- alkyl, Q-Q-Alkanoyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander für Phenyl, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Q-Q- Alkyl substituiert ist, stehen,
und R3, R4, m und R5 die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für 2-Fluoro-phenyl, das gegebenenfalls zusätzlich ein- bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert ist, steht,
und R2, R3, R4, m und R5 die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für 2,4-Difluoro-phenyl steht,
und R2, R3, R4, m imd R5 die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher R2 für 4-Chloro-phenyl, das gegebenenfalls zusätzlich ein- bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert ist, steht,
und R1, R3, R4, m und R5 die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R2 für 4-Chloro-phenyl steht,
und R1, R3, R4, m und R5 die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und R1, R2, R4, m und R5 die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R3 für Wasserstoff steht,
und R1, R2, R4, m und R5 die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R >4 für Wasserstoff oder Q-Q- Alkyl steht,
und R , R , R , m und R die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
und R1, R2, R4, m und R5 die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
m für 1 steht,
imd R1, R2, R3, R4 und R5 die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R5 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel CO-NR6R7 steht, worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, Q-Q- Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten, oder worin die Gruppe NR6R7 einen über ein Stickstoffatom gebundenen, 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bedeutet,
und R1, R2, R4 und m die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R5 für einen Rest der Formel CO-NR6R7 steht,
worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, Q-Q- Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
worin die Gruppe NR6R7 Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-l-yl oder 4-Ethyl- piperazin-1-yl bedeutet,
und R1, R2, R4 und m die oben oder unten angegebene Bedeutung haben.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher R1 für 2-Fluoro-phenyl, das gegebenenfalls zusätzlich ein- bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert ist, steht,
R2 für 4-Chloro-phenyl, das gegebenenfalls zusätzlich ein- bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert ist, steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl steht,
m für 1 oder 2 steht,
und
R5 für einen Rest der Formel CO-NR6R7 steht,
worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, Q-Q- Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
worin die Gruppe NR6R7 Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-l-yl oder 4-Ethyl- piperazin-1-yl bedeutet.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R10 Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl bedeutet, und R'-R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der Formel
R10
^v^
R *2>> 0H (II), R-S
in welcher R »ι bis R und R , 10 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidations- mittels wie beispielsweise Peroxiden oder Persäuren, vorzugsweise meta- Chlorperbenzoesäure (mCPBA), in Verbindungen der Formel
Figure imgf000025_0001
in welcher R1 bis R4, R10 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann in einem Acylierungsschritt, gegebenenfalls in
Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
R5a-X (III),
in welcher R5a die oben angegebenen Bedeutungen von R5 mit der Ausnahme von Wasserstoff hat,
und
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen steht,
umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der Formel (II) zunächst mit einer Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, in Verbindungen der Formel
Figure imgf000026_0001
in welcher
R , 1 t b.i:s. R , R >5a , und R »10 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der Formel
Figure imgf000027_0001
in welcher
R1 bis R4 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
r für Null, 1 oder 2 steht,
zunächst, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000027_0002
in welcher
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, -OCCl3 oder eine Gruppe der Formel
[sj — C oKAdPeVr
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
stehen, zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0001
in welcher
R ,ι bis R , R .10 , r und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines geeigneten Katalysators, mit einer Verbindung der Formeln
RD / HN bzw. HO-R
V
(VIH) (IX)
in welchen
R , R imd R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Verbindungen der Formeln
Figure imgf000028_0002
(X) (XI) in welchen
R1 bis R4, R6 bis R8, R10 und r die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann, sofern r für Null steht, mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise meta-Chlorper- benzoesäure, umsetzt,
und die resultierenden Verbindungen (I) und (la) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen (II) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
Figure imgf000029_0001
in welcher R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000029_0002
in welcher R4 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
Z für Q-Q-Alkyl steht, in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise Titantetrachlorid, in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000030_0001
in welcher R2 bis R4, R10 und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, diese dann in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Triphenylphosphin und eines Di-(Q-Q-alkyl)-azodicarboxylats unter Mitsunobu-Bedingungen mit einem Thiol der Formel
R^-SH (XV),
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel
Figure imgf000030_0002
in welcher R1 bis R4, R10 und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
überführt und diese anschließend mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Lithiumalumimumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Nerbindungen der Formel (II), in der R10 für Wasserstoff steht, können weiterhin hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
Figure imgf000031_0001
in welcher R bis R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Thiol der Formel (XV) in Verbindungen der Formel
Figure imgf000031_0002
in welcher R1 bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Νatriumborhydrid, umsetzt. Die Verfahrensschritte (XVII) -> (XVIII) - (II) können dabei unter Isolierung des Zwischenproduktes (XVIII) oder in einem "Eintopf '-Verfahren durchgeführt werden [vgl. z.B. Y.-H. Chang, H.W. Pinnick, J Org. Chem. 43, 373-374 (1978)].
Verbindungen der Formel (II), in der R4 und R10 für Wasserstoff stehen, können weiterhin hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
Figure imgf000031_0003
in welcher R , R und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einer geeigneten Base, vorzugsweise n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert, anschließend mit einer Verbindung der Formel
"CH, (XX),
in welcher
Y3 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000032_0001
in welcher R ,ι , R und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt, die Verbindungen (XXI) gegebenenfalls in einem zusätzlichen Schritt nochmals mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert und mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000032_0002
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, jedoch nicht für Wasserstoff steht, und Y4 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel
(XXIII),
Figure imgf000033_0001
in welcher R ,ι , R , R und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt und dann die Verbindungen (XXI) bzw. (XXIII) mittels eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Kaliumpermanganat oder Osmiumtetroxid, bevorzugt Osmiumtetroxid, gefolgt in einem zweiten Schritt von einer Reduktion mit einem komplexen Hydrid, bevorzugt Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel
Figure imgf000033_0002
in welcher R1, R2, R3 und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
überführt.
In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Verfahren (XXI) + (XXII) - (XXIII) können die Verbindungen (la) auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
Figure imgf000034_0001
in welcher R1, R2, R4, R10 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst nach literaturüblichen Methoden in Nerbindungen der Formel
Figure imgf000034_0002
in welcher R1, R2, R4, R10 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine geeignete Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, steht,
überführt, anschließend mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel deprotoniert und mit einer Verbindung der
Formel (XXII) zu Verbindungen der Formel
(XXVII),
Figure imgf000034_0003
in welcher R - l b:is„ r R> , - Rc lO , m und PG die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und abschließend die Hydroxy-Schutzgruppe nach literaturüblichen Methoden abspaltet.
Die Verbindungen (III), (VI), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XV), (XVII), (XIX), (XX) und (XXII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturüblichen
Methoden herstellbar. Die Verbindungen (V) entsprechen denjenigen der Formel (II) bzw. (Ia) und die Verbindungen (XXV) denjenigen der Formel (la); sie können jeweils wie dort beschrieben hergestellt werden.
Verschiedene Methoden zur Acylierung einer Hydroxygruppe für die Einführung der
Reste R5a [Verfahrensschritte (Ia) — (I) bzw. (II) — (IN)] sind dem Fachmann bekannt oder in der einschlägigen Literatur beschrieben (z.B. Houben-Weyl). Als nützlich hat sich beispielsweise die Umsetzung mit einem Säurechlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base wie z.B. Pyridin erwiesen. Für die Einführung von Carbamoylresten ist beispielsweise die Umsetzimg mit para-Νitro- phenylchlorformiat und nachfolgende Reaktion des resultierenden Zwischenproduktes mit einem Amin geeignet. Andere Acylierungsmittel wie z.B. Carbonyl- diimidazol sind hierfür ebenfalls geeignet. Zur Synthese der erfindungsgemäßen Nerbindungen kann die Acylierung in beiderlei Reihenfolge mit der Oxidation der Sulfid-Gruppierung verknüpft werden, d.h. erst Acylierung und dann Oxidation, oder erst Oxidation und dann Acylierung.
Als Lösemittel für die Oxidation in den Nerfahrensschritten [A] (II) - (Ia), [B] (IN) - (I) bzw. [C] (X) / (XI) - (I) eignen sich inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder
Erdölfraktionen, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Amide wie Dimethyl- formamid oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Oxidation erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +50°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +25°C.
