KR101275405B1 - 중추 신경계 장애의 치료용 ｔａａｒ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린 - Google Patents

중추 신경계 장애의 치료용 ｔａａｒ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 또는 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화 장애, 체온 항상성 장애 또는 기능이상, 수면 또는 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애인, 미량 아민 관련 수용체의 생물학적 작용과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

상기 식에서,
R1은 수소, 중수소, 삼중수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, -COO-저급 알킬, -O-(CH2)o-O-저급 알킬, NH-사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란-4-일옥시이되, n이 1 초과인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
X는 결합, -CHR-, -CHRCHR'-, -OCH2-, -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2N(R)CH2-, -사이클로알킬-CH2- 또는 SiRR'-CH2-이고;
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬일 수 있고;
R2는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
Y는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리딘일, 사이클로알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-6-일 또는 벤조[1,3]다이옥솔-5-일이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 2 또는 3이다.

Description

중추 신경계 장애의 치료용 ＴＡＡＲ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린{NOVEL 2-AMINOOXAZOLINES AS TAAR1 LIGANDS FOR CNS DISORDERS}
본 발명은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 또는 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화 장애, 체온 항상성 장애 또는 기능이상, 수면 또는 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애인, 미량 아민 관련 수용체의 생물학적 작용과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012026287451-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 중수소, 삼중수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, -COO-저급 알킬, -O-(CH2)o-O-저급 알킬, NH-사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란-4-일옥시이되, n이 1 초과인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
X는 결합, -CHR-, -CHRCHR'-, -OCH2-, -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2N(R)CH2-, -사이클로알킬-CH2- 또는 SiRR'-CH2-이고;
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬일 수 있고;
R2는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
Y는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리딘일, 사이클로알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-6-일 또는 벤조[1,3]다이옥솔-5-일이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 2 또는 3이다.
본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이의 상응하는 모든 거울상이성질체 및/또는 광학적 이성질체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명에 포괄된다.
2-아미노옥사졸린은 아드레날린 작용성 수용체에 대해 양호한 친화도를 갖는 혈압강화제로서, 또는 약학적인 활성제의 제조 방법에서의 중간체로서, 예를 들어 유럽특허 제EP 0 167 459호, 유럽특허 제US 4,311,840호, 독일특허 제DE 2,253,555호, 문헌[Tetrahedron (2001), 57(1), 195-200] 또는 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(2), 313-316]에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(trace amine associated receptor; TAAR), 특히 TAAR1에 대한 양호한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
아드레날린 작용성 수용체에 결합될 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심혈관 효과, 저혈압, 진정 작용의 유도)(국제특허공개공보 제WO02/076950호, 제WO97/12874호 또는 유럽특허 제EP 0 717 037호)는 상기한 바와 같은 중추 신경계(CNS)의 질병을 치료하기 위한 약제의 경우에는 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 따라서, 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성, 특히 인간 및 래트 알파1 및 알파2 아드레날린 작용성 수용체에 비해 양호한 선택성을 나타내는 것이다.
전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다[문헌 1]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후 이의 변성 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 이상상태하에 변경된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다[문헌 2 내지 5]. 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포내 위치에 관하여 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 포유동물 신경계내에 전통적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다[문헌 6].
이들의 조절곤란은 다양한 정신의학적 질병, 예컨대 정신분열증 및 우울증[문헌 7], 및 다른 이상상태, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애[문헌 8 및 9]와 관련된다.
오랫동안, TA-특이적인 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 CNS에서의 해부학적으로 별개인 고-친화도 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다[문헌 10 및 11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나, 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과의 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다[문헌 9, 12 및 13]. 이러한 관점은 최근에 미량 아민 결합 수용체(TAAR)와 같은 신규한 계열의 GPCR의 수개의 구성원의 확인에 의해 상당히 변화하였다[문헌 7 및 14]. 인간내의 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자를 포함함) 및 마우스내의 16개의 유전자(1개의 가유전자를 포함함)가 존재한다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(하나의 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물작용 발생단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 별개의 아과를 형성함을 시사한다[문헌 7 및 14]. TAAR1은 인간 및 설치류 사이에서 고도로 보존되는 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제 1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절곤란은 다양한 질병, 예컨대 우울증, 정신병적 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 공헌하는 것으로 나타나고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 상기 질병의 치료에 대한 높은 잠재력을 가진다.
따라서, 미량 아민 결합 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위한 광범위한 관심이 존재한다.
참고 문헌 [문헌 1] Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L., and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press; [문헌 2] Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; [문헌 3] Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; [문헌 4] Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352; [문헌 5] Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; [문헌 6] Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace amines and the brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976); [문헌 7] Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; [문헌 8] Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; [문헌 9] Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; [문헌 10] Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; [문헌 11] McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; [문헌 12] Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; [문헌 13] Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; [문헌 14] Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 미량 아민 관련 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 화학식 I의 범위에 속하는 신규한 특정 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명의 화합물에 기초한 약제, 이의 제조 방법, 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬 장애 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병적 장애, 파킨슨병, 불안 장애 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 알킬렌 고리이다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
하기 화합물은 상기한 바와 같이 사용하기 위한 구체적이고 신규하고 바람직한 화합물이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 결합인 화합물이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 군은 Y가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐인 하기 화학식 IA의 화합물 또는 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 IA]
Figure 112012026287451-pat00002
상기 식에서,
R1은 할로겐이되, n이 1 초과인 경우 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(S)-4-(2-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2,3-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(3,4-다이클로로페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2,3-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(3-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(3,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(3-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(3,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-메틸-4-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(2-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-메틸-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(2,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(2-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-메틸-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-메틸-4-(4-클로로-2,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-2,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-브로모-2-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(-)-(R)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(2,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(2,5-다이클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(-)-(R)-4-(4-브로모-2-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(4-브로모-2-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4-에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(S)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
상기 군으로부터의 더욱 바람직한 화합물은 Y가 CH3, CF3, OCH3, OCF3 또는 OCH2-페닐로 치환된 페닐인 하기 화학식 IB의 화합물 또는 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 IB]
Figure 112012026287451-pat00003
상기 식에서,
R1은 CH3, CF3, OCH3, OCF3 또는 OCH2-페닐이고;
R2는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(RS)-4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-o-톨릴-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-o-톨릴-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-벤질옥시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-메틸-4-p-톨릴-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-메톡시-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(+)-(S)-4-(4-메톡시-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
상기 군의 더욱 바람직한 화합물은 Y가 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐에 의해 치환된 페닐인 하기 화하식 IC의 화합물 또는 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 IC]
Figure 112012026287451-pat00004
상기 식에서,
R2는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(RS)-4-바이페닐-4-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-바이페닐-4-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(RS)-4-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
상기 군의 더욱 바람직한 화합물은 Y가 할로겐 및 CF3, 할로겐 및 CH3, 할로겐 및 사이클로알킬, 또는 할로겐 및 OCH3으로 치환된 페닐인 하기 화학식 ID의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염이다:
[화학식 ID]
Figure 112012026287451-pat00005
상기 식에서,
R1은 할로겐 및 CF3; 할로겐 및 CH3; 할로겐 및 사이클로알킬; 또는 할로겐 및 OCH3이고;
R2는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(5-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4,5-다이클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(4-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(4,5-다이클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(-)-(R)-4-(4,5-다이클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(5-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(5-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(5-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-클로로-2-에틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(+)-(S)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(4-클로로-2-사이클로프로필-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-2-에틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-2-사이클로프로필-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(3-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(S)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 X가 CHR인 화합물이다. 상기 군으로부터의 바람직한 화합물은 Y가 페닐인 하기 화학식 IE의 화합물 또는 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 IE]
Figure 112012026287451-pat00006
상기 식에서,
R1은 할로겐, CF3 또는 CH3이고;
R2는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
R은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(S)-4-(2-클로로-벤질)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(RS)-4-(2-플루오로-5-메틸-벤질)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 X가 CHRCHR'인 화합물이다. 상기 군으로부터의 바람직한 화합물은 Y가 페닐인 하기 화학식 IF의 화합물 또는 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 IF]
Figure 112012026287451-pat00007
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 또는 할로겐이되, n이 1 초과인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬일 수 있고;
R2는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(R)-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-메틸-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-메틸-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2-o-톨릴-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2-m-톨릴-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2-p-톨릴-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(R)-4-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-{2-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-브로모-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2,3-다이클로로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(1-메틸-2-페닐-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-클로로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-플루오로-페닐)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-((S)-2-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-((R)-2-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-브로모-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2,5-다이클로로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(S)-4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 X가 OCH2이고, Y가 페닐인 하기 화학식 IG의 화합물 또는 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 IG]
Figure 112012026287451-pat00008
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 할로겐이되, n이 1 초과인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(S)-4-(4-플루오로-페녹시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-클로로-페녹시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3,4-다이클로로-페녹시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3,5-다이클로로-페녹시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(4-브로모-페녹시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(3-클로로-페녹시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(2,4-다이플루오로-페녹시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(S)-4-(2-플루오로-페녹시메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 X가 CH2OCHR인 화합물이다. 상기 군으로부터의 바람직한 화합물은 Y가 페닐인 하기 화학식 IH의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염이다:
[화학식 IH]
Figure 112012026287451-pat00009
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1이다;
상기 화합물의 예는 다음과 같다:
(S)-4-벤질옥시메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 X가 -(CH2)3-인 화합물이다. 상기 군으로부터의 바람직한 화합물은 Y가 페닐인 화합물이다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(S)-4-(3-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(R)-4-(3-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 X가 -SCH2-, -S(O)2CH2- 또는 -CH2SCH2-인 화합물이다. 상기 군으로부터의 바람직한 화합물은 Y가 페닐인 화합물이다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(R)-4-페닐설판일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(R)-4-벤젠설폰일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(R)-4-벤질설판일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(R)-4-(4-클로로-페닐설판일메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 X가 -CH2N(R)CH2-, 사이클로알킬-CH2- 또는 SiRR'-CH2-인 화합물이다. 상기 군으로부터의 바람직한 화합물은 Y가 페닐인 화합물이다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(S)-4-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부틸메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-(1-페닐-사이클로프로필메틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[(벤질-에틸-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(R)-4-[(다이메틸-페닐-실란일)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 X가 상기 정의된 바와 같고, Y가 나프틸, 피리딜, 사이클로헥실, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌인 화합물이다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(RS)-4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-나프탈렌-2-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-나프탈렌-1-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(R)-4-나프탈렌-1-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-나프탈렌-1-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-나프탈렌-2-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(RS)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-나프탈렌-2-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(3-플루오로-피리딘-4-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
(S)-4-(2-사이클로헥실-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
본 발명의 추가의 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염이다:
화학식 I
Figure 112012026287451-pat00010
상기 식에서,
R1은 수소, 중수소, 삼중수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시 또는 -COO-저급 알킬이고;
X는 결합, -CHR- 또는 -CHRCH2-이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 아릴, 헤테로아릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-6-일 또는 벤조[1,3]다이옥솔-5-일이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이되;
단, 하기 화합물을 제외한다:
(S)-4-페닐-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(R)-4-페닐-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
(S)-4-벤질-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 및
(RS)-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 II의 화합물을 사이아노겐 브로마이드과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 및 필요에 따라 제조한 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법과 같은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
Figure 112012026287451-pat00011
[화학식 II]
Figure 112012026287451-pat00012
상기 식에서,
모든 치환기의 정의는 상기한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 집중적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 9에 제시되어 있다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 제조 방법의 하기 기재에 사용된 치환기 및 표시는 달리 지시되지 않은 한 본원에서 제공된 의미를 갖는다.
보다 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1 내지 9에 표시된 바로 제한되지는 않지만, 출발 물질 및 이들의 각각의 반응성에 따라 변하고, 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 또는 하기 제공된 방법, 발명의 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 과정
[반응식 1]
Figure 112012026287451-pat00013
단계 A:
산 기(R'=H)의 환원은 BF3-에터레이트 또는 Red-Al의 존재하에 1,2-다이메톡시에탄, THF, 다이에틸 에터 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 실온으로부터 환류 온도까지의 온도에서 1 내지 24시간 동안 LiAlH4, BH3-THF, BH3-Me2S 착물을 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 산 기(R'=H)의 환원은 Me3SiCl의 존재하에 메탄올과 같은 용매중에서 0℃로부터 실온까지의 온도에서 1 내지 24시간 동안 LiBH4를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
에스터 기(R'=메틸 또는 에틸)의 환원은 1,2-다이메톡시에탄, THF, 다이에틸 에터, 톨루엔, MeOH 또는 EtOH와 같은 적절한 용매중에서 -78℃로부터 환류 온도까지의 온도에서 1 내지 24시간 동안 LiAlH4, LiBH4, NaBH4 또는 Red-Al을 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
산 및 에스터에 대한 바람직한 조건은 실온에서 밤새 THF중 LiAlH4, 또는 0℃로부터 실온까지의 온도에서 밤새 메탄올중 LiBH4/Me3SiCl이다.
단계 B:
상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 아미노알콜의 환화는 실온에서 용매로서 THF중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3을 사용하는 처리, 또는 0℃ 내지 실온에서 용매로서 메탄올중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112012026287451-pat00014
단계 A:
가너(Garner) 알데하이드 IV 및 벤질-치환된 포스폰산 다이에틸 에스터 V 사이의 위티그(Wittig) 반응은 -78 내지 80℃의 온도에서 15분 내지 8시간 동안 THF, 다이옥산, 아세토나이트릴, 1,2-다이메톡시에탄, DMF, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS 또는 LDA와 같은 염기를 사용하고, 필요에 따라 일라이드 생성을 위해 크라운 에터를 선택적으로 첨가하고, 이어서 0 내지 80℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 동일한 용매중에서 일라이드를 카본일 화합물과 축합시킴으로써 달성될 수 있다. 다르게는, -78 내지 80℃의 온도에서 일라이드의 예비형성 없이 염기, 카본일 화합물 및 염기 및 선택적인 크라운 에터를 반응 혼합물에 동시에 첨가할 수 있다.
바람직한 조건은 0℃에서 염기로서 헥산중 n-부틸 리튬 용액을 사용하고 0℃에서 5분 동안 포스폰산 에스터를 반응시켜 일라이드를 생성하고, 이어서 환류 온도에서 밤새 카본일 성분과 축합시키는 것이다.
단계 B:
알켄의 환원은 정상압 또는 승압하에 수소를 사용하는 수소화, 또는 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 같은 촉매와 함께 수소 공급원으로서 암모늄 포미에이트 또는 사이클로헥사다이엔을 사용하는 전이 수소화에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 알켄의 환원은 MeOH중 Mg, 또는 THF 또는 다이에틸 에터중 LiAlH4에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 촉매로서 Pd/C의 존재하에 용매로서 EtOH를 사용하는 수소화이다.
단계 C:
아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2, COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류 온도에서 1 내지 3시간 동안 EtOH중 2N HCl, 또는 실온에서 밤새 다이옥산중 4N HCl이다.
단계 D:
상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 아미노 알콜의 환화는 실온에서 밤새 용매로서 THF중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3을 사용하는 처리, 또는 0℃ 내지 실온에서 밤새 용매로서 메탄올중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112012026287451-pat00015
단계 A:
"가너 알콜" VIII로부터의 줄리아(Julia) 시약(벤조티아졸-2-설폰일 유도체) IX의 합성은 문헌[Dandanpani, S. et al., Journal of Organic Chemistry 2005, 70(23), 9447]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 B:
Y-알데하이드 또는 케톤 및 벤조티아졸 설폰일 화합물 사이의 줄리아 반응은 음이온 생성을 위하여 -100℃ 내지 실온의 온도에서 15분 내지 8시간 동안 THF, 다이에틸 에터, 1,2-다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu 또는 DBU와 같은 염기를 사용하고, 이어서 -100℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 동안 동일한 용매중에서 일라이드를 카본일 화합물과 축합시킴으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 -78℃에서 THF중에서 LiHMDS를 사용하는 음이온 생성, 및 이어지는 동일한 조건하의 카본일 성분과의 축합이다.
단계 C:
아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2, COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류 온도에서 1 내지 3시간 동안 EtOH중 2N HCl, 또는 실온에서 밤새 다이옥산중 4N HCl이다.
단계 D:
상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 아미노 알콜의 환화는 실온에서 밤새 용매로서 THF중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3을 사용하는 처리, 또는 0℃ 내지 실온에서 밤새 용매로서 메탄올중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 4]
단계 A:
페놀 유도체 X 또는 티오페놀 유도체 X를 사용하는 "가너 알콜" VIII의 미츠노부(Mitsunobu) 반응은 50 내지 70℃의 온도에서 1 내지 18시간 동안 THF와 같은 용매중에서 트라이페닐포스핀과 같은 포스핀, 및 다이에틸아조다이카복실레이트, 다이이소프로필아조다이카복실레이트 또는 다이-tert-부틸아조다이카복실레이트와 같은 아조다이카복실레이트 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 16시간 동안 THF중에서 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸아조다이카복실레이트이다.
단계 B:
아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2, COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류 온도에서 1 내지 3시간 동안 EtOH중 2N HCl, 또는 실온에서 밤새 다이옥산중 4N HCl이다.
단계 C:
상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 아미노 알콜의 환화는 실온에서 밤새 용매로서 THF중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3을 사용하는 처리, 또는 실온에서 밤새 용매로서 메탄올중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 5]
단계 A:
다이브로모-알켄 유도체 XII로의 가너 알데하이드 IV의 전환은 0℃ 내지 실온의 온도에서 트라이페닐포스핀과 같은 포스핀의 존재하에 다이클로로메탄과 같은 염소화된 용매중에서 탄소 테트라브로마이드와 같은 브롬화제를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 B:
아릴보론산 XIII과의 다이브로모-알켄 유도체 XII의 스즈끼(Suzuki) 반응은 50 내지 100℃의 온도에서 1 내지 18시간 동안 THF, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, DMF, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 트리스(2-푸릴)포스핀과 같은 포스핀 및 수성 나트륨 카본에이트와 같은 염기의 존재하에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 C:
다이알킬아연 시약 XV와의 브로모-알켄 유도체 XIV의 네기시(Negishi) 반응은 20 내지 100℃의 온도에서 1 내지 18시간 동안 THF, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, DMF, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 (트라이-tert-부틸포스핀)다이팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 THF-톨루엔 혼합물이다.
