DE102008010221A1 - Heteroaryl-substituierte Piperidine - Google Patents

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Susanne Dr. Röhrig
Dirk Schneider
Ulrich Dr. Rester
Eckhard Dr. Bender
Mark Dr. Meininghaus
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Dmitry Dr. Zubov
Anja Dr. Buchmüller
Georges Dr. Degenfeld
Christoph Dr. Gerdes
Michael Dr. Gerisch
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Heteroaryl-substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihr Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und von Tumorerkrankungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Heteroaryl-substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und von Tumorerkrankungen.
  • Thrombozyten (Blutplättchen) sind ein wesentlicher Faktor sowohl in der physiologischen Blutstillung (Hämostase) als auch bei thromboembolischen Erkrankungen. Insbesondere im arteriellen System kommt Thrombozyten eine zentrale Bedeutung in der komplexen Interaktion zwischen Blutkomponenten und Gefäßwand zu. Unerwünschte Thrombozytenaktivierung kann durch Bildung plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
  • Einer der potentesten Plättchenaktivatoren ist die Blutgerinnungsprotease Thrombin, die an verletzten Blutgefäßwänden gebildet wird und neben der Fibrinbildung zur Aktivierung von Thrombozyten, Endothelzellen und mesenchymalen Zellen führt (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057–1068). An Thrombozyten in vitro und in Tiermodellen hemmen Thrombin-Inhibitoren die Plättchenaggregation bzw. die Bildung plättchenreicher Thromben. Beim Menschen können arterielle Thrombosen erfolgreich mit Inhibitoren der Thrombozytenfunktion sowie Thrombin-Inhibitoren verhindert oder behandelt werden (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 15–28). Deshalb besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Antagonisten der Thrombinwirkung auf Blutplättchen die Bildung von Thromben und das Auftreten von klinischen Folgen wie Herzinfarkt und Schlaganfall vermindern. Weitere zelluläre Thrombinwirkungen, z. B. auf Gefäßendothel- und -glattmuskelzellen, Leukozyten und Fibroblasten, sind möglicherweise für entzündliche und proliferative Erkrankungen verantwortlich.
  • Die zellulären Effekte von Thrombin werden zumindest teilweise über eine Familie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (Protease Activated Receptors, PARs) vermittelt, deren Prototyp der PAR-1-Rezeptor darstellt. PAR-1 wird durch Bindung von Thrombin und proteolytische Spaltung seines extrazellulär liegenden N-Terminus aktiviert. Durch die Proteolyse wird ein neuer N-Terminus mit der Aminosäurensequenz SFLLRN... freigelegt, der als Agonist („Tethered Ligand") zur intramolekularen Rezeptoraktivierung und Übertragung intrazellulärer Signale führt. Von der Tethered-Ligand Sequenz abgeleitete Peptide können als Agonisten des Rezeptors eingesetzt werden und führen auf Thrombozyten zur Aktivierung und Aggregation. Andere Proteasen sind ebenfalls in der Lage, PAR-1 zu aktivieren, hierunter z. B. Plasmin, Faktor VIIa, Faktor Xa, Trypsin, aktiviertes Protein C (aPC), Tryptase, Cathepsin G, Proteinase 3, Granzyme A, Elastase und Matrixmetalloprotease 1 (MMP-1).
  • Im Gegensatz zur Inhibition der Proteaseaktivität von Thrombin mit direkten Thrombin-Inhibitoren sollte eine Blockade des PAR-1 zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung ohne Verminderung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes (Antikoagulation) führen.
  • Antikörper und andere selektive PAR-1-Antagonisten hemmen die Thrombin-induzierte Aggregation von Thrombozyten in vitro bei niedrigen bis mittleren Thrombinkonzentrationen (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999, 103, 879–887). Ein weiterer Thrombinrezeptor mit möglicher Bedeutung für die Pathophysiologie thrombotischer Prozesse, PAR-4, wurde auf humanen und tierischen Thrombozyten identifiziert. In experimentellen Thrombosen an Tieren mit einem dem Menschen vergleichbaren PAR-Expressionsmuster reduzieren PAR-1-Antagonisten die Bildung plättchenreicher Thromben (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855–861).
  • In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihre plättchenfunktionshemmende Wirkung geprüft, in der Praxis haben sich aber nur wenige Plättchenfunktionshemmer bewährt. Es besteht daher ein Bedarf an Pharmazeutika, die spezifisch eine gesteigerte Plättchenreaktion hemmen ohne das Blutungsrisiko erheblich zu erhöhen und damit das Risiko von thromboembolischen Komplikationen vermindern.
  • Effekte von Thrombin, die über den Rezeptor PAR-1 vermittelt werden, haben Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf während und nach operativer koronarer Bypassanlage (CABG) sowie anderer Operationen und insbesondere Operationen mit extrakorporalem Kreislauf (z. B. Herz-Lungenmaschine). Im Verlauf der Operation kann es aufgrund der prä- oder intraoperativen Medikation mit gerinnungshemmenden und/oder plättchenhemmenden Substanzen zu Blutungskomplikationen kommen. Aus diesem Grunde muss beispielsweise eine Medikation mit Clopidogrel mehrere Tage vor einer CABG pausiert werden. Außerdem kann es wie erwähnt (z. B. aufgrund des ausgedehnten Kontaktes zwischen Blut und künstlichen Oberflächen bei Einsatz einer extrakorporalen Zirkulation oder bei Bluttransfusionen) zur Ausbildung einer disseminierten intravaskulären Gerinnung oder Verbrauchskoagulopathie (DIC) kommen, die sekundär zu Blutungskomplikationen führen kann. Im weiteren Verlauf kommt es häufig zur Restenose der angelegten venösen oder arteriellen Bypässe (bis hin zum Verschluß) aufgrund von Thrombose, Intimafibrose, Arteriosklerose, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Arrhythmien, transitorische ischämische Attacke (TIA) und/oder Schlaganfall.
  • Der Rezeptor PAR-1 wird im Menschen auch auf anderen Zellen exprimiert, hierunter z. B. Endothelzellen, glatte Gefäßmuskelzellen und Tumorzellen. Bösartige Tumorerkrankungen (Krebs) haben eine hohe Inzidenz und sind im Allgemeinen mit einer hohen Sterblichkeit verbunden. Gegenwärtige Therapien erreichen nur in einem Bruchteil der Patienten eine Vollremission und sind typischerweise mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Daher besteht ein hoher Bedarf an effektiveren und sichereren Therapien. Der PAR-1-Rezeptor trägt zur Entstehung, dem Wachstum, der Invasivität und der Metastasierung von Krebs bei. Außerdem vermittelt auf Endothelzellen exprimiertes PAR-1 Signale, die in Gefäßwachstum münden („Angiogenese"), ein Vorgang, der zur Ermöglichung von Tumorwachstum über ca. 1 mm3 hinaus unerläßlich ist. Angiogenese trägt auch zur Enstehung oder Verschlimmerung anderer Erkrankungen bei, hierunter z. B. hämatopoetische Krebserkrankungen, die zur Erblindung führende Makuladegeneration und diabetische Retinopathie, entzündliche Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Colitis.
  • Sepsis (oder Septikämie) ist eine häufige Erkrankung mit hoher Letalität. Anfängliche Symptome der Sepsis sind typischerweise unspezifisch (z. B. Fieber, reduziertes Allgemeinbefinden), im weiteren Verlauf kann es jedoch zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation" oder "Verbrauchskoagulopathie" (DIC)) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. DIC kann auch unabhängig von einer Sepsis auftreten, z. B. im Rahmen von Operationen oder bei Tumorerkrankungen.
  • Die Therapie der Sepsis besteht einerseits in der konsequenten Beseitigung der infektiösen Ursache, z. B. durch operative Herdsanierung und Antibinse. Andererseits besteht sie in der temporären intensivmedizinischen Unterstützung der beeinträchtigten Organsysteme. Therapien der verschiedenen Stadien dieser Erkrankung sind z. B. in folgender Publikation beschrieben (Dellinger et al., Crit. Care Med. 2004, 32, 858–873). Für die DIC existieren keine erwiesenermaßen effektive Therapien.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue PAR-1-Antagonisten zur Behandlung von Erkrankungen, wie z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und thromboembolischen Erkrankungen, sowie Tumorerkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
  • WO 2006/012226 , WO 2006/020598 , WO 2007/038138 , WO 2007/130898 , WO 2007/101270 und US 2006/0004049 beschreiben strukturell ähnliche Piperidine als 11-β HSD1 Inhibitoren zur Behandlung von unter anderem Diabetes, thromboembolischen Erkrankungen und Schlaganfall.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00040001
    in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00040002
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an den Piperidinring ist,
    und
    * die Anknüpfstelle an R2 ist,
    R1 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C3-C6-Cycloalkyl,
    worin C2-C4-Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy und Ethoxy,
    und
    worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und C1-C4-Alkyl,
    R2 für Wasserstoff, Aminomethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
    worin Alkylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkoxy und C1-C6-Alkylamino,
    und
    wobei C1-C2-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Phenoxy und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
    worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
    R3 für C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Alkyl, C2-C6-Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cyano und C1-C4-Alkoxy,
    und
    wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Hydroxy, Amino, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und N-tert-Butyl-N-methylamino. C1-C4-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert-Butylcarbonylamino.
  • Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
  • Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit in der Regel 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
  • In der Formel der Gruppe, die für A stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der ein # oder ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das A gebunden ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00090001
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an den Piperidinring ist,
    und
    * die Anknüpfstelle an R2 ist,
    R1 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy,
    R2 für Wasserstoff, Aminomethyl, C1-C4-Alkyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ethylamino und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl,
    worin Ethylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy und Dimethylamino,
    und
    wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, tert-Butoxycarbonylamino, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Phenoxy und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
    worin Heterocyclyl, Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy,
    R3 für C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Ethoxy,
    und
    wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00100001
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an den Piperidinring ist,
    und
    * die Anknüpfstelle an R2 ist,
    R1 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ethyl, Isopropyl und Methoxy,
    R2 für Wasserstoff, Aminomethyl, Methyl, n-Propyl, tert-Butyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Tetrahydropyridinyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl oder Pyrazinyl steht,
    wobei Tetrahydropyridinyl, Phenyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl und Pyrazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ethylamino und Morpholinyl,
    worin Ethylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy und Dimethylamino,
    und
    wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, tert-Butoxycarbonylamino, Morpholinyl, Phenyl und Phenoxy,
    worin Morpholinyl, Phenyl und Phenoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy,
    R3 für tert-Butyl, N-Methyl-N-ethylamino, Methoxyalkylamino, Cyclopentyl, Pyrroldinyl, 4-Hydroxypiperidin-1-yl, 4-Cyanopiperidin-1-yl oder Morpholinyl steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00110001
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an den Piperidinring ist,
    und
    * die Anknüpfstelle an R2 ist,
    R1 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ethyl, Isopropyl und Methoxy,
    R2 für Wasserstoff, Aminomethyl, Methyl, n-Propyl, tert-Butyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Tetrahydropyridinyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl oder Pyrazinyl steht,
    wobei Tetrahydropyridinyl, Phenyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl und Pyrazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ethylamino und Morpholinyl,
    worin Ethylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy und Dimethylamino,
    und
    wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, tert-Butoxycarbonylamino, Morpholinyl, Phenyl und Phenoxy,
    worin Morpholinyl, Phenyl und Phenoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy,
    R3 für tert-Butyl, N-Methyl-N-ethylamino, Methoxyalkylamino, Cyclopentyl oder Morpholinyl steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher die Substituenten -R1 und -A-R2 in cis-Position zueinander stehen.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00130001
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an den Piperidinring ist,
    und
    * die Anknüpfstelle an R2 ist.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00130002
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an den Piperidinring ist,
    und
    * die Anknüpfstelle an R2 ist.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00130003
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an den Piperidinring ist,
    und
    * die Anknüpfstelle an R2 ist.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei entweder
    • [A] Verbindungen der Formel
      Figure 00140001
      in welcher R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
      Figure 00140002
      in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt werden oder
    • [B] Verbindungen der Formel
      Figure 00150001
      in welcher R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
      Figure 00150002
      in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und X1 für Brom oder Chlor steht, umgesetzt werden oder
    • [C] Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel R2CONHNH2 (XVI),in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart von Phosphorylchlorid umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dioxan und Dimethylformamid.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
  • Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU in Gegenwart von Diisopropylethylamin oder als Alternative nur mit Carbonyldiimidazol durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in Phosphorylchlorid als Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Die Verbindungen der Formel (XVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00170001
    in welcher
    R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R4 für Methyl oder Ethyl steht,
    mit einer Base umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00180001
    in welcher
    R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00180002
    in welcher
    R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
    X2 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
    umgesetzt werden.
  • Wenn X2 für Halogen steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –30°C bis 50°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevorzugt ist Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
  • Wenn X2 für Hydroxy steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –30°C bis 50°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
  • Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00200001
    in welcher
    R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    hydriert werden.
  • Die Hydrierung erfolgt im Allgemeinen mit einem Reduktionsmittel in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Zusatz von Säure wie Mineralsäuren und Carbonsäuren, bevorzugt Essigsäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel und in einem Druckbereich von Normaldruck bis 100 bar, bevorzugt bei 50–80 bar.
  • Als Reduktionsmittel ist bevorzugt Wasserstoff mit Palladium auf Aktivkohle, mit Rhodium auf Aktivkohle, mit Ruthenium auf Aktivkohle oder daraus gemischte Katalysatorn, oder Wasserstoff mit Palladium auf Aluminiumoxid oder mit Rhodium auf Aluminiumoxid, bevorzugt ist Wasserstoff mit Palladium auf Aktivkohle oder mit Rhodium auf Aktivkohle.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, bevorzugt ist Methanol oder Ethanol.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00200002
    in welcher
    R4 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00200003
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, gegebenenfalls wird diesen Lösungsmitteln etwas Wasser zugesetzt. Bevorzugt ist Toluol mit Wasser oder eine Mischung aus 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylformamid und Wasser.
  • Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium-Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z. B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), Palladium(II)acetat oder Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid.
  • Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Bariumhydroxid, Kalium-tert-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumfluorid oder Kaliumphosphat, bevorzugt sind Kaliumfluorid oder Natriumcarbonat.
  • Die Verbindungen der Formeln (VIII) und (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00210001
    in welcher
    R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Lawesson-Reagens (2,4-Bis[4-methoxyphenyl]1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan. Bevorzugt ist Dioxan.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00220001
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    mit Verbindungen der Formel (VI) umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt nach den unter der Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VI) angegebenen Reaktionsbedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel (XIII) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00220002
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    hydriert werden.
  • Die Hydrierung erfolgt nach den unter der Hydrierung von Verbindungen der Formel (VII) angegebenen Reaktionsbedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel
    Figure 00230001
    mit Verbindungen der Formel (IX) umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt nach den unter der Umsetzung von Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (IX) angegebenen Reaktionsbedingungen.
  • Die Verbindung der Formel (XV) ist bekannt oder läßt sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden. Schema 1:
    Figure 00240001
    Schema 2:
    Figure 00240002
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um selektive Antagonisten des PAR-1-Rezeptors, die insbesondere als Thrombozytenaggregationshemmer, als Hemmer der Endothelproliferation und als Hemmer des Tumorwachstums wirken.
  • Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
  • Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
  • Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit intravasalen Körpern, wie z. B. künstlichen Herzklappen, Kathetern, intraaortale Ballongegenpulsation und Schrittmachersonden.
  • Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie z. B. Hämodialyse, Hämofiltration, ventricular assist devices und Kunstherz, sowie Herzklappenprothesen.
  • Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z. B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
  • Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krebs. Krebserkrankungen schließen unter anderem ein: Karzinome (hierunter Brustkrebs, hepatozelluläre karzinome, Lunkenkrebs, kolorektaler Krebs, Kolonkrebs und Melanome), Lympohome (z. B. Non-Hodgkin-Lymphome und Mykosis fungoides), Leukämien, Sarkome, Mesotheliome, Hirnkrebs (z. B. Gliome), Germinome (z. B. Hodenkrebs und Ovarialkrebs), Choriokarzinome, Nierenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Endometrieum-Krebs, Zervix-Krebs, Blasenkrebs, Magenkrebs und multiples Myelom.
  • Außerdem vermittelt auf Endothelzellen exprimiertes PAR-1 Signale, die in Gefäßwachstum münden („Angiogenese"), ein Vorgang, der zur Ermöglichung von Tumorwachstum über ca. 1 mm3 hinaus unerläßlich ist. Induktion der Angiogenese ist auch bei anderen Erkrankungen relevant, hierunter Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (z. B. rheumatoide Arthritis), bei Lungenerkrankungen (z. B. Lungenfibrose, pulmonalarterielle Hypertonie, Erkrankungen, die durch Lungengefäßverschlüsse charakterisiert sind), Arteriosklerose, Plaqueruptur, diabetische Retinopathie und feuchte Makuladegeneration.
  • Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Sepsis geeignet. Sepsis (oder Septikämie) ist eine häufige Erkrankung mit hoher Letalität. Anfängliche Symptome der Sepsis sind typischerweise unspezifisch (z. B. Fieber, reduziertes Allgemeinbefinden), im weiteren Verlauf kann es jedoch zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann es zur Dysfunktion oder dem Versagen eines Organs (z. B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz-/Kreislaufversagen) bis hin zum Multiorganversagen kommen. Hiervon kann prinzipiell jedes Organ betroffen sein, am häufigsten tritt Organdysfunktion und -Versagen bei der Lunge, der Niere, dem Herz-Kreislaufsystem, dem Gerinnungssystem, dem zentralnervösen System, endokrinen Drüsen und der Leber auf. Eine Sepsis kann mit einem „Acute Respiratory Distress Syndrome" (nachfolgend als ARDS bezeichnet) einhergehen. Ein ARDS kann auch unabhängig von einer Sepsis auftreten. "Septischer Schock" bezeichnet das Auftreten einer behandlungspflichtigen Blutdruckerniedrigung, die eine weitere Organschädigung begünstigt und mit einer Verschlechterung der Prognose einhergeht.
  • Krankheitserreger können Bakterien (gram-negativ und gram-positiv), Pilze, Viren und/oder Eukaryonten sein. Eintrittspforte bzw. Primärinfektion können z. B. Pneumonie, Harnwegsinfekt, Peritonitis sein. Die Infektion kann, muß aber nicht zwingend, mit einer Bakteriämie einhergehen.
  • Sepsis wird definiert als das Vorliegen einer Infektion und eines "systemic inflammatory response syndrome" (nachfolgend mit "SIRS" bezeichnet). SIRS tritt im Rahmen von Infekten, aber auch von anderen Zuständen wie Verletzungen, Verbrennungen, Schock, Operationen, Ischämie, Pankreatitis, Reanimation oder Tumoren auf. Nach der Definition des ACCP/SCCM Consensus Conference Committee von 1992 (Crit. Care Med. 1992, 20, 864–874) werden die zur Diagnose "SIRS" erforderlichen Symptome zur Diagnose und Meßparameter beschrieben (u. a. veränderte Körpertemperatur, erhöhte Herzfrequenz, Atemschwierigkeiten und verändertes Blutbild). In der späteren (2001) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference wurden die Kriterien im Wesentlichen beibehalten, in Details jedoch verfeinert (Levy et al., Crit. Care Med. 2003, 31, 1250–1256).
  • DIC und SIRS können im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten. Bei der DIC kommt es an der Oberfläche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder verletztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z. B. Faktor X, Prothrombin, Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z. B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, einschließlich extrakorporaler Kreisläufe, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
    Kalziumkanalblocker, z. B. Amlodipin Besilat (z. B. Norvasc®), Felodipin, Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin und Bepridil;
    Iomerizin;
    Statine, z. B. Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, und Simvastatin;
    Cholesterinabsorption-Inhibitoren, z. B. Ezetimibe und AZD4121;
    Cholesteryl Ester Transfer Protein ("CETP") Inhibitoren, z. B. Torcetrapib;
    Niedrigmolekualre Heparine, z. B. Dalteparin Natrium, Ardeparin, Certoparin, Enoxaparin, Parnaparin, Tinzaparin, Reviparin und Nadroparin;
    Weitere Antikoagulanzien, z. B. Warfarin, Marcumar, Fondaparinux;
    Antiarrhythmika, z. B. Dofetilid, Ibutilid, Metoprolol, Metoprololtartrat, Propranolol, Atenolol, Ajmalin, Disopyramid, Prajmalin, Procainamid, Quinidin, Spartein, Aprindine, Lidocain, Mexiletin, Tocamid, Encamid, Flecamid, Lorcamid, Moricizin, Propafenon, Acebutolol, Pindolol, Amiodaron, Bretylium-Tosylat, Bunaftin, Sotalol, Adenosin, Atropin und Digoxin;
    Alpha-adrenerge Agonisten, z. B. Doxazosin-Mesylat, Terazoson und Prazosin;
    Beta-adrenerge Blocker, z. B. Carvedilol, Propranolol, Timolol, Nadolol, Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol, Nebivolol, Betaxolol, Acebutolol und Bisoprolol;
    Aldosteron-Antagonisten, z. B. Eplerenon und Spironolacton;
    Angiotensin-converting-enzyme Inhbitoren ("ACE-Inhibitoren"), z. B. Moexipril, Quinapril-Hydrochlorid, Ramipril, Lisinopril, Benazepril-Hydrochlorid, Enalapril, Captopril, Spirapril, Perindopril, Fosinopril und Trandolapril,;
    Angiotensin II Receptorblockers ("ARBs"), z. B. Olmesartan-Medoxomil, Candesartan, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Losartan und Eprosartan,;
    Endothelinantagonisten, z. B. Tezosentan, Bosentan und Sitaxsentan-Natrium;
    Neutral Endopeptidaseinhibitoren, z. B. Candoxatril und Ecadotril;
    Phosphodiesteraseinhibitoren, z. B. Milrinoon, Theophyllin, Vinpocetin, EHNA (erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adenine), Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
    Fibrinolytika, z. B. Reteplase, Alteplase und Tenecteplase;
    GP IIb/IIIa-Antagonisten, z. B. Integrillin, Abciximab und Tirofiban;
    Direkte Thrombininhibitoren, z. B. AZD0837, Argatroban, Bivalirudin und Dabigatran;
    Indirekte Thrombininhibitoren, z. B. Odiparcil;
    Direkte und indirekte Faktor Xa Inhibitoren, z. B. Fondaparinux-Natrium, Apixaban, Razaxaban, Rivaroxaban (BAY 59-7939), KFA-1982, DX-9065a, AVE3247, Otamixaban (XRP0673), AVE6324, SAR377142, Idraparinux, SSR126517, DB-772d, DT-831j, YM-150, 813893, LY517717 und DU-1766.;
    Direkte und indirekte Faktor Xa/IIa Inhibitoren, z. B. Enoxaparin-Natrium, AVE5026, SSR128428, SSR128429 und BIBT-986 (Tanogitran);
    Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 ("LpPLA2") Modulatoren;
    Diuretika, z. B. Chlorthalidon, Ethacrynsäure, Furosemid, Amilorid, Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Methylchtothiazid und Benzthiazid;
    Nitrate, z. B. Isosorbide-5-Mononitrat;
    Thromboxan-Antagonisten, z. B. Seratrodast, Picotamid und Ramatroban;
    Plättchenaggregations-Inhibitoren, z. B. Clopidogrel, Tiklopidin, Cilostazol, Aspirin, Abciximab, Limaprost, Eptifibatide und CT-50547;
    Cyklooxygenase-Inhibitoren, z. B. Meloxicam, Rofecoxib und Celecoxib;
    B-Typ Natriuretic Peptide, z. B. Nesiritid und Ularitide;
    NV1FGF-Modulatoren, z. B. XRP0038;
    HT1B/5-HT2A-Antagonisten, z. B. SL65.0472;
    Guanylatcyclase-Aktivatoren, z. B. Ataciguat (HMR1766) und HMR1069;
    e-NOS Transkriptions-Enhancers, z. B. AVE9488 and AVE3085;
    Anti-atherogene Substanzen, z. B. AGI-1067:
    CPU-Inhibitoren, z. B. AZD9684;
    Renininhibitoren, z. B. Aliskirin und VNP489;
    Inhibitoren der Adenosindiphosphat-induzierten Plättchenaggregation, z. B. Clopidogrel, Tiklopidin, Prasugrel und AZD6140;
    NHE-1 Inhibitoren, z. B. AVE4454 und AVE4890.
  • Antibiotische Therapie: Verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten-Kombinationen kommen in Frage, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie; Flüssigkeitstherapie, z. B. Kristalloide oder kolloidale Flüssigkeiten; Vasopressoren, z. B. Norepinephrine, Dopamine oder Vasopressin; Inotrope Therapie, z. B. Dobutamin; Kortikosteroide, z. B. Hydrokortison, oder Fludrokortison; rekombinantes humanes aktivierte Protein C, Xigris; Blutprodukte, z. B. Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, Erythropietin oder Fresh Frozen Plasma; Maschinelle Beatmung bei sepsisinduziertem Acute Lung Injury (ALI) bzw. Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), z. B. Permissive Hyperkapnie, niedrigere Tidalvolumina; Sedierung: z. B. Diazepam, Lorazepam, Midazolam oder Propofol. Opioide: z. B. Fentanyl, Hydromorphon, Morphin, Meperidin oder Remifentanil. NSAIDs: z. B. Ketorolac, Ibuprofen oder Acetaminophen. Neuromuskuläre Blockade: z. B. Pancuronium; Glukose-Kontrolle, z. B. Insulin, Glukose; Nierenersatzverfahren, z. B. kontinuierliche veno-venöse-Hämofiltration oder intermittierende Hämodialyse. Dopamin niedrig-dosiert zur renalen Protektion; Antikoagulantien, z. B. zur Thromboseprophylaxe oder bei Nierenersatzverfahren, z. B. unfraktionierte Heparine, low molecular weight Heparine, Heparinoide, Hirudin, Bivalirudin oder Argatroban; Bikarbonat-Therapie; Streßulkusprophylaxe, z. B. H2-Rezeptorinhibitoren, Antazida
  • Medikamente bei proliferativen Erkrankungen: Urazil, Chlormethin, Cyklophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylenemelamin, Triethylenethiophosphoramin, Busulfan, Carmustine, Lomustine, Streptozocin, Dacarbazine, Methotrexate, 5-Fluorouracil, Floxuridine, Cytarabine, 6-Mercaptopurine, 6-Thioguanine, Fludarabine phosphate, Pentostatine, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel, Mithramycin, Deoxycoformycin, Mitomycin-C, L-Asparaginase, Interferons, Etoposide, Teniposide 17.alpha.-Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Prednisone, Fluoxymesterone, Dromostanolone propionate, Testolactone, Megestrolacetate, Tamoxifen, Methylprednisolone, Methyltestosterone, Prednisolone, Triamcinolone, Chlorotrianisene, Hydroxyprogesterone, Aminoglutethimide, Estranrustine, Medroxyprogesteroneacetate, Leuprolide, Flutamide, Toremifene, Goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hydroxyurea, Amsacrine, Procarbazine, Mitotane, Mitoxantrone, Levamisole, Navelbene, Anastrazole, Letrazole, Capecitabine, Reloxafine, Droloxafine, Hexamethylmelamine, Oxaliplatin (Eloxatin®), Iressa (gefmitib, Zd1839), XELODA® (capecitabine), Tarceva® (erlotinib), Azacitidine (5-Azacytidine; 5-AzaC), Temozolomide (Temodar®), Gemcitabine (e. g., GEMZAR® (gemcitabine HCl)), Vasostatin oder eine Kombination zweier oder mehrerer der oben genannten.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
  • A) Beispiele
  • Abkürzungen:
    • ca.
      circa
      CDI
      Carbonyldiimidazol
      d
      Tag(e), Dublett (bei NMR)
      DC
      Dünnschicht-Chromatographie
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      dd
      Doppeltes Dublett (bei NMR)
      DMAP
      4-Dimethylaminopyridin
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      h
      Stunde(n)
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      LDA
      Lithiumdiisopropylamid
      m
      Multiplett (bei NMR)
      min
      Minute(n)
      MS
      Massenspektroskopie
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      RP
      reverse Phase (bei HPLC)
      RT
      Raumtemperatur
      R
      Retentionszeit (bei HPLC)
      s
      Singulett (bei NMR)
      THF
      Tetrahydrofuran
  • HPLC-Methoden
    • Methode 1A: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 2A: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 0% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 3A: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 15 min 90% B → 15.2 min 2% B → 16 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 4A: Phase: Kromasil 100, C18, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 50:50; Fluss: 1 ml/min; T: 40°C; UV: 210 nm.
  • LC-MS-Methoden:
    • Methode 1B: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ, 30 mm × 3.0 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 2B: Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 1.5 min 10%A → 2.2 min 10%A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 3B: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 3.0 min 5%A → 4.0 min 5%A → 4.01 min 90%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 4B: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A 2 min 65%A → 4.5 min 5%A → 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 5B: Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 3.0 min 10%A → 4.0 min 10%A → 4.01 min 100%A → 5.00 min 100%A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 6B: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 3.0 min 5%A → 4.0 min 5%A → 4.1 min 90%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
    • Methode 7B: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm. Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2 min 65%A → 4.5 min 5%A → 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
    • Methode 8B: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3 μ 50 mm 2.1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Präparative Diastereomerentrennung:
    • Methode 1C: Phase: Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: 0.2%-ige wässrige Trifluoressigsäure/Acetonitril 47:53; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: 23°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 2C: Phase: Xbrdge C18, 5 μm OBD 19 mm × 150 mm, Eluent: Acetonitril/0.2%ige Trifluoressigsäure 50:50; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 3C: Phase: Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: Acetonitril/0.2%ige Trifluoressigsäure 50:50; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 4C: Phase: Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: Acetonitril/0.2%ige Trifluoressigsäure 57:43; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 5C: Phase: Kromasil 100 C 18, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: Wasser:Acetonitril 25:75; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: 35°C; UV-Detektion: 220 nm.
    • Methode 6C: Phase: Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: Acetonitril/Wasser 35:65; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 7C: Phase: Sunfire C18, 5 μm 150 mm × 19 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 50:50; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: 24°C; UV: 225 nm.