Als Lösemittel für die Acylierung in den Nerfahrensschritten [A] (Ia) + (III) -> (I) bzw. [B] (II) + (III) - (IV) eignen sich gleichfalls inerte organische Lösemittel. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Νitroalkane wie Νitromethan, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethyl- formamid, Dialkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril.
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder deren Mischungen.
Als Base für den Acylierungsschritt eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie
Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en (DBΝ) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt ist Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 Mol-%) von 4- N,N-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin. Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 3, Mol pro Mol der Verbindung (Ia) bzw. (II) eingesetzt, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen (ca. 10 Mol-%) von 4-N)N-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.
Die Acylierung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis
+100°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte [C] (V) + (VI) → (VII) und [C] (VII) + (VIII) / (IX) -» (X) / (XI) eignen sich alle inerten Lösemittel. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkyl- sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich,
Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder deren Mischungen.
Als Base für diese Verfahrensschritte eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie
Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid oder Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidmopyridin, Triethyl- amin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diaza- bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt sind Triethylamin und Ethyldiisopropylamin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 3, Mol pro Mol der Verbindung (V) bzw. (VII) eingesetzt.
Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +100°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei Verbindungen der Formel (VII), worin Y für Imidazolid steht, wird der Ver- fahrensschritt (VII) + (VIII) / (IX) —> (X) / (XI) bevorzugt in Gegenwart äquivalenter
Mengen von Trifluormethansulfonsäuremethylester oder Methyliodid als Katalysator durchgeführt.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Nerbindungen kann durch die folgenden Formelschemata 1-4 veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000039_0001
NaBH,
Figure imgf000039_0002
mCPBA mCPBA
Figure imgf000039_0003
Schema 2
Figure imgf000040_0001
1. NaBH,
2. Diastereomeren- trennung
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
Schema 3
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
1.LIAIH4, Et20
2. mCPBA
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000041_0004
Schema 4
Figure imgf000042_0001
1. 0s04, Nal04 2. NaBH. 2. NaBH,
Figure imgf000042_0002
[Abkürzungen: n-Bu = n-Butyl, DIAD = Dusopropylazodicarboxylat, Et = Ethyl, mCPBA = meta-Chlorperbenzoesäure, Me = Methyl, Ph = Phenyl, 'Pr = Isopropyl].
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Nerwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Nerbindungen inhibieren γ-Sekretase.
Die erfmdungsgemäßen Nerbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen Krankheiten, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten die in Zusammenhang mit der vermehrten Bildung, Freisetzung, Akkumulation oder Ablagerung von amyloiden Peptiden, wie z.B. Aß, stehen, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe der Alzheimerschen Krankheit imd / oder damit einhergehender kognitiver Störungen, die beispielsweise bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierte Gedächtnisverluste, Naskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel-Hirn- Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen in Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Attention Deficit Hyperactivity Disorder,
Alzheimersche Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIN-Demenz oder Schizophrenie mit
Demenz.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Nerbindungen in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, die die Bildung, Freisetzung, Akkumulation oder Ablagerung von amyloiden Peptiden im Gehirn verhindern. Denkbar ist in diesem Zusammenhang die Kombination mit anderen Arzneimitteln, die Hemmer der beta- oder gamma-Secretase sind, Arzneimittel die durch ihre Anwesenheit die Ablagerung von amyloiden Plaques erschweren, verzögern oder verhindern. Eine weitere Nerwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist möglich in Kombination mit einer Therapie, die eine erhöhte Immunantwort auf amyloide Peptide bewirkt.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, welche die Lern- und Gedächtnisleistung steigern.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder
Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nicht- toxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe
(z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrroli- don), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B.Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,005 bis 30 mg/kg
Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indi- viduellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Abkürzungen:
CI chemische Ionisation (bei MS)
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d.Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran Analytik-Methoden :
Methode 1:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A = 5 ml HClO4/l H2O, Eluent B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2 %
B, 0.5 min 2 % B, 4.5 min 90 % B, 9 min 90 % B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; UN-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule:
Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5 % B → 2.0 min 40 % B - 4.5 min 90 % B → 5.5 min 90 % B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min — 4.5 min 0.75 ml/min - 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisen- säure, Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5 % B -»
2.0 min 40 % B - 4.5 min 90 % B → 5.5 min 90 % B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min - 4.5 min 0.75 ml/min —> 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4:
Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Uptisphere HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100 % A → 0.2 min 100 % A -> 2.9 min 30 % A -» 3.1 min 10 % A - 4.5 min 10 % A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 5:
Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100 % A - 0.2 min 100 % A -» 2.9 min 30 % A - 3.1 min 10 % A - 4.5 min 10 % A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UN-Detektion: 208-400 nm.
Methode 6:
Instrument: Micromass Platform LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50 %-ige
Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50 %-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100 % A -> 0.2 min 100 % A - 2.9 min 30 % A → 3.1 min 10 % A -» 4.5 min 10 % A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 7:
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A - 4.0 min 10 % A → 6.0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 8:
Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A -> 4.0 min 10 % A - 6.0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 9:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule:
Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5 % B→ 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 50°C; Fluss: 1.0 ml/min; UV- Detektion: 210 n .
Ausgangsverbindungen:
Beispiel IA
3 - [(4-Chlorphenyl)sulfanyl] -3 -(2,5-difluorphenyl)-2-methyl- 1 -propanol
Figure imgf000050_0001
500 mg (3,45 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd und 204 mg (3,45 mmol) Propion- aldehyd werden in 3 ml Ethanol gelöst und mit 0,165 ml 10 %-iger Natronlauge versetzt und 24 h bei RT gerührt. Danach werden 712 mg (4,83 mmol) 4-Chlorthio- phenol langsam bei RT zugegeben. Nach weiteren 20 h wird die Reaktionslösung mit 130 mg (3,45 mmol) Natriumborhydrid versetzt, wobei die Menge in zwei gleich große Portionen geteilt und im Abstand von 0,5 h zugegeben wird. Es wird 3,5 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung mit 10 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird mit wenig Cyclohexan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Cyclohexan 2 bis 5 % Essigsäureethylester). Die pro- dukthaltigen Fraktionen werden zusammengegeben, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 542 mg (45 % d.Th.) eines farblosen, öligen Produktes, das aus einem Gemisch der beiden Diastereomere (jeweils ca. 50 % Anteil) besteht. MS (CI): m/z = 346 [M+NH4]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.0 (7H), 4.8-4.5 (2H), 3.65-3.1 (2H), 2.2- 2.0 (1H), 1.1 (d, 3H, Diastereomer A), 0.8 (d, 3H, Diastereomer B). Beispiel 1A-1
Aus dem Gemisch der Diastereomere des Beispiels IA wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C18, Laufmittel 30 Vol.-% Wasser/70 Vol.-% Acetonitril) als zuerst eluierende Komponente das reine Dia- stereomer A (in racemischer Form) gewonnen.
MS (CI): m/z = 346 [M+NH4]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.2 (m, 5H), 7.2-7.0 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.6 (d, 1H), 3.6 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 1H), 0.8 (d, 3H).
Beispiel 1A-2
Aus dem Gemisch der Diastereomere des Beispiels IA wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C18, Laufmittel 30 Vol.-% Wasser/70 Vol.-% Acetonitril) als später eluierende Komponente das reine Diastereomer B (in racemischer Form) gewonnen. MS (CI): m/z = 346 [M+NH4]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.25 (m, 5H), 7.2-7.05 (m, 2H), 4.7-4.6 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 1H), 1.1 (d, 3H).
In analoger Weise werden erhalten:
Beispiel 2A 2-[[(4-Chlorphenyl)sulfanyl](2,5-difluorphenyl)methyl]-l-butanol
Figure imgf000051_0001
Man erhält 1,15 g (68 % d.Th.) eines farblosen, öligen Produktes, das aus einem
Gemisch der beiden Diastereomere (ca. 60 % Diastereomer A, 40 % Diastereomer B) besteht.
MS (CI): m z = 360 [M+NH4
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ■= 7.4-7.0 (7H), 4.75-4.6 (2H), 3.8-3.2 (2H), 2.0-
1.1 (3H), 0.9 (t, 3H, Diastereomer A), 0.8 (t, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 3A
3-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3-(2,5-dichlorphenyl)-2-methyl-l-propanol
Figure imgf000052_0001
Ausgehend von 846 mg (4,74 mmol) 2,5-Dichlorbenzaldehyd werden 869 mg (50 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 54 % Diastereomer A, 46 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.
