JP2002503649A

JP2002503649A - 細胞増殖抑制剤

Info

Publication number: JP2002503649A
Application number: JP2000531427A
Authority: JP
Inventors: アイスコウグ，アンドリュー，ポール; プラット，リサ，マリー; ドルモンド，アラン，ハスティング
Original assignee: ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド
Priority date: 1998-02-13
Filing date: 1999-02-12
Publication date: 2002-02-05
Also published as: WO1999041232A1; CA2320381A1; AU745921B2; US20030149084A1; AU2534799A; EP1054861A1; US6495597B1

Abstract

(57)【要約】式(1)の化合物【化１】［式中、Ｒ_４はエステルまたはチオエステル基であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は明細書に定義したとおりである］は、腫瘍細胞の増殖を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この発明は、Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体、それらの製造法、それ
らを含む医薬組成物、およびそのような化合物の医薬における使用に関するもの
である。とりわけ、それらの化合物は、急速に分裂する様々な腫瘍細胞、例えば
黒色腫および／またはリンパ腫細胞の増殖の抑制剤である。

【０００２】発明の背景抗増殖剤癌の治療において、腫瘍細胞の増殖抑制剤である治療的化合物に対する要求が
ある。そのような活性を有することが知られている化合物の一つに５−フルオロ
ウラシル（５−ＦＵ）がある。特許公報ＷＯ９８／１１０６３は、腫瘍細胞の増殖抑制剤としてのある種の
ヒドロキサム酸誘導体を記載し、特許請求しており、またその目的のために有用
な新規なヒドロキサム酸を記載し、特許請求してもいる。

【０００３】抗転移および抗浸潤剤線維芽細胞コラゲナーゼ（タイプ１）、ＰＭＮ−コラゲナーゼ、７２ｋＤａ−
ゲラチナーゼ、９２ｋＤａ−ゲラチナーゼ、ストロメリシン、ストロメリシン−
２およびＰＵＭＰ−１（「マトリックス・メタロプロテイナーゼ」として知られ
ており、ここではＭＭＰｓという）のような、結合組織の崩壊および改造（remo
delling）に関与するメタロプロテイナーゼ酵素の作用を阻害する性質をもった化合物が、提案され、固形腫瘍の治療のために臨床試験されてきた。癌細胞は、
細胞外基質の急速な改造、それによる腫瘍の拡大のための空間の提供および転移
の許容を達成するために、MMPsを利用するのに特に精通している。MMP阻害剤は、これらのプロセスを最小化し、癌の進行を遅くするか、あるいは阻止しなけれ
ばならない。

【０００４】亜鉛結合基としてＮ−ホルミルヒドロキシルアミン基を有するＭＭＰ阻害剤は
、次の公報において提案されているが、そのような化合物のごく少数の例が具体
的に製造され、記載されているにすぎない。ＥＰ−Ｂ−０２３６８７２（ロシュ）ＷＯ９２／０９５６３（グリコメド）ＷＯ９２／０４７３５（シンテックス）ＷＯ９５／１９９６５（グリコメド）ＷＯ９５／２２９６６（サノフィウィンスロップ）ＷＯ９５／３３７０９（ロシュ）ＷＯ９６／２３７９１（シンテックス）ＷＯ９６／１６０２７（シンテックス／アゴウロン）ＷＯ９７／０３７８３（ブリティッシュバイオテック）ＷＯ９７／１８２０７（デュポンメルク）ＷＯ９８／３８１７９（グラクソウェルカム）ＷＯ９８／４７８６３（ラブスジャクエスロゲアイス）

【０００５】発明の簡単な記述この発明は、Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン基を含み、急速に分裂する細胞
の増殖を抑制する、一群のエステルおよびチオエステル化合物の識別に基づいて
いる。問題のエステルおよびチオエステル化合物は、前記の特許公報に一般的に
記載されている公知のＭＭＰ阻害剤と一定の構造的な類似性を有している。しか
しながら、それらの先行技術文献のほとんどは、エステルまたはチオエステル類
というよりは、むしろアミド類に関係している。構造の類似性にもかかわらず、
本発明の化合物はＭＭＰ阻害作用をほとんどあるいはまったく有していないが、
それでもなおそのような細胞増殖の阻害活性を有していることが示され、新規な
メカニズムで作用していることが暗示された。この抗増殖性は、本発明の化合物
の癌治療における有用性を示唆している。

【０００６】本発明における有用なエステルおよびチオエステル化合物は、ＷＯ９８／１
１０６３において抗増殖剤として開示されているヒドロキサム酸とは、主にＮ−
ホルミルヒドロキシルアミン基がヒドロキサム基と置き換わっているという点に
おいて、構造が異なっている。