    • Methode 8C: Phase: Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 50:50; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 9C: Phase: Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 35:65; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 10C: Phase: Sunfire C18, 5 μm 150 mm × 30 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 50:50; Fluss: 56 ml/min, T: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 11C: Phase: Xbrdge C18, 5 μm OBD 19 mm × 150 mm, Eluent: Acetonitril/0.1% NH3-Lsg. 55:45; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: 28°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Präparative Enantiomerentrennung:
    • Methode 1D: Phase: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: Isopropanol/iso-Hexan 40:60; Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm.
    • Methode 2D: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm × 20 mm; Eluent: Isopropanol/iso-Hexan 20:80; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 260 nm.
    • Methode 3D: Phase: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: Ethanol/iso-Hexan 30:70; Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm.
    • Methode 4D: Phase: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: Isopropanol/iso-Hexan 40:60; Fluss: 18 ml/min, Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm.
    • Methode 5D: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm × 20 mm; Eluent: Isopropanol/iso-Hexan 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm.
    • Methode 6D: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm × 20 mm; Eluent: Isopropanol/iso-Hexan 50:50; Fluss: 18 ml/min; T: 24°C; UV: 230 nm.
    • Methode 7D: Phase: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm × 20 mm, Eluent: Isopropanol/iso-Hexan 30:70; Fluss: 18 ml/min, T: 24°C; UV: 230 nm.
  • Analytische Enantiomerentrennung:
    • Methode 1E: Phase: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm × 4.6 mm, Eluent: Isopropanol/iso-Hexan 50:50; Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm.
    • Methode 2E: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm × 4 mm; Eluent: Isopropanol/iso-Hexan: 20:80; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm.
    • Methode 3E: Phase: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm × 4 mm, Eluent: Ethanol/iso-Hexan 30:70; Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm.
    • Methode 4E: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm × 4 mm; Eluent: Isopropanol/iso-Hexan: 50:50; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm.
    • Methode 5E: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm × 4 mm; Eluent: Isopropanol/iso-Hexan: 50:50; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm.
  • Ausgangsverbindungen
  • Allgemeine Methode 1A: Suzuki-Kupplung
  • Eine Mischung des entsprechenden Brompyridins in Toluol (1.8 ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0.02 eq.), mit einer Lösung der entsprechenden Arylboronsäure (1.2 eq.) in Ethanol (0.5 ml/mmol) und mit einer Lösung aus Kaliumfluorid (2.0 eq.) in Wasser (0.2 ml/mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung unter Rückfluß gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Phasentrennung wird die organische Phase einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluent: Dichlormethan-Methanol-Gemische) aufgereinigt.
  • Allgemeine Methode 2A: Hydrierung des Pyridins
  • Eine Lösung des Pyridins in Ethanol (9 ml/mmol) wird mit Palladium auf Aktivkohle (angefeuchtet mit ca. 50% Wasser, 0.3 g/mmol) versetzt und bei 60°C über Nacht in einer 50 bar Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Anschließend wird der Katalysator über eine Filterschicht abfiltriert und mehrmals mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt.
  • Allgemeine Methode 3A: Umsetzung mit Carbamoylchloriden oder Carbonylchloriden
  • Eine Lösung des Piperidins in Dichlormethan (2.5 ml/mmol) wird unter Argon bei 0°C tropfenweise mit N,N-Diisopropylethylamin (1.2 eq.) und dem entsprechenden Carbamoylchlorid oder Carbonylchlorid (1.2 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Phasentrennung wird die organische Phase dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt.
  • Allgemeine Methode 4A: Verseifung
  • Eine Lösung des entsprechenden Esters in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran/Wasser (3:1, 12.5 ml/mmol) wird bei RT mit Lithiumhydroxid (2 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C gerührt und anschließend mit wässriger, 1 N Salzsäure-Lösung auf pH 1 gestellt. Nach Zugabe von Wasser/Ethylacetat wird die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt.
  • Beispiel 1A
  • 5-(4-Ethylphenyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00400001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1A werden 32 g (148 mmol) 5-Bromnicotinsäuremethylester und 27 g (178 mmol, 1.2 eq.) 4-Ethylphenylboronsäure umgesetzt. Ausbeute: 24 g (64% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
  • Beispiel 2A
  • 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00400002
  • Nach der Allgemeinen Methode 2A werden 24 g (94 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester hydriert. Ausbeute: 20 g (77% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+.
  • Beispiel 3A
  • 5-(4-Ethylphenyl)pyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00400003
  • Nach der Allgemeinen Methode 1A werden 29 g (126 mmol) 5-Bromnicotinsäureethylester und 23 g (152 mmol, 1.2 eq.) 4-Ethylphenylboronsäure umgesetzt. Ausbeute: 32 g (82% d. Th.)
    LC-MS (Methode 4B): Rt = 3.80 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
  • Beispiel 4A
  • 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00410001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2A werden 24 g (71 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)pyridin-3-carbonsäureethylester hydriert. Ausbeute: 15 g (81% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 1.78 min und 1.91 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
  • Beispiel 5A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00410002
  • Nach der Allgemeinen Methode 3A werden 5.2 g (14.0 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester mit 2.1 g (2.1 mmol, 1.2 eq.) Cyclopentancarbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 4.8 g (96% d. Th.)
    LC-MS (Methode 4B): Rt = 4.04 min und 4.14 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
  • Beispiel 6A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00420001
  • Nach der Allgemeinen Methode 4A werden 13.8 g (38.6 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester verseift. Ausbeute: 11.5 g (87% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.50 min und 2.57 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
  • Diastereomerentrennung von 11.5 g des cis-/trans-Isomerengemisches nach Methode 1C ergibt 4.1 g der Titelverbindung 7A (cis-Isomer) und 4.1 g des trans-Isomers.
  • Beispiel 7A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00420002
    • LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
  • Beispiel 8A
  • 5-[4-(1-Methylethyl)phenyl]pyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00430001
  • 4.68 g (20.32 mmol) 5-Bromnicotinsäureethylester, 5.00 g (30.49 mmol) 4-(1-Methylethyl)phenylboronsäure, 0.12 g (0.10 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 4.31 g (40.65 mmol) Natriumcarbonat werden in einer Mischung von 37 ml 1,2-Dimethoxyethan, 10.5 ml Wasser und 84 ml Dimethylformamid gelöst und 18 h bei 85°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird ein Teil des Dimethylformamids im Vakuum entfernt, das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 2.42 g (44% d. Th.)
    LC-MS (Methode 6B): Rt = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+.
  • Beispiel 9A
  • 5-[4-(1-Methylethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00430002
  • 2.4 g (8.9 mmol) 5-[4-(1-Methylethyl)phenyl]pyridin-3-carbonsäureethylester werden in 60 ml Ethanol gelöst, mit 1.33 g Pd/C (10%ig) versetzt und in einem Autoklaven bei 60°C bei einem Wasserstoffdruck von 50 bar über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgel filtriert. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, die Lösung mit wässriger 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 8 gestellt. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 2.07 g (81% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 1.57 min und 2.59 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+.
  • Beispiel 10A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(1-methylethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00440001
  • 1.5 g (5.3 mmol) 5-[4-(1-Methylethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester werden in 18 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 0.81 g (7.9 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden 1.43 g (10.53 mmol) Cyclopentancarbonylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird für 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2 g (100% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.56 min und 2.63 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
  • Beispiel 11A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(1-methylethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00440002
  • Zu 2.40 g (6.46 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(1-methylethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester werden 50 ml Dioxan, 25 ml Wasser und 0.63 g (25.84 mmol) Lithiumhydroxid gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum Dioxan entfernt, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer gestellt. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1.65 g (98% d. Th.) Diastereomerentrennung von 1.65 g des cis-/trans-Isomerengemisches nach Methode 2C ergibt 553 mg der Titelverbindung 12A (cis-Isomer) und 638 mg des trans-Isomers.
  • Beispiel 12A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(1-methylethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00450001
    • LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
  • Beispiel 13A
  • 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00450002
  • 6.74 g (29.30 mmol) 5-Bromnicotinsäureethylester, 8.35 g (43.94 mmol) 4-Trifluormethylphenylboronsäure, 0.17 g (0.15 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 6.21 g (58.59 mmol) Natriumcarbonat werden in einer Mischung von 75 ml 1,2-Dimethoxyethan, 15 ml Wasser und 184 ml Dimethylformamids gelöst und 18 h bei 85°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird ein Teil des Dimethylformamids im Vakuum entfernt, das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt mittels Flashchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Acetonitril 100:2 → 100:5). Ausbeute: 6.22 g (72% d. Th.)
    LC-MS (Methode 4B): Rt = 3.71 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+.
  • Beispiel 14A
  • 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00460001
  • 5.9 g (19.98 mmol) 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carbonsäureethylester werden in 140 ml Ethanol gelöst, mit 2.98 g Pd/C (10%ig) versetzt und in einem Autoklaven bei 60°C bei einem Wasserstoffdruck von 50 bar über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgel filtriert. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, die Lösung mit wässriger 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 8 gestellt. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 4.2 g (67% d. Th.)
    LC-MS (Methode 4B): Rt = 1.95 min und 2.03 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
  • Beispiel 15A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00470001
  • 4.2 g (13.5 mmol) 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester werden in 33 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 2.04 g (20.2 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden 2.37 g (17.5 mmol) Cyclopentancarbonylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird für 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 5.9 g (100% d. Th.)
    LC-MS (Methode 7B): Rt = 4.08 min und 4.15 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
  • Beispiel 16A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00470002
  • Zu 5.9 g (14.25 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester werden 99 ml Dioxan, 50 ml Wasser und 1.37 g (57.0 mmol) Lithiumhydroxid gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum Dioxan entfernt, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure- Lösung sauer gestellt. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 5.3 g (95% d. Th.) Diastereomerentrennung von 5.3 g des cis-/trans-Isomerengemisches nach Methode 3C ergibt 1.525 g der Titelverbindung 17A (cis-Isomer) und 1.949 g des trans-Isomers.
  • Beispiel 17A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00480001
    • HPLC (Methode 3C): Rt = 3.66 min (cis-Isomer).
  • Beispiel 18A
  • 5-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]pyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00480002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1A werden 23 g (105 mmol) 5-Bromnicotinsäuremethylester und 26 g (126 mmol, 1.2 eq.) 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure umgesetzt. Ausbeute: 14 g (41% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.44 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
  • Beispiel 19A
  • 5-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00490001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2A werden 14 g (45 mmol) 5-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]pyridin-3-carbonsäuremethylester hydriert. Ausbeute: 8 g (59% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 1.29 min und 1.33 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+.
  • Beispiel 20A
  • 5-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]pyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00490002
  • 3.35 g (14.57 mmol) 5-Bromnicotinsäureethylester, 4.50 g (21.85 mmol) 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure, 0.84 g (0.73 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 3.01 g (29.14 mmol) Natriumcarbonat werden in einer Mischung von 38 ml 1,2-Dimethoxyethan, 7.5 ml Wasser und 91 ml Dimethylformamid gelöst und 18 h bei 85°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird ein Teil des Dimethylformamids im Vakuum entfernt, das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Acetonitril 100:0 → 100:5) gereinigt. Ausbeute: 2.64 g (55% d. Th.)
    LC-MS (Methode 4B): Rt = 3.78 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
  • Beispiel 21A
  • 5-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00500001
  • 2.5 g (7.63 mmol) 5-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]pyridin-3-carbonsäureethylester werden in 60 ml Ethanol gelöst, mit 1.14 g Pd/C (10%ig) versetzt und in einem Autoklaven bei 60°C bei einem Wasserstoffdruck von 50 bar über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgel filtriert. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, die Lösung mit wässriger 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 8 gestellt. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 1.76 g (66% d. Th.)
    LC-MS (Methode 7B): Rt = 2.47 min und 2.56 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
  • Beispiel 22A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00500002
  • 1.76 g (5.08 mmol) 5-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester werden in 12 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 0.77 g (7.62 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden 0.89 g (6.61 mmol) Cyclopentancarbonylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird für 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.1 g (100% d. Th.)
    LC-MS (Methode 7B): Rt = 4.14 min und 4.22 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
  • Beispiel 23A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00510001
  • Zu 2.30 g (5.34 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester werden 37 ml Dioxan, 18.5 ml Wasser und 0.51 g (21.36 mmol) Lithiumhydroxid gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum Dioxan entfernt, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer gestellt. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.17 g (99% d. Th.) Diastereomerentrennung von 2.17 g des cis-/trans-Isomerengemisches nach Methode 4C ergibt 514 mg der Titelverbindung 24A (cis-Isomer) und 796 mg des trans-Isomers.
  • Beispiel 24A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00520001
    • LC-MS (Methode 4B): Rt = 3.51 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
  • Beispiel 25A
  • 5-(4-Methoxyphenyl)pyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00520002
  • 22.26 g (96.78 mmol) 5-Bromnicotinsäureethylester, 25.00 g (164.52 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, 0.56 g (0.48 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 20.51 g (193.55 mmol) Natriumcarbonat werden in einer Mischung von 180 ml 1,2-Dimethoxyethan, 50 ml Wasser und 400 ml Dimethylformamid gelöst und 18 h bei 85°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird ein Teil des Dimethylformamids im Vakuum entfernt, das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Acetonitril 100:2 → 100:5) gereinigt. Ausbeute: 20.18 g (72% d. Th.)
    LC-MS (Methode 4B): Rt = 3.21 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+.
  • Beispiel 26A
  • 5-(4-Methoxyphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00530001
  • 18.2 g (70.6 mmol) 5-[4-(Methoxy)phenyl]pyridin-3-carbonsäureethylester werden gemäß der Allgemeinen Methode 2A hydriert. Ausbeute: 18.0 g (100% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+.
  • Beispiel 27A
  • 5-(4-Methoxyphenyl)piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butyl-3-ethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00530002
  • 5.2 g (17.77 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester werden in 12 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 3.88 g (17.77 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wird für 1 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6.8 g (81% d. Th.)
  • Diastereomerentrennung von 6.8 g des cis-/trans-Isomerengemisches nach Methode 5C ergibt 1998 mg der Titelverbindung 28A (cis-Isomer) und 3375 mg des trans-Isomers.
  • Beispiel 28A
  • 5-(4-Methoxyphenyl)piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butyl-3-ethylester [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00540001
    • LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+.
  • Beispiel 29A
  • 5-(4-Methoxyphenyl)piperidin-3-carbonsäure-Hydrochlorid [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00540002
  • 1.13 g (3.11 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butyl-3-ethylester werden in 40 ml wässriger 1 N Salzsäure-Lösung versetzt und am Roationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 829 mg (98% d. Th.)
    LC-MS (Methode 8B): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+.
  • Beispiel 30A
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00540003
  • 0.83 g (3.05 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester-Hydrochlorid werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 0.77 g (7.62 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden 0.83 g (6.09 mmol) Cyclopentancarbonylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird für 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 35 ml Dioxan, 17.5 ml Wasser und 0.29 mg (12.19 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum Dioxan entfernt, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.84 g (75% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
  • Beispiel 31A
  • 1-(2,2-Dimethylpropanoyl)-5-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00550001
  • 10.0 g (18.99 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(methoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 2.88 g (28.48 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden 3.00 g (24.68 mmol) Pivalinsäurechlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird für 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Diastereomerentrennung von 10 g des Rohproduktes als cis-/trans-Isomerengemisch nach Methode 6C ergibt 2.80 g der Titelverbindung 32A (cis-Isomer) und 4.61 g des trans-Isomers.