단계 D:
알켄의 환원은 정상압 또는 승압하에 수소를 사용하는 수소화, 또는 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 같은 촉매와 함께 수소 공급원으로서 암모늄 포미에이트 또는 사이클로헥사다이엔을 사용하는 전이 수소화에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 알켄의 환원은 MeOH중 Mg, 또는 THF 또는 다이에틸 에터중 LiAlH4에 의해 수행될 수 있다.
R1이 염소가 아닌 경우의 바람직한 조건은 용매로서 EtOH를 사용하는, 촉매로서 Pd/C의 존재하의 수소화이다.
R1이 염소인 경우의 바람직한 조건은 용매로서 EtOH를 사용하는, 촉매로서 Pt/C의 존재하의 수소화이다.
단계 E:
아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2, COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류 온도에서 1 내지 3시간 동안 EtOH중 2N HCl, 또는 실온에서 밤새 다이옥산중 4N HCl이다.
단계 D 및 E는 또한 반대의 순서로 수행될 수 있고, 이러한 경우에 수소화 단계의 입체화학적인 선호는 전형적으로 역전된다.
단계 F:
상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 아미노 알콜의 환화는 실온에서 밤새 용매로서 THF중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3을 사용하는 처리, 또는 0℃ 내지 실온에서 밤새 용매로서 메탄올중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 6]
단계 A:
아릴, 헤트아릴 브로마이드 또는 요오다이드 XIX와의 4-에틴일-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 XVIII의 커플링(문헌[Dickson, H. D. et al Tetrahedron Lett. 2004, 45 (29), 5597-5599; Pietruszka, J. et al Eur. J. Org. Chem. 2003, 3219-3229])은 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 트라이에틸아민 등과 같은 용매중에서 팔라듐 및 구리(I) 염의 존재하에 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 용매로서 트라이에틸아민과 함께 구리(I)-요오다이드 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 사용하는 것이다.
단계 B:
알킨 XX의 환원은 정상압 또는 승압하에 수소를 사용하는 수소화, 또는 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 같은 촉매와 함께 수소 공급원으로서 암모늄 포미에이트 또는 사이클로헥사다이엔을 사용하는 전이 수소화에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 알킨의 환원은 MeOH중 Mg, 또는, THF 또는 다이에틸 에터중 LiAlH4에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 용매로서 MeOH와 함께 촉매로서 Pd/C의 존재하에 암모늄 포미에이트를 사용하는 전이 수소화이다.
단계 C:
아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2, COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류 온도에서 1 내지 3시간 동안 EtOH중 2N HCl, 또는 실온에서 밤새 다이옥산중 4N HCl이다.
단계 D:
상응하는 2-아미노옥사졸린으로의 아미노 알콜의 환화는 실온에서 밤새 용매로서 THF중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3을 사용하는 처리, 또는 0℃ 내지 실온에서 밤새 용매로서 메탄올중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 7]
단계 A:
저온에서 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 유기 용매중에서 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬과 같은 적절한 염기를 사용하는 비스-락팀 에터 XXI(또한, "쇨코프(Schollkopf) 키랄 보조제"로 지칭됨)의 탈보호, 및 이어지는 유기 할라이드 XXII의 첨가 및 수 시간 동안의 반응에 의해 생성물 XXIII을 수득한다(문헌[Vassiliou, S. et al Synlett 2003, 2398-2400; Schollkopf, U. Topics Curr. Chem. 1983, 109, 65]).
바람직한 조건은 -78℃에서 테트라하이드로푸란중 유기 요오다이드 및 tert-부틸리튬을 사용하고, 혼합물이 밤새 실온에 도달하도록 하는 것이다.
단계 B:
0 내지 60℃에서 아세토나이트릴, CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2, COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하는 산성 조건하의 비스-락팀 에터 생성물 XXIII의 분해.
바람직한 조건은 40℃에서 밤새 물 및 아세토나이트릴(1:3)중 10% 트라이플루오로아세트산이다.
단계 C:
에스터 XXIV의 환원은 -78℃에서부터 환류 온도까지 1 내지 24시간 동안 1,2-다이메톡시에탄, THF, 다이에틸 에터, 톨루엔, MeOH 또는 EtOH와 같은 적합한 용매중에서 LiAlH4, LiBH4, NaBH4 또는 Red-Al을 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
산 및 에스터에 대한 바람직한 조건은 실온에서 밤새 THF중 LiAlH4이다.
단계 D:
상응하는 2-아미노옥사졸린 I-4로의 아미노 알콜 II-4의 환화는 실온에서 밤새 용매로서 THF중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3을 사용하는 처리, 또는 0℃ 내지 실온에서 밤새 용매로서 메탄올중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 8]
화학식 XXVIII의 호모키랄 알콜은 예를 들어 화학식 XXV의 카복실산으로부터 출발하여 에반스(Evans) 등[문헌 a] 또는 마이어스(Meyers) 등[문헌 b]의 방법론을 사용하는 화학 문헌에 보고된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 과정에 따라서, 키랄 보조제, 예컨대 에반스 옥사졸리딘온 보조제[문헌 a] 또는 마이어스 슈도에페드린-유도 보조제[문헌 b]의 도입은 화학식 XXVI의 호모키랄 아실 화합물을 수득하게 한다. 적합한 염기를 사용하는 아실 화합물 XX의 에놀화 및 이어지는 알킬 할라이드를 사용하는 처리는 화학식 XXVII의 화합물을 수득하게 한다. 이어지는 키랄 보조제의 환원적인 제거는 화학식 XXVIII의 호모키랄 알콜을 수득하게 한다.
[문헌 a] Evans, D. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739;
[문헌 b] Meyers, A. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-5611.
단계 A:
호모키랄 알콜 XXVIII은 다이클로로메탄중에 이미다졸, 트라이페닐포스핀 및 요오드를 포함하는 시약 시스템(문헌[Muller, P. & Bolea, C. Helv. Chim. Acta 2002, 85, 483-494]), 또는 p-톨루엔설폰일 클로라이드/피리딘 및 아세톤중 나트륨 요오다이드를 사용하는 순차적 처리(문헌[Taber, D. F. et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 196-199])에 의해 상응하는 알킬 요오다이드 XXIX로 전환될 수 있다.
바람직한 조건은 다이클로로메탄중 이미다졸, 트라이페닐포스핀 및 요오드의 사용이다.
단계 B:
저온에서 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 유기 용매중에서 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬과 같은 적절한 염기를 사용하는 비스-락팀 에터 XXI(또한, "쇨코프 키랄 보조제"로 지칭됨)의 탈양성자화, 및 이어지는 호모키랄 알킬 요오다이드 XXIX의 첨가 및 수 시간 동안의 반응에 의해 생성물 XXX이 수득된다(문헌[Vassiliou, S. et al Synlett 2003, 2398-2400; Schollkopf, U. Topics Curr. Chem. 1983, 109, 65]).
바람직한 조건은 -78℃에서 n-부틸리튬을 사용하고, 혼합물이 밤새 실온에 도달하도록 하는 것이다.
단계 C:
0 내지 60℃에서 아세토나이트릴, CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2, COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하는 산성 조건하의 비스-락팀 에터 생성물 XXX의 분해.
바람직한 조건은 실온에서 밤새 물 및 아세토나이트릴(1:3)의 혼합물중 10% 트라이플루오로아세트산이다.
단계 D:
에스터 XXXI의 환원은 -78℃에서부터 환류 온도까지의 온도에서 1 내지 24시간 동안 1,2-다이메톡시에탄, THF, 다이에틸 에터, 톨루엔, MeOH 또는 EtOH과 같은 적합한 용매중에서 LiAlH4, LiBH4, NaBH4 또는 Red-Al을 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
산 및 에스터에 대한 바람직한 조건은 실온에서 밤새 THF중 LiAlH4이다.
단계 E:
상응하는 2-아미노옥사졸린 I-5로의 아미노 알콜 II-5의 환화는 실온에서 밤새 용매로서 THF중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3을 사용하는 처리, 또는 0℃ 내지 실온에서 밤새 용매로서 메탄올중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 9]
단계 A:
화학식 XXXII-1의 1차 아민 화합물을 사용하는, 선택적으로 활성인 가너 알데하이드(R2=H; L- 또는 D-세린으로부터 유래함; 문헌[Garner, P.; Park, J.M. Org. Synth. 1998, IX, 300]) 또는 α-메틸-치환된 가너 알데하이드(R2=메틸; L- 또는 D-α-메틸세린으로부터 유래함; 문헌[Avenoza, A. et al. Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 949])의 환원적 아민화는 -10 내지 60℃의 온도에서 1 내지 40시간 동안 HCl 또는 카복실산과 같은 활성화 양성자성 산 또는 ZnCl2 또는 Ti(OiPr)4와 같은 활성화 루이스 산의 존재하에 MeOH, EtOH, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, THF, 다이옥산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 또는 Na(CN)BH3과 같은 환원제에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새 MeOH중 화합물 XXXII-1 및 화합물 IV의 가열, 및 이어지는 실온에서 MeOH중 NaBH4를 사용하는 처리이다.
단계 B:
화학식 XXXIII-2의 화합물로의 화학식 XXXIII-1의 화합물의 알킬화는 -10 내지 60℃의 온도에서 1 내지 40시간 동안 HCl 또는 카복실산과 같은 활성화 양성자성 산 또는 ZnCl2 또는 Ti(OiPr)4와 같은 활성화 루이스 산의 존재하에 MeOH, EtOH, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, THF, 다이옥산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 또는 Na(CN)BH3과 같은 환원제의 존재하에 적합한 알데하이드 RCHO를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
단계 C:
화학식 XXXIII-2의 화합물의 제조는 -10 내지 60℃의 온도에서 1 내지 40시간 동안 HCl 또는 카복실산과 같은 활성화 양성자성 산 또는 ZnCl2 또는 Ti(OiPr)4와 같은 활성화 루이스 산의 존재하에 MeOH, EtOH, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, THF, 다이옥산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 또는 Na(CN)BH3과 같은 환원제의 존재하에 화학식 XXXIII-2의 2차 아민 화합물 및 가너 알데하이드(L- 또는 D-세린으로부터 유래함; 문헌[Garner, P.; Park, J.M. Org. Synth. 1998, IX, 300])의 환원적 아민화에 의해 선택적으로 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온 내지 40℃에서 밤새 MeOH중 NaBH3CN 및 ZnCl2이다.
단계 D:
화학식 XXXIII-2의 화합물의 아미노 알콜 보호기의 동시 분해는 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2, COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류 온도에서 1 내지 3시간 동안 EtOH중 2N HCl, 또는 실온에서 밤새 다이옥산중 4N HCl이다.
단계 E:
상응하는 2-아미노옥사졸린 I-6으로의 아미노 알콜 II-6의 환화는 실온에서 밤새 용매로서 THF중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 K2CO3을 사용하는 처리, 또는 0℃ 내지 실온에서 밤새 용매로서 메탄올중 사이아노겐 브로마이드 및 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 상기 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 설명은 하기 본원의 제조예 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 과정이 또한 당연히 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 화학량론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 사용하는 처리에 의해 수행된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등, 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃에서 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 또는 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 분리될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 화학량론적 당량 이상의 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카본에이트, 나트륨 바이카본에이트, 암모니아 등을 사용하여 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 양호한 친화도를 갖음이 밝혀졌다.
이러한 화합물은 하기 시험에 따라 조사되었다.
물질 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위하여, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 린데만(Lindemann) 등의 [문헌 14]에 의해 본질적으로 기술된 바와 같은 게놈 DNA로부터 증식하였다. 제조사의 지시에 따라 익스펜드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System; 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5mM Mg2 +와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen))에 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech))에 서브클로닝하였고, 발현 벡터는 세포주에 도입되기 전에 확인된 서열이었다.
HEK293 세포(ATCC CRL-1573)를 린데만 등의 문헌(2005)에 본질적으로 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위하여, HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)을 사용하여 TAAR 코딩 서열(상기한 바와 같음)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 후 24시간에 배양 매질을 1mg/㎖ G418(스위스 부크스 소재 시그마(Sigma))로 보충하였다. 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 EIA 과정에 따라서, 약 10일의 배양 기간 후, 클론을 단리하고, 확장하고, cAMP 바이오트랙 엔자임(Biotrak Enzyme) 면역분석(EIA) 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민에 대한 반응성에 대해 시험하였다(모든 화합물을 시그마로부터 구입함). 15 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사리간드 결합
합류점에서의 세포를 Ca2 + 및 Mg2 +가 없고, 10mM EDTA를 함유하는 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 세정하고, 4℃에서 5분 동안 1,000rpm으로 원심분리하여 펠렛화하였다. 이어서, 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소에 함침시킴으로써 즉시 냉동하고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 이어서, 세포 펠렛을 10mM EDTA를 함유하는 20㎖ HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.4)에 현탁하고, 10초 동안 10,000rpm에서 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하고, 펠렛을 0.1mM EDTA를 함유하는 20㎖ HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.4)(완충액 A)에 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm으로 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하고, 펠렛을 20㎖ 완충액 A에 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm에서 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 단백질 농도를 피어스(Pierce; 미국 일리노이주 록포드 소재)의 방법에 의해 측정하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000xg로 원심분리하고, MgCl2(10mM) 및 CaCl2(2mM)를 함유하는 HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.0)(완충액 B)에 ㎖ 당 200g 단백질로 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm으로 폴리트론을 사용하여 균질화하였다.
결합 분석을 1㎖의 최종 부피에서 4℃ 및 30분의 배양 시간을 사용하여 수행하였다. 방사리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60nM의 계산된 Kd 값과 동일한 농도로 사용하여, 첨가된 총 방사리간드 농도의 약 0.1%에서의 바운드 및 약 70 내지 80%의 총 결합을 나타내는 특이적인 결합을 제공하였다. 비특이적인 결합은 적절한 비표지된 리간드(10μM)의 존재하에 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의된다. 경쟁 리간드를 넓은 범위의 농도(10pM 내지 30μM)에서 시험하였다. 분석에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%이고, 이는 방사리간드 결합에 영향을 주지 않았다. 각각의 실험은 2회 수행되었다. 모든 배양은 폴리에틸렌이민 0.3%중에서 2시간 이상 동안 예비-침액된 유니필터(UniFilter)-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통해, 필터메이트 96 셀 하베스터(팩커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하는 신속한 여과를 통해 종결되었다. 이어서, 관 및 필터를 1㎖ 분취액의 차가운 완충액 B로 3회 세척하였다. 필터를 건조하지 않고, 울티마 골드(Ultima gold; 45㎕/웰, 팩커드 인스트루먼트 캄파니)에 침액시키고, 결합된 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter; 팩커드 인스트루먼트 캄파니)로 계수하였다.
바람직한 화합물은 하기 표에 제시된 바와 같이 0.01μM 미만의 범위인, TAAR1에 대한 마우스 또는 래트내 Ki 값(μM)을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 통상적으로 필요하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 가리움제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 치료적으로 유용한 다른 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 조치는 중추신경계의 질환, 예를 들어 우울증, 정신병적 장애, 파킨슨병, 불안 장애 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구조건에 맞추어 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우에, 성인을 위한 투여량은 일 당 약 0.01 내지 약 1,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 또한, 상한치는 이것이 지시된 것으로 밝혀진 경우 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립이 적합한 분쇄 장치를 통과하도록 한다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고; 적합한 프레스상에서 압축한다.
캡슐 제형
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
( RS )-4- 메틸 -4- 페닐 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-2-아미노-2- 페닐 -프로판-1-올
LiAlH4(244mg)를 실온에서 아르곤 대기하에 THF(10㎖)중 2-아미노-2-페닐-프로피온산(488mg)의 교반되고 냉각된 현탁액에 분할식으로 첨가하였다. 빙 욕을 제거한 후, 실온에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 빙 욕에서 냉각하고, 5㎖ THF로 희석하고, H2O(0.23㎖), 4N NaOH(0.23㎖) 및 H2O(0.92㎖)를 조심스럽게 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 케이크를 THF로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 무색 점성 오일로서 2-아미노-2-페닐-프로판-1-올(266mg)을 수득하였다. MS(ISP): 152.3([M+H]+).
(b) ( RS )-4- 메틸 -4- 페닐 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
THF(5㎖)중 사이아노겐 브로마이드(292mg)의 용액을 아르곤 대기하에 THF(5㎖)중 2-아미노-2-페닐-프로판-1-올(266mg) 및 K2CO3(292mg)의 교반되고 냉각된 혼합물(0℃)에 첨가하였다. 빙 욕을 제거하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물(백색 현탁액)을 EtOAc/H2O 1:1에 용해시켰다. 수성 상을 EtOAc로 역 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 4-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(204mg)을 수득하였다. MS(ISP): 177.1([M+H]+).
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 2
(S)-4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-4-(트라이플루오로메틸)페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 231.3([M+H]+).
실시예 3
(S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-4-플루오로페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 180.9([M+H]+).
실시예 4
(S)-4-(2- 클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-2-클로로페닐글리신으로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 197.3([M+H]+).
실시예 5
( RS )-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-4-클로로페닐글리신으로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 197.1([M+H]+).
실시예 6
( RS )-4-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2-(트라이플루오로메틸)페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 231.3([M+H]+).
실시예 7
( RS )-4-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2,4-다이플루오로페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 198.9([M+H]+).
실시예 8
( RS )-4-o- 톨릴 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-α-아미노-(2-메틸페닐)아세트산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 177.3([M+H]+).
실시예 9
(S)-4-(2,3- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-2,3-다이플루오로페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 199.3([M+H]+).
실시예 10
( RS )-4- 바이페닐 -4-일-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-바이페닐-4-일-아세트산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 239.1([M+H]+).
실시예 11
( RS )-4-(2- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2-플루오로페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 180.9([M+H]+).
실시예 12
( RS )-4-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-4-(트라이플루오로메톡시)페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 247.3([M+H]+).