MS (CI): m/z = 378 [M+NH4]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6-7.15 (7H), 4.95-4.5 (2H), 3.7-3.2 (2H), 2.2- 2.05 (1H), 1.0 (d, 3H, Diastereomer A), 0.8 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 4A
3-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3-(2-fluor-5-methylphenyl)-2-methyl-l-propanol
Figure imgf000053_0001
Das Produkt wird als Gemisch der Diastereomere (ca. 55 % Diastereomer A, 45 %
Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.
MS (CI): m/z = 342 [M+NEU
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.3- 6.9 (7H), 4.7-4.5 (2H), 3.6-3.1 (2H), 2.2 (s,
3H), 2.15-2.05 (1H), 1.1 (d, 3H, Diastereomer A), 0.8 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 5A
3-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl-N,N-diethyl- carbamat
Figure imgf000053_0002
Eine Lösung von 304 mg (0,74 mmol) 3-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluor- phenyl)-2-methyl-l-propanol (Beispiel IA) in einem Gemisch von 3,6 ml Tetra- hydrofuran und 0,55 ml Acetonitril wird erst mit 62 mg (0,78 mmol) Pyridin und anschließend bei 0°C langsam mit 182 mg (0,85 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat versetzt. Es wird zunächst bei RT über Nacht und anschließend 4 h bei 55°C gerührt. Bei RT wird eine Lösung von 328 mg (4,44 mmol) Diethylamin in 5 ml THF zuge- tropft und 3 h bei RT und anschließend 3 h bei 50°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird zuerst an Kieselgel chromato- graphiert (Laufmittel: Cyclohexan/1 bis 5 % Essigsäureethylester) und anschließend per HPLC nachgereinigt. Man erhält 122 mg (38 % d.Th.) eines farblosen, öligen Produktes, das aus einem Gemisch der beiden Diastereomere (ca. 55 % Diastereomer A, 45 % Diastereomer B) besteht. MS (ESI): m/z = 428 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.0 (7H), 4.6-4.5 (1H), 4.2-3.7 (2H), 3.25-
3.1 (4H), 2.4 (1H), 1.1 (d, 3H, Diastereomer A), 1.1-0.95 (6H), 0.85 (d, 3H, Diastereomer B).
In analoger Weise wird erhalten:
Beispiel 6A
3-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl-l-pyrrolidin- carboxylat
Figure imgf000054_0001
Man erhält 540 mg eines farblosen, öligen Produktes (87 % d.Th.), das aus einem Gemisch der beiden Diastereomere (ca. 60 % Diastereomer A, 40 % Diastereomer B) besteht. MS (ESI): m/z = 426 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.0 (7H), 4.6-4.5 (1H), 4.2-3.7 (2H), 3.25- 3.1 (4H), 2.55-2.35 (1H), 1.8 (4H), 1.15 (d, 3H, Diastereomer A), 0.9 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 7A
3-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropylbenzoat
Figure imgf000055_0001
Eine Lösung von 86 mg (0,26 mmol) 3-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluor- phenyl)-2-methyl-l-propanol (Beispiel IA) in 0,5 ml Pyridin wird bei RT mit 55 mg (0,39 mmol) Benzoylchlorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 2 %- iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und per präparativer HPLC gereinigt. Es werden
78 mg (69 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 50 % Diastereomer A, 50 % Diastereomer B) erhalten. MS (CI): m z = 450 [M+NH4]+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.0-7.0 (12H), 4.75-4.65 (1H), 4.55-4.0 (2H), 2.7-2.5 (1H), 1.3 (d, 3H, Diastereomer A), 1.0 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 8A
4-{[l-(2,5-Difluorphenyl)-3-hydroxy-2-methylpropyl]sulfonyl}benzonitril
Figure imgf000056_0001
Die Verbindung wird analog zur Vorschrift des Beispiels IA und des Beispiels 1 hergestellt [das als Ausgangsmaterial dienende p-Cyanothiophenol wird nach J Org. Chem. 54, 4458-4462 (1998) hergestellt]. Das nach Oxidation erhaltene Endprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt. HPLC (Methode 1): Rt = 4.23 und 4.30 min. (Diastereomerengemisch) MS (ESI pos.): m z = 352 [M+H]+.
Beispiel 9A
N-Ethyl- 1 -piperazincarboxamid-Trifluoracetat
Figure imgf000056_0002
Man versetzt 800 mg (0,80 mmol) p-Νitrophenylcarbonat-Wang-Polystyrol-Harz (Fa.
Νovabiochem) mit einer Lösung von 0,3 ml (4,00 mmol) Piperazin in 15 ml Ν,Ν- Dimethylformamid und schüttelt die Mischung 16 h bei Raumtemperatur. Das Harz wird abfiltriert und mehrmals mit N,N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Anschließend wird eine Lösung von 0,32 ml (4,00 mmol) Ethyl- isocyanat in 5 ml THF zugegeben und mit 10 mg (0,08 mmol) N,N-Dimethylamino- pyridin versetzt. Man schüttelt 16 h bei Raumtemperatur, filtriert anschließend das Harz ab und wäscht mehrmals mit N,N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlor- methan. Zur Abspaltung des Produkts vom Trägerharz behandelt man mit 20 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1:1 v/v) für 1 h bei Raumtemperatur, filtriert vom Polymer ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Produkt ist rein genug für weitere Umsetzungen. MS (ESI pos.): m/z = 158 [M+H]+.
Beispiel 10A
3 -(2, 5 -Difluorphenyl)-2-methyl-3 - { [4-(trifluormethyl)phenyl] sulfonyl} - 1 -propanol
Stufe a):
3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-2-propenal
Figure imgf000057_0001
75 g (528 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd und 30,6 g (528 mmol) Propional werden in 450 ml Ethanol gelöst, unter Eiskühlung mit 25 ml (62,5 mmol) 2,5 M Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser/Salzsäure gegossen, in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Anschließende Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Petrolether) liefert 55,2 g (55 % d.Th.) der Titelverbindung.
MS (EI): m/z = 182 [M]+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 9.6 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Stufe b):
3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-l-propanol
Figure imgf000058_0001
Zu einer Lösung von 657 mg (3,61 mmol) 3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-2- propenal in 5 ml Ethanol bei 0°C werden 0,22 ml (0,44 mmol) 2 M Natronlauge und 900 mg (5,05 mmol) 4-Trifluormethylthiophenol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Eisbad gekühlt, langsam portionsweise mit 150 mg (3,97 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 9 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 15 ml Dichlormethan verdünnt, auf 0°C gekühlt, mit 3,56 g (70% Reinheit; 14,4 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure in zwei Portionen mit einer Stunde Abstand versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 907 mg (64 % d.Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch. LC/MS (Methode 2): Rt= 3.82 min, m/z = 417 [M+Na]+.
Beispiel 10A-1
(2R,3S)- 3-(2,5-Difluorphenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-l- propanol
Figure imgf000059_0001
Aus dem Gemisch der Diastereomere des Beispiels 10A wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 60 Si, Laufmittel 90 Vol.-% iso- Hexan/10 Vol.-% Isopropanol) als später eluierende Komponente das reine Diastereomer B in racemischer Form gewonnen. Aus dem Racemat des Diastereomers B wird anschließend durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als später eluierende Komponente die Titelverbindung als reines Enantiomer gewonnen. MS (ESI): m/z = 417 [M+Naf
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.25-7.1 (m, 1H), 7.05-6.9 (m, 1H), 4.8-4.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).
Die folgenden Ausgangsverbindungen werden gemäß der jeweils aufgeführten
Literaturstelle hergestellt:
Beispiel 11 A l-(3-Chlorphenyl)-2-piperazinon-Hydrochlorid
Figure imgf000059_0002
Die Titelverbindung wird nach Tetrahedron Lett. 39, 7459-7562 (1998) erhalten.
Beispiel 12A 1 -(3 -Trifluormethoxyphenyl)-2-piperazinon-Hydrochlorid
Figure imgf000060_0001
Die Titel Verbindung wird auf analoge Weise zu Beispiel 11 A erhalten.
Beispiel 13A
5-Fluor-2-methylbenzaldehyd
Figure imgf000060_0002
Die Titelverbindung wird nachJ Am. Chem. Soc. 90, 6712-6717 (1968) erhalten.
Beispiel 14A
N-[2-(l-Piperazinyl)phenyl]methansulfonamid
Figure imgf000061_0001
Die Titelverbindung wird nach Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1851-1856 (1998) erhalten.
Beispiel 15A
4-Ethylpiperidin
Figure imgf000061_0002
Die Titelverbindung wird nach J Heterocycl. Chem. 13, 955-960 (1976) erhalten.
Beispiel 16A
4,4-Dimethylpiperidin
Die Titelverbindung wird nachJ Med. Chem. 8, 766-776 (1965) erhalten.
Beispiel 17A
N-Methyl-2-butanamin
Figure imgf000062_0001
Die Titelverbindung wird nach J Am. Chem. Soc. 77, 3061-3067 (1955) erhalten.
Ausftthrungsbeispiele:
Beispiel 1
3-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-l-propanol
Figure imgf000063_0001
3,75 g (10,94 mmol) 3-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-l- propanol (Beispiel 1 A) werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und bei RT langsam mit 5,40 g (70 % Reinheit; 21,9 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionslösung mit 200 ml 2,5 %-iger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/2 bis 20 % Essigsäureethylester). Es werden 3,7 g (90 % rein per HPLC,
84 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 45 % Diastereomer A, 55 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten. Durch nochmalige Chromatographie kann 100 % reines Produkt erhalten werden. MS (CI): m/z = 378 [M+NH4]+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (s, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.0 (3H), 4.95-4.6
■ (2H), 3.65-3.0 (2H), 2.7-2.5 (1H), 1.4 (d, 3H, Diastereomer A), 0.95 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 1-1 rae-(2R,3R)- 3-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluorρhenyl)-2-methyl-l-propanol
Figure imgf000064_0001
Die Titelverbindung wird in analoger Weise aus Beispiel 1 A-l erhalten. MS (CI): m/z = 378 [M+NH4]+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (s, 4H), 7.45-7.35 (m, IH), 7.3-7.05 (m,
2H), 4.95 (d, IH), 4.85 (t, IH), 3.6-3.45 (m, IH), 3.4-3.3 (m, IH), 2.8-2.65 (m, IH), 0.95 (d, 3H).
Beispiel 1-2 rac-(2R,3S)- 3-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-l -propanol
Figure imgf000064_0002
Die Titelverbindung wird in analoger Weise aus Beispiel 1 A-2 erhalten. MS (CI): m/z = 378 [M+NEU
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (s, 4H), 7.4-7.3 (m, IH), 7.25-7.1 (m, IH), 7.1-6.95 (m, IH), 4.75-4.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, IH), 3.1-2.95 (m, IH), 2.75-2.6 (m, lH), 1.4 (d, 3H).
Beispiel 1-3
Aus dem Racemat des Beispiels 1-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralcel OD, Laufmittel 75 Vol.-% iso- Hexan/25 Vol.-% Isopropanol) als schneller eluierende Komponente das reine Enantiomer 1 gewonnen werden.
Beispiel 1-4 Aus dem Racemat des Beispiels 1-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralcel OD, Laufmittel 75 Vol.-% iso- Hexan/25 Vol.-% Isopropanol) als später eluierende Komponente das reine, dem Beispiel 1-3 komplementäre Enantiomer 2 gewonnen werden.