  • Beispiel 32A
  • 1-(2,2-Dimethylpropanoyl)-5-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00560001
    • LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+,
  • Beispiel 33A
  • 1-(2,2-Dimethylpropanoyl)-5-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00560002
  • Zu 2.8 g (14.25 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-{4-(methoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäureethylester werden 55 ml Dioxan, 28 ml Wasser und 0.77 g (32.23 mmol) Lithiumhydroxid gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum Dioxan entfernt, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer gestellt. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.44 g (95% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
  • Beispiel 34A
  • 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00570001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3A werden 6.2 g (22.6 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester mit 4.4 g (29.4 mmol, 1.3 eq.) Morpholin-4-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 7.9 g (97% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.14 min und 2.22 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
  • Diastereomerentrennung von 7.9 g des cis-/trans-Isomerengemisches nach Methode 7C ergibt 2.8 g der Titelverbindung 35A (cis-Isomer) und 3.9 g des trans-Isomers.
  • Beispiel 35A
  • 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00570002
    • HPLC (Methode 4A): Rt = 9.61 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
  • Beispiel 36A
  • 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00580001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3A werden 10.0 g (36.0 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester mit 7.0 g (46.8 mmol, 1.3 eq.) Morpholin-4-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 12.0 g (89% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.38 min und 2.48 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
  • Diastereomerentrennung von 12.0 g des cis-/trans-Isomerengemisches nach Methode 8C ergibt 4.4 g der Titelverbindung 37A (cis-Isomer) und 5.4 g des trans-Isomers.
  • Beispiel 37A
  • 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00580002
    • LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
  • Beispiel 38A
  • 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00590001
  • Nach der Allgemeinen Methode 4A werden 4.4 g (11.7 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäureethylester verseift. Ausbeute: 3.4 g (84% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+.
  • Beispiel 39A
  • 5-(4-Ethylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00590002
  • Nach der Allgemeinen Methode 3A werden 6.7 g (24.1 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester mit 4.2 g (31.4 mmol, 1.3 eq.) Pyrrolidin-1-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 7.6 g (91% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.08 min und 2.16 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+.
  • Diastereomerentrennung von 7.6 g des cis-/trans-Isomerengemisches nach Methode 9C ergibt 1.6 g der Titelverbindung 40A (cis-Isomer) und 4.1 g des trans-Isomers.
  • Beispiel 40A
  • 5-(4-Ethylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00600001
    • LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+.
  • Beispiel 41A
  • 5-(4-Ethylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00600002
  • Nach der Allgemeinen Methode 4A werden 1.4 g (3.9 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester verseift. Ausbeute: 1.2 g (92% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+.
  • Beispiel 42A
  • 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00610001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3A werden 8.3 g (26.5 mmol) 5-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester mit 5.2 g (34.5 mmol, 1.3 eq.) Morpholin-4-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 11.0 g (100% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.21 min und 1.24 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
  • Diastereomerentrennung von 11.0 g des cis-/trans-Isomerengemisches nach Methode 10C ergibt 4.3 g der Titelverbindung 43A (cis-Isomer) und 5.0 g des trans-Isomers.
  • Beispiel 43A
  • 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00610002
    • LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
  • Beispiel 44A
  • 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00620001
  • Nach der Allgemeinen Methode 4A werden 4.3 g (10.4 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester verseift. Ausbeute: 4.1 g (98% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
  • Beispiel 45A
  • 1-[Ethyl(methyl)carbamoyl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00620002
  • Stufe a): 1-[Ethyl(methyl)carbamoyl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00620003
  • Nach der Allgemeinen Methode 3A werden 7.0 g (89%ig, 25.1 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester mit 4.0 g (32.6 mmol, 1.3 eq.) Ethyl(methyl)carbamoylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 8.0 g (96% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.10 min und 2.18 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+. Stufe b): 1-[Ethyl(methyl)carbamoyl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00630001
  • Nach der Allgemeinen Methode 4A werden 8.0 g (23.2 mmol) 1-[Ethyl(methyl)carbamoyl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester verseift. Ausbeute: 1.2 g (16% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.79 min und 1.84 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
  • Diastereomerentrennung von 1.2 g des cis-/trans-Isomerengemisches nach Methode 9C ergibt 538 mg der Titelverbindung 45A (cis-Isomer).
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
  • Beispiel 46A
  • 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00630002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1A werden 28 g (132 mmol) 5-Bromnicotinsäuremethylester und 30 g (158 mmol, 1.2 eq.) 4-Ethylphenylboronsäure umgesetzt. Ausbeute: 32 g (85% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+.
  • Beispiel 47A
  • 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00640001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2A werden 32 g (112 mmol) 5-{4-(Trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carbonsäuremethylester (Beispiel 46A) hydriert. Ausbeute: 26 g (82% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 1.35 und 1.41 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.
  • Beispiel 48A
  • 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00640002
  • Nach der Allgemeinen Methode 3A werden 9.25 g (32.18 mmol) 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester mit 9.63 g (64.69 mmol) Morpholin-4-carbonylchlorid umgesetzt. Man erhält so 16.25 g Rohprodukt in 76%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird.
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.19 und 1.22 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
  • Beispiel 49A
  • 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00650001
  • Nach der Allgemeinen Methode 4A werden 12.9 g (25.7 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester verseift. Man erhält so 12.1 g Rohprodukt in 80%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird.
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
  • Beispiel 50A
  • 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carboxamid
    Figure 00650002
  • 2.0 g (9.75 mmol) 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carboxamid und 2.78 g (14.63 mmol) 4-(Trifluormethyl)-phenylboronsäure werden in 25 ml 1,2-Dimethoxyethan und 9.8 ml Wasser unter Argon vorgelegt. Dann werden 2.07 g (19.50 mmol) Natriumcarbonat hinzugegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 0.28 g (0.24 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 120°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und ein Teil des 1,2-Dimethoxyethans im Vakuum entfernt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Man erhält 2.1 g (81% d. Th.) Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird.
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (dd, 2H), 8.55 (t, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.71 (bs, 1H).
  • Beispiel 51A
  • 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carboxamid-Acetat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00660001
  • Eine Lösung von 500 mg (1.878 mmol) 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carboxamid (Beispiel 50A) in 60 ml Essigsäure wird mit Palladium auf Aktivkohle (angefeuchtet mit ca. 50% Wasser, 0.3 g/mmol) versetzt und bei 85°C über Nacht in einer 60 bar Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Anschließend wird der Katalysator über eine Filterschicht abfiltriert und mehrmals mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Man erhält so 0.61 g (98% d. Th.) der Zielverbindung, welche ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird.
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H-AcOH]+.
  • Beispiel 52A
  • 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carboxamid [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00670001
  • Eine Lösung von 0.61 mg (1.851 mmol) 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carboxamid-Acetat (Beispiel 51A) in 10 ml Dichlormethan wird bei 0°C mit 0.56 g (5.520 mmol) Triethylamin und 0.55 g (3.701 mmol) Morpholin-4-carbonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält so 0.61 g (100% d. Th.) Rohprodukt in 77%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird.
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
  • Beispiel 53A
  • 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00670002
  • Zu einer Lösung von 10 mg (0.200 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carboxamid (Beispiel 52A) in 1 ml Dioxan werden 45 mg (0.110 mmol) Lawesson-Reagens (2,4-Bis[4-methoxyphenyl]1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 60°C und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Entfernung des Dioxans wird der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält so 43 mg (100% d. Th.) Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird.
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.
  • Beispiel 54A
  • 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisch cis-Isomer]
    Figure 00680001
  • Nach chromatographischer Trennung der Diastereomere aus Beispiel 4A nach Methode 11C werden aus 15 g (124 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester die beiden Isomere erhalten. Ausbeute: 2.5 g des cis-Isomers (17% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
  • Beispiel 55A
  • 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches trans-Isomer]
    Figure 00680002
  • Nach chromatographischer Trennung der Diastereomere aus Beispiel 4A nach Methode 11C werden aus 15 g (124 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester die beiden Isomere erhalten. Ausbeute: 3.0 g des trans-Isomers (20% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
  • Beispiel 56A
  • 3-Ethyl-1-(4-nitrophenyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1,3-dicarboxylat [racemisch cis-Isomer]
    Figure 00690001
  • Zu 2.5 g (9.57 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester und 1.94 g (19.13 mmol) Triethylamin in 292 ml Dichlormethan werden langsam bei 0°C 1.93 g (9.57 mmol) 4-Nitrophenylchloroformat gegeben. Die Mischung wird für 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch erst mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 2.66 g (64% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.
  • Beispiel 57A
  • Ethyl-5-(4-ethylphenyl)-1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00690002
  • 370 mg (0.81 mmol) 3-Ethyl-1-(4-nitrophenyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1,3-dicarboxylat, 245 mg (2.42 mmol) 4-Hydroxypiperidin und 112 mg (0.81 mmol) Kaliumcarbonat werden in 9 ml DMF gegeben und bei 150°C für 15 min in der Mikrowelle erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 208 mg (66% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
  • Beispiel 58A
  • Ethyl-5-(4-ethylphenyl)-1-[(4-cyanopiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00700001
  • 370 mg (0.81 mmol) 3-Ethyl-1-(4-nitrophenyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1,3-dicarboxylat, 267 mg (2.42 mmol) 4-Cyanopiperidin und 112 mg (0.81 mmol) Kaliumcarbonat werden in 9 ml DMF gegeben und bei 150°C für 15 min in der Mikrowelle erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 73 mg (23% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
  • Beispiel 59A
  • 5-(4-Ethylphenyl)-1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00710001
  • 880 mg (02.24 mmol) Ethyl-5-(4-ethylphenyl)-1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carboxylat werden in einem Gemisch von 15.5 ml Dioxan und 7.7 ml Wasser gelöst und mit 215 mg (8.97 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, danach mit Wasser versetzt und mit 1N Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wird mit Essisäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die beiden Feststoffe ergeben eine Gesamtausbeute von 764 mg (95% d. Th.).
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
  • Beispiel 60A
  • 5-(4-Ethylphenyl)-1-[(4-cyanopiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00710002
  • 650 mg (1.60 mmol) Ethyl-5-(4-ethylphenyl)-1-[(4-cyanopiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carboxylat werden in einem Gemisch von 20 ml Dioxan und 10 ml Wasser gelöst und mit 153 mg (6.40 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und bei RT für 15 min gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, danach mit Wasser versetzt und mit 1N Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 347 mg (59% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
  • Beispiel 61A
  • 3-Methyl-1-(4-nitrophenyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00720001
  • Zu 8.0 g (26.38 mmol) 5-(4-(Trifluormethoxy)phenyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester (Beispiel 19A) und 5.34 g (26.32 mmol) Triethylamin in 666 ml Dichlormethan werden langsam bei 0°C 5.32 g (26.38 mmol) 4-Nitrophenylchloroformat gegeben. Die Mischung wird für 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch erst mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:2 bis 1:1) gereinigt. Ausbeute: 7.32 g (54% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
  • Beispiel 62A
  • Methyl-1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
    Figure 00730001
  • 1780 mg (3.80 mmol) 3-Methyl-1-(4-nitrophenyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1,3-dicarboxylat, 1153 mg (11.40 mmol) 4-Hydroxypiperidin und 525 mg (3.80 mmol) Kaliumcarbonat werden in 37 ml DMF gegeben und in 2 Portionen bei 150°C für 15 min in der Mikrowelle erhitzt. Zur Aufarbeitung werden die beiden Reaktionslösungen vereint, mit Wasser versetzt und mit Essisäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 849 mg (50% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
  • Beispiel 63A
  • 1-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00730002
  • 828 mg (1.92 mmol) Methyl-5-(4-(trifluormethoxy)phenyl)-1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carboxylat werden in 70 ml Methanol gelöst, mit 2159 mg (19.24 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt und bei 60°C über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit 1N Salzsäure sauer gestellt (pH 1). Das Gemisch wird mit Essisäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 749 mg (94% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
  • Ausführungsbeispiele
  • Allgemeine Methode 1: Oxadiazolbildung
  • Eine Lösung aus der entsprechenden Piperidin-3-carbonsäure in Dimethylformamid (10 ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit HATU (1.2 eq.), N,N-Diisopropylethylamin (2.2 eq.) und dem entsprechenden N'-Hydroxyimidamid (1.1 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei RT gerührt bis zur kompletten Bildung der Zwischenstufe, dann bei 120°C weiter gerührt bis zur Bildung des gewünschten Produktes aus dieser Zwischenstufe. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
  • Allgemeine Methode 2: Oxadiazolbildung
  • Die Carbonsäure wird in Dioxan/Dimethylformamid (3:1, 1 ml/mmol) gelöst und auf 60°C erwärmt. Nach Zugabe von N,N'-Carbonyldiimidazol (1.5 eq.), gelöst in Dioxan/Dimethylformamid (4:1, 1.6 ml/mmol), wird 3 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Carboximidamid, gelöst in Dioxan/Dimethylformamid 1:1, zugetropft und über Nacht bei 40°C gerührt. Danach wird das Dioxan im Vakuum entfernt. Der in Dimethylformamid gelöste Rückstand wird anschließend für 1 h bei 115°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organsiche Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt.
  • Allgemeine Methode 3: Thiazolbildung
  • Eine Mischung des entsprechenden Piperidin-3-carbonthiamid in Dimethylformamid (4.6 ml/mmol) und Bromketon oder Chlorketon (1.2 eq.) wird über Nacht bei 125°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
  • Allgemeine Methode 4: 1,3,4-Oxadiazolbildung (J.Med.Chem.1996, 39, 2753–2763)
  • Eine Lösung aus der entsprechenden Piperidin-3-carbonsäure in Phosphorylchlorid (1 ml/mmol) wird unter Argon 2 h bei Rückflußtemperatur mit dem entsprechenden Hydrazid (1.1 eq.) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben und mit Ammoniak auf pH 7 gestellt. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organsiche Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
  • Beispiel 1
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-ethylphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00760001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 329 mg (1.0 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 149 mg (1.1 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 235 mg (55% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.64 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (d, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 4.95 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 0.5H), 3.27-3.20 (m, 0.5H), 3.19-3.01 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 1H), 1.90-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 2
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-ethylphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 00760002
  • Enantiomerentrennung von 235 mg des Racemates aus Beispiel 1 nach Methode 1D ergibt 117 mg der Titelverbindung 2 (Enantiomer 1) und 119 mg der Titelverbindung 3 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 1E): Rt = 5.25 min, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
  • Beispiel 3
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-ethylphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 00770001
  • Enantiomerentrennung von 235 mg des Racemates aus Beispiel 1 nach Methode 1D ergibt 117 mg der Titelverbindung 2 (Enantiomer 1) und 119 mg der Titelverbindung 3 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 1E): Rt = 6.98 min, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
  • Beispiel 4
  • Cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-[4-(1-methylethyl)phenyl]-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00770002
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 60 mg (0.18 mmol) cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(1-methylethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 12A) und 36 mg (0.26 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 64 mg (83% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 3.28 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+.