실시예 13
( RS )-4-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-3-(트라이플루오로메톡시)페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 247.3([M+H]+).
실시예 14
( RS )-4-(3,4- 다이클로로페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-3,4-다이클로로페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 231.1([M+H]+).
실시예 15
( RS )-4-(2- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2-메톡시페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 193.4([M+H]+).
실시예 16
( RS )-4-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2,5-다이플루오로페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 199.1([M+H]+).
실시예 17
( RS )-4-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2,3,4-트라이플루오로페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 217.3([M+H]+).
실시예 18
( RS )-4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-3-클로로-2-플루오로페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 215.1([M+H]+).
실시예 19
( RS )-4-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-5-클로로-2-플루오로페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 215.1([M+H]+).
실시예 20
( RS )-4-(4- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-4-브로모페닐글리신으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 243.1([M+H]+).
실시예 21
(S)-4- 바이페닐 -4-일-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (R)-4- 바이페닐 -4-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-바이페닐-4-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 10)을 키랄 HPLC(키랄팩(Chiralpak) AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (S)-4-바이페닐-4-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 239.3([M+H]+)) 및 (R)-4-바이페닐-4-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 239.3([M+H]+))을 수득하였다.
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 22
( RS )-4-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-(4-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 269.4([M+H]+).
실시예 23
( RS )-4-(4- 페녹시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-(4-페녹시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 255.4([M+H]+).
실시예 24
( RS )-4-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-(3-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 269.3([M+H]+).
실시예 25
( RS )-4-(3- 페녹시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-(3-페녹시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 255.4([M+H]+).
실시예 26
(S)-4- 메틸 -4- 페닐 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (R)-4- 메틸 -4- 페닐 -4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 1)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (S)-4-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 177.3([M+H]+)) 및 (R)-4-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 177.4([M+H]+))을 수득하였다.
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 27
( RS )-4- 바이페닐 -3-일-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-바이페닐-3-일-아세트산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 239.1([M+H]+).
실시예 28
( RS )-4-에틸-4- 페닐 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-2-아미노-2-페닐부티르산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 191.3([M+H]+).
실시예 29
(S)-4-(3- 브로모 -2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (R)-4-(3-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(a) ( RS )-4-(3- 브로모 -2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
THF(2M, 5.05㎖)중 리튬 다이이소프로필아마이드의 용액을 -55℃까지 냉각하고, THF(6㎖)중 (RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(667mg, 실시예 7)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -55℃에서 2시간 동안 교반한 후, 1,2-다이브로모에탄(0.58㎖)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. H2O로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 연황색 고체로서 (RS)-4-(3-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(61mg)을 수득하였다. MS(ISP): 279.1([M+H]+).
(b) (S)-4-(3- 브로모 -2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (R)-4-(3-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
(RS)-4-(3-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (S)-4-(3-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 279.1([M+H]+)) 및 (R)-4-(3-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 279.1([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 30
( RS )-4-(4'- 플루오로 - 바이페닐 -4-일)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
PdCl2(dppf)(24mg), 10% 수성 Na2CO3(1㎖) 및 4-플루오로페닐보론산(186mg)을 아르곤 대기하에 실온에서 1,2-다이메톡시에탄(4㎖)중 (RS)-4-(4-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(80mg; 실시예 20)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃까지 가열하고, 이러한 온도에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 암갈색 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 역 추출하였다. 합한 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 회백색 고체로서 (RS)-4-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(46mg)을 수득하였다. MS(ISP): 257.0([M+H]+).
실시예 31
( RS )-4-(4'- 클로로 - 바이페닐 -4-일)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 30과 유사하게, (RS)-4-(4-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 4-클로로페닐보론산과 반응시켜 (RS)-4-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 273.1([M+H]+).
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 32
( RS )-4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -6-일)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-아세트산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 221.1([M+H]+).
실시예 33
( RS )-4-나프탈렌-2-일-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-나프탈렌-2-일-아세트산으로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 213.1([M+H]+).
실시예 34
( RS )-4-나프탈렌-1-일-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-나프탈렌-1-일-아세트산으로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 213.1([M+H]+).
실시예 35
( RS )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-(4-메톡시-3-메틸페닐)-아세트산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 207.1([M+H]+).
실시예 36
( RS )-4-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-(3-클로로-4-메톡시페닐) 아세트산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 227.3([M+H]+).
실시예 37
(S)-4-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (R)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 7)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (S)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(연황색 고체; MS(ISP): 199.1([M+H]+)) 및 (R)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 199.1([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 38
(S)-4-(2,4- 다이플루오로 -3-[ 3 H]- 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
EtOAc(1㎖)중 (S)-4-(3-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.5mg; 실시예 29.b)의 용액을 1.2mg의 차콜상 10% 팔라듐(1.2mg)으로 처리하고, 트라이에틸아민(20㎖)을 실온에서 삼중수소 기체하에 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 이송에 의해 제거하고, 5㎖의 에탄올/물 9:1을 3개의 분획으로 반응 플라스크에 첨가하였다. 짧은 교반 후, 휘발성 물질을 진공 이송에 의해 제거하였다. 반응 플라스크를 삼중수소화 장치로부터 제거하고, 잔사를 에탄올에 현탁하였다. 현탁액을 0.45㎛ PTFE 필터 카르투시(ø=13mm)를 통해 여과하고, 필터를 에탄올로 5회 세정하고, 여액을 약 0.5㎖까지 증발시킨 후, 다이클로로메탄 및 물과 10% 나트륨 카본에이트의 혼합물 사이에서 분할하였다. 다이클로로메탄을 사용하는 2번째 추출 후, 유기 상을 칼륨 카본에이트상에서 건조하였다. 잔류하는 트라이에틸아민을 제거하기 위한, 여과, 증발, 톨루엔중 용해 및 증발은 50㎖의 에탄올에 용해되는 조질 생성물을 제공하였다. 총 활성은 229mCi였다. 조질 생성물의 절반을 HPLC(컬럼: 엑스테라(XTerra) RP-18 5㎛ 10x150mm; 이동 상: A/B=65 : 35; A: 100mm 암모늄-카본에이트 pH=10 + 5% 아세토나이트릴; B: 아세토나이트릴; 유속: 5㎖/분; UV: 220nm)로 정제하였다. HPLC-용출액을 이의 부피의 대략 절반까지 증발시킨 후, 상기한 바와 같이 다이클로로메탄 및 물과 10% 나트륨 카본에이트의 혼합물 사이에서 분할하였다. 최종적으로, 정제된 생성물을 25㎖의 에탄올에 용해시켰다. 총 활성은 98.29mCi이었고, 방사화학적인 순도는 각각 방사-HPLC 및 방사-TLC에 따라 100% 및 98%이었다. 비 활성은 질량 분석법에 따라 17.5Ci/몰이었다. 거울상 이성질체적인 순도는 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD 10㎛ 4.6x250mm; 이동 상: n-헵탄중 10% 에탄올; 유속: 1㎖/분; UV: 220nm)에 따라 99% 초과이었다.
실시예 39
(S)-4-o- 톨릴 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (R)-4-o- 톨릴 -4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-o-톨릴-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 8)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (S)-4-o-톨릴-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(연황색 고체; MS(ISP): 177.1([M+H]+)) 및 (R)-4-o-톨릴-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(연황색 고체; MS(ISP): 177.1([M+H]+))을 수득하였다.
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 40
( RS )-4-(2,3,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2,4,5-트라이플루오로-DL-페닐글리신으로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 217.3([M+H]+).
실시예 41
( RS )-4-(2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4-일)-벤조산 메틸 에스터
(RS)-4-(아미노-메톡시카본일-메틸)-벤조산 메틸 에스터로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 221.13([M+H]+).
실시예 42
( RS )-4-티오펜-2-일-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-α-아미노티오펜-2-아세트산 메틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 169.1([M+H]+).
실시예 43
( RS )-(4-(5- 클로로 -티오펜-2-일)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-(5-클로로-티오펜-2-일)-아세트산 메틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 203.3([M+H]+).
실시예 44
( RS )-4-피리딘-3-일-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-3-피리딜-아미노아세트산 하이드로클로라이드로부터 출발. 연황색 고체.
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 45
(R)-4-나프탈렌-2- 일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(R)-2-아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피온산으로부터 출발. 연황색 점성 오일. MS(ISP): 227.4([M+H]+).
실시예 46
(R)-4-나프탈렌-1- 일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(R)-2-아미노-3-나프탈렌-1-일-프로피온산으로부터 출발. 연황색 점성 오일. MS(ISP): 227.4([M+H]+).
실시예 47
(R)-4-벤질-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
D-페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 177.1([M+H]+).
실시예 48
(S)-4-나프탈렌-1- 일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(S)-2-아미노-3-나프탈렌-1-일-프로피온산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 227.4([M+H]+).
실시예 49
(S)-4-나프탈렌-2- 일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(S)-2-아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피온산으로부터 출발. 연황색 비결정질 고체. MS(ISP): 227.1([M+H]+).
실시예 50
( RS )-4-벤질-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
α-메틸-DL-페닐알라닌으로부터 출발. 무색 점성 오일. MS(ISP): 191.1([M+H]+).
실시예 51
(S)-4-(4- 클로로 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-4-클로로페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 점성 오일. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
실시예 52
(S)-4-(4- 메톡시 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-4-메톡시페닐알라닌으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 207.1([M+H]+).
실시예 53
(S)-4-(4- 벤질옥시 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-4-벤질옥시페닐알라닌으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 283.3([M+H]+).
실시예 54
(S)-4-(3- 플루오로 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-3-플루오로페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 비결정질 고체. MS(ISP): 195.1([M+H]+).
실시예 55
(S)-4-(2- 플루오로 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-2-플루오로페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 비결정질 고체. MS(ISP): 195.1([M+H]+).
실시예 56
(S)-4-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-2-트라이플루오로메틸페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 245.1([M+H]+).
실시예 57
(S)-4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5- 일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(S)-2-아미노-3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-프로피온산으로부터 출발. 연황색 비결정질 고체. MS(ISP): 221.3([M+H]+).
실시예 58
(S)-4-(3- 메틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-3-메틸페닐알라닌으로부터 출발. 황색 비결정질 고체. MS(ISP): 191.4([M+H]+).
실시예 59
(S)-4-(4- 메틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-4-메틸페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 191.4([M+H]+).
실시예 60
(S)-4-(2- 클로로 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-2-클로로페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 오일. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
실시예 61
(S)-4-(3- 클로로 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-3-클로로페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 오일. MS(ISP): 210.9([M+H]+).
실시예 62
(S)-4-(2- 메틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-2-메틸페닐알라닌으로부터 출발. 황색 오일. MS(ISP): 191.4([M+H]+).
실시예 63
(S)-4-(3- 트라이플루오로메틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-3-트라이플루오로메틸페닐알라닌으로부터 출발. 황색 오일. MS(ISP): 245.3([M+H]+).
실시예 64
(S)-4-(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-4-트라이플루오로메틸페닐알라닌으로부터 출발. 황색 오일. MS(ISP): 245.3([M+H]+).
실시예 65
(S)-4-(4- 플루오로 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-4-플루오로페닐알라닌으로부터 출발. 황색 오일. MS(ISP): 195.1([M+H]+).
실시예 66
( RS )-4-(2,6- 다이메틸 -벤질)-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-2-아미노-3-(2,6-다이메틸-페닐)-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 219.4([M+H]+).
실시예 67
(S)-4-(4- tert - 부톡시 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-4-tert-부톡시페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 249.4([M+H]+).
실시예 68
4-(1- 페닐 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2-아미노-3-페닐부탄산 하이드로클로라이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 191.4([M+H]+).
실시예 69
( RS )-4-(2- 클로로 -6- 플루오로 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2-클로로-6-플루오로페닐알라닌으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 229.4([M+H]+).
실시예 70
(S)-4-(3,4- 다이플루오로 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-3,4-다이플루오로페닐알라닌으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 213.1([M+H]+).
실시예 71
(S)-4-(3,4- 다이메톡시 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
L-3,4-다이메톡시페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 검. MS(ISP): 237.1([M+H]+).
실시예 72
( RS )-4-(2- 페녹시 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2-페녹시페닐알라닌으로부터 출발. 무색 오일. MS(ISP): 269.4([M+H]+).
실시예 73
( RS )-4-(2- 플루오로 -5- 메틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2-플루오로-5-메틸페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 점성 오일. MS(ISP): 209.1([M+H]+).
실시예 74
( RS )-4-(2,6- 다이플루오로 -3- 메틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2,6-다이플루오로-3-메틸페닐알라닌으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 227.1([M+H]+).
실시예 75
( RS )-4-(2- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2-플루오로-6-트라이플루오로메틸페닐알라닌으로부터 출발. 연황색 점성 오일. MS(ISP): 263.0([M+H]+).
실시예 76
( RS )-4-(2,6- 다이메틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2,6-다이메틸페닐알라닌으로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 205.1([M+H]+).
실시예 77
( RS )-4-(2,6- 다이에틸 -벤질)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
DL-2,6-다이에틸페닐알라닌으로부터 출발. 회백색 비결정질 고체. MS(ISP): 233.3([M+H]+).
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 78
( RS )-4- 메틸 -4- 펜에틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-2-아미노-2-메틸-4-페닐-부티르산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 205.1([M+H]+).
실시예 79
(S)-4-(2- 페닐 -프로필)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (S)-2,2- 다이메틸 -4-((E)-2- 페닐 - 프로펜일 )- 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
1,2-다이메톡시에탄(15㎖)중 다이에틸 1-페닐에틸 포스폰에이트(2.35㎖)의 용액을 아르곤 대기하에 0℃까지 냉각하고, n-부틸리튬 용액(5.9㎖; 헥산중 1.6M)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 1,2-다이메톡시에탄(15㎖)중 (R)-4-폼일-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(1.5g)의 용액을 적가하여 처리하였다. 용액을 실온까지 가온한 후, 밤새 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 1:1)로 단리하여 연황색 점성 오일로서 (S)-2,2-다이메틸-4-((E)-2-페닐-프로펜일)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(720mg)를 수득하였다. MS(ISP): 318.3([M+H]+).
(b) (S)-2-아미노-4- 페닐 -펜탄-1-올
EtOH(30㎖) 및 CHCl3(15㎖)중 (S)-2,2-다이메틸-4-((E)-2-페닐-프로펜일)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(700mg)의 용액을 10% Pd/C(200mg)로 처리하고, 밤새 벌룬을 사용하여 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, EtOH로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 EtOH(10㎖)에 용해시키고, 2N HCl(15㎖)로 처리하였다. 혼합물을 100℃까지 90분 동안 가열한 후, 농축하였다. 잔사를 1N NaOH에 용해시키고, CH2Cl2/MeOH 4:1로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 회백색 왁스성 고체로서 (S)-2-아미노-4-페닐-펜탄-1-올(342mg)을 수득하였다. MS(ISP): 180.3([M+H]+).
(c) (S)-4-(2- 페닐 -프로필)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (S)-2-아미노-4-페닐-펜탄-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-(2-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 회백색 왁스성 고체. MS(ISP): 205.1([M+H]+).
실시예 80
(S)-4- 펜에틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (R)-4- 펜에틸 -4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (S)-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 191.3([M+H]+)) 및 (R)-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 191.3([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 81
(S)-4- 메틸 -4- 펜에틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (R)-4- 메틸 -4- 펜에틸 -4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-메틸-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 75)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (S)-4-메틸-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 205.3([M+H]+)) 및 (R)-4-메틸-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 205.1([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 82
(S)-4-((R)-2- 페닐 -프로필)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (S)-4-((S)-2- 페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(S)-4-(2-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 79.c)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (S)-4-((R)-2-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 205.1([M+H]+)) 및 (R)-4-((S)-2-페닐-프로필)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 205.3([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 83
(R)-4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (S)-4-( 벤조티아졸 -2- 일설판일 - 메틸 )-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert-부틸 에스터
다이에틸 아조다이카복실레이트(4.1㎖; 톨루엔중 40% 용액)를 아르곤 대기하에 THF(80㎖)중 (R)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(1.36g; CAS 108149-65-1), 2-머캡토벤조티아졸(1.48g) 및 트라이페닐포스핀(2.32g)의 교반되고 냉각된 용액(0℃)에 첨가하였다. 혼합물(실온까지 천천히 가온되면서 곧 황색 현탁액으로 변함)을 18시간 동안 밤새 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 역 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 85:15)로 정제하여 연황색 점성 오일로서 (S)-4-(벤조티아졸-2-일설판일-메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(2.0g)를 수득하였다.
(b) (S)-4-( 벤조티아졸 -2- 설폰일메틸 )-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
3-클로로퍼벤조산(2.29g)을 아르곤 대기하에 0℃에서 다이클로로메탄(80㎖)중 (S)-4-(벤조티아졸-2-일설판일-메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(2.0g)의 교반된 용액에 하나의 분획으로 첨가하였다. 혼합물(실온까지 천천히 가온함)을 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 나트륨 바이설파이트(80㎖), 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 3:2)로 단리하여 백색 고체로서 (S)-4-(벤조티아졸-2-설폰일메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(1.64g)를 수득하였다. MS(ISP): 413.3([M+H]+).
(c) ((R)-4-[(E)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-비닐]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert-부틸 에스터
THF(1.1㎖)중 LiHMDS의 1M 용액을 아르곤 대기하에 THF(12㎖)중 (S)-4-(벤조티아졸-2-설폰일메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(0.484mg)의 교반되고 냉각된 용액(-78℃)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -40℃까지 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 다시 -78℃까지 냉각한 후, THF(3㎖)중 4-플루오로벤즈알데하이드(0.112g)의 용액을 주사기를 통해 천천히 첨가하셨다. -78℃에서 2시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃까지 천천히 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(15㎖) 및 H2O(15㎖)를 첨가함으로써 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc로 역 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 85:15)로 정제하여 무색 점성 오일로서 (R)-4-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(0.201g)를 수득하였다. MS(ISP): 322.4([M+H]+).