Beispiel 1-5
(2S,3R)- 3-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl- 1 -propanol
Figure imgf000065_0001
Aus dem Racemat des Beispiels 1-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als schneller eluierende Komponente das reine Enantiomer 3 gewonnen werden.
Beispiel 1-6 (2R,3S)- 3-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl-l-propanol
Figure imgf000065_0002
Aus dem Racemat des Beispiels 1-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD, Laufmittel Ethanol) als später eluierende Komponente das reine, dem Beispiel 1-5 komplementäre Enantiomer 4 gewonnen werden, dessen Absolutkonfiguration durch Einkristall-Röntgenstruktur- analyse bestimmt wurde.
In analoger Weise werden erhalten:
Beispiel 2 2-[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl](2,5-difluoφhenyl)methyl]-l-butanol
Figure imgf000066_0001
Durch Oxidation von 1,14 g 2-[[(4-Chlorphenyl)sulfanyl](2,5-difluorphenyl)methyl]- 1-butanol (Beispiel 2A) werden 915 mg (77 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der
Diastereomere (ca. 60 % Diastereomer A, 40 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.
MS (CI): m/z = 392 [M+NHjf
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6-7.5 (4H), 7.4-6.95 (3H), 5.0-4.5 (2H), 3.85- 3.0 (2H), 2.6-2.4 (IH), 2.0-1.0 (2H), 0.95 (t, 3H, Diastereomer A), 0.85 (t, 3H, Diastereomer B). Beispiel 3
3-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]-3-(2,5-dichlorphenyl)-2-methyl-l-propanol
Figure imgf000067_0001
Durch Oxidation von 855 mg (80 % rein, 1,89 mmol) 3-[(4-Chlorρhenyl)sulfanyl]-3-
(2,5-dichlorphenyl)-2-methyl-l-propanol (Beispiel 3A) werden 550 mg (74 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 60 % Diastereomer A, 40 %
Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.
MS (CI): m/z = 410 [M+NH4]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7-7.25 (7H), 5.15-4.65 (2H), 3.7-2.95 (2H),
2.85-2.5 (IH), 1.4 (d, 3H, Diastereomer A), 0.9 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 4
3 - [(4-Chlorphenyl)sulfonyl] -3 -(2-fluor-5 -methylphenyl)-2-methyl- 1 -propanol
Figure imgf000067_0002
Durch Oxidation von 740 mg (80 % rein, 1,89 mmol) 3-[(4-Chlorρhenyl)sulfanyl]-3- (2-fluor-5-methylphenyl)-2-methyl-l -propanol (Beispiel 4A) werden 550 mg (70 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 57 % Diastereomer A, 43 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten. MS (CI): m/z = 374 [M+NHj 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6-6.7 (7H), 4.9-4.6 (2H), 3.55-3.0 (2H), 2.75- 2.55 (IH), 2.35-2.25 (3H), 1.4 (d, 3H, Diastereomer A), 0.95 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 5
3-[(4-Chlorphenyl)sulfmyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methylpropyl-N,N-diethyl- carbamat
Figure imgf000068_0001
100 mg (0,23 mmol) 3-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluorphenyl)-2-methyl- propyl-N,N-diethylcarbamat (Beispiel 5A) werden in 1,5 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C langsam mit 58 mg (70 % rein; 0,23 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung mit 5 ml 2,5 %-iger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Alle Fraktionen mit korrekter Molmasse laut LC/MS, die eines der Produkt-Isomeren enthalten, werden vereinigt. Es werden 82 mg (79 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der vier Diastereomere als farbloses Öl erhalten.
MS (CI): m/z •= 461 [M+NH4]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.65-6.8 (7H), 4.6-4.5 (IH), 5.0-3.5 (3H), 3.4- 3.0 (4H), 2.9-2.6 (IH), 1.6-0.8 (9H). Beispiel 6
3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl-N,N-diethyl- carbamat
Figure imgf000069_0001
Analog zur Durchführung der Oxidation in Beispiel 1 werden ausgehend von 800 mg (1 ,87 mmol) 3-[(4-Chloφhenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl-N,N- diethylcarbamat (Beispiel 5A) insgesamt 676 mg (77 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 54 % Diastereomer A, 46 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten. MS (ESI): m/z = 460 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7-7.5 (4H), 7.5-6.9 (3H), 4.9-4.65 (IH), 4.2- 3.55 (2H), 3.3-2.8 (5H), 1.45 (d, 3H, Diastereomer A), 1.15-0.9 (6H Diastereomer A und B + 3H Diastereomer B).
Beispiel 7
3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropylbenzoat
Figure imgf000069_0002
Analog zur Durchführung der Oxidation in Beispiel 1 werden ausgehend von 65 mg (0,15 mmol) 3-[(4-Chloφhenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl-ben- zoat (Beispiel 7A) insgesamt 59 mg (84 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 46 % Diastereomer A, 54 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.
MS (CI): m/z = 450 [M+NHd"1" 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.0-6.9 (12H), 5.1-4.9 (IH), 4.5-3.9 (2H), 3.2-
3.05 (IH), 1.55 (d, 3H, Diastereomer A), 1.1 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 8
3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl-4-moφholin- carboxylat
Figure imgf000070_0001
Analog der Vorschrift in Beispiel 5A werden ausgehend von 70 mg (0,19 mmol) 3- [(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-propanol (Beispiel 1) insgesamt nach Reinigung über präparative HPLC 26 mg (28 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 40 % Diastereomer A, 60 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten.
MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 7.65-7.3 (4H), 7.2-6.8 (3H), 4.9-4.7 (IH), 4.35-
3.8 (2H), 3.7-3.55 (4H), 3.45-3.3 (4H), 3.15-3.0 (IH), 1.5 (d, 3H, Diastereomer A),
1.1 (d, 3H, Diastereomer B). Beispiel 9
3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl-4-methyl-l- piperazincarboxylat-Formiatsalz
Figure imgf000071_0001
Analog der Vorschrift in Beispiel 5A werden ausgehend von 70 mg (0,19 mmol) 3- [(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-propanol (Beispiel 1) insgesamt nach Reinigung über präparative HPLC 20 mg (19 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 50 % Diastereomer A, 50 % Diastereomer B) als
Ameisensäure-Salz (aus der HPLC) erhalten. MS (ESI): m/z = 487 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.2 (IH, Formiat), 7.65-7.3 (4H), 7.2-6.8 (3H), 4.9-4.7 (IH), 4.35-3.8 (2H), 3.6-3.5 (4H), 3.15-3.0 (IH), 2.9-2.7 (4H), 2.6 (3H), 1.5 (d, 3H, Diastereomer A), 1.1 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 10
3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl-l-pyrrolidin- carboxylat
Figure imgf000071_0002
Analog der Vorschrift zur Oxidation in Beispiel 1 werden ausgehend von 85 mg (0,2 mmol) 3-[(4-Chloφhenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl-l- pyrrolidincarboxylat (Beispiel 6A) insgesamt nach Reinigung über präparative HPLC 72 mg (79 % d.Th.) des Produktes als Gemisch der Diastereomere (ca. 43 % Diastereomer A, 47 % Diastereomer B) als farbloses Öl erhalten. MS (ESI): m/z = 458 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7-6.9 (7H), 4.9-4.7 (IH), 4.15-3.6 (2H), 3.3- 3.1 (4H), 3.05-2.9 (IH), 1.9-1.7 (4H), 1.45 (d, 3H, Diastereomer A), 1.0 (d, 3H, Diastereomer B).
Beispiel 10-1
Aus dem Gemisch der Diastereomere des Beispiels 10 wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C18, Laufmittel 50 Vol.-% Acetonitril/50 Vol.-% Wasser) als zuerst eluierende Komponente das reine Dia- stereomer A (in racemischer Form) gewonnen.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (m, 4H), 7.35 (m, IH), 7.15 (m, IH), 7.0 (m, IH), 4.7 (d, J=9Hz, IH), 3.95 (dd, IH), 3.65 (dd, IH), 3.3-3.1 (4H), 3.0 (m, IH), 1.9-1.7 (4H), 1.45 (d, 3H).
Beispiel 10-2
Aus dem Gemisch der Diastereomere des Beispiels 10 wird durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC (Kromasil 100 C18, Laufmittel 50 Vol.-% Acetonitril/50 Vol.-% Wasser) als später eluierende Komponente das reine Diastereomer B (in racemischer Form) gewonnen. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.65 (m, 4H), 7.4 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.15
(m, IH), 4.85 (d, J=7Hz, IH), 4.1-3.95 (2H), 3.2-3.1 (4H), 2.95 (m, IH), 1.85-1.7 (4H), 1.0 (d, 3H).
Beispiel 10-3 Aus dem Diastereomer A des Beispiels 10-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AS, Laufmittel 87 % iso- Hexan/13 % Ethanol) das schneller eluierende Enantiomer 1 gewonnen werden.
Beispiel 10-4
Aus dem Diastereomer A des Beispiels 10-1 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AS, Laufmittel 87 % iso-
Hexan 13 % Ethanol) das dem Beispiel 10-3 komplementäre, später eluierende Enantiomer 2 gewonnen werden.
Beispiel 10-5 Aus dem Diastereomer B des Beispiels 10-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AS, Laufmittel 87 % isoHexan/ 13 % Ethanol) das schneller eluierende Enantiomer 3 gewonnen werden.
Beispiel 10-6 Aus dem Diastereomer B des Beispiels 10-2 kann durch weitere Auftrennung mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AS, Laufmittel 87 % iso- Hexan/13 % Ethanol) das dem Beispiel 10-5 komplementäre, später eluierende Enantiomer 4 gewonnen werden.
Beispiel 11
(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl 4-(4- pyridinyl)- 1 -piperazincarboxylat
Stufe a): l-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]- oxy}carbonyl)oxy]-2,5-pyrrolidindion
Figure imgf000074_0001
Zu einer Lösung von 1,00 g (2,77 mmol) (2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5- difluoφhenyl)-2-methyl-l -propanol (Beispiel 1-6) in 7,5 ml Acetonitril werden 1,45 ml (8,32 mmol) Diisopropylethylamin und 1,06 g (4,16 mmol) N,N'-Di- succidinylcarbonat gegeben. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert und die so erhaltenen organischen Phasen vereinigt, über Natrium- sulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt ist rein genug für weitere Umsetzungen. Es werden 1,45 g (75 % d.Th.) eines cremefarbenen Feststoffs erhalten. LC/MS (Methode 2): Rt = 3.67 min, m/z = 502 [M+H]+.
Stufe b):
(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl 4-(4- pyridinyl)- 1 -piperazincarboxylat
Figure imgf000075_0001
Eine Lösung von 50 mg (0,10 mmol) l-[({[(2R,3S)-3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-3- (2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl]oxy} carbonyl)oxy]-2,5-pyrrolidindion und 0,78 ml (0,45 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von 20 mg (0,12 mmol) l-(4-Pyridyl)-piperazin in 1 ml Dichlormethan versetzt. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das Rohgemisch wird durch präparative HPLC getrennt. Man erhält 25 mg (46 % d.Th.) eines farblosen Öls. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.51-8.22 (m, 3H), 7.55-7.22 (m, 4H), 7.02-6.88
(m, IH), 6.83-6.62 (m, 3H), 4.53 (d, IH), 4.13 (dd, IH), 3.85 (dd, IH), 3.72-3.41 (br, 8H), 3.15-2.92 (m, IH), 1.51 (d, IH). LC/MS (Methode 3): Rt = 2.85 min, m/z = 550 [M+H]+.