  • Beispiel 5
  • Cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-[4-(1-methylethyl)phenyl]-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 00780001
  • Enantiomerentrennung von 58 mg des Racemates aus Beispiel 4 nach Methode 2D ergibt 15 mg der Titelverbindung 5 (Enantiomer 1) und 17 mg der Titelverbindung 6 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 2E): Rt = 7.09 min.
  • Beispiel 6
  • Cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-[4-(1-methylethyl)phenyl]-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 00780002
  • Enantiomerentrennung von 58 mg des Racemates aus Beispiel 4 nach Methode 2D ergibt 15 mg der Titelverbindung 5 (Enantiomer 1) und 17 mg der Titelverbindung 6 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 2E): Rt = 7.79 min.
  • Beispiel 7
  • Cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00790001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 150 mg (0.41 mmol) cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 17A) und 83 mg (0.61 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 152 mg (80% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 3.28 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05-7.99 (dd, 2H), 7.67-7.54 (t, 2H), 7.86 (m, 5H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.57 (br dd, 1H), 4.09 (br d, 0.5H), 3.98 (br d, 2H), 3.19-2.78 (m, 3H), 2.42 (br t, 1H), 2.28-2.10 (m, 1H), 1.91-1.46 (m, 8H).
  • Beispiel 8
  • Cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 00790002
  • Enantiomerentrennung von 142 mg des Racemates aus Beispiel 7 nach Methode 3D ergibt 58 mg der Titelverbindung 8 (Enantiomer 1) und 58 mg der Titelverbindung 9 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 3E): Rt = 5.62 min.
  • Beispiel 9
  • Cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 00800001
  • Enantiomerentrennung von 142 mg des Racemates aus Beispiel 7 nach Methode 3D ergibt 58 mg der Titelverbindung 8 (Enantiomer 1) und 58 mg der Titelverbindung 9 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 3E): Rt = 6.16 min.
  • Beispiel 10
  • Cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00800002
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 60 mg (0.16 mmol) cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 24A) und 32 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 62 mg (83% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 3.33 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
  • Beispiel 11
  • Cis-(3,5)-1-(2,2-Dimethylpropanoyl)-3-(4-methoxyphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00810001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 150 mg (0.41 mmol) cis-(3,5)-1-(2,2-Dimethylpropanoyl)-5-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 33A) und 96 mg (0.70 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 126 mg (64% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.49 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
  • Beispiel 12
  • Cis-(3,5)-1-(2,2-Dimethylpropanoyl)-3-(4-methoxyphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 00820001
  • Enantiomerentrennung von 119 mg des Racemates aus Beispiel 11 nach Methode 4D ergibt 20 mg der Titelverbindung 12 (Enantiomer 1) und 17 mg der Titelverbindung 13 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 4E): Rt = 5.72 min.
  • Beispiel 13
  • Cis-(3,5)-1-(2,2-Dimethylpropanoyl)-3-(4-methoxyphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 00820002
  • Enantiomerentrennung von 119 mg des Racemates aus Beispiel 11 nach Methode 4D ergibt 20 mg der Titelverbindung 12 (Enantiomer 1) und 17 mg der Titelverbindung 13 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 4E): Rt = 6.42 min.
  • Beispiel 14
  • 4-{[3-(4-Ethylphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]carbonyl}morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00830001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 400 mg (1.16 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 173 mg (1.27 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 373 mg (72% d. Th.)
    HPLC (Methode 3A): Rt = 4.98 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (d, 2H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 15
  • 4-{[3-(4-Ethylphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]carbonyl}morpholin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 00830002
  • Enantiomerentrennung von 440 mg des Racemates aus Beispiel 14 nach Methode 5D ergibt 187 mg der Titelverbindung 15 (Enantiomer 1) und 190 mg der Titelverbindung 16 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 5E): Rt = 7.95 min, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
  • Beispiel 16
  • 4-{[3-(4-Ethylphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]carbonyl}morpholin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 00840001
  • Enantiomerentrennung von 440 mg des Racemates aus Beispiel 14 nach Methode 5D ergibt 187 mg der Titelverbindung 15 (Enantiomer 1) und 190 mg der Titelverbindung 16 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 5E): Rt = 11.13 min, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
  • Beispiel 17
  • 4-({3-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00840002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 30 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 10 mg (10% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.15 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (d, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 18
  • 4-({3-[3-(2-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00850001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-Chlor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 49 mg (51% d. Th.)
    HPLC (Methode 3A): Rt = 5.01 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (dt, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 19
  • 4-({3-[3-(2-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00860001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-Chlor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 56 mg (52% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.17 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.61 (dt, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.48 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 20
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(2-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00860002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 33 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-methylbenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 62 mg (68% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.12 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (d, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 21
  • 4-({3-[3-(2-Methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00870001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 33 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-methylbenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 14 mg (13% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.30 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.43-7.33 (m, 4H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 22
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-ethylphenyl)-5-[3-(3-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00880001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 34 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 3-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 47 mg (53% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.78 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.94 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 0.5H), 3.27-3.17 (m, 0.5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.89-1.46 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 23
  • Cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-[3-(3-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00880002
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 150 mg (0.41 mmol) cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 17A) und 93 mg (0.61 mmol, 1.5 eq.) 3-Fluor-N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 150 mg (76% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 3.31 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
  • Beispiel 24
  • Cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-[3-(3-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00890001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 70 mg (0.18 mmol) cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 24A) und 42 mg (0.27 mmol, 1.5 eq.) 3-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 70 mg (76% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 3.36 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.
  • Beispiel 25
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(3-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00890002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 34 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 3-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 55 mg (58% d. Th.)
    HPLC (Methode 3A): Rt = 5.06 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.81 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.46 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 26
  • 4-({3-[3-(3-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00900001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 34 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 3-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 71 mg (68% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.21 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 27
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(3-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00910001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 33 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-3-methylbenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 16 mg (18% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.45 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 28
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00910002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 37 mg (0.22 mmol, 1.2 eq.) N'-Hydroxy-3-methoxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 60 mg (63% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.25 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.60 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.09 (br d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (br d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 29
  • 4-({3-[3-(3-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00920001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 3-Chlor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 40 mg (42% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.55 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-7.96 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.25 (d, 211), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 30
  • 4-{[3-(4-Ethylphenyl)-5-{3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}piperidin-1-yl]carbonyl}morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00930001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 45 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-3-(trifluormethyl)benzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 60 mg (59% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.59 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 2.98 (q, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 31
  • 4-{[3-(4-Ethylphenyl)-5-{3-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}piperidin-1-yl]carbonyl}morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00930002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 48 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-3-(trifluormethoxy)benzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 68 mg (64% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.65 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.06 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.12 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 32
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-ethylphenyl)-5-[3-(4-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00940001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 34 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 4-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 45 mg (50% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.71 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (dd, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.95 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 0.5H), 3.26-3.18 (m, 0.5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.88-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 33
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(4-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00950001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 34 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 4-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 56 mg (60% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.31 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.08 (dd, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 34
  • 4-({3-[3-(4-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00950002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 34 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 4-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 55 mg (53% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.18 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 35
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(4-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00960001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 4-Chlor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 61 mg (64% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.49 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.98 (q, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 36
  • 4-({3-[3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00970001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 40 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-1,3-benzodioxol-5-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 55 mg (54% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 4.63 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.58 (dd, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.09 (t, 1H), 2.95 (q, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.36 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 37
  • 4-({3-[3-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00970002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2,4-Difluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 47 mg (47% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.27 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (dd, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 38
  • 4-({3-[3-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00980001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2,4-Difluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 52 mg (48% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.12 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.14-8.05 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 3H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.47 (m, 5H), 3.27-3.17 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 39
  • 4-({3-[3-(2,6-Difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00990001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2,6-Difluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 17 mg (18% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.03 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80-7.72 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.11 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.63-3.53 (m, 5H), 3.29-3.19 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.59 (q, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.19 (t, 3H).
  • Beispiel 40
  • 4-({3-[3-(2,6-Difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 00990002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2,6-Difluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 42 mg (39% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.98 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.78-7.69 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.52 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 41
  • 4-({3-[3-(2,5-Dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01000001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 45 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2,5-Dichlor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 28 mg (27% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.64 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (d, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 42
  • 4-({3-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01010001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 41 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 3-Chlor-4-fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 51 mg (51% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.53 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (dd, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 43
  • 4-({3-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01010002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 41 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 3-Chlor-4-fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 51 mg (46% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.45 min; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.18-8.12 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.47 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 44
  • 2-{5-[1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}pyridin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01020001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 30 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxypyridin-2-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 27 mg (30% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.98 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.76 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.54 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 0.5H), 3.26-3.18 (m, 0.5H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 1H), 1.90-1.45 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 45
  • 3-{5-[1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}pyridin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01030001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 30 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxypyridin-3-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 37 mg (43% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.66 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.18 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 0.5H), 3.27-3.19 (m, 0.5H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.89-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 46
  • 3-(5-{cis-(3,5)-1-{(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01030002
  • Nach der allgemeinen Methode 2 werden 150 mg (0.41 mmol) cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 17A) und 83 mg (0.61 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxypyridin-3-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 149 mg (78% d. Th.)
    LC-MS (Methode 6B): Rt = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+.
  • Beispiel 47
  • 3-(5-{cis-(3,5)-{1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01040001
  • Nach der allgemeinen Methode 2 werden 70 mg (0.18 mmol) cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 24A) und 41 mg (0.27 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxypyridin-3-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 56 mg (63% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.98 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
  • Beispiel 48
  • 4-{5-[1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}pyridin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01040002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 30 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxypyridin-4-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 39 mg (45% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.59 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 0.5H), 3.26-3.18 (m, 0.5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.89-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 49
  • 4-({3-(3-Pyridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01050001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 30 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxypyridin-4-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 52 mg (52% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 4.23 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.50 (m, 5H), 3.27-3.19 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).
  • Beispiel 50
  • 4-{[3-(4-Ethylphenyl)-5-(3-pyrazin-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]carbonyl}morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01060001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 30 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxypyrazin-2-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 45 mg (50% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.52 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (s, 1H), 8.90-8.85 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.12 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.50 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 51
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(4-methylpyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01060002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 33 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-4-methylpyridin-2-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (38% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 4.49 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.06 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 52
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(6-methylpyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01070001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 33 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-6-methylpyridin-2-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 44 mg (47% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 4.54 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93-7.85 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.12 (t, 1H), 2.95 (q, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 53
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-ethylphenyl)-5-[3-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01080001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 35 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-methyl-1,3-thiazol-4-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 36 mg (40% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.17 min; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.94 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.47 (br d, 0.5H), 4.02 (br d, 0.5H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 0.5H), 3.25-3.18 (m, 0.5H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.88-1.46 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 54
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-ethylphenyl)-5-[3-(5-methylisoxazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01080002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 31 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-5-methylisoxazol-3-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 50 mg (58% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.23 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.94 (br d, 0.5H), 4.52 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.02 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 0.5H), 3.25-3.18 (m, 0.5H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.88-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 55
  • 3-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01090001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 33 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-phenylethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 50 mg (56% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.48 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 4.84 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.36 (br d, 0.5H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (br d, 0.5H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.84-1.45 (m, 8H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 56
  • 3-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01100001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 70 mg (0.18 mmol) cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 24A) und 41 mg (0.27 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxy-2-phenylethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 55 mg (61% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 3.25 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+;
  • Beispiel 57
  • 4-{[3-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl]carbonyl}morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01100002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 33 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-phenylethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 43 mg (47% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 4.85 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38-7.23 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.58-3.50 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.91 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 58
  • 4-({3-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01110001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 33 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-phenylethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 46 mg (44% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.01 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45 (d, 2H), 7.36-7.22 (m, 7H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.02 (t, 1H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).
  • Beispiel 59
  • 3-[3-(2-Chlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01110002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 41 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-(2-Chlorphenyl)-N'-hydroxyethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 21 mg (22% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.64 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 4.83 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.37 (br d, 0.5H), 4.21 (s, 2H), 3.98 (br d, 0.5H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.84-1.45 (m, 8H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 60
  • 4-({3-[3-(2-Chlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01120001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 41 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-(2-Chlorphenyl)-N'-hydroxyethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 10 mg (10% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.44 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.92 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 61
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(3-methylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01130001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 36 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)ethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 57 mg (60% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.26 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25-7.13 (m, 5H), 7.13-7.04 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.91 (q, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 62
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-ethylphenyl)-5-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01130002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 37 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-(4-Fluorphenyl)-N'-hydroxyethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 22 mg (24% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.51 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (dd, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.22-7.13 (5H), 4.84 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.37 (br d, 0.5H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (br d, 0.5H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.85-1.44 (m, 8H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 63
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01140001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 37 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-(4-Fluorphenyl)-N'-hydroxyethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 44 mg (45% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.14 min; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.18-7.10 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.92 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 64
  • 4-({3-[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01150001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 37 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-(4-Fluorphenyl)-N'-hydroxyethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 61 mg (57% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.02 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.15 (t, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.02 (t, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).
  • Beispiel 65
  • 4-({3-[3-(4-Chlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl)carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01150002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 41 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-(4-Chlorphenyl)-N'-hydroxyethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 62 mg (63% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.33 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.99 (t, 1H), 2.92 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 66
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(4-methylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01160001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 36 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-(4-methylphenyl)ethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 57 mg (60% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.31 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23-7.10 (m, 8H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.99 (t, 1H), 2.91 (q, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 67
  • 4-({3-[3-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01170001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 45 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-N'-hydroxyethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 59 mg (57% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.29 min; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53-7.45 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.58-3.51 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 68
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(phenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01170002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 37 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-phenoxyethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 40 mg (42% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.06 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.60 (br d, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.06 (t, 1H), 2.93 (q, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 69
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-ethylphenyl)-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01180001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 24 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxyethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 58 mg (79% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.04 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25 (d, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 4.85 (br d, 0.5H), 4.50 (br d, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 3.99 (br d, 0.5H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.86-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 70
  • 1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-ethylphenyl)-5-(3-propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01190001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 22 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxybutanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 12 mg (15% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.41 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.13 (m, 4H), 4.85 (br d, 0.5H), 4.50 (br d, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 3.99 (br d, 0.5H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.57 (q, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.86-1.45 (m, 8H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.92 (t, 3H).
  • Beispiel 71
  • 3-(3-tert.-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01190002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 26 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 49 mg (60% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.63 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 4.85 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.37 (br d, 0.5H), 3.99 (br d, 0.5H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 1H), 1.85-1.44 (m, 8H), 1.31 (s, 9H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 72
  • cis-(3,5)-3-(3-tert.-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(1-methylethyl)phenyl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01200001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 73 mg (0.21 mmol) cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-[4-(1-methylethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 12A) und 37 mg (0.32 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 29 mg (33% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.88 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
  • Beispiel 73
  • 4-{[3-(3-tert.-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl]carbonyl}morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01200002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 26 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 60 mg (70% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 4.90 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 4H), 2.99 (q, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 74
  • 4-({3-(3-tert.-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01210001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 26 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 68 mg (70% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.08 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.60 (br d, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.30 (s, 9H).