(d) (R)-4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
10% Pd/C(20mg)를 아르곤 대기하에 실온에서 에탄올(5㎖)중 (R)-4-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(0.205g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 연갈색 점성 오일로서 (R)-4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(0.195g)를 수득하였다. MS(ISP): 324.5([M+H]+).
(e) (R)-2-아미노-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-부탄-1-올
다이옥산(1.47㎖)중 4M HCl 용액을 아르곤 대기하에 실온에서 다이옥산(3.5㎖)중 (R)-4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(190mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 회백색 고체로서 (R)-2-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-부탄-1-올(78mg)을 수득하였다. MS(ISP): 184.1([M+H]+).
(f) (R)-4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (R)-2-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-부탄-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (R)-4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 209.3([M+H]+).
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 84
( RS )-4-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-아미노-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아세트산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 217.3([M+H]+).
(S)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하고, 각각 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다:
실시예 85
(S)-4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-플루오로벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 209.3([M+H]+).
실시예 86
(S)-4-[2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 239.3([M+H]+).
실시예 87
(R)-4- 페녹시메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (R)-2,2- 다이메틸 -4- 페녹시메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
페놀(197mg), 트라이페닐포스핀(573mg) 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트(488mg)를 THF(20㎖)중 tert-부틸 (R)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트(400mg; CAS 108149-63-9)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 70℃에서 18시간 동안 밤새 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc 100:0 -> 70:30)로 정제하여 무색 점성 오일로서 (R)-2,2-다이메틸-4-페녹시메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(336mg, 63%)를 수득하였다. MS(ISP): 308.3([M+H]+).
(b) (S)-2-아미노-3- 페녹시 -프로판-1-올
다이옥산(2.44㎖)중 4M HCl 용액을 아르곤 대기하에 실온에서 다이옥산(5㎖)중 (R)-2,2-다이메틸-4-페녹시메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(300mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 포화 나트륨 카본에이트 수용액에 재현탁하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-2-아미노-3-페녹시-프로판-1-올(108mg, 66%)을 수득하였다. MS(ISP): 168.3([M+H]+).
(c) (R)-4- 페녹시메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (S)-2-아미노-3-페녹시-프로판-1-올을 사이아노겐 브로마이드과 반응시켜 (R)-4-페녹시메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 무색 검. MS(ISP): 193.1([M+H]+).
(S)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하고, 각각 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다:
실시예 88
(S)-4-[2-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2,4-다이플루오로-벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 227.1([M+H]+).
실시예 89
(S)-4-[2-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,4-다이플루오로-벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 227.1([M+H]+).
실시예 90
(R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 14)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 231.1([M+H]+).
실시예 91
(S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 14)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 231.1([M+H]+).
실시예 92
( RS )-4-(3- 사이클로헥실아미노 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )- tert - 부톡시카본일아미노 -(3- 사이클로헥실아미노 - 페닐 )-아세트산 메틸 에스터
MeOH(5㎖)중 (3-아미노-페닐)-tert-부톡시카본일아미노-아세트산 메틸 에스터(165mg, CAS 180081-34-9)의 용액을 아르곤 대기하에 사이클로헥산온(0.07㎖), 아연 클로라이드(321mg) 및 NaBH3CN(111mg)으로 처리하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 증류 제거하였다. 잔사를 EtOAc 및 H2O에 용해시켰다. 수성 상을 EtOAc로 역 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 14:1)로 정제하여 점성 무색 오일로서 (RS)-tert-부톡시카본일아미노-(3-사이클로헥실아미노-페닐)-아세트산 메틸 에스터(200mg, 94%)를 수득하였다. MS(ISP): 363.4([M+H]+).
(b) ( RS )-아미노-(3- 사이클로헥실아미노 - 페닐 )-아세트산 메틸 에스터
다이옥산(5㎖)중 (RS)-tert-부톡시카본일아미노-(3-사이클로헥실아미노-페닐)-아세트산 메틸 에스터(200mg)의 용액을 다이옥산(2.76㎖)중 4M HCl로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 연황색 점성 오일로서 (RS)-아미노-(3-사이클로헥실아미노-페닐)-아세트산 메틸 에스터(126mg, 87%)를 수득하였다. MS(ISP): 263.0([M+H]+).
(c) ( RS )-2-아미노-2-(3- 사이클로헥실아미노 - 페닐 )-에탄올
THF(1㎖)중 (RS)-아미노-(3-사이클로헥실아미노-페닐)-아세트산 메틸 에스터(120mg)의 용액을 아르곤 대기하에 리튬 클로라이드(78mg), 나트륨 보로하이드라이드(68mg) 및 EtOH(1.8㎖)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 잔사를 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 단리하여 무색 점성 오일로서 (RS)-2-아미노-2-(3-사이클로헥실아미노-페닐)-에탄올(87mg, 65%)을 수득하였다. MS(ISP): 235.3([M+H]+).
(d) ( RS )-4-(3- 사이클로헥실아미노 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (RS)-2-아미노-2-(3-사이클로헥실아미노-페닐)-에탄올을 표제 화합물로 전환시켰다. 무색 점성 오일. MS(ISP): 235.3([M+H]+).
실시예 93
(R)-4-[2-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 83과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3,5-다이플루오로벤즈알데하이드로부터 출발하여 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 227.4([M+H]+).
실시예 94
( RS )-4-[3-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-( tert - 부톡시카본일아미노 -[3-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스터
THF(10㎖)중 (RS)-tert-부톡시카본일아미노-(3-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터(CAS 526217-60-7)의 용액을 아르곤 대기하에 테트라하이드로피란-4-올(0.24㎖), 트라이페닐포스핀(649mg) 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트(570mg)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 점성 연황색 오일로서 (RS)-tert-부톡시카본일아미노-[3-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터(884mg, 82%)를 수득하였다. MS(ISP): 366.3([M+H]+).
(b) ( RS )-4-[3-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
실시예 92.b, 1.a 및 92.d와 유사하게, (RS)-tert-부톡시카본일아미노-[3-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터를 표제 화합물로 전환시켰다. 연황색 고체. MS(ISP): 263.0([M+H]+).
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 95
(R)-4-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (R)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-클로로페놀로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 229.2([{37Cl}M+H]+), 227.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 96
(R)-4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (R)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-(트라이플루오로메틸)-페놀로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 261.0([M+H]+).
실시예 97
(R)-4-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (R)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-플루오로페놀로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
실시예 98
(R)-4-(4- 브로모 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (R)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-브로모페놀로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 273.0([{81Br}M+H]+), 271.0([{79Br}M+H]+).
실시예 99
( RS )-4-[4-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )- tert - 부톡시카본일아미노 -[4-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스터
DMF(4㎖)중 (RS)-tert-부톡시카본일아미노-(4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터(500mg, CAS 143323-49-3)의 용액을 아르곤 대기하에 2-브로모에틸 메틸 에터(0.34㎖), 세슘 카본에이트(695mg) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(66mg)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, H2O로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 점성 무색 오일로서 (RS)-tert-부톡시카본일아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터(434mg, 72%)를 수득하였다. MS(ISP): 340.4([M+H]+).
(b) ( RS )-4-[4-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 92.b, 1.a 및 92.d와 유사하게, (RS)-tert-부톡시카본일아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터를 표제 화합물로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 237.1([M+H]+).
실시예 100
(R)-4-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 16)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (R)-4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 연황색 고체. MS(ISP): 199.1([M+H]+).
실시예 101
(S)-4-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 16)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (S)-4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 연황색 고체. MS(ISP): 199.1([M+H]+).
실시예 102
(R)-4-나프탈렌-2-일-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-나프탈렌-2-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 33)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (R)-4-나프탈렌-2-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 213.3([M+H]+).
실시예 103
(S)-4-나프탈렌-2-일-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-나프탈렌-2-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 33)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (S)-4-나프탈렌-2-일-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 213.3([M+H]+).
실시예 104
(R)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 20)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (R)-4-(4-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 241.1([M+H]+).
실시예 105
(S)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 20)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (S)-4-(4-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 241.1([M+H]+).
실시예 106
(R)-4-(2,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(2,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 2,4,5-트라이플루오로-DL-페닐글리신으로부터 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 217.1([M+H]+).
(b) (R)-4-(2,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 20)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄=10:90)로 분리하여 (R)-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 217.1([M+H]+).
실시예 107
(S)-4-(2,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 106)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄=10:90)로 분리하여 (S)-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 217.4([M+H]+).
실시예 108
(R)-4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 18)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄=1:9)로 분리하여 (R)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 215.3([M+H]+).
실시예 109
(S)-4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 18)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄=1:9)로 분리하여 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 215.1([M+H]+).
(S)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하고, 각각 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다:
실시예 110
(S)-4-[2-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 259.0([M+H]+).
실시예 111
(S)-4-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2-플루오로벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 209.3([M+H]+).
실시예 112
(S)-4-[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-플루오로벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 209.1([M+H]+).
실시예 113
(S)-4-[2-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,5-다이플루오로벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 227.1([M+H]+).
실시예 114
(S)-4-(2-o- 톨릴 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
o-톨릴알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 205.3([M+H]+).
실시예 115
(S)-4-(2-m- 톨릴 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
m-톨릴알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 205.3([M+H]+).
실시예 116
(S)-4-(2-p- 톨릴 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
p-톨릴알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 205.3([M+H]+).
실시예 117
(R)-4-(2,3,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 40)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄=10:90)로 분리하여 (R)-4-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 217.4([M+H]+).
실시예 118
(S)-4-(2,3,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 40)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄=10:90)로 분리하여 (S)-4-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 217.4([M+H]+).
(S)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하고, 각각 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다:
실시예 119
(S)-4-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 259.1([M+H]+).
실시예 120
(S)-4-[2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 259.1([M+H]+).
실시예 121
(R)-4-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 40)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄=5:95)로 분리하여 (R)-4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 231.4([M+H]+).
실시예 122
(S)-4-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 40)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄=5:95)로 분리하여 (S)-4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 231.4([M+H]+).
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 123
(R)-4-p- 톨릴옥시메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (R)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-메틸페놀로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 207.1([M+H]+).
각각 벤즈알데하이드로부터 출발하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다:
실시예 124
(R)-4-[2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,4-다이클로로벤즈알데하이드로부터 출발. 무색 검. MS(ISP): 259.0([M+H]+).
각각 아미노산으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 125
(S)-4- 바이페닐 -4- 일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(S)-2-아미노-3-페닐-프로피온산으로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 253.1([M+H]+).
실시예 126
(S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (( RS )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 2-(4-플루오로페닐)알라닌으로부터 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 195.3([M+H]+).
(b) (S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 2:8)로 분리하여 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 195.3([M+H]+).
(S)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하고, 각각 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다:
실시예 127
(S)-4-[2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,4-다이클로로벤즈알데하이드로부터 출발. 점성 무색 오일. MS(ISP): 259.0([M+H]+).
실시예 128
(R)-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 35)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (R)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 206.9([M+H]+).
실시예 129
(S)-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 35)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (S)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 207.1([M+H]+).
실시예 130
(R)-4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 36)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (R)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 227.1([M+H]+).
실시예 131
(S)-4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 36)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (S)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 227.1([M+H]+).
(S)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하고, 각각 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다:
실시예 132
(S)-4-[2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 243.3([M+H]+).
실시예 133
(S)-4-[2-(4- 플루오로 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 277.0([M+H]+).
실시예 134
(R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-2-아미노-2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-프로피온산 하이드로클로라이드
3N NaOH(30㎖)중 5-(3,4-다이클로로-페닐)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온(3.0g; CAS 52715-57-8)의 용액을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 농축 HCl을 적가함으로써 pH 1로 조정하였다. 생성된 백색 슬러리를 여과하였다. 고체를 H2O를 사용하여 대규모로 세척하고, 진공중에서 건조하고, EtOH(25㎖)에서 재현탁하고, 여과에 의해 수집하고, EtOH 및 다이에틸 에터로 세척하고, 진공중에 건조하여 회백색 고체로서 (RS)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드(1.35g, 27%)를 수득하였다. MS(ISP): 266.9([M+Na]+).
(b) ( RS )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, (RS)-2-아미노-2-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드를 표제 화합물로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 244.9([M+H]+).
(c) (R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 245.3([M+H]+).
실시예 135
(S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 245.3([M+H]+).
실시예 136
(S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 126과 유사하게, (RS)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-프로피온산을 (RS)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민으로 전환시키고, 이어서 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (S)-4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
(S)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하고, 각각 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다:
실시예 137
(S)-4-[2-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 277.0([M+H]+).
실시예 138
(S)-4-[2-(3,5- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,5-다이클로로-벤즈알데하이드로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 259.0([M+H]+).
실시예 139
(S)-4-[2-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2-클로로-4-플루오로-벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 243.3([M+H]+).
실시예 140
(S)-4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-플루오로-3-메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 223.3([M+H]+).
실시예 141
(S)-4-{2-[3-(1,1,2,2- 테트라플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-에틸}-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드로부터 출발. 무색 오일. MS(ISP): 307.0([M+H]+).
실시예 142
(S)-4-[2-(2- 플루오로 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 277.0([M+H]+).
실시예 143
(S)-4-[2-(3- 브로모 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-브로모-벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 왁스성 고체. MS(ISP): 269.0([M+H]+).
실시예 144
(S)-4-[2-(4- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 무색 점성 오일. MS(ISP): 293.0([M+H]+).
실시예 145
(S)-4-[2-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 293.0([M+H]+).
실시예 146
(S)-4-[2-(4- 플루오로 -3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드로부터 출발. 점성 무색 오일. MS(ISP): 293.0([M+H]+).
실시예 147
(S)-4- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-(5- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다졸리딘 -2,4- 다이온
EtOH/H2O 1:1(60㎖)중 2-(트라이플루오로메틸)아세토페논(4.0g)의 용액을 아르곤 대기하에 암모늄 카본에이트(10.21g) 및 NaCN(1.25g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각하고, 3N HCl(약 80㎖)을 적가함으로써 용액을 산성 pH로 조정하였다. 이어서, N2를 상기 용액을 통해 90분 동안 발포시켜 잔류하는 HCN을 제거하였다.
EtOH 및 일부분의 물을 증류 제거하였다. 잔류하는 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 3:7)로 정제하여 회백색 고체로서 5-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2,4-다이온(3.14g, 57%)을 수득하였다. MS(ISP): 276.3([M+H]+).
(b) ( RS )-2-아미노-2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산
실시예 134.a와 유사하게, 5-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2,4-다이온을 (RS)-2-아미노-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산으로 전환시켰다. MS(ISP): 234.1([M+H]+).
(c) ( RS )-4- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, (RS)-2-아미노-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 표제 화합물로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 245.3([M+H]+).
(d) (S)-4- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (S)-4-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 연황색 고체. MS(ISP): 245.3([M+H]+).
실시예 148
(R)-4- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 147)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (R)-4-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 245.3([M+H]+).
(S)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하고, 각각 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다:
실시예 149
(S)-4-[2-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2,3-다이클로로-벤즈알데하이드로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 259.0([M+H]+).
실시예 150
(S)-4-[2-(3- 클로로 -4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
3-클로로-4-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드로부터 출발. 연황색 점성 오일. MS(ISP): 309.3([M+H]+).
실시예 151
(S)-4-[2-(2- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
2-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 293.1([M+H]+).
실시예 152
(R)-4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-DL-글리신으로부터 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 231.3([M+H]+).
(b) (R)-4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (R)-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 231.4([M+H]+).
실시예 153
(S)-4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (S)-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 231.1([M+H]+).
실시예 154
(S)-4-(1- 메틸 -2- 페닐 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (R)-4-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -2- 페닐 -에틸)-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert-부틸 에스터
THF(40㎖)중 (R)-4-아세틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(2.80g, CAS 167102-63-8)의 용액을 아르곤 대기하에 0℃까지 냉각하고, 벤질마그네슘 클로라이드 용액(다이에틸 에터중 1M, 34.5㎖)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 3:1)로 정제하여 회백색 왁스성 고체로서 (R)-4-(1-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(3.45g, 89%)를 수득하였다. MS(ISP): 336.4([M+H]+).
(b) (S)-2-아미노-3- 메틸 -4- 페닐 -부탄-1-올
THF(25㎖)중 (R)-4-(1-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(0.50g)의 교반된 용액을 아르곤 대기하에 -78℃까지 냉각하고, THF(1.79㎖)중 1M 리튬-비스-(트라이메틸실릴)아마이드를 적가하여 처리하였다. 용액을 실온까지 가온하였다. 이어서, 페닐 클로로티오노폼에이트(0.3㎖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 담황색 오일로서 (R)-2,2-다이메틸-4-(1-메틸-1-페녹시티오카본일옥시-2-페닐-에틸)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용하였다.
톨루엔(5㎖)중 조질 (R)-2,2-다이메틸-4-(1-메틸-1-페녹시티오카본일옥시-2-페닐-에틸)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(700mg)의 용액을 아르곤 대기하에 2,2'-아조비스(2-메틸프로포나이트릴)(122mg) 및 트라이-N-부틸주석 하이드라이드(0.79㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류시킨 후, 실온까지 냉각하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 10:1)로 직접 정제하여 연황색 왁스성 고체로서 (S)-2,2-다이메틸-4-(1-메틸-2-페닐-비닐)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(279mg, 59%)를 수득하였다. MS(ISP): 318.3([M+H]+).
다이옥산(2㎖)중 4M HCl중 (S)-2,2-다이메틸-4-(1-메틸-2-페닐-비닐)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(250mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 연황색 오일로서 (S)-2-아미노-3-메틸-4-페닐-부트-3-엔-1-올(122mg, 87%)을 수득하였다. MS(ISP): 177.9([M+H]+).
EtOH(5㎖)중 (S)-2-아미노-3-메틸-4-페닐-부트-3-엔-1-올(115mg)의 용액을 10% Pd/C(10mg)의 존재하에 정상압(벌룬)에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 연황색 오일로서 (S)-2-아미노-3-메틸-4-페닐-부탄-1-올(57mg, 49%)을 수득하였다. MS(ISP): 180.3([M+H]+).
(c) (S)-4-(1- 메틸 -2- 페닐 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (S)-2-아미노-3-메틸-4-페닐-부탄-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-(1-메틸-2-페닐-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 회백색 비결정질 고체. MS(ISP): 205.1([M+H]+).