Beispiel 12
(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl-3-oxo-l- piperazincarboxylat
Figure imgf000076_0001
Die Verbindung wird analog zu obenstehendem Beispiel 11 erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.50 (d, 2H), 7.42-7.24 (m, 3H), 6.98-6.87 (m, IH), 6.78-6.63 (m, IH), 6.21-6.07 (br, IH), 4.53 (d, IH), 4.28-3.92 (m, 3H), 3.82 (dd,
IH), 3.70-3.53 (br, 2H), 3.45-3.81 (br, 2H), 3.07-2.92 (m, IH), 1.58 (d, IH). LC/MS (Methode 3): Rt = 3.37 min, m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 13 (2R,3S)-3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl-tert.- butylcarbamat
Figure imgf000076_0002
Die Verbindung wird analog zu obenstehendem Beispiel 11 erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.48 (d, 2H), 7.48-7.24 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, IH), 6.72-6.63 (m, IH), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, IH), 3.74 (dd, IH), 2.98-2.83 (m, IH), 1.52 (d, IH), 1.28 (s, 9H). LC/MS (Methode 3): Rt = 4.27 min, m/z = 460 [M+H]+. Beispiel 14
(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl 4- propionyl- 1 -piperazincarboxylat
Figure imgf000077_0001
Die Verbindung wird analog zu obenstehendem Beispiel 11 erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.49 (d, 2H), 7.42-7.27 (m, 3H), 6.98-6.88 (m, IH), 6.77-6.67 (m, IH), 4.53 (d, IH), 4.10 (dd, IH), 3.82 (dd, IH), 3.68-3.52 (br, 4H),
3.51-3.23 (br, 4H), 3.07-2.92 (m, IH), 2.47 (q, 2H), 1.58 (d, IH), 1.17 (t, 3H). LC/MS (Methode 3): Rt = 3.73 min, m/z = 5.29 [M+H]+.
Es wird hierbei das Trifluoracetat von 1-Propionylpiperazin eingesetzt, welches wie folgt gewonnen wird:
Man versetzt 1,00 g (1,00 mmol) p-Nitrophenylcarbonat-Wang-Polystyrol-Harz (Fa. Novabiochem) mit einer Lösung von 0,39 ml (5,00 mmol) Piperazin in 20 ml N,N- Dimethylformamid und schüttelt die Mischung 16 h bei Raumtemperatur. Das Harz wird abfiltriert und mehrmals mit N,N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlor- methan gewaschen. Anschließend wird eine Lösung von 0,65 g (7,00 mmol) Propion- säurechlorid in 5 ml THF zugegeben und mit 1,2 ml (7,00 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Man schüttelt 16 h bei Raumtemperatur, filtriert anschließend das Harz ab und wäscht mehrmals mit N,N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan. Zur Abspaltung des Produkts vom Trägerharz behandelt man mit 20 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1:1 v/v) für 1 h bei Raumtemperatur, filtriert vom Polymer ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Produkt ist rein genug für die folgende Umsetzung.
Beispiel 15
(2R)-3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-butanol
Figure imgf000078_0001
Zu einer Lösung von 1,2 g (3,33 mmol) (2R,3S)-3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5- difluoφhenyl)-2-methyl-l -propanol (Beispiel 1-6) in 10 ml DMF werden 0,45 g (6,65 mmol) Imidazol gegeben und nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur 1,00 g (6,65 mmol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid zugefügt. Man lässt 2 h bei Raumtemperatur rühren, verdünnt anschließend mit 50 ml Ethylacetat und wäscht dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zu einer Lösung des so erhaltenen Zwischenprodukts in 15 ml THF werden portionsweise 0,66 g (16,6 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) eingetragen. Man lässt 30 min bei Raumtemperatur rühren, gibt dann 1,05 ml (16,6 mmol) Methyliodid zu und lässt weitere 16 h bei Raumtemperatur rühren. Der Ansatz wird anschließend im
Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 10 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF aufgenommen. Man lässt 2 h bei Raumtemperatur rühren, dampft im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch präparative HPLC. Man erhält 985 mg (79 % d.Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 3.62 min, m z = 375 [M+H]+. Beispiel 16
(2R)-3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylbutyl 3-oxo- 1 -piperazincarboxylat
Figure imgf000079_0001
Die Verbindung wird analog zu Beispiel 11 und 12 aus (2R)-3-[(4-Chlθφhenyl)- sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methyl-l-butanol (Beispiel 15) erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.38-7.23 (m, 4H), 7.09-6.95 (m, 2H), 6.89-6.70
(m, IH), 5.97-5.88 (br, IH), 5.03-4.89 (br, IH), 4.37 (dd, IH), 4.21 (s, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, IH), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 0.89 (d, 3H). LC/MS (Methode 4): Rt = 4.12 min, m/z = 501 [M+H]+.
Beispiel 17
(2R,3S)-3-(2,5-Difluoφhenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}- propyl 3 -oxo-1 -piperazincarboxylat
Figure imgf000079_0002
46,0 mg (0,12 mmol) (2R,3S)-3-(2,5-Difluoφhenyl)-2-methyl-3-{[4-(trifluormethyl)- phenyl]sulfonyl}-l -propanol (Beispiel 10A-1) werden in 2,0 ml Acetonitril gelöst, mit 0,06 ml (0,35 mmol) N,N-Diisoproρylethylamin und 44,8 mg (0,17 mmol) N,N'- Succinimidylcarbonat versetzt und 2,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 64,1 mg des Zwischenproduktes l-{[(3-(2,5- Difluoφhenyl)-2-methyl-3 - { [4-(trifluormethyl)phenyl] sulfonyl }propoxy)carbonyl] - oxy}-2,5-pyrrolidindion, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. 60,0 mg (0,11 mmol) dieses Zwischenproduktes werden in 1,5 ml Acetonitril gelöst, mit 16,8 mg (0,17 mmol) 2-Piperazinon und 0,04 ml (0,20 mmol) N,N-Diiso- propylethylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) gereinigt. Man erhält 15,7 mg (25,5 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05 (br. s, IH), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.45-7.30 (m, IH), 7.25-7.10 (m, IH), 7.10-6.90 (m, IH), 4.90 (d, IH), 3.95 (dd, IH), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 3H), 1.45 (d, 3H). HPLC (Methode 1): Rt = 4.40 min. MS (ESI pos.): m/z = 521 [M+H]+.
Beispiel 18
3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)propyl 4-hydroxy- 1 -piperidin- carboxylat
Stufe a):
2- { 1 - [(4-Chloφhenyl)sulfonyl] -3 -butenyl } - 1 ,4-difluorbenzol
Figure imgf000081_0001
4 g (13,2 mmol) 2-{[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]methyl}-l,4-difluorbenzol [analog zu J.Am.Chem.Soc. 66, 1132-1136 (1944) hergestellt aus Natrium-4-chloφhenylsulfinat und 2,5-Difluorbenzylchlorid] werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf -78°C gekühlt und mit 8,67 ml n-Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexan; 13,9 mmol) versetzt. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt, 15 min gerührt, erneut auf -78°C gekühlt, mit 1,2 ml (13,9 mmol) Allylbromid versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 12 h bei Raumtemperatur wird mit Wasser und Dichlor- methan versetzt, die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 50:1 → 10:1) liefert 4,58 g (99,6 % d.Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 4.14 min, m/z = 343 [M+H]+.
Stufe b): 3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-l-propanol
Figure imgf000081_0002
2,15 g (6,28 mmol) 2-{l-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-butenyl}-l,4-difluorbenzol werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 4,03 g (18,8 mmol) Natriumperiodat und 0,6 ml Osmiumtetroxid (2,5%-ige Lösung in 2-Methyl-2-propanol; 0,06 mmol) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Tetrahydrofuran/ Wasser (2:1) gelöst, mit 237 mg (6,28 mmol) Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Es wird mit Wasser und Dichlormethan verdünnt, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 25:1 -» 10:1) liefert 1,22 g (56 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.35 min. MS (ESI pos.): m/z = 347 [M+H]+.
Stufe c): 3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)propyl 4-hydroxy-l-piperidin- carboxylat
Figure imgf000082_0001
100 mg (0,29 mmol) 3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-l-proρanol,
70 μl (0,87 mmol) Pyridin und 0,5 ml Acetonitril in 2 ml Tetrahydrofuran werden auf 0°C gekühlt, mit 116 mg (0,58 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat versetzt und anschließend 6 h bei 55°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 175 mg (1,73 mmol) 4-Hydroxypiperidin in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präpa- rativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 72,8 mg (51 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7-7.6 (m, 4H), 7.4-7.1 (m, 3H), 4.85 (t, IH),
4.1-4.0 (m, IH), 3.9-3.8 (m, IH), 3.6-3.2 (m, 5H), 2.85 (br. s, 2H), 2.55-2.45 (m,
IH), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.25-1.1 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4): Rt = 3.59 min, m/z = 474 [M+H]+.
Beispiel 19
3 - [(4-Chloφhenyl)sulfonyl] -3 -(2,5-difluoφhenyl)butyl 1 -pyrrolidincarboxylat
Stufe a):
2- { 1 - [(4-Chloφhenyl)sulfonyl] - 1 -methyl-3 -butenyl} - 1 ,4-difluorbenzol
Figure imgf000083_0001
6,1 g (17,8 mmol) 2-{l-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-butenyl}-l,4-difluorbenzol (Beispiel 18 / Stufe a) werden in 122 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt, mit 1,07 g Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl; 26,7 mmol) und 1,33 ml (21,4 mmol) Methyliodid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methanol und Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 5,84 g (88 % d.Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 4): Rt = 4.50 min, m z = 487 [M+Na]+.
Stufe b):
3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-l-butanol
Figure imgf000084_0001
2,02 g (5,66 mmol) 2-{l-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-l-methyl-3-butenyl}-l,4-difluor- benzol werden in 21 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 3,63 g (17,0 mmol) Natrium- periodat und 0,55 ml Osmiumtetroxid (2,5%-ige Lösung in 2-Methyl-2-propanol; 0,06 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 21 ml Tetrahydrofuran/Wasser (2:1) gelöst, mit 213 mg (5,66 mmol) Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser und Dichlormethan verdünnt, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 25:1 - 10:1) liefert 1,22 g (56 % d.Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 3.38 min, m z = 361 [M+H]+
Stufe c):
3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)butyl 1-pyrrolidincarboxylat
Figure imgf000084_0002
50 mg (0,14 mmol) 3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-l-butanol werden in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit 11 mg Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl; 0,28 mmol) und nach 30 min mit 37 mg (0,28 mmol) 1-Pyrrolidin- carbonylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methanol und Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 28 mg (44 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min. MS (DCI): m/z = 475 [M+NH4]+.