  • Beispiel 75
  • 5-[1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01220001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 198 mg (0.60 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 87 mg (0.66 mmol, 1.1 eq.) 2-Amino(hydroxyimino)ethansäureethylester umgesetzt. Ausbeute: 73 mg (27% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.28 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.12 (m, 4H), 4.89 (br d, 0.5H), 4.50 (br d, 0.5H), 4.47-4.37 (m, 2.5H), 4.01 (br d, 0.5H), 3.52-3.32 (m, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.89-1.43 (m, 8H), 1.33 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 76
  • cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-3-(4-methoxyphenyl)-5-{3-[(methylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01220002
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 100 mg (0.27 mmol) cis-(3,5)-1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 30A) und 63 mg (0.41 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)ethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 17 mg (14% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
  • Beispiel 77
  • 4-[(3-{3-[(Methylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl)carbonyl]morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01230001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 33 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)ethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 50 mg (48% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.37 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.03 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H).
  • Beispiel 78
  • 4-({5-[1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01230002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 66 mg (0.20 mmol) 1-(Cyclopentylcarbonyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 7A) und 35 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-morpholin-4-ylethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 7 mg (8% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.46 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.13 (m, 4H), 4.89 (br d, 0.5H), 4.51 (br d, 0.5H), 4.40 (br d, 0.5H), 4.01 (br d, 0.5H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H), 1.87-1.44 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 79
  • 4-[(5-{1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01240001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 35 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-morpholin-4-ylethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 28 mg (26% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.13 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.61 (br d, 1H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.05 (t, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H).
  • Beispiel 80
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01250001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 34 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboximidamid [P. Sauerberg et al. J.Med.Chem. 1991, 34, 687–692] umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (38% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.17 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.01 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 6H), 3.03 (t, 1H), 2.95 (q, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.38-2.26 (m, 6H), 1.97 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 81
  • 4-({3-[3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01250002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) -(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 34 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboximidamid [P. Sauerberg et al. J.Med.Chem. 1991, 34, 687–692] umgesetzt. Ausbeute: 23 mg (22% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.21 min; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.01 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 6H), 3.05 (t, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 6H), 1.99 (q, 1H).
  • Beispiel 82
  • [(5-{1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-tert.-butylcarbamat [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01260001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 161 mg (0.40 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 83 mg (0.44 mmol, 1.1 eq.) [(2-Amino-2-(hydroxyimino)ethyl]-tert.-butylcarbamat umgesetzt. Ausbeute: 127 mg (57% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.73 min; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52-7.44 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 4.23 (d, 1H), 3.99 (br d, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.04 (t, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.38 (s, 9H).
  • Beispiel 83
  • 1-(5-{1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanamin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01270001
  • Eine Lösung aus 111 mg (0.2 mmol) [(5-{1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-tert.-butylcarbamat (Beispiel 82) in 3 ml Dichlormethan wird bei RT mit insgesamt 185 μl (2.4 mmol, 12 eq.) Trifluoressigsäure umgesetzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC (Säule: Reprosil C18, 10 μm, 250 mm × 30 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Triethylamin-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 76 mg (83% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.04 (t, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.98-1.83 (br s, 2H).
  • Beispiel 84
  • N-Ethyl-3-(4-ethylphenyl)-N-methyl-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-carbonsäureamid [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01270002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 64 mg (0.20 mmol) 1-[Ethyl(methyl)carbamoyl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 45A) und 30 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 12 mg (14% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.36 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05-8.00 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
  • Beispiel 85
  • N-Ethyl-3-(4-ethylphenyl)-5-[3-(4-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-methylpiperidin-1-carbonsäureamid [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01280001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 64 mg (0.20 mmol) 1-[Ethyl(methyl)carbamoyl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 45A) und 34 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 4-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 46 mg (52% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.40 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12-8.04 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
  • Beispiel 86
  • 4-({3-[3-(4-Methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01290001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 33 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-4-methylbenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 68 mg (66% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.25 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 87
  • 3-[3-(2,6-Difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-ethyl-5-(4-ethylphenyl)-N-methylpiperidin-1-carbonsäureamid [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01290002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 64 mg (0.20 mmol) 1-[Ethyl(methyl)carbamoyl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 45A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2,6-Difluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 23 mg (26% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.18 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.77-7.68 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
  • Beispiel 88
  • 4-({3-[3-(2-Chlorpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}-carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01300001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 600 mg (1.49 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 281 mg (1.64 mmol, 1.1 eq.) 2-Chlor-N'-hydroxypyridin-4-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 315 mg (39% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.96 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.65 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.50 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).
  • Beispiel 89
  • 3-[3-(2-Chlorpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-ethyl-5-(4-ethylphenyl)-N-methylpiperidin-1-carbonsäureamid [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01310001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 64 mg (0.20 mmol) 1-[Ethyl(methyl)carbamoyl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 45A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-Chlor-N'-hydroxypyridin-4-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 13 mg (14% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.22 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.65 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
  • Beispiel 90
  • 4-({3-(1,2,4-Oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01310002
  • Die Titelverbindung wird aus der Umsetzung von Beispiel 92 mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser bei Raumtemperatur isoliert. Ausbeute: 9 mg (57% d. Th.)
    HPLC (Methode 2B): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 12.02-11.82 (br s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.80 (br d, 1H), 3.61-3.52 (m, 5H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.92-2.77 (m, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.10 (br d, 1H), 1.80 (q, 1H).
  • Beispiel 91
  • 3-(3-tert.-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-ethyl-5-(4-ethylphenyl)-N-methylpiperidin-1-carbonsäureamid [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01320001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 64 mg (0.20 mmol) 1-[Ethyl(methyl)carbamoyl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 45A) und 26 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 52 mg (65% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.30 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.91 (br d, 1H), 3.53 (br d, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.15 (q, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, 3H), 1.06 (t, 3H).
  • Beispiel 92
  • 5-{1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-carbonsäureethylester [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01330001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 29 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-Amino(hydroxyimino)ethansäureethylester umgesetzt. Ausbeute: 24 mg (22% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.69 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 4.03 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.47 (m, 5H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.33 (t, 3H).
  • Beispiel 93
  • N-Ethyl-3-(4-ethylphenyl)-N-methyl-5-[3-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-carbonsäureamid [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01330002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 63 mg (0.20 mmol) 1-[Ethyl(methyl)carbamoyl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 45A) und 35 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2-morpholin-4-ylethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 5 mg (5% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.24 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 5H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.06 (q, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.06 (t, 3H).
  • Beispiel 94
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(5-fluorthiophen-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01340001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 35 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 5-Fluor-N'-hydroxythiophen-2-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 51 mg (54% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.11 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 4H), 3.08 (t, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.57 (q, 1H), 2.34 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 95
  • N-(2-Methoxyethyl)-4-(5-{1-(morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-amin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01350001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 69 mg (0.13 mmol) 4-({3-[3-(2-Chlorpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin (Beispiel 88) in 1.2 ml 2-Methoxyethylamin umgesetzt. Ausbeute: 31 mg (43% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.28 min; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.08 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H).
  • Beispiel 96
  • 4-[4-(5-{1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-yl]morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01350002
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 69 mg (0.13 mmol) 4-({3-[3-(2-Chlorpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin (Beispiel 88) in 0.6 ml Morpholin umgesetzt. Ausbeute: 38 mg (50% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.29 min; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.63 (br d, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H).
  • Beispiel 97
  • N,N-Dimethyl-N'-[4-(5-{1-(morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-yl]ethan-1,2-diamin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01360001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 69 mg (0.13 mmol) 4-({3-[3-(2-Chlorpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin (Beispiel 88) in 0.6 ml N,N-Dimethylendiamin umgesetzt. Ausbeute: 8 mg (10% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 4.09 min; MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.10 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.28-3.20 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 98
  • 4-({3-[3-(2-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01370001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 42 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 59 mg (57% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.11 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 99
  • 4-({3-[3-(5-Chlorthiophen-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01370002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 39 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 5-Chlor-N'-hydroxythiophen-2-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 57 mg (53% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.47 min; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 4.05 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H).
  • Beispiel 108
  • 4-({3-[3-(5-Chlorthiophen-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01380001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 39 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 5-Chlor-N'-hydroxythiophen-2-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 60 mg (62% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.51 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.09 (t, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 101
  • 4-({3-[3-(5-Fluorthiophen-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01390001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 35 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 5-Fluor-N'-hydroxythiophen-2-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 61 mg (58% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.27 min; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 4H), 3.10 (t, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H).
  • Beispiel 102
  • 4-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(2-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01390002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 69 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 38A) und 34 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 2-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 39 mg (42% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.14 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 103
  • 4-({3-[3-(4-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 01400001
  • Enantiomerentrennung von 44 mg des Racemates aus Beispiel 34 nach Methode 6D ergibt 18 mg der Titelverbindung 103 (Enantiomer 1) und 19 mg der Titelverbindung 104 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 4E): Rt = 10.16 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
  • Beispiel 104
  • 4-({3-[3-(4-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 01400002
  • Enantiomerentrennung von 44 mg des Racemates aus Beispiel 34 nach Methode 6D ergibt 18 mg der Titelverbindung 103 (Enantiomer 1) und 19 mg der Titelverbindung 104 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 4E): Rt = 12.64 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+,
  • Beispiel 105
  • 4-({3-(3-tert.-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 01410001
  • Enantiomerentrennung von 57 mg des Racemates aus Beispiel 74 nach Methode 7D ergibt 23 mg der Titelverbindung 105 (Enantiomer 1) und 26 mg der Titelverbindung 106 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 3E): Rt = 4.68 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.
  • Beispiel 106
  • 4-({3-(3-tert.-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 01410002
  • Enantiomerentrennung von 57 mg des Racemates aus Beispiel 74 nach Methode 7D ergibt 23 mg der Titelverbindung 105 (Enantiomer 1) und 26 mg der Titelverbindung 106 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 3E): Rt = 5.34 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.
  • Beispiel 187
  • 4-({3-[3-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 01420001
  • Enantiomerentrennung von 40 mg des Racemates aus Beispiel 38 nach Methode 4D ergibt 14 mg der Titelverbindung 107 (Enantiomer 1) und 14 mg der Titelverbindung 108 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 1E): Rt = 6.89 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+.
  • Beispiel 108
  • 4-({3-[3-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [enantiomerenreines cis-Isomer]
    Figure 01420002
  • Enantiomerentrennung von 40 mg des Racemates aus Beispiel 38 nach Methode 4D ergibt 14 mg der Titelverbindung 107 (Enantiomer 1) und 14 mg der Titelverbindung 108 (Enantiomer 2).
    HPLC (Methode 1E): Rt = 8.40 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+.
  • Beispiel 109
  • 3-(4-Ethylphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01430001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 73 mg (0.22 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 41A) und 33 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 32 mg (33% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.39 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05-8.00 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.16 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.06 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 110
  • 3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(2-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01430002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 73 mg (0.22 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 41A) und 47 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) 2-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 46 mg (47% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.29 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (dt, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.17 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.06 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 1H
  • 3-(3-tert.-Butyl-1‚2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01440001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 73 mg (0.22 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 41A) und 35 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) N'-Hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 71 mg (79% d. Th.)
    HPLC (Methode 2A): Rt = 5.32 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.05 (br d, 1H), 3.69 (br d, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.96 (t, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.57 (d, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).
  • Beispiel 112
  • 4-({3-(3-tert.-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01450001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 250 mg (0.65 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 49A) und 83 mg (0.71 mmol) N'-Hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 70 mg (70% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.40 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.09-3.02 (3H), 2.33 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.30 (s, 9H).
  • Beispiel 113
  • 4-({3-[4-(4-Methylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01450002
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.224 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 67 mg (0.269 mmol) 2-Brom-1-(4-methylpyridin-3-yl)ethanon-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 13 mg (12% d. Th.).
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (br d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.46 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.13-3.01 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 114
  • 4-({3-(4-tert-Butyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01460001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.224 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 48 mg (0.269 mmol) 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on umgesetzt. Ausbeute: 19 mg (17% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.05 (d, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.31 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.28 (s, 9H). 1H wurde nicht zugewiesen
  • Beispiel 115
  • 4-({3-[4-(6-Methylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01470001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.224 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 58 mg (0.269 mmol) 2-Brom-1-(6-methylpyridin-3-yl)ethanon umgesetzt. Ausbeute: 18 mg (15% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.48 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.11-3-01 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 116
  • 4-({3-(4-Pyridin-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01470002
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.224 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 76 mg (0.269 mmol) 2-Bromo-1-pyridin-2-ylethanon umgesetzt. Ausbeute: 8 mg (7% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (br d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (td, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 4.08 (br d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.47 (t, 1H), 3.23-3.21 (m, 4H), 3.12-3.04 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 117
  • 4-({3-[4-(2,6-Dimethylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01480001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.224 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 83 mg (0.269 mmol) 2-Brom-1-(2,6-dimethylpyridin-3-yl)ethanon umgesetzt. Ausbeute: 13 mg (10% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.22 (bs, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (r d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H). 3H's wurden nicht zugewiesen.
  • Beispiel 118
  • 4-({3-[4-(6-Chlorpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01490001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.224 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 85 mg (0.269 mmol) 2-Brom-1-(6-chlorpyridin-3-yl)ethanon umgesetzt. Ausbeute: 17 mg (14% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 3H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.47 (t, 1H), 3.24-3.21 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 119
  • 4-({3-(4-Pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01490002
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.224 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 54 mg (0.269 mmol) 2-Brom-1-pyridin-3-ylethanon umgesetzt. Ausbeute: 24 mg (21% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.30 (dt, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.48 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 3H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 120
  • 4-({(3-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01500001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.224 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 72 mg (0.269 mmol) 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)ethanon umgesetzt. Ausbeute: 43 mg (34% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72 (br d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 6.53 (dd, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.46 (tt, 1H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.11-3.02 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 121
  • 4-({(3-[4-(4-Fluorphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01510001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.152 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 32 mg (0.182 mmol) 2-Chlor-1-(4-fluorphenyl)ethanon umgesetzt. Ausbeute: 30 mg (39% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-7.99 (3H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.10-3.02 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 122
  • 4-({(3-[4-(4-Chlorphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl)carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01510002
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0224 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 63 mg (0.269 mmol) 2-Brom-1-(4-chlorphenyl)ethanon umgesetzt. Ausbeute: 15 mg (12% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.72 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.35 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 123
  • 4-({3-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01520001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 42 mg (0.064 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 15 mg (0.077 mmol) 2-Brom-1-phenylethanon umgesetzt. Ausbeute: 11 mg (34% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.60-3.27 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.39 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 124
  • 4-({3-[4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01530001
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.152 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 49 mg (0.182 mmol) 2-Brom-1-(2,5-dimethoxyphenyl)ethanon umgesetzt. Ausbeute: 20 mg (24% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (br d, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.22-3.20 (m, 4H), 3.13-3.02 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 125
  • 4-({3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01530002
  • Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.152 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbothioamid (Beispiel 53A) und 42 mg (0.182 mmol) 2-Brom-1-(3-methoxyphenyl)ethanon umgesetzt. Ausbeute: 29 mg (35% d. Th.)
    LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
  • Beispiel 126
  • (4-Hydroxypiperidin-1-yl){3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01540001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 100 mg (0.24 mmol) 1-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 63A) und 49 mg (0.36 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 58 mg (47% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05-7.99 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H und br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H).