(S)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 출발하고, 각각 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다:
실시예 155
(S)-4-[2-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 327.3([M+H]+).
실시예 156
(S)-4-[2-(2- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 277.0([M+H]+).
실시예 157
(S)-4-[2-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카복스알데하이드로부터 출발. 무색 검. MS(ISP): 260.3([M+H]+).
실시예 158
(S)-4-[2-(3- 플루오로 -피리딘-4-일)-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-플루오로-이소니코틴알데하이드로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 210.1([M+H]+).
실시예 159
(S)-4-[2-(3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 무색 점성 오일. MS(ISP): 277.1([M+H]+).
실시예 160
(S)-4-[2-(2,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
2,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 무색 점성 오일. MS(ISP): 327.1([M+H]+).
실시예 161
(S)-4- 메틸 -4-p- 톨릴 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4- 메틸 -4-p- 톨릴 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 DL-2-(4-메틸페닐)알라닌으로부터 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 191.3([M+H]+).
(b) (S)-4- 메틸 -4-p- 톨릴 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-메틸-4-p-톨릴-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (S)-4-메틸-4-p-톨릴-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 191.3([M+H]+).
실시예 162
(S)-4-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (S)-4-(2,2- 다이브로모 -비닐)-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
탄소 테트라브로마이드(6.94g)를 다이클로로메탄(100㎖)중 (R)-4-폼일-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(4.30g; CAS 95715-87-0) 및 트라이페닐포스핀(9.15g)의 교반되고 냉각된 용액(0℃)에 분할식으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안, 및 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 약 20㎖까지 농축한 후, 헥산(100㎖)으로 희석하고, 진공중에 절반의 부피까지 농축하였다. 잔사를 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에 농축하여 무색 오일로서 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(6.18g, 92%)를 수득하였다. MS(EI): 330.9([{81Br}M-C4H8]+), 328.9([{81Br79Br}M- C4H8]+), 326.9([{79 Br}M- C4H8]+).
(b) (S)-4-[(Z)-2- 브로모 -2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert-부틸 에스터
4-클로로페닐보론산(1.75g), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(290mg), 트리스(2-푸릴)포스핀(326mg) 및 나트륨 카본에이트 수용액(18.7㎖, 1M 용액)을 다이옥산(48㎖)중 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(3.6g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 연황색 오일로서 (S)-4-(벤조티아졸-2-설폰일메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(1.77g, 45%)를 수득하였다. MS(ISP): 420.0([{37Cl81Br}M+H]+), 418.0([{37Cl79Br, 35Cl81Br}M+H]+), 416.0([{35Cl79Cl}M+H]+).
(c) (S)-4-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )- 부트 -1-엔일]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert-부틸 에스터
비스(트라이-tert-부틸포스핀)다이팔라듐(0)(64mg) 및 다이에틸 아연(4.99㎖, 톨루엔중 1.1M 용액)을 THF(8㎖)중 (S)-4-[(Z)-2-브로모-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(1.04g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 (S)-4-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-부트-1-엔일]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(824mg, 90%)를 수득하였다. MS(ISP): 368.5([{37Cl}M+H]+), 366.5([{35Cl}M+H]+).
(d) (E)-(S)-2-아미노-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 헥스 -3-엔-1-올
다이옥산(11.2㎖)중 4M HCl 용액을 실온에서 다이옥산(8㎖)중 (S)-4-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-부트-1-엔일]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(820mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N 나트륨 하이드록사이드 수용액을 첨가함으로써 염기성으로 만들었다. 상을 분리하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 황색 오일로서 (E)-(S)-2-아미노-4-(4-클로로-페닐)-헥스-3-엔-1-올(524mg, 정량적임)을 수득하였다. MS(ISP): 228.2([{37Cl}M+H]+), 226.2([{35Cl}M+H]+).
(e) (S)-2-아미노-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 헥산 -1-올
5% Pt/C(180mg)를 아르곤 대기하에 실온에서 에탄올(30㎖)중 (E)-(S)-2-아미노-4-(4-클로로-페닐)-헥스-3-엔-1-올(0.52g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 (S)-2-아미노-4-(4-클로로-페닐)-헥산-1-올(주로 하나의 에피머)(0.157g, 30%)을 수득하였다. MS(ISP): 230.3([{37Cl}M+H]+), 228.2([{35Cl}M+H]+).
(f) (S)-4-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (S)-2-아미노-4-(4-클로로-페닐)-헥산-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[2-(4-클로로-페닐)-부틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(주로 하나의 에피머)을 수득하였다. 무색 오일. MS(ISP): 255.2([{37Cl}M+H]+), 253.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 163
(S)-4-(2- 페닐 -부틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (S)-4-((Z)-2- 브로모 -2- 페닐 -비닐)-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
실시예 162.b와 유사하게, (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 페닐보론산과 반응시켜 (S)-4-((Z)-2-브로모-2-페닐-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 연황색 결정질 고체.
(b) (S)-2,2- 다이메틸 -4-((E)-2- 페닐 - 부트 -1-엔일)- 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
실시예 162.c와 유사하게, (S)-4-((Z)-2-브로모-2-페닐-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 다이에틸 아연과 반응시켜 (S)-2,2-다이메틸-4-((E)-2-페닐-부트-1-엔일)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 무색 오일. MS(ISP): 332.3([M+H]+).
(c) (E)-(S)-2-아미노-4- 페닐 - 헥스 -3-엔-1-올
실시예 162.d와 유사하게, (S)-2,2-다이메틸-4-((E)-2-페닐-부트-1-엔일)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수소 클로라이드와 반응시켜 (E)-(S)-2-아미노-4-페닐-헥스-3-엔-1-올을 수득하였다. 황색 결정질 고체.
(d) (S)-2-아미노-4- 페닐 - 헥산 -1-올
10% Pd/C(278mg)를 아르곤 대기하에 실온에서 메탄올(50㎖)중 (E)-(S)-2-아미노-4-페닐-헥스-3-엔-1-올(1.0g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 무색 오일로서 (S)-2-아미노-4-페닐-헥산-1-올(주로 하나의 에피머)(0.81g, 80%)을 수득하였다. MS(ISP): 194.4([M+H]+).
(e) (S)-4-(2- 페닐 -부틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (S)-2-아미노-4-페닐-헥산-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-(2-페닐-부틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(주로 하나의 에피머)을 수득하였다. 백색 결정질 고체. MS(ISP): 219.4([M+H]+).
실시예 63과 유사하게 제조하였다:
실시예 164
(R)-4-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 및 다이메틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (R)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 273.3([M+H]+).
실시예 165
(S)-4-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 및 다이메틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 273.3([M+H]+).
실시예 166
(S)-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 DL-3,4-다이플루오로페닐글리신으로부터 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 199.3([M+H]+).
(b) (S)-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 199.1([M+H]+).
실시예 167
(R)-4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 DL-아미노-(2,3-다이클로로-페닐)-아세트산으로부터 수득하였다. 연황색 고체. MS(ISP): 231.1([M+H]+).
(b) (R)-4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,3-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (R)-4-(2,3-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 231.1([M+H]+).
실시예 168
(S)-4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,3-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (S)-4-(2,3-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 231.3([M+H]+).
실시예 169
(S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 (S)-4-클로로페닐글리신으로부터 수득하였다. 연황색 고체. MS(ISP): 197.3([M+H]+).
실시예 170
(S)-4-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 3,4,5-트라이플루오로-DL-페닐글리신으로부터 수득하였다. 연황색 고체. MS(ISP): 217.4([M+H]+).
(b) (S)-4-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (S)-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 무색 점성 오일. MS(ISP): 217.3([M+H]+).
실시예 171
(R)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 3-클로로-4-플루오로-DL-페닐글리신으로부터 수득하였다. 연황색 왁스성 고체. MS(ISP): 215.1([M+H]+).
(b) (R)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 215.4([M+H]+).
실시예 172
(R)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 215.1([M+H]+).
실시예 173
(R)-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 4-클로로-3-플루오로-DL-페닐글리신으로부터 수득하였다. 황색 왁스성 고체. MS(ISP): 215.1([M+H]+).
(b) (R)-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 215.1([M+H]+).
실시예 174
(S)-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 215.3([M+H]+).
실시예 175
(R)-4-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 3,5-다이플루오로-DL-페닐글리신으로부터 수득하였다. 황색 고체. MS(ISP): 199.1([M+H]+).
(b) (R)-4-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (R)-4-(3,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 연황색 고체. MS(ISP): 199.1([M+H]+).
실시예 176
(S)-4-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (S)-4-(3,5-다이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 199.3([M+H]+).
실시예 177
(R)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 3-클로로-5-플루오로-DL-페닐글리신으로부터 수득하였다. 왁스성 황색 고체. MS(ISP): 215.3([M+H]+).
(b) (R)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (R)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 연황색 고체. MS(ISP): 215.3([M+H]+).
실시예 178
(S)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 연황색 고체. MS(ISP): 215.1([M+H]+).
실시예 179
(R)-4-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 147과 유사하게, 표제 화합물을 2'-클로로-아세토페논으로부터 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
(b) (R)-4-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (R)-4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
실시예 180
(S)-4-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (S)-4-(2-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
수소화 및 탈보호 단계의 순서가 역인 것을 제외하고는 실시예 165와 유사하게 제조하였다:
실시예 181
(S)-4-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 및 다이메틸 아연의 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다. 실시예 165에서 제조된 다수의 에피머와는 상이한, 주로 하나의 에피머. 무색 비결정질 고체. MS(ISP): 273.4([M+H]+).
수소화 및 탈보호 단계의 순서가 역인 것을 제외하고는 실시예 164와 유사하게 제조하였다:
실시예 182
(R)-4-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 및 다이메틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (R)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 실시예 164에서 제조된 다수의 에피머와는 상이한, 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 273.1([M+H]+).
수소화 및 탈보호 단계의 순서가 역인 것을 제외하고는 실시예 184와 유사하게 제조하였다:
실시예 183
(S)-4-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 실시예 184에서 제조된 다수의 에피머와는 상이한, 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 287.1([M+H]+).
실시예 163과 유사하게 제조하였다:
실시예 184
(S)-4-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 287.1([M+H]+).
실시예 185
( RS )-4-(3- 클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-2-아미노-2-(3- 클로로 - 페닐 )-에탄올
클로로트라이메틸실란(5.34㎖)을 아르곤 대기하에 THF(10.5㎖, 2M 용액)중 리튬 보로하이드라이드의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃까지 냉각하고, 아미노-(3-클로로페닐)-아세트산(2.0g)을 분할식으로 첨가하였다. 빙 욕을 제거한 후, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 메탄올(15㎖)을 적가함으로써 혼합물을 급랭시킨 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁하고, 2N 수성 NaOH로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 황색 점성 오일로서 (RS)-2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에탄올(1.84g, 정량적임)을 수득하였다. MS(ISP): 174.2([{37Cl}M+H]+), 172.2([{35Cl}M+H]+).
(b) ( RS )-4-(3- 클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (RS)-2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에탄올을 사이아노겐 브로마이드 및 칼륨 카본에이트로 처리함으로써 (RS)-4-(3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민으로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 199.0([{37Cl}M+H]+), 197.0([{35Cl}M+H]+).
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 185와 유사하게 제조하였다:
실시예 186
( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-2-아미노-2-(3-브로모페닐)-아세트산으로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 243.2([{81Br}M+H]+), 241.1([{79Br}M+H]+).
실시예 187
(S)-4-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 147과 유사하게, 표제 화합물을 2',3',6'-트라이플루오로아세토페논(오르토 불소 원자중 하나를 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원중에 잃음)으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 213.3([M+H]+).
(b) (S)-4-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (S)-4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 213.3([M+H]+).
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 186과 유사하게 제조하였다:
실시예 188
( RS )-4-(3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-2-아미노-2-(3-플루오로페닐)-아세트산으로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 181.1([M+H]+).
실시예 189
( RS )-4-(3,5- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-2-아미노-2-(3,5-다이클로로페닐)-아세트산으로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 235.1([{37Cl}M+H]+), 233.1([{37Cl35Cl}M+H]+), 231.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 190
(+)-(S)-4-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 19)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (+)-(S)-4-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 217.1([{37Cl}M+H]+), 215.1([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 191 및 192
(-)-(R)-4-(3- 클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(3- 클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 185)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (-)-(R)-4-(3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(연황색 고체; MS(ISP): 199.0([{37Cl}M+H]+), 197.0([{35Cl}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(연황색 고체; MS(ISP): 199.0([{37Cl}M+H]+), 197.0([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 163과 유사하게 제조하였다:
실시예 193
(S)-4-[2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 및 다이메틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 273.3([M+H]+).
실시예 194
(S)-4-[2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 287.1([M+H]+).
실시예 195
(R)-4- 페닐설판일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (R)-2-아미노-3- 페닐설판일 -프로피온산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
아세틸클로라이드(2.7㎖, 38mmol)를 메탄올(50㎖)중 S-페닐-L-시스테인(5.0g, 25.4mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(3:1)로부터 재결정화하여 백색 고체(3.81g, 61%)를 수득하였다. MS(ISP): 211.9([M+H]+).
(b) (R)-2-아미노-3- 페닐설판일 -프로판-1-올
리튬 알루미늄 하이드라이드(0.153g, 4.0mmol)를 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란(10㎖)중 (R)-2-아미노-3-페닐설판일-프로피온산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(0.50g, 2.0mmol)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물(1.5㎖) 및 2N 나트륨 하이드록사이드 용액(0.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 세파티스(Separtis)로부터의 이소루트(Isolute; 등록상표명) 플래시(Flash)-NH2; 용리액: 헵탄/EtOAc=1:1)로 정제하여 연황색 오일(0.095g, 26%)을 수득하였다; MS(ISP): 183.9((M+H)+).
(c) (R)-4- 페닐설판일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
THF(1㎖)중 사이아노겐 브로마이드(0.062g, 0.59mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 THF(3㎖)중 (R)-2-아미노-3-페닐설판일-프로판-1-올(0.09g, 0.49mmol) 및 K2CO3(0.081g, 0.59mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 역 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 세파티스로부터의 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2; 용리액: EtOAc/MeOH=95:5)로 정제하여 연황색 고체(0.026g, 26%)를 수득하였다; MS(ISP): 209.1 ((M+H)+).
실시예 196
(R)-4-(2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 147과 유사하게, 표제 화합물을 2'-플루오로-아세토페논으로부터 수득하였다. 점성 무색 오일. MS(ISP): 195.1([M+H]+).
(b) (R)-4-(2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (R)-4-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 195.1([M+H]+).
실시예 197
(S)-4-(2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (S)-4-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 195.1([M+H]+).
실시예 198
(+)-(S)-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 186)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (+)-(S)-4-(3-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 243.2([{81Br}M+H]+), 241.1([{79Br}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 199
(+)-(S)-4-(3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 188)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (+)-(S)-4-(3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 181.1([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 200 및 201
(-)-(R)-4-(3,5- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(3,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(3,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 189)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=15:85)로 분리하여 (-)-(R)-4-(3,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 235.1([{37Cl}M+H]+), 233.1([{37Cl35Cl}M+H]+), 231.2([{35Cl}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(3,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 235.1([{37Cl}M+H]+), 233.1([{37Cl35Cl}M+H]+), 231.2([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 163과 유사하게 제조하였다:
실시예 202
(S)-4-[2-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,5-다이플루오로페닐 보론산 및 다이메틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 241.4([M+H]+).
실시예 203
(S)-4-[2-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,5-다이플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 255.3([M+H]+).
실시예 204
(S)-4-(2,6- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(2,6- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 147과 유사하게, 표제 화합물을 2',6'-다이플루오로아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 213.3([M+H]+).
(b) (S)-4-(2,6- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,6-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (S)-4-(2,6-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 213.3([M+H]+).
실시예 205
(R)-4-(2,6- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,6-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (R)-4-(2,6-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 213.3([M+H]+).
실시예 206
(S)-4-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-(2-아미노-2-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-프로피온산 하이드로클로라이드
실시예 147.a 및 147.b와 유사하게, 표제 화합물을 2',4'-다이플루오로아세토페논으로부터 출발하여 제조하였다. 백색 고체. MS.
(b) ( RS )-2-아미노-2-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-프로판-1-올
클로로트라이메틸실란(5.47㎖)을 아르곤 대기하에 실온에서 2분에 걸쳐 THF중 교반된 2M LiBH4 용액(16.22㎖)에 첨가하였다. 백색 현탁액을 0℃까지 냉각하고, (RS)-(2-아미노-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드(2.57g)를 5분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 빙 욕을 제거하고, 압축 회백색 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃까지 냉각하고, 메탄올(15㎖)로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 무색 점성 오일로서 (RS)-2-아미노-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-프로판-1-올(1.47g, 73%)을 수득하였다. MS(ISP): 188.3([M+H]+).
(c) ( RS )-4-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (RS)-2-아미노-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-프로판-1-올을 표제 화합물로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 213.3([M+H]+).
(d) (S)-4-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (S)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 213.1([M+H]+).
실시예 207
(R)-4- 벤젠설폰일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (R)-3- 벤젠설폰일 -2- tert - 부톡시카본일아미노 -프로피온산 메틸 에스터
다이옥산(10㎖)중 다이-tert-부틸 다이카본에이트(0.969g, 4.4mmol)의 용액을 1M 바이카본에이트 용액(10㎖)중 (R)-2-아미노-3-페닐설판일-프로피온산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1.0g, 4.0mmol, 실시예 195a)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 0℃까지 냉각하였다. 이어서, 메타-클로로퍼벤조산(1.38g, 10mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 나트륨 설파이트 용액(6㎖) 및 포화 나트륨 바이카본에이트 용액(6㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc=1:1)로 정제하여 백색 고체(1.068g, 78%)를 수득하였다; MS(ISP): 344.0((M+H)+); 244.0((M+H-BOC)+).