Beispiel 20
3 - [(4-Chloφhenyl)sulfonyl] -3 -(2, 5 -difluoφhenyl)-2,2-dimethylpropyl 1 -pyrrolidin- carboxylat
Stufe a): 3-(2,5-Difluoφhenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionsäuremethylester
Figure imgf000085_0001
Eine Lösung von 2,00 g (14,07 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd in 100 ml absolutem Dichlormethan wird auf -78°C gekühlt und mit 1,54 ml (14,07 mmol) Titan(IV)- chlorid versetzt. Es werden 2,57 ml (12,67 mmol) l-Methoxy-2-methyl-l-trimethyl- siloxypropen in 50 ml absolutem Dichlormethan hinzugetropft. Nach einer Stunde bei -78°C wird mit 100 ml Wasser gequencht und die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Laufinittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1, 10:1) liefert 2,83 g (82 % d.Th.) der Titelverbindung. HPLC (Methode 1): Rt = 4.37 min. MS (DCI): m/z = 245 [M+NH4]+.
Stufe b):
3-[(4-Chloφhenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethylpropionsäure- methylester
Figure imgf000086_0001
0,70 g (2,87 mmol) 3-(2,5-Difluoφhenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionsäure- methylester und 7,52 g (28,7 mmol) Triphenylphosphin werden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 5,54 ml (28,7 mmol) Dusopropylazodicarboxylat und nach 10 Minuten 0,83 g (5,73 mmol) 4-Chlorthio- phenol zugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,80 g (75 % d.Th.) der Titel- Verbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.7 min. MS (DCI): m/z = 388 [M+NH4]+.
Stufe c): 3-[(4-Chlθφhenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethyl-l-propanol
Figure imgf000087_0001
Unter einer Argonatmospäre werden 0,86 ml (0,86 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran mit 5 ml absolutem Diethylether verdünnt und zum Rückfluss erhitzt. Es wird eine Lösung von 0,40 g (1,08 mmol) 3-[(4- Chloφhenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethylpropionsäuremethylester in 5 ml absolutem Diethylether langsam zugetropft. Die Mischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser gequencht. Nach Zugabe von 0,1 M Salzsäure wird mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 0,23 g (94 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.25 min. MS (DCI): m/z = 360 [M+NH4]+.
Stufe d):
3 - [(4-Chloφhenyl)sulfonyl] -3 -(2, 5-difluoφhenyl)-2,2-dimethyl- 1 -propanol
Figure imgf000087_0002
0,20 g (0,59 mmol) 3-[(4-Chloφhenyl)sulfanyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethyl- 1 -propanol werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 0,32 g (1,29 mmol) meta-Chloφerbenzoesäure zugegeben und über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 0,16 g (98 % d.Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 2): Rt - 3.87 min, m/z = 397 [M+Na]+.
Stufe e): 3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethylpropyl 1-pyrrolidin- carboxylat
Figure imgf000088_0001
70 mg (0,19 mmol) 3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2,2-dimethyl-
1 -propanol werden in 3,0 ml absolutem THF gelöst imd auf 0°C gekühlt. Es werden 11,2 mg Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl; 0,28 mmol) und 45 μl (0,37 mmol) Pyrrolidincarbonylchlorid zugegeben. Es wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von Methanol und Wasser mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromato- graphische Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP18-Säule, Eluent Acetonitril/Wasser) liefert 63,4 mg (98 % d.Th.) der Titelverbindung. HPLC (Methode 1): Rt = 5.12 min. MS (DCI): m/z = 489 [M+NH4f 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68-7.50 (m, 5H), 7.32-7.02 (m, 2H), 4.93 (s,
IH), 4.19 (d, IH, 3J=16.0 Hz), 3.83 (d, IH, 3J=16.0 Hz), 3.30-3.20 (m, 4H), 1.92- 1.73 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). Beispiel 21
(2R,3S)-3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5-difluoφhenyl)-2-methylpropyl 4-cyano- phenylcarbamat
Figure imgf000089_0001
Eine Lösung von 60 mg (0,17 mmol) (2R,3S)-3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-3-(2,5- difluoφhenyl)-2-methyl-l -propanol (Beispiel 1-6) in 2 ml THF wird mit 2 mg (0,02 mmol) N,N-Dimethylaminopyridin und 29 mg (0,20 mmol) p-Cyanophenyl- isocyanat versetzt. Die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Nach Aufnehmen des Rückstands in Acetonitril wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 77 mg (91 % d.Th.) eines farblosen Feststoffs. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, IH), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.47-7.31 (m,
IH), 7.27-7.10 (m, IH), 7.08-6.91 (m, IH), 4.78 (d, IH), 4.00 (dd, IH), 3.80 (dd, IH), 3.13-2.95 (m, IH), 1.49 (d, IH). LC/MS (Methode 7): Rt = 4.89 min, m/z = 504 [M+H]+.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen erhalten; die zur Herstellung der Endverbindungen benötigten synthetischen Bausteine sind entweder kommerziell erhältlich, in der Literatur beschrieben oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
1H-NMR-Daten zu:
Beispiel 121 (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05 (br. s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.45-7.30 (m, IH), 7.25-7.10 (m, IH), 7.10-6.90 (m, IH), 4.90 (d, IH), 3.95 (dd, IH), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).
Beispiel 130 (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.00 (br. s, IH), 7.65 (dd, 2H), 7.40- 7.25 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, IH), 7.05-6.95 (m, IH), 4.75 (d, IH), 3.95 (dd, IH), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.40 (br. s, 2H), 3.15 (br. s, 2H), 3.05-2.95 (m, IH), 1.45 (d, 3H).
Beispiel 166 (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.65 (d, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.40- 7.10 (m, 6H), 5.05 (s, IH), 4.05 (br. t, 2H), 3.90-3.70 (m, IH), 3.45-3.20 (m, IH), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H).
Die in v tro-Wirkung der erfmdungsgemäßen Nerbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Bestimmung der Inhibition der Freisetzung von A-beta in Zellkultur
a) Zellkultur
Um die Inhibition der Aß -Freisetzung messen zu können, wurden humane Zelllinien (H4, HEK293) erzeugt, die stabil die 695 Aminosäuren-lange, neuronale Spleiß- Variante von humanem APP überexprimieren. Um die Menge an generiertem Aß weiter zu erhöhen, wurde zusätzlich die familiäre Alzheimerdoppelmutation „Swedish" eingeführt, bei der die Lysin- und Methioninreste an den Positionen 595 bzw. 596 des Moleküls APP695 durch die Aminosäuren Asparagin und Leucin ersetzt sind. Die Zellen wurden in „Dulbecco's Modified Eagles Medium" (DMEM, mit 4500 mg/1 Glucose; 110 mg/1 Νatriumpyruvat); 5 Nol.-% foetales Kälberserum
(FKS); 1 % nicht-essentielle Aminosäuren) kultiviert, dem der Selektionsmarker Geniticin G418 zugesetzt war [alle Zellkulturmethoden wurden nach Standardmethoden durchgeführt; Sambrook, J., Fritsch, E. F., and Maniatis, T. (1989), Molecular cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbour Laboratory Press]. Um die Wirkung von Substanzen auf die Inhibition der Prozessierung von APP zu testen, wurden ca. 20000 Zellen in eine 96-Multititterplatte verdünnt. Am nächsten Tag wurde das Kulturmedium entfernt und durch biotin- und serurnfreies Medium ersetzt, in das die Substanzen so verdünnt wurden, dass eine Konzentration von 10 μM bei einem Dimethylsulfoxid (DMSO)-Gehalt von 0,5 % erreicht wurde. Als Kontrolle diente 0,5 % DMSO. Von Substanzen, die eine Inhibition der Aß-
Generierung zeigten, wurden darüber hinaus auch Dosis-Wirkungsbeziehungen durch Nerwendung unterschiedlicher Konzentrationen untersucht. Nach 16 h wurde der Überstand abgenommen und analysiert. b) Detektion von Aß mit dem IGEN-Analyzer
Für die Detektion der Gesamtmenge an Aß wurden die folgenden Komponenten verwendet: 50 μl Zellkulturüberstand wurden mit 25 μl biotinyliertem Antikörper 4G8 (erkennt den Aminosäure 17-25 von Aß), 25 μl Rutheniumkomplex-markiertem
Antikörper 6E10 (erkennt den N-Terminus von Aß) und 50 μl magnetischen Streptavidin-gekoppelten Kügelchen versetzt. Für die Detektion von Aß40 wurden die folgenden Komponenten verwendet: 50 μl Zellkulturüberstand wurden mit 25 μl biotinyliertem Antikörper G2-10 (erkennt den C-Terminus von Aß 40), 25 μl Ruthe- mumkomplex-markiertem Antikörper W02 (erkennt den N-Terminus von Aß) und
50 μl magnetischen Streptavidin-gekoppelten Kügelchen versetzt. Parallel wurde eine Nerdünnungsreihe mit synthetischem Aß 40 angesetzt. Die Proben wurden bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend mit Hilfe des IGEΝ-Analyzers gemessen. Typischerweise wurde in mindestens zwei unabhängigen Experimenten jede Probe dreimal gemessen. Die verwendeten Antikörper und Lösungen wurden nach den Vorschriften des Herstellers des Analyzers, der Firma IGEN, Inc. (Gaitersburg, Maryland, USA), vorbereitet. Die Messung wurde ebenfalls nach Angaben des Herstellers durchgeführt.
Die Ausfuhrungsbeispiele 10-4, 11 - 14, 42, 43, 45 - 56, 95, 100, 102 - 104 und 143
- 146 zeigen in diesem Test IC50- Werte zwischen 10 und 100 nM.
Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PNP 25) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung: Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung
(m/m) des PNPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Nerpressung wird eine Presskraft von 15 kΝ verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000156_0001
in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch
Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Ci-Cβ-Alkyl. C3-C8-Cycloalkyl, Cx-
C6-Alkoxy und Ci-Cβ-Alkylthio substituiert ist,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C6-Alkyl oder C3-C8- Cycloalkyl, die gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sind,
m 1 oder 2,
R5 Wasserstoff,
oder einen Rest der Formel CO-NR R , worin
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C3-
C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl oder 5- bis
6-gliedriges Heteroaryl bedeuten, wobei d-C6- Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges
Heteroaryl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, C-.-C6-Alkylamino, Aminosulfonyl, Aminocarbonyl, Cyano, Formamido, Acetamido, Ci- Cδ-Alkyl, -Cö-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl,
Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sind, und Benzyl und Phenethyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminocarbonyl, CrC6- Alkylamino, Aminosulfonyl, Cyano, Formamido, Acetamido, C-.-C6- Alkyl, CrCö-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl und 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
oder worin
die Gruppe NR6R7
einen über das Stickstoffatom gebundenen, 4- bis 10- gliedrigen Heterocyclyl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C-.-C6- Alkyl, -Cs-Alkoxy, 1,3- Dioxapropan-l,3-diyl, l,4-Dioxabutan-l,4-diyl, Oxo,