  • Beispiel 127
  • {3-[3-(3-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01550001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 60 mg (0.14 mmol) 1-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 63A) und 35 mg (0.22 mmol, 1.5 eq.) 3-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (45% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.52-7.44 (d, 2H und dt, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H und br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).
  • Beispiel 128
  • {3-[3-(3-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01550002
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 100 mg (0.24 mmol) 1-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 63A) und 61 mg (0.36 mmol, 1.5 eq.) 3-Chlor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 69 mg (52% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02-7.97 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H und br d, 1H), 3.56-3.46 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).
  • Beispiel 129
  • {3-[3-(2-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01560001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 100 mg (0.24 mmol) 1-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 63A) und 56 mg (0.36 mmol, 1.5 eq.) 2-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 73 mg (57% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H und br d, 1H), 3.56-3.46 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).
  • Beispiel 130
  • (4-Hydroxypiperidin-1-yl){3-[3-(pyrazin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01570001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 100 mg (0.24 mmol) 1-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 63A) und 50 mg (0.36 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxypyrazin-2-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 34 mg (27% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (d, 1H), 8.90-8.85 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68-3.46 (m, 5H), 3.12 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.09 (q, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).
  • Beispiel 131
  • {3-(3-tert.-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01570002
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 100 mg (0.24 mmol) 1-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 63A) und 42 mg (0.36 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 60 mg (51% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.55 (br d, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.33 (br d, 1H), 1.97 (q, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
  • Beispiel 132
  • [3-(4-Ethylphenyl)-5-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl](4-hydroxypiperidin-1-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01580001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 80 mg (0.22 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 59A) und 45 mg (0.33 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 76 mg (74% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05-8.00 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.08 (t, 1H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 133
  • {3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(3-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01590001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 71 mg (0.20 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 59A) und 46 mg (0.30 mmol, 1.5 eq.) 3-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 68 mg (72% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.54-3.45 (m, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 134
  • {3-[3-(3-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-1-yl}(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01590002
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 80 mg (0.22 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 59A) und 57 mg (0.33 mmol, 1.5 eq.) 3-Chlor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 86 mg (78% d. Th.)
    LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02-7.97 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.56 (br d, 1H), 3.54-3.45 (m, 3H), 3.08 (t, 1H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 135
  • {3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(pyrazin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01600001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 80 mg (0.22 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 59A) und 46 mg (0.33 mmol, 1.5 eq.) N'-Hydroxypyrazin-2-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 24 mg (23% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (d, 1H), 8.91-8.84 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.68-3.45 (m, 5H), 3.10 (t, 1H), 3.01-2.86 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 136
  • 1-({3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(3-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}carbonyl)piperidin-4-carbonitril [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01610001
  • Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 80 mg (0.22 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-1-[(4-cyanopiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 60A) und 50 mg (0.33 mmol, 1.5 eq.) 3-Fluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 81 mg (77% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (d, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 4H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
  • Beispiel 137
  • {3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-1-yl}(morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01610002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 80 mg (0.20 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 44A) und 38 mg (0.22 mmol, 1.1 eq.) 3,5-Difluor-N'-hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 75 mg (68% d. Th.)
    HPLC (Methode 1A): Rt = 5.28 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71-7.65 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
  • Beispiel 138
  • 4-({3-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01620001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 250 mg (0.65 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure (Beispiel 49A) und 97 mg (0.71 mmol) N'-Hydroxybenzencarboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (12% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (dd, 2H), 2.71 (d, 2H), 7.61-7.55 (m, 5H), 4.10 (br d, 1H), 3.66 (br d, 1H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.52 (tt, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.16 (t, 1H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H).
  • Beispiel 139
  • 4-({3-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01630001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 250 mg (0.65 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure und 107 mg (0.71 mmol) N'-Hydroxy-2-phenylethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 44 mg (14% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.67 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.41 (tt, 1H), 3.21-3.17 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.99 (m, 1H).
  • Beispiel 140
  • 4-({3-(3-(Pyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01630002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 250 mg (ca. 0.65 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure und 97 mg (0.71 mmol) N'-Hydroxypyridin-4-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 45 mg (14% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3B): Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.58-3.53 (m, 5H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H).
  • Beispiel 141
  • 4-({3-(3-(Pyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01640001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 250 mg (ca. 0.65 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure und 98 mg (0.71 mmol) N'-Hydroxypyridin-3-carboximidamid umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (11% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 4.10 (br d, 1H), 3.66 (br d, 1H), 3.60-3.55 (m, 5H), 3.27-3.20 (m, 4H), 3.17-3.04 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.12 (q, 1H).
  • Beispiel 142
  • 4-({3-(3-Methylsulfonylmethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01650001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 250 mg (ca. 0.65 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure und 108 mg (0.71 mmol) N'-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)ethanimidamid umgesetzt. Ausbeute: 5 mg (2% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.04 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.25-3.19 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 3H), 2.37 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H).
  • Beispiel 143
  • 4-({3-(5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-1-yl}carbonyl)morpholin [racemisches cis-Isomer]
    Figure 01650002
  • Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 200 mg (0.52 mmol) 1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure und 77 mg (0.57 mmol) N-Benzoylhydrazid umgesetzt. Ausbeute: 36 mg (14% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1B): Rt = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (dd, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.63-7.57 (m, 5H), 4.09 (br d, 1H), 3.67 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Abkürzungen:
    • BSA
      Rinderserum-Albumin
      DMEM
      Dulbecco's Modified Eagle Medium
      EGTA
      Ethylenglykol-glykol-bis-(2-aminoäthyl)-N,N,N',N'-tetra-essigsäure
      FCS
      Fetal Calf Serum
      HEPES
      4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
      [3H]haTRAP
      tritiated high affinity thrombin receptor activating peptide
      PRP
      Plättchenreiches Plasma
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
  • 1.) In vitro Assays
  • 1.a) Zellulärer, funktioneller in vitro-Test
  • Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Protease Aktivierten Rezeptors 1 (PAR-1) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer embryonalen Nierenzelle des Menschen (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie exprimiert konstitutiv eine modifizierte Form des calciumsensitiven Photoproteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der freien Calcium-Konzentration im inneren mitochondrialen Kompartiment Licht emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 1992, 358, 325–327). Zusätzlich exprimiert die Zelle stabil den endogenen humanen PAR-1-Rezeptor sowie den endogenen purinergen Rezeptor P2Y2. Die resultierende PAR-1-Testzelle reagiert auf Stimulation des endogenen PAR-1 oder P2Y2-Rezeptors mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszens mit einem geeigneten Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235–237).
  • Für die Prüfung der Substanz-Spezifität wird deren Wirkung nach Aktivierung des endogenen PAR-1-Rezeptors mit der Wirkung nach Aktivierung des endogenen purinergen P2Y2-Rezeptors verglichen, der den gleichen intrazellulären Signalweg nutzt.
  • Testablauf: Die Zellen werden zwei Tage (48 Std.) vor dem Test in Kulturmedium (DMEM F12, ergänzt mit 10% FCS, 2 mM Glutamine, 20 mM HEPES, 1.4 mM Pyruvat, 0.1 mg/ml Gentamycin, 0.15% Na-Bicarbonat; BioWhittaker Cat.# BE04-687Q; B-4800 Verviers, Belgien) in 384-Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in mM: 140 Natriumchlorid, 5 Kaliumchlorid, 1 Magnesiumchlorid, 2 Calciumchlorid, 20 Glucose, 20 HEPES), das zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (25 μM) und Glutathion (4 mM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiterplatte anschließend für weitere 3–4 Stunden inkubiert. Dann werden die Testsubstanzen auf die Mikrotiterplatte pipettiert und 5 Minuten nach Übertragung der Testsubstanzen in die Wells der Mikrotiterplatte wird die Platte in das Luminometer transferiert, eine PAR-1-Agonist-Konzentration, die EC50 entspricht, zugeschossen und sofort das resultierende Lichtsignal im Luminometer gemessen. Zur Unterscheidung einer Antagonist-Substanzwirkung von einer toxischen Wirkung wird unmittelbar anschließend der endogene purinerge Rezeptor mit Agonist aktiviert (ATP, 10 μM Endkonzentration) und das resultierende Lichtsignal gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt: Tabelle A:
    Beispiel-Nr. IC50 [nM]
    28 28
    37 21
    38 31
    39 6.8
    60 10
    113 47
    119 68
  • 1.b) PAR-1 Rezeptor Bindungsassay
  • Thrombozytenmembranen werden mit 12 nM [3H]haTRAP und Testsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in einem Puffer (50 mM Tris pH 7.5, 10 mM Magnesiumchlorid, 1 mM EGTA, 0.1% BSA) bei Raumtemperatur für 80 min inkubiert. Danach wird der Ansatz auf eine Filterplatte übertragen und zweimal mit Puffer gewaschen. Nach Zugabe von Scintillationsflüssigkeit wird die Radioaktivität auf dem Filter in einem beta-Counter vermessen.
  • 1.c) Thrombozytenaggregation in Plasma
  • Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140 g für 20 min zentrifugiert.
  • Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots des plättchenreichen Plasmas mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (TRAP6, SFLLRN) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178–195) bei 37°C bestimmt. Die SFLLRN-Konzentration, die zur maximalen Aggregation führt, wird gegebenenfalls jeweils für jeden Spender individuell ermittelt.
  • Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wird die maximale Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) innerhalb 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wird die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50% hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle B gezeigt: Tabelle B:
    Bsp. Nr. IC50 [μM]
    38 93
    39 5.6
    60 19.6
  • 1.d) Thrombozytenaggregation in Puffer
  • Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natriumcitrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140 g für 20 min zentrifugiert. Zu dem PRP wird ein Viertel des Volumens ACD-Puffer (44.8 mM Natriumcitrat, 20.9 mM Citronensäure, 74.1 mM Glucose und 4 mM Kaliumchlorid) zugegeben und 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Das Thrombozyten-Pellet wird mit Wasch-Puffer resuspendiert und 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Die Thrombozyten werden in Inkubation-Puffer resuspendiert und auf 200000 Z/μl eingestellt. Vor Versuchsbeginn wird Calciumchlorid und Magnesiumchlorid, Endkonzentration je 2 mM (Stammlösung 2M, 1:1000 Verdünnung) zugegeben. Besonderheit: bei ADP-induzierter Aggregation wird nur Calciumchlorid zugegeben. Folgende Agonisten können eingesetzt werden: TRAP6-Trifluoracetat-Salz, Kollagen, Humanes α-Thrombin und U-46619. Die Konzentration des Agonisten wird zu jedem Spender ausgetestet.
  • Testdurchführung: Es werden 96er-Loch Mikrotiterplatten verwendet. Die Prüfsubstanz wird in DMSO verdünnt und 2 μl je Loch vorgelegt. 178 μl Thrombozyten-Suspension werden zugegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur vorinkubiert. 20 μl Agonist werden zugegeben und die Messung im Spectramax, OD 405 nm, sofort gestartet. Die Kinetik wird in 11 Messungen von je 1 Minute bestimmt. Zwischen den Messungen wird 55 Sekunden geschüttelt.
  • 1.e) Thrombozytenaggregation in fibrinogendepletiertem Plasma
  • Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natriumcitrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen.
  • Herstellung von fibrinogendepletiertem Plasma: Zur Gewinnung von plättchenarmem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140g für 20 min abzentrifugiert. Das plättchenarme Plasma wird im Verhältnis 1:25 mit Reptilase (Roche Diagnostic, Deutschland) versetzt und vorsichtig invertiert. Es folgen 10 min Inkubation bei 37°C im Wasserbad mit direkt folgender Inkubation auf Eis für 10 min. Das Plasma-Reptilase Gemisch wird bei 1300 g für 15 min zentrifugiert und der Überstand (fibrinogendepletiertes Plasma) wird gewonnen.
  • Thrombozyten-Isolierung: Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140 g für 20 min zentrifugiert. Zu dem PRP wird ein Viertel des Volumens ACD-Puffer (44.8 mM Natriumcitrat, 20.9 mM Citronensäure, 74.1 mM Glucose und 4 mM Kaliumchlorid) zugegeben und 10 Minuten bei 1300 g zentrifugiert. Das Thrombozyten-Pellet wird mit Wasch-Puffer resuspendiert und 10 Minuten bei 1300 g zentrifugiert. Die Thrombozyten werden in Inkubations-Puffer resuspendiert und auf 400000 Z/μl eingestellt und Calciumchloridlösung mit einer Endkonzentration von 5 mM (1/200 Verdünnung) zugegeben.
  • Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots (98 μl fibrinogendepletiertes Plasma und 80 μl Thrombozytensuspension) mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von humanem alpha Thrombin in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178–195) bei 37°C bestimmt. Die alpha Thrombin Konzentration, die gerade eben zur maximalen Aggregation führt, wird jeweils für jeden Spender individuell ermittelt.
  • Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wird die Zunahme der maximalen Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) innerhalb 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wird die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50% hemmt.
  • 1.f) Stimulation gewaschener Thrombozyten und Analyse in der Durchflusszytometrie
  • Isolierung gewaschener Thrombozyten: Humanes Vollblut wird mittels Venenpunktion von freiwilligen Spendern gewonnen und in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) überführt, die als Antikoagulans Natriumcitrat enthalten (1 Teil Natriumcitrat 3.8% + 9 Teile Vollblut). Die Monovetten werden bei 900 Umdrehungen pro Minute und 4°C über einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert (Heraeus Instruments, Deutschland; Megafuge 1.0RS). Das plättchenreiche Plasma wird vorsichtig abgenommen und in ein 50 ml-Falconröhrchen überführt. Nun wird das Plasma mit ACD-Puffer (44 mM Natriumcitrat, 20.9 mM Zitronensäure, 74.1 mM Glucose) versetzt. Das Volumen des ACD-Puffers entspricht einem Viertel des Plasmavolumens. Durch zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C werden die Thrombozyten sedimentiert. Danach wird der Überstand vorsichtig abdekantiert und verworfen. Die präzipitierten Thrombozyten werden zunächst vorsichtig mit einem Milliliter Waschpuffer (113 mM Natriumchlorid, 4 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 24 mM Natriumdihydrogenphosphat, 4 mM Kaliumchlorid, 0.2 mM Ethylenglycol-bis-(2-aminoethyl)-N,N,N'N'-tetraessigsäure, 0.1% Glucose) resuspendiert und dann mit Waschpuffer auf ein Volumen aufgefüllt, das dem der Plasmamenge entspricht. Der Waschvorgang wird ein zweites Mal durchgeführt. Nachdem die Thrombozyten durch eine erneute zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C präzipitiert worden sind, werden sie vorsichtig in einem Milliliter Inkubationspuffer (134 mM Natriumchlorid, 12 mM Natriumhydrogencarbonat, 2.9 mM Kaliumchlorid, 0.34 mM Natriumdihydrogencarbonat, 5 mM HEPES, 5 mM Glucose, 2 mM Calciumchlorid und 2 mM Magnesiumchlorid) resuspendiert und mit Inkubationspuffer auf eine Konzentration von 300.000 Thrombozyten pro μl eingestellt.