(b) ((R)-2- 벤젠설폰일 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 카밤산 tert -부틸 에스터
테트라하이드로푸란(3㎖)중 (R)-3-벤젠설폰일-2-tert-부톡시카본일아미노-프로피온산 메틸 에스터(0.52g, 1.51mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(2M, 1.14㎖, 2.28mmol)중 리튬 보로하이드라이드의 용액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 메탄올을 첨가하였다(0.5㎖). 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 암모늄클로라이드 용액 사이에서 분할하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc=1:1)로 정제하여 백색 고체(0.292g, 61%)를 수득하였다; MS(ISP): 316.0((M+H)+); 216.1((M+H-BOC)+).
(c) (R)-4- 벤젠설폰일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
((R)-2-벤젠설폰일-1-하이드록시메틸-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.29g, 0.92mmol)를 에탄올(2㎖)에 용해시키고, 에탄올중 염산(5M, 5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해시켰다. K2CO3(0.326g, 2.36mmol) 및 사이아노겐 브로마이드(0.136g, 1.29mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/MeOH=95:5)로 정제하여 백색 고체(0.062g, 28%)를 수득하였다; MS(ISP): 241.1((M+H)+).
실시예 163과 유사하게 제조하였다:
실시예 208
(S)-4-[3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
3-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 및 다이이소프로필아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 301.5([M+H]+).
실시예 209
(S)-4-[2-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-3- 메틸 -부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,5-다이플루오로페닐 보론산 및 다이이소프로필아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 269.5([M+H]+).
실시예 210
(S)-4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 237.1([M+H]+).
실시예 211
(S)-4-[2-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,4-다이플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 255.4([M+H]+).
실시예 212
(S)-4-[2-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
(a) (S)-2,2- 다이메틸 -4-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일에틴일 )- 옥사졸리딘 -3-카복실산 tert-부틸 에스터
2-브로모-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.9g, 4.0mmol), 구리(I) 요오다이드(0.076g, 0.4mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.281g, 0.4mmol)를 트라이에틸아민(8㎖)중 tert-부틸 (4S)-4-에틴일-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(0.9g, 4.0mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에터를 첨가하고, 갈색 현탁액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc=1:1)로 정제하여 주황색 고체(1.0g, 67.5%)를 수득하였다; MS(ISP): 371.4((M+H)+).
(b) (S)-2,2- 다이메틸 -4-[2-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-에틸]- 옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터
암모늄 폼에이트(0.983g, 15.6mmol) 및 차콜상 팔라듐(10% Pd, 0.58g)을 메탄올(8㎖)중 (S)-2,2-다이메틸-4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일에틴일)-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(0.58g, 1.56mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 냉각한 후, 고체를 여과 제거하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc=7:3)로 정제하여 밝은 무색 액체(0.538g, 92%)를 수득하였다; MS(ISP): 375.5((M+H)+).
(c) (S)-2-아미노-4-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-부탄-1-올
(S)-2,2-다이메틸-4-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(0.522g, 1.39mmol)를 에탄올(2.5㎖)에 용해시키고, 에탄올중 염산(5N, 2.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시켰다. 메탄올중 암모니아(2N, 2㎖)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2 실리카 겔상에서 증발시켰다. 크로마토그래피(컬럼: 세파티스로부터의 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2; 용리액: 에틸 아세테이트/MeOH=90:10)에 의해 무색 액체(0.237g, 73%)를 수득하였다; MS(ISP): 235.1((M+H)+).
(d) (S)-4-[2-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
THF(1㎖)중 사이아노겐 브로마이드(0.152g, 1.05mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 THF(7㎖)중 (S)-2-아미노-4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-부탄-1-올(0.224g, 0.96mmol) 및 K2CO3(0.198g, 1.43mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2 실리카 겔상에서 증발시켰다. 크로마토그래피(컬럼: 세파티스로부터의 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2; 용리액: 에틸 아세테이트/MeOH=90:10)에 의해 회백색 고체로서 표제 화합물(0.096g, 39%)을 수득하였다; MS(ISP): 260.0((M+H)+).
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 213
(S)-4-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-플루오로페놀로부터 출발. 무색 점성 오일. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
실시예 214
(R)-4-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
(a) ( RS )-4-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 2'-플루오로-4'-(트라이플루오로메틸)아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 263.3([M+H]+).
(b) (R)-4-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
(RS)-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 5:95)로 분리하여 (R)-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 무색 점성 오일. MS(ISP): 263.0([M+H]+).
실시예 215
(S)-4-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
(RS)-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 5:95)로 분리하여 (S)-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 무색 점성 오일. MS(ISP): 263.0([M+H]+).
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 216
(S)-4-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-클로로페놀로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 229.3([{37Cl}M+H]+), 227.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 163과 유사하게 제조하였다:
실시예 217
(S)-4-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2-플루오로페닐 보론산 및 다이메틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 백색 결정질 고체. MS(ISP): 223.3([M+H]+).
실시예 218
(R)-4- 메틸 -4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4- 메틸 -4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 2'-플루오로-4'-(트라이플루오로메틸)아세토페논으로부터 출발하여 제조하였다. 점성 무색 오일. MS(ISP): 245.1([M+H]+).
(b) (R)-4- 메틸 -4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 5:95)로 분리하여 (R)-4-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 무색 점성 오일. MS(ISP): 245.1([M+H]+).
실시예 219
(S)-4- 메틸 -4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 5:95)로 분리하여 (S)-4-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 무색 점성 오일. MS(ISP): 245.1([M+H]+).
실시예 220
(S)-4-[2-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 206.1((M+H)+))을 단계 (a)에서 2-브로모-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 4-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 실시예 212에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 221
(S)-4-[2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (E)-(S)-2-아미노-4- 페닐 - 헥스 -3-엔-1-올
실시예 162.a 내지 d와 유사하게 (R)-4-폼일-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 트라이페닐포스핀/탄소 테트라브로마이드, 3,4-다이클로로페닐보론산, 다이메틸 아연 및 수소 클로라이드로 순차적으로 처리하여 (E)-(S)-2-아미노-4-페닐-헥스-3-엔-1-올을 수득하였다. 황색 오일.
(b) (S)-2-아미노-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-펜탄-1-올
10% Pd/C(280mg) 및 아연 브로마이드(36mg)를 아르곤 대기하에 실온에서 THF(50㎖)중 (E)-(S)-2-아미노-4-페닐-헥스-3-엔-1-올(390mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 무색 오일로서 (S)-2-아미노-4-(3,4-다이클로로-페닐)-펜탄-1-올(주로 하나의 에피머)(69mg, 18%)을 수득하였다. MS(ISP): 252.2([{37Cl}M+H]+), 250.2([{37Cl35Cl}M+H]+), 248.1([{35Cl}M+H]+).
(c) (S)-4-[2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-프로필]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (S)-2-아미노-4-(3,4-다이클로로-페닐)-펜탄-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-프로필]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(주로 하나의 에피머)을 수득하였다. 무색 오일. MS(ISP): 277.1([{37Cl}M+H]+), 275.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 273.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 221과 유사하게 제조하였다:
실시예 222
(S)-4-[2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,4-다이클로로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 291.1([{37Cl}M+H]+), 289.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 287.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 163과 유사하게 제조하였다:
실시예 223
(S)-4-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2-플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 237.1([M+H]+).
실시예 224
( RS )-4-(4- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-아미노-(4- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 아세토나이트릴
암모니아 용액(28.9㎖, 메탄올중 7M 용액) 및 테트라이소프로필 오르토티탄에이트(9.0㎖)를 메탄올(20㎖)중 4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(5.0g)의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트라이메틸실릴사이아나이드(3.3㎖)를 적가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물(400㎖)에 부은 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 주황색 점성 오일로서 (RS)-아미노-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토나이트릴(4.48g, 81%)을 수득하였다. MS(ISP): 219.1([M+H]+).
(b) ( RS )-2-아미노-2-(4- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
수소 클로라이드로 포화된 폼산(15㎖)중 (RS)-아미노-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토나이트릴(4.47g)의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 아세톤에 재현탁함으로써, 백색 결정을 수득하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 진공중에 건조하여 백색 고체로서 (RS)-2-아미노-2-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드(1.40g, 25%)를 수득하였다. MS(ISP): 273.1([M+H]+).
(c) ( RS )-아미노-(4- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아세트산
2-아미노-2-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드(1.39g)를 5N 수성 염산(15㎖)에 현탁하고, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 이소프로판올에 재현탁하고, 진공중에 다시 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 1N 수성 NaOH의 적가에 의해 중화시킴으로써, 백색 결정을 천천히 수득하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 진공중에 건조하여 백색 고체로서 (RS)-아미노-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산(0.75g, 62%)을 수득하였다. MS(ISP): 237.9([M+H]+).
(d) ( RS )-2-아미노-2-(4- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에탄올
실시예 185.a와 유사하게, (RS)-아미노-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산을 리튬 보로하이드라이드 및 클로로트라이메틸실란으로 처리함으로써 (RS)-2-아미노-2-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올로 전환시켰다. 연황색 오일. MS(ISP): 224.3([M+H]+).
(e) ( RS )-4-(4- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
실시예 1.b와 유사하게, (RS)-2-아미노-2-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄올을 사이아노겐 브로마이드 및 칼륨 카본에이트로 처리함으로써 (RS)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민으로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 249.1([M+H]+).
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 224와 유사하게 제조하였다:
실시예 225
( RS )-4-(5- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 출발. 회백색 고체. MS(ISP): 267.1([{37Cl}M+H]+), 265.0([{35Cl}M+H]+).
실시예 226
( RS )-4-(4- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 267.1([{37Cl}M+H]+), 265.0([{35Cl}M+H]+).
실시예 227
( RS )-4- 메틸 -4-(2,3,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 2,3,5-트라이플루오로아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 231.1([M+H]+).
실시예 228
(S)-4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (2S,5R)-2-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-5-이소프로필-3,6- 다이메톡시 -2- 메틸 -2,5-다이하이드로-피라진
테트라하이드로푸란(23㎖)중 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진(1.0g, 5.0mmol)의 용액을 -70℃까지 냉각한 후, tert-부틸리튬(펜탄중 1.7M, 3.26㎖, 5.55mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(10㎖)중 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠(1.44g, 6.56mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc=1:1)로 정제하여 주황색 고체(1.22g, 72%)를 수득하였다; MS(ISP): 337.1; 339.1((M+H)+).
(b) (S)-2-아미노-4-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -부티르산 메틸 에스터
물(4㎖) 및 트라이플루오로아세트산(2㎖)을 아세토나이트릴(12㎖)중 (2S,5R)-2-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-이소프로필-3,6-다이메톡시-2-메틸-2,5-다이하이드로-피라진(1.22g, 3.62mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/MeOH=95:5)로 정제하여 무색 오일(0.46g, 52%)을 수득하였다; MS(ISP): 242.1; 244.1((M+H)+).
(c) (S)-2-아미노-4-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -부탄-1-올
테트라하이드로푸란(3㎖)중 (S)-2-아미노-4-(2-클로로-페닐)-2-메틸-부티르산 메틸 에스터(0.23g, 0.95mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(10㎖)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.072g, 1.9mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 설페이트 용액(2M, 0.3㎖)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(컬럼: 세파티스로부터 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2; 용리액: 에틸 아세테이트/MeOH=95:5)로 정제하여 무색 오일(0.190g, 93%)을 수득하였다; MS(ISP): 214.0; 216.0((M+H)+).
(d) (S)-4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
THF(1㎖)중 사이아노겐 브로마이드(0.119g, 1.12mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 THF(10㎖)중 (S)-2-아미노-4-(2-클로로-페닐)-2-메틸-부탄-1-올(0.190g, 0.89mmol) 및 K2CO3(0.155g, 1.12mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2 실리카 겔상에서 증발시켰다. 크로마토그래피(컬럼: 세파티스로부터의 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2; 용리액: 에틸 아세테이트/MeOH=90:10)에 의해 회백색 고체로서 표제 화합물(0.070g, 33%)을 수득하였다; MS(ISP): 239.2; 241.2((M+H)+).
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 224와 유사하게 제조하였다:
실시예 229
( RS )-4-(4- 메톡시 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 261.1([M+H]+).
실시예 230
(R)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(4- 브로모 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 147과 유사하게, 표제 화합물을 4-브로모아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 255.1([M+H]+).
(b) (R)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 20:80)로 분리하여 (R)-4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 255.1([M+H]+).
실시예 231
(S)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 20:80)로 분리하여 (S)-4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 255.2([M+H]+).
실시예 232
(S)-4-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (R)-4-( 벤조티아졸 -2- 일설판일 - 메틸 )-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert-부틸 에스터
(R)-4-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 실시예 83.a와 유사하게 수득하였다. 황색 점성 오일.
(b) (R)-4-( 벤조티아졸 -2- 설폰일메틸 )-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
(R)-4-(벤조티아졸-2-일설판일-메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 실시예 83.b와 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 413.3([M+H]+).
(c) (S)-4-[(E)-2-(3- 클로로 - 페닐 )-비닐]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert-부틸 에스터
(R)-4-(벤조티아졸-2-설폰일메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-클로로-벤즈알데하이드로부터 실시예 83.c와 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 340.2([{37Cl}M+H]+), 338.2([{35Cl}M+H]+).
(d) (E)-(S)-2-아미노-4-(3- 클로로 - 페닐 )- 부트 -3-엔-1-올
(S)-4-[(E)-2-(3-클로로-페닐)-비닐]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 실시예 83.e와 유사하게 수득하였다. 회백색 고체.
(e) (S)-2-아미노-4-(3- 클로로 - 페닐 )-부탄-1-올
5% Pt/C(16mg)를 아르곤 대기하에 실온에서 에탄올(5㎖)중 (E)-(S)-2-아미노-4-(3-클로로-페닐)-부트-3-엔-1-올(155mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 연황색 오일로서 (S)-2-아미노-4-(3-클로로-페닐)-부탄-1-올(102mg, 65%)을 수득하였다. MS(ISP): 202.2([{37Cl}M+H]+), 200.2([{35Cl}M+H]+).
(f) (S)-4-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 1.b와 유사하게, (S)-2-아미노-4-(3-클로로-페닐)-부탄-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 연황색 점성 오일. MS(ISP): 227.2([{37Cl}M+H]+), 225.1([{35Cl}M+H]+).
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 224와 유사하게 제조하였다:
실시예 233
( RS )-4-(3- 클로로 -2- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
3-클로로-2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 284.9([{37Cl}M+H]+), 283.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 234
( RS )-4-(4,5- 다이클로로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
4,5-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 출발. 주황색 고체. MS(ISP): 303.0([{37Cl}M+H]+), 301.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 299.0([{35Cl}M+H]+).
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 185와 유사하게 제조하였다:
실시예 235
( RS )-4-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
아미노-(2,4-다이클로로-페닐)-아세트산으로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 235.1([{37Cl}M+H]+), 233.1([{37Cl35Cl}M+H]+), 231.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 236
(S)-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 4-브로모아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 229.4([M+H]+).
(b) (S)-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 5:95)로 분리하여 (S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 229.1([M+H]+).
각각 아미노산 또는 아미노산 유도체로부터 출발하여 실시예 185와 유사하게 제조하였다:
실시예 237
( RS )-4-(2- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
아미노-(2-브로모-페닐)-아세트산으로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 243.1([{81Br}M+H]+), 241.1([{79Br}M+H]+).
실시예 238 및 239
(+)-(S)-4-(4- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (-)-(R)-4-(4-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 226)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (+)-(S)-4-(4-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 267.1([{37Cl}M+H]+), 265.0([{35Cl}M+H]+)) 및 (-)-(R)-4-(4-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 267.1([{37Cl}M+H]+), 265.0([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 240 및 241
(+)-(S)-4-(4- 메톡시 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (-)-(R)-4-(4-메톡시-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-메톡시-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 229)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (+)-(S)-4-(4-메톡시-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(무색 검; MS(ISP): 261.1([M+H]+)) 및 (-)-(R)-4-(4-메톡시-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(무색 검; MS(ISP): 261.1([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 242 및 243
(+)-(S)-4-(4,5- 다이클로로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민 및 (-)-(R)-4-(4,5-다이클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4,5-다이클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 234)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (+)-(S)-4-(4,5-다이클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 303.0([{37Cl}M+H]+), 301.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 299.0([{35Cl}M+H]+)) 및 (-)-(R)-4-(4,5-다이클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 303.0([{37Cl}M+H]+), 301.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 299.0([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 244
(S)-4-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 239.1; 241.2((M+H)+))을 단계 (a)에서 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 1-(2-브로모-에틸)-4-클로로벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 245
(S)-4- 메틸 -4-[2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
표제 화합물(MS(ISP): 273.0((M+H)+))을 단계 (a)에서 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 1-(2-요오도-에틸)-3-트라이플루오로메틸-벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 246
(S)-4-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 239.1; 241.2((M+H)+))을 단계 (a)에서 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 1-(2-브로모-에틸)-3-클로로벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 247 및 248
(-)-(R)-4-(4- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 224)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (-)-(R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(무색 오일; MS(ISP): 249.1([M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(무색 오일; MS(ISP): 249.1([M+H]+))을 수득하였다.
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 224와 유사하게 제조하였다:
실시예 249
( RS )-4-(5- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 249.1([M+H]+).
실시예 250
( RS )-4-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
5-플루오로-2-메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 195.1([M+H]+).
실시예 251
( RS )-4- 메틸 -4-(2,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 2,4,5-트라이플루오로아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 점성 무색 오일. MS(ISP): 231.3([M+H]+).
실시예 252
( RS )-4-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-2-아미노-2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-에탄올
실시예 224.a 내지 d와 유사하게, 4-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드를 암모니아/테트라이소프로필 오르토티탄에이트/트라이메틸실릴 사이아나이드, 폼산중 수소 클로라이드, 염산 및 리튬 보로하이드라이드/클로로트라이메틸실란으로 순차적으로 처리하여 (RS)-2-아미노-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄올을 수득하였다. 황색 점성 오일. MS(ISP): 236.1([{81Br}M+H]+), 234.1([{79Br}M+H]+).