C3-C8-Cycloalkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Cι-C6- Alkylcarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, Phenyl- carbonyl, Formamido, Aminosulfonyl, Q-Cβ-Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Phenyl und 5- bis 6-glie- driges Heteroaryl substituiert ist,
wobei Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cβ-Alkyl. Ci-Cβ- Alkoxy und C-.-C6-Alkylsulfonamino substituiert ist, und -Cö-Alkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Ci- C6-Alkoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert ist, und
C-.-Cβ-Alkylcarbonyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cι-C6-Alkoxy substituiert ist,
und wobei 4- bis 10-gliedriges Heterocyclyl gegebenenfalls benzo-substituiert ist,
oder
einen Rest der Formel CO-OR , worin
R Ci-Cβ-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Aminocarbonyl, Cyano, Formamido, Acetamido, Q-Q-Alkyl, C-.-C6- Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, -Cβ-Alkylcarbonyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
oder
einen Rest der Formel CO-R9, worin
R9 C Cβ-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl bedeutet, die gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Halo- gen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Q-Q-Alkylcarbonyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
R10 Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl bedeuten,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl substituiert ist,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C4- Alkyl oder Q-Q- Cycloalkyl, die gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sind,
m 1 oder 2,
R5 Wasserstoff,
oder
einen Rest der Formel CO-NR 6τR»7, worin
R6 Wasserstoff, Q-Q-Alkyl,
R7 Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl, Benzyl, Phen- ethyl oder Phenyl bedeuten, wobei Q-Q-Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl und Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminocarbonyl, Hydroxycarbonyl, Cyano, Q-Q-Alkylamino, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q-Alkoxy- carbonyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, und
Benzyl und Phenethyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminocarbonyl, Cyano, Q-Q- Alkylamino, Q-Q-Alkyl, Q- Q-Alkoxy, Q-Q-Cycloalkyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
oder worin
die Gruppe NR6R7
einen über das Stickstoffatom gebundenen, 5- bis 6-gliedrigen
Heterocyclyl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Q-Q- Alkyl, Q-Q-Alkoxy, l,3-Dioxapropan-l,3-diyl, 1,4-Dioxa- butan-l,4-diyl, Oxo, Q-Q-Cycloalkyl, Hydroxy, Halogen, Q- Q-Alkylcarbonyl, Q-Q-Cycloalkylcarbonyl, Phenyl- carbonyl, Q-Q-Alkoxycarbonyl, Phenyl und 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl substituiert ist,
wobei Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy und Q-Q- Alkylsulfonamino substituiert ist, und C1-C4- Alkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Phenyl substituiert ist, und
Q-Q-Alkylcarbonyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Q-Q- Alkoxy substituiert ist,
oder
einen Rest der Formel CO-R9, worin
R9 Q-Q-Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl bedeutet, die gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy,
Hydroxycarbonyl, Halogen, Cyano, Acetamido, Q-Q- Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q-Alkylcarbonyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
R10 Wasserstoff oder Q-Q- Alkyl bedeuten,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl substituiert ist,
R2 Phenyl, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, R3 Wasserstoff oder Q-C4-Alkyl,
R4 Wasserstoff oder Q-C4- Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist,
R5 Wasserstoff,
oder
einen Rest der Formel CO-NR R , worin
R6 Wasserstoff, Q-C4-Alkyl,
R7 Q-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl, Phenethyl oder Phenyl bedeuten, wobei Q-Q-Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl, und Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Fluor, Chlor, Aminocarbonyl, Hydroxy- carbonyl, Cyano, Dimethylamino, Methoxy, Ethoxy, Q-Q-Alkoxycarbonyl oder Thienyl substituiert sind, und
Benzyl und Phenethyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Fluor, Chlor, Aminocarbonyl, Cyano, Dimethylamino, Methoxy, Ethoxy oder Thienyl substituiert sind,
oder worin
die Gruppe NR 6ÖRr)7 einen über das Stickstoffatom gebundenen, 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclyl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Q-Q-Alkyl, 1,3-Dioxapropan- 1,3-diyl, l,4-Dioxabutan-l,4-diyl, Oxo, Hydroxy, Q-
Q-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenyl- carbonyl, Q-Q-Alkoxycarbonyl, Phenyl und 6- gliedriges Heteroaryl substituiert ist,
wobei Phenyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-Q- Alkyl, Q-Q-Alkoxy und Q-Q-Alkylsulfonamino substituiert ist, und
Q-Q- Alkyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Phenyl substituiert ist, und
Q-Q-Alkylcarbonyl gegebenenfalls durch Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Methoxy substituiert ist, oder
einen Rest der Formel CO-R9, worin
R9 Phenyl,
Rιυ Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl bedeuten, und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, der folgenden Formeln
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, der Formel
Figure imgf000167_0001
in welcher
1 *
R und R unabhängig voneinander für Phenyl, das gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q-Alkoxy und Q-Q-Alkylthio substituiert ist, stehen,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Q-Cβ-Alkyl oder Q-Q- Cycloalkyl stehen,
m für 1 oder 2 steht,
und
R5 für Wasserstoff steht,
für einen Rest der Formel CO-NR6R7 steht,
worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Q-Q-Alkyl,
Q-Q-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl bedeuten, oder
worin die Gruppe NR6R7 einen über ein Stickstoffatom gebundenen, 4- bis 10-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bedeutet,
wobei Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q- Alkanoyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, und wobei Heterocyclyl gegebenenfalls benzo-substituiert ist,
für einen Rest der Formel CO-OR8 steht,
worin R8 Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Cycloalkyl bedeutet,
wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Q-Q- Cycloalkyl, Q-Q-Alkanoyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
oder
für einen Rest der Formel CO-R steht,
worin R9 Q-Q-Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q0-Aryl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl bedeutet,
wobei Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Aminosulfonyl, Carboxamido, Cyano, Formamido, Acetamido, Q-Q- Alkyl, Q-Q-
Alkoxy, Q-Q-Cycloalkyl, Q-Q-Alkanoyl, Phenyl und 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sind,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei
R1 für 2-Fluoro-phenyl, das gegebenenfalls zusätzlich ein- bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert ist, steht,
R2 für 4-Chloro-phenyl, das gegebenenfalls zusätzlich ein- bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluor- methyl, Methyl und Ethyl substituiert ist, steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl steht,
m für 1 oder 2 steht,
und
R3 für einen Rest der Formel CO-NR 6°τR->7' steht,
worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Q-Q- Alkyl, Q-Q-Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
worin die Gruppe NR6R7
Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-l-yl oder 4-Ethyl-piperazin-l-yl bedeutet, und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000170_0001
in welcher R1 bis R4 und R10 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
zunächst mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels wie beispielsweise Peroxiden oder Persäuren, vorzugs- weise meta-Chlorperbenzoesäure (mCPBA), in Verbindungen der
Formel
Figure imgf000170_0002
in welcher R1 bis R4, R10 und m die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann in einem Acylierungsschritt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000171_0001
in welcher
R5a die oben angegebenen Bedeutungen von R5 mit der Ausnahme von Wasserstoff hat,
und
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen steht,
umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der Formel (II) zunächst mit einer Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, in Verbindungen der Formel
Figure imgf000171_0002
in welcher
R1 bis R4, R5 und R10 die oben und in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, überführt und diese dann mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, umsetzt,
oder
[CJ Verbindungen der Formel
Figure imgf000172_0001
in welcher
R1 bis R4 und R10 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
r für Null, 1 oder 2 steht,
zunächst, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000172_0002
in welcher Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, -OCCl3 oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000173_0001
stehen,
zu Nerbindungen der Formel
Figure imgf000173_0002
in welcher
R1 bis R4, R10, r und Y2 die oben und in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines geeigneten Katalysators, mit einer Verbindung der Formeln
HΝ Λ bz . HO-R8
V
(vm) (K) in welchen
R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Verbindungen der Formeln
Figure imgf000174_0001
in welchen
R1 bis R4, R6 bis R8, R10 und r die oben und in Ansprach 1 angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann, sofern r für Null steht, mit entsprechenden Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise meta-
Chlorperbenzoesäure, umsetzt,
und die resultierenden Verbindungen (I) und (Ia) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 in
Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
10. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Alzheimerschen Krankheit.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Alzheimerschen Krankheit
12. Verfahren zur Bekämpfung der Alzheimerschen Krankheit in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer
Verbindung nach Anspruch 1.
PCT/EP2003/000052 2002-01-16 2003-01-07 Phenylsulfoxide und -sulfone WO2003059335A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03729422A EP1467723A1 (de) 2002-01-16 2003-01-07 Phenylsulfoxide und -sulfone
CA002473374A CA2473374A1 (en) 2002-01-16 2003-01-07 Phenyl sulfoxides and phenyl sulfones
US10/501,105 US20050227995A1 (en) 2002-01-16 2003-01-07 Phenyl sulfoxides and phenyl sulfones
AU2003235697A AU2003235697A1 (en) 2002-01-16 2003-01-07 Phenyl sulfoxides and phenyl sulfones
JP2003559498A JP2005524625A (ja) 2002-01-16 2003-01-07 フェニルスルホキシド類およびフェニルスルホン類