【０００７】上記で挙げられた特許公報のほとんどが、末端アミド基を有するＭＭＰ阻害性
のＮ−ホルミルヒドロキシルアミンを開示しているけれども、いくつか（ＷＯ
９２／０９５６３、ＷＯ９５／１９９６５およびＷＯ９５／２２９６６）は
、アミド基の代わりにエステル化されたカルボキシ基を有する化合物を一般的な
記載の中に含んでいる。この発明と関連のある該カルボン酸エステル化合物は、
従来認識されていなかった特定の医薬的な有用性のために、ＭＭＰ阻害剤として
従来提案されてきた化合物類からの概念的なサブクラスの選択を代表している。
ＭＭＰの阻害以外のメカニズムによる、リンパ腫、白血病、骨髄細胞腫、悪性腺
腫、悪性腫瘍、中皮腫、奇形腫、絨毛膜癌腫、小細胞腫、大細胞腫、黒色腫、網
膜芽細胞腫、線維肉腫、平滑筋肉腫または内皮細胞腫のような腫瘍細胞を含む、
急速に分裂する細胞の増殖抑制という、本発明者らの知見は、前記のような先行
文献には記載されていないし、予見することもできなかった。

【０００８】発明の詳細な説明もっとも広い見方からすれば、本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制するのに十分
な量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしく
は溶媒和物を、そのような増殖に罹っている哺乳動物に投与することからなる、
哺乳動物における腫瘍細胞の増殖を抑制する方法を提供する：

【０００９】

【化３】［式中、Ｒは、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；Ｒ₁は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはフルオロ置換アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；フェニルまたは置換フェニル；フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルまたは置換フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；複素環式基または置換複素環式基；複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；基ＢＳＯ_nＡ−（ここで、ｎは０、１または２であり、Ｂは水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環式基、置換複素環式基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、フェナシルまたは置換フェナシル基であり、そしてＡは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンを表す）；アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アミノ−、ヒドロキシ−、メルカプト−またはカルボキシ−基は任意に保護されていてもよく、あるいはカルボキシ−基はアミド化されていてもよい）；カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノもしくはカルボキシ−低級アルカノイルアミノで置換された低級アルキル；シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−または３までの複素原子を含む非芳香性複素環であって、これらのいずれもが（ｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル，Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）₂ 、−ＯＨ、−ＯＲ、オキソ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＮＨＣＯＲ、および−ＮＨＣＯ₂Ｒ（ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはベンジルである）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、（ｉｉ）シクロアルキルまたは複素環に縮合していてもよい；

【００１０】Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルキル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、シクロアルキル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルケニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、シクロアルケニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、またはヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−基であり、これらのいずれもが、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、フェニルもしくはヘテロアリール、で置換されていてもよく、その環はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロ、もしくはシアノ（−ＣＮ）、で置換されていてもよい

【００１１】Ｒ₃は、官能基が保護されていてもよい天然もしくは非天然のαアミノ酸の特徴的な基であり；そしてＲ₄は、エステルまたはチオエステル基である］またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【００１２】本発明のもう一つの広い見方からすれば、哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を抑制す
るための医薬組成物の製造における、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の使用
が提供される。本発明は、上記の一般式（Ｉ）の新規な化合物（ここでＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記の式（Ｉ）について定義されたとおりである）およびその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物をも提供する。但し、（ｉ）Ｒ₃は２環式アリールメチル基ではないか、または（ｉｉ）Ｒ₂はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、もしくはヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−基、あるいはＣ₁−Ｃ₆アルキル基で置換されたＣ₁ −Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂ーＣ₁₂アルケニルもしくはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル基ではない
。

【００１３】本発明の新規なエステルおよびチオエステルの具体的な一つのサブグループは
、上記の式（Ｉ）の化合物：ここでＲ、Ｒ₁およびＲ₄は式（Ｉ）について上記で定義されたとおりであり、Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） −、もしくはヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、ビフェニル（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）−、フェニルヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、ヘテロアリールフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、ビフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、フェニルヘテロアリール（Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル）−、ヘテロアリールフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル） −、フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、ビフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、フェニルヘテロアリール（Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル）−、ヘテロアリールフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル） −、これらのいずれもが環の炭素原子においてＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、ハロまたはシアノ（−ＣＮ）で任意に置換されていてもよく；そして

【００１４】Ｒ₃は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール；または天然のαアミノ酸（ここで、いずれの官能基も保護されていてもよく、いずれのアミノ基もアシル化されていてもよく、いずれのカルボキシ基もアミド化されていてもよく、またいずれのヒドロキシ基もエーテル化されていてもよい；または複素環が任意に置換されていてもよい複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；およびその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物からなる。