(b) ( RS )-4-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
메탄올(10㎖)중 사이아노겐 브로마이드(1.52g)의 용액을 메탄올(25㎖)중 (RS)-2-아미노-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄올(3.26g) 및 나트륨 아세테이트(2.22g)의 교반되고 냉각된 용액(0℃)에 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 물에 재현탁하고, 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액을 첨가함으로써 염기성으로 만들었다. 이어서, 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에서 트리투레이션하고, 생성된 결정을 에터로 세척하여 백색 고체로서 (RS)-4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(1.09g, 30%)을 수득하였다. MS(ISP): 261.0([{81Br}M+H]+), 258.9([{79Br}M+H]+).
실시예 253
(-)-(S)-4-(3- 클로로 -2- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
(RS)-4-(3-클로로-2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 233)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, iPrOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (-)-(S)-4-(3-클로로-2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 284.9([{37Cl}M+H]+), 283.1([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 254
(S)-4- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 147과 유사하게, 표제 화합물을 4'-(트라이플루오로메톡시)아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 점성 무색 오일. MS(ISP): 261.0([M+H]+).
(b) (S)-4- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-메틸-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 10:90)로 분리하여 (S)-4-메틸-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 점성 무색 오일. MS(ISP): 261.0([M+H]+).
실시예 255
(S)-4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 223.3((M+H)+))을 단계 (a)에서 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 1-(2-브로모-에틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 256
(S)-4-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 225.3; 227.2((M+H)+))을 단계 (a)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진 대신에 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-피라진을 사용하고, 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 1-(2-브로모-에틸)-4-클로로벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 257
(S)-4-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로필메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) 1- 클로로 -4-(1- 요오도메틸 - 사이클로프로필 )-벤젠
요오드(3.33g, 13mmol) 및 [1-(4-클로로페닐)-사이클로프로필]-메탄올(2.00g, 11mmol)을 아르곤 대기하에 다이클로로메탄(25㎖)중 트라이페닐포스핀(3.45g, 13mmol) 및 이미다졸(0.90g, 13mmol)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(75㎖)을 첨가하고, 포화 나트륨 티오설페이트 용액(100㎖) 및 염산(1N, 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 에터에 현탁하고, 여과하여 불용성 트라이페닐포스핀 산화물을 제거하였다. 에터를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc=9:1)로 정제하여 연황색 오일(2.30g, 72%)을 수득하였다; MS(EI): 292.0(M+).
(b) (S)-4-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로프로필메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 251.1; 253.1((M+H)+))을 단계 (a)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진 대신에 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-피라진을 사용하고, 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 1-클로로-4-(1-요오도메틸-사이클로프로필)-벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 258
(S)-4-[2-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 241.1((M+H)+))을 단계 (a)에서 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 1-(2-요오도-에틸)-3,4-다이플루오로벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 259
(+)-(S)-4-(5- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-(S)-4-(5-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 249)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, iPrOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (+)-(S)-4-(5-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 249.1([M+H]+))을 수득하였다.
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다:
실시예 260
( RS )-4-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2,5-다이클로로벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 235.0([{37Cl}M+H]+), 233.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 231.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 261
( RS )-4-(2- 클로로 -4,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 2-클로로-4,5-다이플루오로아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 247.1([M+H]+).
실시예 262
( RS )-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 3,4-다이플루오로아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 213.3([M+H]+).
실시예 263
( RS )-4-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 4-클로로-3-메틸아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 225.1([M+H]+).
실시예 264 및 265
(-)-(R)-4-(2- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(2- 브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(2-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 237)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, iPrOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (-)-(R)-4-(2-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 243.1([{81Br}M+H]+), 241.1([{79Br}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(2-브로모-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 243.1([{81Br}M+H]+), 241.1([{79Br}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 266
(S)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 3'-클로로-5'-플루오로아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 229.1([M+H]+).
(b) (S)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 15:85)로 분리하여 (S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 229.1([M+H]+).
실시예 267
(S)-4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 225.1; 227.1((M+H)+))을 단계 (a)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진 대신에 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-피라진을 사용하고, 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 268
( RS )-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4-에틸-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-2-아미노-2-(4- 클로로 - 페닐 )- 부티로나이트릴
MeOH(20㎖)중 4'-클로로프로피오페논(5g)을 아르곤 대기하에 실온에서 MeOH(33.9㎖)중 7M NH3으로 처리하였다. 이어서, 테트라이소프로필 오르토티탄에이트(10.54㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트라이메틸실릴 사이아나이드(3.72㎖)를 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 (RS)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-부티로나이트릴(4.95g)을 추가 정제 없이 후속 반응 단계에 사용하였다.
(b) ( RS )-2-아미노-2-(4- 클로로 - 페닐 )-부티르산 하이드로클로라이드
5N HCl(30㎖)중 (RS)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-부티로나이트릴(4.9g)의 용액을 밤새 환류한 후, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 농축하였다. 조질 (RS)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-부티르산 하이드로클로라이드(3.0g)를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
(c) ( RS )-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4-에틸-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206.b 및 c와 유사하게, (RS)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-부티르산 하이드로클로라이드를 표제 화합물로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 225.1([M+H]+).
실시예 269
( RS )-4- 메틸 -4-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 2,3,4-트라이플루오로아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 231.1([M+H]+).
실시예 270
(S)-4-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (S)-4-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 5'-클로로-2'-플루오로아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 229.3([M+H]+).
(b) ( RS )-4-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 5:95)로 분리하여 (S)-4-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 229.1([M+H]+).
실시예 271
( RS )-4- 메틸 -4-(4- 클로로 -2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4-(4- 클로로 -2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
반응 혼합물을 3시간 대신에 밤새 교반하는 것을 제외하고는 실시예 147.a와 유사하게, 표제 화합물을 4-클로로-2,5-다이플루오로-아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 247.1([M+H]+).
(b) ( RS )-4-(4- 클로로 -2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
표제 화합물을 실시예 206.b 및 206.c와 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 247.1([M+H]+).
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다:
실시예 272
( RS )-4-(5- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
5-클로로-2-메틸벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 213.1([{37Cl}M+H]+), 211.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 273
( RS )-4- 메틸 -4-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물을 3',4',5'-트라이플루오로-아세토페논으로부터 출발하여 실시예 268과 유사하게 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 231.3([M+H]+).
실시예 274
( RS )-4-(4- 클로로 -2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-메틸-아세토페논으로부터 출발하여 실시예 268과 유사하게 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 2434.1([M+H]+).
실시예 275
(S)-4-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로부틸메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) 1- 클로로 -4-(1- 요오도메틸 - 사이클로부틸 )-벤젠
요오드(4.75g, 18.7mmol) 및 [1-(4-클로로페닐)-사이클로프로필]-메탄올(3.07g, 15.6mmol)을 아르곤 대기하에 다이클로로메탄(40㎖)중 트라이페닐포스핀(4.91g, 18.7mmol) 및 이미다졸(1.28g, 18.7mmol)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(100㎖)을 첨가하고, 포화 나트륨 티오설페이트 용액(100㎖) 및 염산(1N, 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 에터에 현탁하고, 여과하여 불용성 트라이페닐포스핀 산화물을 제거하였다. 에터를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc=9:1)로 정제하여 무색 오일(2.50g, 52%)을 수득하였다; MS(EI): 306.0(M+); 179.0((M-I)+).
(b) (S)-4-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로부틸메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 265.0; 267.1((M+H)+))을 단계 (a)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진 대신에 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-피라진을 사용하고, 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 1-클로로-4-(1-요오도메틸-사이클로부틸)-벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 276
(R)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (R)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 3-클로로-4-플루오로-아세토페논으로부터 출발하여 수득하였다. 점성 무색 오일. MS(ISP): 229.4([M+H]+).
(b) (R)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 229.1([M+H]+).
실시예 277
(R)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 (S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 229.1([M+H]+).
실시예 278 및 279
(-)-(R)-4-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 250)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (-)-(R)-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 195.1([M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 195.1([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 280
(R)-4-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 263)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=1:9)로 분리하여 (R)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 225.1([M+H]+).
실시예 281
(S)-4-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 263)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=1:9)로 분리하여 (S)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 225.3([M+H]+).
실시예 282
(R)-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 262)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=1:9)로 분리하여 (R)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 213.1([M+H]+).
실시예 283
(S)-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 262)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=1:9)로 분리하여 (S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 213.3([M+H]+).
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 284
(S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 3,4-다이클로로페놀로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 265.0([{37Cl}M+H]+), 263.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 261.0([{35Cl}M+H]+).
실시예 285
(S)-4-(3,5- 다이클로로 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 3,5-다이클로로페놀로부터 출발. 무색 오일. MS(ISP): 265.1([{37Cl}M+H]+), 263.1([{37Cl35Cl}M+H]+), 261.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 286
(S)-4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 3-(트라이플루오로메틸)페놀로부터 출발. 무색 오일. MS(ISP): 261.0([M+H]+).
실시예 162와 유사하게 제조하였다:
실시예 287
(S)-4-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-클로로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 255.3([{37Cl}M+H]+), 253.3([{35Cl}M+H]+).
실시예 288
(S)-4-(3- 페닐 -프로필)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 205.1((M+H)+))을 단계 (a)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진 대신에 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-피라진을 사용하고, 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 (3-브로모-프로필)-벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 289
(S)-4-(4- 클로로 -2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-클로로-2,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 271)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 247.1([M+H]+).
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다:
실시예 290
( RS )-4-(2- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 248.9([M+H]+).
실시예 291
( RS )-4-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-브로모-2-클로로-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 278.9([{81Br37Cl}M+H]+), 276.9([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl}M+H]+), 274.9([{79Br35Cl}M+H]+).
실시예 292
(S)-4-((S)-2- 페닐 -부틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ((R)-1- 요오도메틸 -프로필)-벤젠
요오드(14.9g, 50mmol)를 반응 혼합물의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 실온에서 다이클로로메탄(150㎖)중 트라이페닐포스핀(15.4g, 59mmol) 및 이미다졸(3.99g, 59mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 이어서, 다이클로로메탄(50㎖)중 (R)-2-페닐-부탄-1-올(7.34g, 41mmol, CAS 16460-75-6)의 용액을 상기 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 에터에 재현탁하고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 여액을 진공중에 농축하고, 잔사를 헵탄에서 트리투레이션하였다. 생성된 결정을 여과 제거하고, 여액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc)로 정제하여 무색 오일(6.38g, 60%)을 수득하였다.
(b) (2R,5S)-2-이소프로필-3,6- 다이메톡시 -5-((S)-2- 페닐 -부틸)-2,5- 다이하이드로 -피라진
테트라하이드로푸란(30㎖)중 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진(4.25g, 23.1mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각한 후, n-부틸리튬(헥산중 1.6M, 15.1㎖, 24.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(30㎖)중 ((R)-1-요오도메틸-프로필)-벤젠(6.30g, 24.2mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, -70℃에서부터 실온까지 천천히 가온되도록 하면서 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가함으로써 반응물을 급랭시키고, 혼합물을 에터로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc)로 정제하여 연황색 오일(4.69g, 64%)을 수득하였다; MS(ISP): 317.0([M+H]+).
(c) (2S,4S)-2-아미노-4- 페닐 - 헥산산 메틸 에스터
아세토나이트릴(75㎖)중 (2R,5S)-2-이소프로필-3,6-다이메톡시-5-((S)-2-페닐-부틸)-2,5-다이하이드로-피라진(4.69g, 14.8mmol)의 용액을 물(440㎖)중 트라이플루오로아세트산(3.4㎖)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 나트륨 카본에이트 수용액을 첨가함으로써 염기성으로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 포화 염수를 사용하여 순차적으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄)로 정제하여 황색 오일 (2.78g, 85%)을 수득하였다; MS(ISP): 222.1([M+H]+).
(d) (2S,4S)-2-아미노-4- 페닐 - 헥산 -1-올
테트라하이드로푸란(10㎖)중 (2S,4S)-2-아미노-4-페닐-헥산산 메틸 에스터(320mg, 1.45mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(8㎖)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(121mg, 3.18mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 적가함으로써 반응물을 급랭시킨 후, 염산을 첨가함으로써 pH 5까지 산성화시키고, 이어서 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액을 첨가함으로써 염기성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란(1:1)에 용해시키고, 상을 분리하고, 유기 상을 순차적으로 물 및 포화 염수를 사용하여 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(컬럼: 세파티스로부터의 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2; 용리액: 다이클로로메탄/MeOH)로 정제하여 황색 오일(116mg, 42%)을 수득하였다; MS(ISP): 194.4([M+H]+).
(e) (S)-4-((S)-2- 페닐 -부틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
메탄올(2㎖)중 사이아노겐 브로마이드(180mg, 1.68mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 메탄올(20㎖)중 (2S,4S)-2-아미노-4-페닐-헥산-1-올(270mg, 1.40mmol) 및 나트륨 아세테이트(229mg, 2.70mmol)의 교반되고 냉각된 용액(0℃)에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 순차적으로 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(컬럼: 세파티스로부터의 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2; 용리액: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 연황색 고체를 수득하였다. MS(ISP): 219.3([M+H]+).
실시예 293
(S)-4-((R)-2- 페닐 -부틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 219.4((M+H)+))을 (S)-2-페닐-부탄-1-올(CAS 33442-47-6)로부터 출발하여 실시예 292에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다. 무색 오일. MS(ISP): 219.4([M+H]+).
실시예 294
( RS )-4-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물을 2',4'-다이클로로-아세토페논으로부터 출발하여 실시예 268과 유사하게 수득하였다. 회백색 점성 오일. MS(ISP): 245.3([M+H]+).
실시예 295 및 296
(-)-(R)-4-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 235)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (-)-(R)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 235.0([{37Cl}M+H]+), 233.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 231.1([{35Cl}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 235.0([{37Cl}M+H]+), 233.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 231.1([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 297 및 298
(-)-(R)-4-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(2,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(2,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 260)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (-)-(R)-4-(2,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 235.0([{37Cl}M+H]+), 233.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 231.1([{35Cl}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(2,5-다이클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 235.0([{37Cl}M+H]+), 233.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 231.1([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 299
( RS )-4-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물을 2',5'-다이클로로-아세토페논으로부터 출발하여 실시예 271과 유사하게 수득하였다. 회백색 점성 오일. MS(ISP): 245.3([M+H]+).
실시예 300 및 301
(-)-(R)-4-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 17)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (-)-(R)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 217.3([M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 217.3([M+H]+))을 수득하였다.
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다:
실시예 302
( RS )-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 311.0([{81Br}M+H]+), 309.1([{79Br}M+H]+).
실시예 303
(S)-4-[2-(2- 클로로 -6- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 243.0; 245.1([M+H]+))을 단계 (a)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진 대신에 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-피라진을 사용하고, 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 2-클로로-6-플루오로-1-(2-요오도-에틸)-벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 304
(S)-4-[2-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 273.1; 275.0([M+H]+))을 단계 (a)에서 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 2,4-다이클로로-1-(2-요오도-에틸)-벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 305
(R)-4- 메틸 -4-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 273)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=1:9)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 231.1([M+H]+).
실시예 306
(S)-4- 메틸 -4-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 273)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=1:9)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 231.1([M+H]+).
실시예 307
(R)-4-(4- 클로로 -2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 274)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 왁스성 백색 고체. MS(ISP): 243.3([M+H]+).
실시예 308
(S)-4-(4- 클로로 -2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸-페닐)-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 274)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 왁스성 백색 고체. MS(ISP): 243.3([M+H]+).
실시예 309
( RS )-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물을 4-메톡시-아세토페논으로부터 출발하여 실시예 271과 유사하게 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 206.9([M+H]+).
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 310
(S)-4-(4- 브로모 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-브로모페놀로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 273.1([{37Cl}M+H]+), 271.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 311
( RS )-4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물을 3-클로로-2-플루오로-아세토페논으로부터 출발하여 실시예 268과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS(ISP): 229.1([M+H]+).
실시예 312
(R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4-에틸-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 268)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 225.1([M+H]+).
실시예 313
(S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-4-에틸-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 268)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 백색 고체. MS(ISP): 225.1([M+H]+).
실시예 314
(+)-(S)-4-(5- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 272)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (+)-(S)-4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 213.1([{37Cl}M+H]+), 211.1([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 315 및 316
(-)-(R)-4-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(4-브로모-2-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-브로모-2-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 291)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (-)-(R)-4-(4-브로모-2-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 278.9([{81Br37Cl}M+H]+), 276.9([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl}M+H]+), 274.9([{79Br35Cl}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(4-브로모-2-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 278.9([{81Br37Cl}M+H]+), 276.9([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl}M+H]+), 274.9([{79Br35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 317
(-)-(S)-4-(2- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 290)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (-)-(S)-4-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 248.9([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 318
( RS )-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물을 2-클로로-4-플루오로-아세토페논으로부터 출발하여 실시예 206과 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 229.1([M+H]+).
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 319
(S)-4-p- 톨릴옥시메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-메틸-페놀로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 207.3([M+H]+).
실시예 320 및 321
(-)-(R)-4-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 252)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (-)-(R)-4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 261.0([{81Br}M+H]+), 258.9([{79Br}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 261.0([{81Br}M+H]+), 258.9([{79Br}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 322
(S)-4-[2-(2- 브로모 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 191.3([M-Br+H]+); 269.1; 271.1([M+H]+))을 단계 (a)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진 대신에 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-피라진을 사용하고, 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 2-브로모-1-(2-요오도-에틸)-벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 323
(R)-4- 벤질설판일메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 223.2([M+H]+))을 단계 (a)에서 S-페닐-L-시스테인 대신에 S-벤질-L-시스테인을 사용하여 실시예 195에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 324
(S)-4-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-클로로-2-플루오로-페놀로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 247.2([{37Cl}M+H]+), 245.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 325
(S)-4- 사이클로헥실 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물을 (S)-2-아미노-2-사이클로헥실-에탄올로부터 출발하여 실시예 1.b와 유사하게 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 169.1([M+H]+).
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다:
실시예 326
( RS )-4-(4- 브로모 -3- 클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-브로모-3-클로로-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 278.9([{81Br37Cl}M+H]+), 277.0([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl}M+H]+), 274.9([{79Br35Cl}M+H]+).