  • Färbung und Stimulierung der humanen Thrombozyten mit humanem α-Thrombin in Gegenwart oder Abwesenheit eines PAR-1-Antagonisten: Die Thrombozytensuspension wird mit der zu prüfenden Substanz bzw. des entsprechenden Lösungsmittels für 10 Minuten bei 37°C vorinkubiert (Eppendorf, Deutschland; Thermomixer Comfort). Durch Zugabe des Agonisten (0.5 μM bzw. 1 μM α-Thrombin; Kordia, Niederlande, 3281 NIH Units/mg; oder 30 μg/ml Thrombin receptor activating peptide (TRAP6); Bachem, Schweiz) bei 37° und unter Schütteln von 500 Umdrehungen pro Minute wird die Thrombozytenaktivierung ausgelöst. Zu den Zeitpunkten 0, 1, 2.5, 5, 10 und 15 Minuten wird jeweils ein Aliquot von 50 μl entnommen und in einen Milliliter einfach-konzentrierte CellFixTM-Lösung (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) überführt. Zur Fixierung der Zellen werden sie 30 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Durch eine zehnminütige Zentrifugation bei 600 g und 4°C werden die Thrombozyten präzipitiert. Der Überstand wird verworfen und die Thrombozyten werden in 400 μl CellWashTM (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) resuspendiert. Ein Aliquot von 100 μl wird in ein neues FACS-Röhrchen überführt. 1 μl des thrombozyten-identifizierenden Antikörpers und 1 μl des aktivierungszustands-detektierenden Antikörpers werden mit CellWashTM auf ein Volumen von 100 μl aufgefüllt. Diese Antikörperlösung wird dann zur Thrombozytensuspension gegeben und 20 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Im Anschluss an die Färbung wird das Ansatzvolumen durch Zugabe von weiteren 400 μl CellWashTM erhöht.
  • Zur Identifizierung der Thrombozyten wird ein fluorescein-isothiocyanat-konjugierter Antikörper eingesetzt, der gegen das humane Glykoprotein IIb (CD41) gerichtet ist (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 0649). Mit Hilfe des phycoerythrin-konjugierten Antikörpers, der gegen das humane Glykoprotein P-Selektin (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 1759) gerichtet ist, lässt sich der Aktivierungszustand der Thrombozyten bestimmen. P-Selektin (CD62P) ist in den α-Granula ruhender Thrombozyten lokalisiert. Es wird jedoch nach in-vitro- bzw. in-vivo-Stimulierung zur äußeren Plasmamembran translokalisiert.
  • Durchflusszytometrie und Auswertung der Daten: Die Proben werden im Gerät FACSCaliburTM Flow Cytometry System der Firma Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA, vermessen und mit Hilfe der Software CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) ausgewertet und graphisch dargestellt. Das Maß der Thrombozytenaktivierung wird durch den Prozentsatz der CD62P-positiven Thrombozyten (CD41-positive Ereignisse) bestimmt. Es werden von jeder Probe 10.000 CD41-positive Ereignisse gezählt.
  • Die inhibitorische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wird anhand der Reduktion der Thrombozytenaktivierung berechnet, die sich auf die Aktivierung durch den Agonisten bezieht.
  • 1.g) Thrombozytenaggregationsmessung mit der Parallelplattenflußkammer
  • Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natriumcitrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140 g für 20 min zentrifugiert. Zu dem PRP wird ein Viertel des Volumens ACD-Puffer (44.8 mM Natriumcitrat, 20.9 mM Citronensäure, 74.1 mM Glucose und 4 mM Kaliumchlorid) zugegeben und 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Das Thrombozyten-Pellet wird mit Wasch-Puffer resuspendiert und 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Für die Perfusionsstudie wird eine Mischung von 40% Erythrozyten und 60% gewaschene Thrombozyten (200.000/μl) hergestellt und in HEPES-Tyrode Puffer suspendiert. Die Messung der Thrombozytenaggregation unter Flußbedingungen wird mittels der Parallelplattenflußkammer durchgeführt (B. Nieswandt et al., EMBO J. 2001, 20, 2120–2130; C. Weeterings, Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2006, 26, 670–675; JJ Sixma, Thromb. Res. 1998, 92, 43–46). Glasobjektträger werden mit 100 μl humaner α-Thrombinlösung (gelöst in Tris-Puffer) über Nacht bei 4°C benetzt (α-Thrombin in verschiedenen Konzentrationen, z. B. 10 bis 50 μg/ml) und abschließend mittels 2% BSA abgeblockt.
  • Rekonstituiertes But wird über die Thrombin-benetzten Glasobjektträger über 5 Minuten mit konstanter Flußrate geleitet (z. B. Scherrate 300/Sekunde) und mittels Mikroskop-Videosystem beobachtet und aufgezeichnet. Die inhibitorische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wird morphometrisch anhand der Reduktion der Plättchenaggregatsbildung ermittelt. Alternativ kann die Inhibierung der Plättchenaktivierung durch Durchflußzytometrie, z. B. über p-Selektin-Expression (CD62p), bestimmt werden (siehe Methode 1.f).
  • 2.) Ex vivo Assay
  • 2.a) Thrombozytenaggregation (Primaten, Meerschweinchen)
  • Meerschweinchen oder Primaten werden in wachem oder narkotisiertem Zustand oral, intravenös oder intraperitoneal mit Prüfsubstanzen in geeigneter Formulierung behandelt. Als Kontrolle werden andere Meerschweinchen oder Primaten in identischer Weise mit dem entsprechenden Vehikel behandelt. Nach je nach Applikationsart unterschiedlich langer Zeit wird aus den tief narkotisierten Tieren Blut durch Punktion des Herzens oder der Aorta gewonnen. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natriumcitrat 3.8% (1 Teil Citratlösung + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140 g für 20 min zentrifugiert.
  • Die Aggregation wird durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (TRAP6, SFLLRN, 50 μg/ml; Konzentration wird in jedem Experiment je nach Tierart ermittelt) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178–195) bei 37°C bestimmt.
  • Zur Aggregationsmessung wird die maximale Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) innerhalb 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten ermittelt. Die inhibitorische Wirkung der verabreichten Prüfsubstanzen in den behandelten Tieren wird durch die Reduktion der Aggregation, bezogen auf den Mittelwert der Kontrolltiere, berechnet.
  • 3.) In vivo Assays
  • 3.a) Thrombosemodelle
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Thrombosemodellen in geeigneten Tierspezies, in denen die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation über den PAR-1-Rezeptor vermittelt wird, untersucht werden. Als Tierspezies eignen sich Meerschweinchen und insbesondere Primaten (vergleiche: Lindahl, A.K., Scarborough, R.M., Naughton, M.A., Harker, L.A., Hanson, S.R., Thromb Haemost 1993, 69, 1196; Cook JJ, Sitko GR, Bednar B, Condra C, Mellott MJ, Feng D-M, Nutt RF, Shager JA, Gould RJ, Connolly TM, Circulation 1995, 91, 2961–2971; Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855–861). Alternativ können Meerschweinchen verwendet werden, die mit Inhibitoren von PAR-3 und/oder PAR-4 vorbehandelt werden (Leger AJ et al., Circulation 2006, 113, 1244–1254), oder transgene PAR-3- und/oder PAR-4-Knockdown-Meerschweinchen.
  • 3.b) Gerinnungsstörung und Organdysfunktion bei Disseminierter Intravasaler Gerinnung (DIC)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Modellen für DIC und/oder Sepsis in geeigneten Tierspezies untersucht werden. Als Tierspezies eignen sich Meerschweinchen und insbesondere Primaten, bei Untersuchung der endothelvermittelten Effekte auch Mäuse und Ratten (vergleiche: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T. Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855–861; Kaneider NC et al., Nat Immunol, 2007, 8, 1303–12; Camerer E et al., Blond, 2006, 107, 3912–21; Riewald M et al., J Biol Chem, 2005, 280, 19808–14.). Alternativ können Meerschweinchen verwendet werden, die mit Inhibitoren von PAR-3 und/oder PAR-4 vorbehandelt werden (Leger AJ et al., Circulation 2006, 113, 1244–1254), oder transgene PAR-3- und/oder PAR-4-Knockdown-Meerschweinchen.
  • 3.b.1) Thrombin-Antithrombin-Komplexe
  • Thrombin-Antithrombin-Komplexe (nachfolgend als „TAT" bezeichnet) sind ein Maß für das durch Gerinnungsaktivierung endogen gebildete Thrombin. TAT werden mittels eines ELISA-Assays bestimmt (Enzygnost TAT micro, Dade-Behring). Aus Citratblut wird durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Zu 50 μl Plasma wird 50 μl TAT-Probenpuffer gegeben, kurz geschüttelt und 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Proben werden abgesaugt, und das Well 3-malig mit Waschpuffer gewaschen (300 μl/Well). Die Platte wird zwischen den Waschgängen abgeklopft. Es wird Konjugatlösung (100 μl) hinzugegeben und 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Proben werden abgesaugt, und das Well 3-malig mit Waschpuffer gewaschen (300 μl/Well). Anschließend wird chromogenes Susbtrat hinzugegeben (100 μl/Well), 30 min im Dunkeln bei Raumtemperatur inkubiert, Stopplösung hinzugegeben (100 μl/Well), und die Farbbildung bei 492 nm gemessen (Saphire Plate reader).
  • 3.b.2) Parameter für Organdysfunktion
  • Es werden verschiedene Parameter bestimmt, aufgrund derer Rückschlüsse auf die Funktionseinschränkung verschiedener innerer Organe durch die LPS-Gabe gezogen werden können, und der therapeutische Effekt von Prüfsubstanzen abgeschätzt werden kann. Citratblut oder ggf. Lithium-Heparin-Blut wird zentrifugiert, und die Parameter aus dem Plasma bestimmt. Folgende Parameter werden typischerweise erhoben: Kreatinin, Harnstoff, Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Gesamt-Bilirubin, Laktatdehydrogenase (LDH), Gesamt-Protein, Gesamt-Albumin und Fibrinogen. Die Werte geben Aufschluss auf die Funktion der Niere, der Leber, des Kreislaufes und der Gefäße.
  • 3.b.3) Parameter für Entzündung
  • Das Ausmaß der durch Endotoxin ausgelösten Entzündungsreaktion lässt sich aus dem Anstieg von Entzündungsmediatoren im Plasma nachweisen, z. B. Interleukine (1, 6, 8 und 10), Tumornekrosefaktor alpha oder Monocyte Chemoattractant Protein-1. Hierzu können ELISAs oder das Luminex-System verwendet werden.
  • 3.c) Antitumor Wirksamkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Modellen für Krebs getestet werden, z. B. im humanen Brustkrebs-Modell in immundefizienten Mäusen (vergleiche: S. Even-Ram et. al., Nature Medicine, 1988, 4, 909–914).
  • 3.d) Antiangiogenetische Wirksamkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in in vitro und in vivo Modellen für Angiogenese getestet werden (vergleiche: Caunt et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2003, 10, 2097–2102; Haralabopoulos et al., Am J Physiol, 1997, C239–C245; Tsopanoglou et al., JBC, 1999, 274, 23969–23976; Zania et al., JPET, 2006, 318, 246–254).
  • 3.e) Blutdruck- und Herzfrequenz-modulierende Wirkung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in in vivo Modellen hinsichtlich Ihrer Wirkung auf den arteriellen Blutdruck und die Herzfrequenz untersucht werden. Hierzu werden Ratten (z. B. Wistar) mit implantierbaren Radiotelemetrieeinheiten instrumentiert, und es wird ein elektronisches Datenaquisitions- und Speicherungs-System (Data Sciences, MN, USA), bestehend aus einem chronisch implantierbaren Transducer/Transmitter-Einheit in Verbindung mit einem Flüssigkeits-gefüllten Katheter, verwendet. Der Transmitter wird in die Peritonealhöhle implantiert und der Sensor-Katheter in der deszendierenden Aorta positioniert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können appliziert werden (z. B. oral oder intravenös). Vor Behandlung wird der mittlere arterielle Blutdruck und die Herzfrequenz der unbehandelten und behandelten Tiere gemessen und sichergestellt, dass diese im Bereich von ca. 131–142 mmHg und 279–321 Schläge/Minute liegen. PAR-1-aktivierendes Peptid (SFLLRN; z. B. Dosen zwischen 0.1 und 5 mg/kg) wird intravenös verabreicht. Der Blutdruck und die Herzfrequenz werden in verschiedenen Zeitintervallen und Zeiträumen mit und ohne PAR-1-aktivierendem Peptid sowie mit und ohne einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gemessen (vergleiche: Cicala C et al., The FASER Journal, 2001, 15, 1433–5; Stasch JP et al., British Journal of Pharmacology 2002, 135, 344–355).
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
    • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
  • Orale Suspension:
  • Zusammensetzung:
    • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
    • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
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    • - WO 2006/020598 [0013]
    • - WO 2007/038138 [0013]
    • - WO 2007/130898 [0013]
    • - WO 2007/101270 [0013]
    • - US 2006/0004049 [0013]
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Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01790001
    in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 01790002
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Piperidinring ist, und * die Anknüpfstelle an R2 ist, R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin C2-C4-Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy und Ethoxy, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und C1-C4-Alkyl, R2 für Wasserstoff, Aminomethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin Alkylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkoxy und C1-C6-Alkylamino, und wobei C1-C2-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Phenoxy und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, R3 für C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Alkyl, C2-C6-Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cyano und C1-C4-Alkoxy, und wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Hydroxy, Amino, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel
    Figure 01810001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Piperidinring ist, und * die Anknüpfstelle an R2 ist, R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, R2 für Wasserstoff, Aminomethyl, C1-C4-Alkyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ethylamino und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, worin Ethylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy und Dimethylamino, und wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, tert-Butoxycarbonylamino, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Phenoxy und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin Heterocyclyl, Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy, R3 für C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Ethoxy, und wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel
    Figure 01830001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Piperidinring ist, und * die Anknüpfstelle an R2 ist, R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ethyl, Isopropyl und Methoxy, R2 für Wasserstoff, Aminomethyl, Methyl, n-Propyl, tert-Butyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Tetrahydropyridinyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl oder Pyrazinyl steht, wobei Tetrahydropyridinyl, Phenyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl und Pyrazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ethylamino und Morpholinyl, worin Ethylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy und Dimethylamino, und wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, tert-Butoxycarbonylamino, Morpholinyl, Phenyl und Phenoxy, worin Morpholinyl, Phenyl und Phenoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy, R3 für tert-Butyl, N-Methyl-N-ethylamino, Methoxyalkylamino, Cyclopentyl, Pyrroldinyl, 4-Hydroxypiperidin-1-yl, 4-Cyanopiperidin-1-yl oder Morpholinyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten -R1 und -A-R2 in cis-Position zueinander stehen.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass entweder [A] eine Verbindung der Formel
    Figure 01840001
    in welcher R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01840002
    in welcher R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt wird oder [B] eine Verbindung der Formel
    Figure 01850001
    in welcher R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01850002
    in welcher R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, und X1 für Brom oder Chlor steht, umgesetzt wird oder [C] eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel R2CONHNH2 (XVI),in welcher R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart von Phosphorylchlorid umgesetzt wird.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und/oder von Tumorerkrankungen.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro.
  10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
  12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und/oder von Tumorerkrankungen.
  13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 10 bis 12 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
  14. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zugegeben wird.
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