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10201392A DE10201392A1 (de) 2002-01-16 2002-01-16 Phenylsulfoxide und-sulfone
DE10201392.6 2002-01-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003059335A1 true WO2003059335A1 (de) 2003-07-24

Family

ID=7712241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/000052 WO2003059335A1 (de) 2002-01-16 2003-01-07 Phenylsulfoxide und -sulfone

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20050227995A1 (de)
EP (1) EP1467723A1 (de)
JP (1) JP2005524625A (de)
AU (1) AU2003235697A1 (de)
CA (1) CA2473374A1 (de)
DE (1) DE10201392A1 (de)
WO (1) WO2003059335A1 (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048321A1 (de) * 2002-11-25 2004-06-10 Bayer Healthcare Ag Phenylsulfoxid- und -sulfon-derivate
US6890956B2 (en) 2002-10-04 2005-05-10 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors
US6984663B2 (en) 2001-08-21 2006-01-10 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones
US7101895B2 (en) 2002-10-04 2006-09-05 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphone derivatives as gamma-secretase inhibitors
US7399775B2 (en) 2001-12-27 2008-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitor
US7411004B2 (en) 2001-04-05 2008-08-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Sulphones which modulate the action of gamma secretase
US7595344B2 (en) 2001-04-05 2009-09-29 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphones which modulate the action of gamma secretase
US7932271B2 (en) 2003-06-30 2011-04-26 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic methyl sulfone derivative

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3016403A (en) * 1955-07-29 1962-01-09 Searle & Co 1-aryl-3-hydroxypropyl sulfones and processes
WO1998003164A1 (en) * 1996-07-22 1998-01-29 Monsanto Company Thiol sulfone metalloprotease inhibitors
WO2000050391A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Merck & Co., Inc. Novel sulfonamide compounds and uses thereof
WO2002081433A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphones which modulate the action of gamma secretase

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3016403A (en) * 1955-07-29 1962-01-09 Searle & Co 1-aryl-3-hydroxypropyl sulfones and processes
WO1998003164A1 (en) * 1996-07-22 1998-01-29 Monsanto Company Thiol sulfone metalloprotease inhibitors
WO2000050391A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Merck & Co., Inc. Novel sulfonamide compounds and uses thereof
WO2002081433A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphones which modulate the action of gamma secretase

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411004B2 (en) 2001-04-05 2008-08-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Sulphones which modulate the action of gamma secretase
US7595344B2 (en) 2001-04-05 2009-09-29 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphones which modulate the action of gamma secretase
US7598386B2 (en) 2001-04-05 2009-10-06 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphones which modulate the action of gamma-secretase
US6984663B2 (en) 2001-08-21 2006-01-10 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones
US7304094B2 (en) 2001-08-21 2007-12-04 Merck Sharp + Dohme Cyclohexyl sulphones
US7399775B2 (en) 2001-12-27 2008-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitor
US6890956B2 (en) 2002-10-04 2005-05-10 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors
US7101895B2 (en) 2002-10-04 2006-09-05 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphone derivatives as gamma-secretase inhibitors
WO2004048321A1 (de) * 2002-11-25 2004-06-10 Bayer Healthcare Ag Phenylsulfoxid- und -sulfon-derivate
US7932271B2 (en) 2003-06-30 2011-04-26 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic methyl sulfone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CA2473374A1 (en) 2003-07-24
US20050227995A1 (en) 2005-10-13
EP1467723A1 (de) 2004-10-20
AU2003235697A1 (en) 2003-07-30
DE10201392A1 (de) 2003-07-31
JP2005524625A (ja) 2005-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60218340T2 (de) 5,6-diaryl-pyrazineamidderivate als cb1 antagonisten
DE602004010829T2 (de) Adamantan- und azabicyclooctan- und -nonanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv-inhibitoren
DE69723104T2 (de) Piridin-2-yl-methylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE60305903T2 (de) Tropanderivative als ccr5-modulatoren
EP1716118A1 (de) Tetrahydrobenzo (d) azepin-2-on derivate und ihre verwendung zur behandlung von kardiovaskulären krankheiten
DE19851421A1 (de) Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
DE10134721A1 (de) Tetrahydrochinoxaline
WO2006063813A2 (de) 3-arylalkyl-und-3-heteroarylalkyl-substituierte-1,2,4-triazin-5(2h)-one
EP1844027A1 (de) Thiazolidinone als inhibitoren der polo like kinase (plk) als arzneimittel
WO2005028451A1 (de) Tetrahydrochinoxaline und ihre verwendung als m2 acetylcholinrezeptor agonisten
WO2004048321A1 (de) Phenylsulfoxid- und -sulfon-derivate
WO2003059335A1 (de) Phenylsulfoxide und -sulfone
WO2006063791A1 (de) 3-benzylthio-1,2,4-triazin-5 (2h) -one als paf-ah inhibitoren
DE60101137T2 (de) N-Benzensulfonyl-L-Prolin Derivate und deren Verwendung als Bradykinin Antagonisten
WO2005087740A1 (de) Fluorenone 1, 4,-dihydrpyridinderivate
WO2001047899A1 (de) Substituierte piperazinderivateals inhibitoren des mtp
DE10147672A1 (de) Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung
TW201742866A (zh) 一種腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的可藥用鹽
WO2006063812A1 (de) 3-cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2h)-one
EP3481801B1 (de) Indolinderivate und verfahren zur verwendung und herstellung davon
EP1104419B1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP1476164B1 (de) Chinoxalinone und ihre verwendung insbesondere in der behandlung von cardiovaskularen erkraunkungen
WO2002030892A1 (de) Butenolid- und pentenolidderivate als kinase inhibitoren
WO2004080952A1 (de) Phenylsulfonamid-derivate zur behandlung der alzheimerschen krankheit
DE10341535A1 (de) Phenylsuflonamid-Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003729422

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2473374

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003559498

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 164440

Country of ref document: IL

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003729422

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 165055

Country of ref document: IL

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 165322

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10501105

Country of ref document: US