실시예 327
( RS )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-에틸-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-에틸-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 3,4-다이클로로프로피오페논으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체.
(b) (R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-에틸-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4-에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. (-)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 259.0([M+H]+).
실시예 328
(S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-에틸-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-4-에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 1:9)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. (+)-거울상 이성질체. 회백색 고체. MS(ISP): 258.8([M+H]+).
실시예 329 및 330
(-)-(R)-4-(4- 브로모 -3- 클로로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 326)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (-)-(R)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 278.9([{81Br37Cl}M+H]+), 277.0([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl}M+H]+), 274.9([{79Br35Cl}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 278.9([{81Br37Cl}M+H]+), 277.0([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl}M+H]+), 274.9([{79Br35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 331
( RS )-4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물을 2,3-다이클로로-아세토페논으로부터 출발하여 실시예 271과 유사하게 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 245.3([M+H]+).
실시예 332
(S)-4-(2- 사이클로헥실 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물을 (+)-에틸-(S)-2-아미노-4-사이클로헥실부티레이트로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 197.1([M+H]+).
실시예 333
(S)-4-[2-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 258.9; 261.0([M+H]+))을 단계 (a)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진 대신에 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-피라진을 사용하고, 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 1-(2-브로모-에틸)-2,5-다이클로로벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 163과 유사하게 제조하였다:
실시예 334
(S)-4-[2-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2,4-다이플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 255.1([M+H]+).
실시예 335
(S)-4-[2-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
2,3,4-트라이플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 273.1([M+H]+).
실시예 336
(S)-4-[2-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3,4,5-트라이플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 273.1([M+H]+).
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다:
실시예 337
( RS )-4-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-플루오로-2-메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 195.1([M+H]+).
실시예 338 및 339
(+)-(S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (-)-(R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 302)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (-)-(R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(무색 점성 오일; MS(ISP): 311.0([{81Br}M+H]+), 309.1([{79Br}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(무색 점성 오일; MS(ISP): 311.0([{81Br}M+H]+), 309.1([{79Br}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 163과 유사하게 제조하였다:
실시예 340
(S)-4-[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 237.3([M+H]+).
실시예 341
(+)-(S)-4-(5- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(5-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 225)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (-)-(S)-4-(5-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 267.1([{37Cl}M+H]+), 265.0([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 342
(S)-4-(1- 페닐 - 사이클로프로필메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 217.1([M+H]+))을 단계 (a)에서 [1-(4-클로로페닐)-사이클로프로필]-메탄올 대신에 (1-페닐-사이클로프로필)-메탄올을 사용하여 실시예 257에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 343
(S)-4-(3- 클로로 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 3-클로로-페놀로부터 출발. 무색 오일. MS(ISP): 229.2([{37Cl}M+H]+), 227.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 344
( RS )-4-(4- 클로로 -2-에틸- 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) 4- 클로로 -2-에틸- 벤즈알데하이드
문헌[Synthesis 1999, 2138-2144] 및 국제특허공개공보 제WO2007/085557호에 기술된 과정에 따라서, N-부틸아미닌/p-톨루엔설폰산 및 에틸마그네슘 클로라이드/망간(II) 클로라이드를 사용하는 순차적인 처리에 의해 표제 화합물을 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드로부터 출발하여 수득하였다. 황색 오일.
(b) ( RS )-4-(4- 클로로 -2-에틸- 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 252와 유사하게, 표제 화합물을 4-클로로-2-에틸-벤즈알데하이드로부터 출발하여 수득하였다. 연황색 고체. MS(ISP): 227.1([{37Cl}M+H]+), 225.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 345
(-)-(R)-4- 메틸 -4-(2,3,6- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) ( RS )-4- 메틸 -4-(2,3,6- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
실시예 206과 유사하게, 표제 화합물을 1-(2,3,6-트라이플루오로-페닐)-에탄온으로부터 출발하여 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 231.3([M+H]+).
(b) (-)-(R)-4- 메틸 -4-(2,3,6- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-메틸-4-(2,3,6-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, iPrOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (-)-(R)-4-메틸-4-(2,3,6-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 231.1([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 346
(+)-(S)-4- 메틸 -4-(2,3,6- 트라이플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-메틸-4-(2,3,6-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 345.a)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, iPrOH/헵탄=5:95)로 분리하여 (+)-(S)-4-메틸-4-(2,3,6-트라이플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 231.1([M+H]+))을 수득하였다.
실시예 347 및 348
(-)-(R)-4-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 337)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (-)-(R)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 195.1([M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 195.1([M+H]+))을 수득하였다.
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다:
실시예 349
( RS )-4-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 261.0([{81Br}M+H]+), 258.9([{79Br}M+H]+).
실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 350
(S)-4- 벤질옥시메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
O-벤질-L-세린 메틸 에스터로부터 출발. 무색 오일. MS(ISP): 206.9([M+H]+).
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다:
실시예 351
( RS )-4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-클로로-4-메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 213.1([{37Cl}M+H]+), 211.0([{35Cl}M+H]+).
실시예 352
(+)-(R)-4-(5- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(5-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 225)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (+)-(R)-4-(5-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(회백색 고체; MS(ISP): 267.1([{37Cl}M+H]+), 265.0([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 353
(S)-4-(2,4- 다이플루오로 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 2,4-다이플루오로페놀로부터 출발. 무색 오일. MS(ISP): 229.2([M+H]+).
실시예 354
(S)-4-(2- 플루오로 - 페녹시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 2,4-다이플루오로페놀로부터 출발. 무색 오일. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
실시예 162와 유사하게 제조하였다:
실시예 355
(S)-4-[2-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-클로로-2-플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 273.2([{37Cl}M+H]+), 271.3([{35Cl}M+H]+).
실시예 356
(S)-4-[2-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-클로로-4-플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 273.1([{37Cl}M+H]+), 271.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 357
(S)-4-[2-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-클로로-5-플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 273.3([{37Cl}M+H]+), 271.3([{35Cl}M+H]+).
실시예 358
(S)-4-[2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-부틸]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
5-클로로-2-플루오로페닐 보론산 및 다이에틸 아연을 사용하는 순차적인 처리에 의해 (S)-4-(2,2-다이브로모-비닐)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 수득하였다. 주로 하나의 에피머. 무색 오일. MS(ISP): 273.1([{37Cl}M+H]+), 271.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 344와 유사하게 제조하였다:
실시예 359
( RS )-4-(4- 클로로 -2- 사이클로프로필 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 239.1([{37Cl}M+H]+), 237.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 360
(S)-4- 사이클로헥실메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(S)-2-아미노-3-사이클로헥실-프로판-1-올로부터 출발. 백색 비결정질 고체. MS(ISP): 183.2([M+H]+).
실시예 361
(R)-4-(3- 페닐 -프로필)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
D-2-아미노-5-페닐-펜탄산으로부터 출발. 연황색 비결정질 고체. MS(ISP): 205.3([M+H]+).
실시예 362
(S)-4-[(벤질-에틸-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(a) (S)-4-( 벤질아미노 - 메틸 )-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
벤질아민(0.935g)을 아르곤 대기하에 실온에서 메탄올(20㎖)중 tert-부틸 (R)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트(2.0g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 실온에서 NaBH4(0.495g)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄 및 나트륨 바이카본에이트 수용액에 용해시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 역 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 세파티스로부터의 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2; 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 무색 오일로서 (S)-4-(벤질아미노-메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(1.72g, 61%)를 수득하였다. MS(ISP): 321.1([M+H]+).
(b) (S)-4-[(벤질-에틸-아미노)- 메틸 ]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터
아세트알데하이드(0.70㎖), ZnCl2(1.36g) 및 NaBH3CN(0.47g)을 아르곤 대기하에 실온에서 메탄올(10㎖)중 (S)-4-(벤질아미노-메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(800mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가온하고, 이 온도에서 17시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 암모늄 클로라이드 용액 및 다이클로로메탄 사이에서 분할하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 세파티스로부터의 이소루트(등록상표명) 플래시-NH2; 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 무색 오일로서 (S)-4-[(벤질-에틸-아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(160mg, 18%)를 수득하였다. MS(ISP): 293.5([M-tBu+H]+).
(c) (S)-4-[(벤질-에틸-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
HCl 용액(에탄올중 5M; 2.0㎖)을 아르곤 대기하에 에탄올(2㎖)중 (S)-4-(벤질아미노-메틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(155mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 메탄올(2㎖)에 용해시키고, 나트륨 아세테이트(79mg)를 첨가하였다. 빙냉시킨 사이아노겐 브로마이드(51mg)를 첨가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔에 직접 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(이소루트(등록상표명) SPE 플래시-NH2 컬럼, 아미노프로필-작용화된 실리카; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 무색 오일로서 (R)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(25mg, 22%)을 수득하였다. MS(ISP): 234.3([M+H]+).
실시예 363 및 364
(-)-(R)-4-(4- 클로로 -2-에틸- 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(4-클로로-2-에틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-클로로-2-에틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 344)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (-)-(R)-4-(4-클로로-2-에틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 227.1([{37Cl}M+H]+), 225.1([{35Cl}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(4-클로로-2-에틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 227.1([{37Cl}M+H]+), 225.1([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다:
실시예 365
( RS )-4-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-플루오로-2-메틸-벤즈알데하이드로부터 출발. 연황색 고체. MS(ISP): 195.3([M+H]+).
실시예 366 및 367
(-)-(R)-4-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 349)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (-)-(R)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 261.0([{81Br}M+H]+), 258.9([{79Br}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 261.0([{81Br}M+H]+), 258.9([{79Br}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 368 및 369
(-)-(R)-4-(4- 클로로 -2- 사이클로프로필 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(4-클로로-2-사이클로프로필-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(4-클로로-2-사이클로프로필-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 359)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=10:90)로 분리하여 (-)-(R)-4-(4-클로로-2-사이클로프로필-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 239.1([{37Cl}M+H]+), 237.1([{35Cl}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(4-클로로-2-사이클로프로필-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 239.1([{37Cl}M+H]+), 237.1([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 87과 유사하게 제조하였다:
실시예 370
(R)-4-(4- 클로로 - 페닐설판일메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
tert-부틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3-옥사졸리딘카복실레이트 및 4-클로로-티오페놀로부터 출발. 백색 결정. MS(ISP): 245.2([{37Cl}M+H]+), 243.2([{35Cl}M+H]+).
각각 알데하이드로부터 출발하여 실시예 252와 유사하게 제조하였다:
실시예 371
( RS )-4-(3- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-벤즈알데하이드로부터 출발. 황색 고체. MS(ISP): 249.3([M+H]+).
실시예 332와 유사하게 제조하였다:
실시예 372
(R)-4-(2- 사이클로헥실 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(+)-에틸-(S)-2-아미노-4-사이클로헥실부티레이트로부터 출발. 백색 결정을 수득하였다. MS(ISP): 197.2([M+H]+).
실시예 373 및 374
(-)-(R)-4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (+)-(S)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
및
(RS)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 351)을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄=20:80)로 분리하여 (-)-(R)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 213.1([{37Cl}M+H]+), 211.0([{35Cl}M+H]+)) 및 (+)-(S)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 213.1([{37Cl}M+H]+), 211.0([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 375
(S)-4-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-5,5,5- 트라이플루오로 - 펜틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
(a) rac -2-(3- 클로로 - 페닐 )-5,5,5- 트라이플루오로 - 펜탄산
리튬 다이이소프로필아마이드 용액(31㎖, THF중 1M, 31mmol)을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(85㎖)중 m-클로로페닐아세트산(2.38g, 14mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 1-요오도-3,3,3-트라이플루오로프로판(4.38g, 20mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 밤새 가온하였다. 물(5㎖) 및 이어서 2N 염산(10㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc=9:1)로 정제하여 무색 오일(1.75g, 47%)을 수득하였다; MS(EI): 264.9(M+).
(b) rac -2-(3- 클로로 - 페닐 )-5,5,5- 트라이플루오로 -펜탄-1-올
리튬 알루미늄 하이드라이드(0.4g, 11mmol)를 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란(40㎖)중 2-(3-클로로-페닐)-5,5,5-트라이플루오로-펜탄산(1.75g, 7mmol)의 교반된 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해서, 물(1.5㎖) 및 2N 나트륨 하이드록사이드 용액(0.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc=1:1)로 정제하여 무색 오일(1.25g, 75%)을 수득하였다; MS(EI): 311.0((M+OAc)+).
(c) rac -1- 클로로 -3-(4,4,4- 트라이플루오로 -1- 요오도메틸 -부틸)-벤젠
요오드(1.51g, 6.0mmol) 및 2-(3-클로로-페닐)-5,5,5-트라이플루오로-펜탄-1-올(1.26g, 5.0mmol)을 아르곤 대기하에 다이클로로메탄(16㎖)중 트라이페닐포스핀(1.56g, 6.0mmol) 및 이미다졸(0.41g, 6.0mmol)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 용액(50㎖) 및 염산(1N, 25㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 에터에 현탁하고, 여과하여 불용성 트라이페닐포스핀 산화물을 제거하였다. 에터를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc=9:1)로 정제하여 연황색 액체(1.73g, 96%)를 수득하였다; (EI): 235.0((M-I)+).
(d) (S)-4-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-5,5,5- 트라이플루오로 - 펜틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
표제 화합물(MS(ISP): 321.1((M+H)+))을 단계 (a)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진 대신에 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-피라진을 사용하고, 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 rac-1-클로로-3-(4,4,4-트라이플루오로-1-요오도메틸-부틸)-벤젠을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 376
(R)-4-((R)-1- 벤질옥시 -에틸)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
O-벤질-L-트레오닌으로부터 출발. 백색 고체. MS(ISP): 221.4([M+H]+).
실시예 377
(S)-4-(4- 클로로 - 벤질옥시메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
O-p-클로로벤질-L-세린으로부터 출발. 연황색 오일. MS(ISP): 241.2; 243.3([M+H]+).
실시예 378
(R)-4-[( 다이메틸 - 페닐 - 실란일 )- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
표제 화합물(MS(ISP): 158.2([M-Ph+H]+), 235.1([M+H]+))을 단계 (a)에서 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-5-메틸피라진 대신에 (R)-(-)-2,5-다이하이드로-3,6-다이메톡시-2-이소프로필-피라진을 사용하고, 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로벤젠 대신에 클로로메틸 다이메틸 페닐실란을 사용하여 실시예 228에 기술된 과정과 유사하게, 필적하는 수율로 수득하였다.
실시예 A 내지 G
부가적으로 하기 공지된 화합물을 상기 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 TAAR1 리간드로서 제조하였다:
A: (S)-4-페닐-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(CAS 165035-65-4);
B: (R)-4-페닐-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(CAS 165035-66-5);
C: (S)-4-벤질-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(CAS 856899-65-5);
D: (RS)-4-펜에틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(CAS 103522-08-3);
E: 4,4-다이페닐-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(CAS 132798-69-7);
F: (RS)-4-벤질옥시메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(CAS 103521-92-2);
G: (RS)-4-사이클로헥실-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(CAS 63204-74-0).

Claims (26)

  1. 불안 장애, 양극성 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 대사 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 및 심혈관 장애로부터 선택된 미량 아민 관련 수용체의 생물학적 작용과 관련된 질병을 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 함유하는 약제:
    화학식 I

    상기 식에서,
    R1은 수소, 중수소, 삼중수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7-알콕시, 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, -COO-C1-7-알킬, -O-(CH2)o-O-C1-7-알킬, NH-C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란-4-일옥시이되, n이 1 초과인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
    X는 -CHR-, -CHRCHR'-, -OCH2-, -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2N(R)CH2-, -C3-6-사이클로알킬-CH2- 또는 SiRR'-CH2-이되, X가 -OCH2-인 경우 R1의 기 C1-7-알콕시는 Y에 대해 2-위치가 아니고;
    R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬일 수 있고;
    R2는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    Y는 나프틸, 티오페닐, 피리딘일, C3-6-사이클로알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-6-일 또는 벤조[1,3]다이옥솔-5-일이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 2 또는 3이다.
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  13. 제 1 항에 있어서,
    Y가 나프틸, 피리딜, 사이클로헥실, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌인 화학식 I의 화합물인
    (R)-4-나프탈렌-1-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-나프탈렌-1-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-나프탈렌-2-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-[2-(3-플루오로-피리딘-4-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
    (S)-4-(2-사이클로헥실-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
    을 함유하는 약제.
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  23. X가 제 1 항에 정의된 바와 같고, Y가 나프틸, 피리딜, 사이클로헥실, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌인 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    (R)-4-나프탈렌-1-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-나프탈렌-1-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-나프탈렌-2-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-[2-(3-플루오로-피리딘-4-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
    (S)-4-(2-사이클로헥실-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
    인 화학식 I의 화합물.
  25. 하기 화학식 II의 화합물을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및 필요에 따라 제조한 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II

    화학식 I

    상기 식에서,
    R1은 수소, 중수소, 삼중수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7-알콕시, 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, -COO-C1-7-알킬, -O-(CH2)o-O-C1-7-알킬, NH-C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란-4-일옥시이되, n이 1 초과인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
    X는 결합, -CHR-, -CHRCHR'-, -OCH2-, -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2N(R)CH2-, -C3-6-사이클로알킬-CH2- 또는 SiRR'-CH2-이되, X가 -OCH2-인 경우 R1의 기 C1-7-알콕시는 Y에 대해 2-위치가 아니고;
    R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬일 수 있고;
    R2는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    Y는 나프틸, 티오페닐, 피리딘일, C3-6-사이클로알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-6-일 또는 벤조[1,3]다이옥솔-5-일이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 2 또는 3이다.
  26. (R)-4-나프탈렌-1-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-나프탈렌-1-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-나프탈렌-2-일메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-[2-(3-플루오로-피리딘-4-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민;
    (S)-4-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-에틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민; 또는
    (S)-4-(2-사이클로헥실-에틸)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
    인 제 23 항 또는 제 24 항에 따른 하나의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 불안 장애, 양극성 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 대사 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화 장애, 체온 항상성 장애 또는 기능이상, 또는 심혈관 장애를 치료하기 위한 약제.
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