【００１５】ここで用いられている用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」は、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む、直鎖状または分枝鎖状の
、１〜６の炭素原子を有するアルキル部分を意味する。用語「（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル」は、適用できるときにはＥまたはＺどちらか
の立体化学性の２重結合を少なくとも一つ有し、２〜６の炭素原子を有する、直
鎖状または分枝鎖状のアルケニル部分を意味する。この用語は、例えばビニル、
アリル、１−および２−ブテニルならびに２−メチル−２−プロペニルを含む。

【００１６】用語「（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル」とは、２〜６の炭素原子を有し、かつ一つの
３重結合を有する、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基をいう。この用語は、例
えばエチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、２−メチル−２−プ
ロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル
、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルならびに５−ヘキシニルを含む。用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する飽和の脂環式部分を意
味し、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチ
ル、シクロブチルおよびシクロプロピルを含む。

【００１７】用語「シクロアルケニル」は、４〜８の炭素原子を有する不飽和の脂環式部分
を意味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、シ
クロペンテニルおよびシクロブテニルを含む。５〜８の炭素原子のシクロアルケ
ニル環の場合には、その環は一つより多い２重結合を含んでいてもよい。用語「アリール」は、単環式（例えばフェニル）、多環式（例えばナフチル）
であるか、または等価的に結合した不飽和の芳香性炭素環式基（例えばビフェニ
ル）からなる、不飽和の芳香性炭素環式基を意味する。

【００１８】限定的でない用語「複素環」または「複素環式基」は、（ｉ）Ｓ、ＮおよびＯから選択される複素原子を一つまたはそれ以上含み、任意
にベンゼン環に縮合していてもよく、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピペ
リジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾ
リル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル
、インドリル、ベンズイミダゾリル、マレイミド、スクシンイミド、フタルイミ
ド、１，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−
イル、３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、２
−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イル、３−
メチル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル、２，５−ジオキソ−
３−フェニル−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２，５
−ジオキソ−１−ピロリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニル、あるいは（ｉｉ）ナフタルイミド（すなわち、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル）、１，３−ジヒドロ−１−オキソ
−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル）、または２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノリン−２−イル
基を含む、５〜７員の複素環を意味する。

【００１９】用語「ヘテロアリール」は、１またはそれ以上の複素原子を含む、置換または
非置換の５−７員の芳香性複素環を意味する。そのような環の例は、チエニル、
フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、
イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。用語「エステル」または「エステル化されたカルボキシ基」は、基Ｒ₉Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、Ｒ₉はアルコールＲ₉ＯＨから観念的に誘導される、エステル
を特徴づける基である）を意味する。用語「チオエステル」は、基Ｒ₉Ｓ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ₉Ｓ（Ｃ＝Ｓ）−また
はＲ₉Ｏ（Ｃ＝Ｓ）（ここで、Ｒ₉はアルコールＲ₉ＯＨまたはチオアルコールＲ₉ ＳＨから観念的に誘導される、チオエステルを特徴づける基である）を意味する
。

【００２０】用語「２環式アリールメチル」は、（ｉ）単環式アリールもしくはヘテロアリール基で順ぐりに置換されている単環
式アリールもしくはヘテロアリール基で置換されたメチル基、または（ｉｉ）２番目の単環式アリールもしくはヘテロアリール基が縮合している単環
式アリールもしくはヘテロアリール基で置換されたメチル基を意味し；非置換お
よび置換２環式アリールメチルの両方を含む。そのような２環式アリールメチル
基の例は、ナフチル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルを含む。これに関連して、特にことわりのない限り、ここでいずれの部分に対しても用
いられている用語「置換」は、４つまでの置換基で置換されていることを意味し
、それらの置換基は独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、
ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、アミノ、ハロ（フルオロ
、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯ
ＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ_A、−ＣＯＮＨＲ_AまたはＣＯＮＨＲ_AＲ _A （ここで、Ｒ_Aは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基または天然のアルファアミノ酸の残基
である）であることができる。

【００２１】用語「天然または非天然のアルファ−アミノ酸の側鎖」は、式ＮＨ₂−ＣＨ（Ｒ¹）−ＣＯＯＨの天然または非天然のアミノ酸における基Ｒ¹を意味する。天然のアルファ−アミノ酸の側鎖は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、
アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、５−ヒド
ロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メ
チオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン
、チロシン、バリン、α−アミノアジピン酸、α−アミノ−ｎ−ブタン酸、３，
４−ジヒドロキシフェニルアラニン、α−メチルセリン、オルニチン、ピペコリ
ン酸およびチロキシンの側鎖を含む。

【００２２】アミノ酸の特徴的な側鎖に、例えばアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、メルカ
プト、グアニジル、イミダゾリルまたはインドリル基のような官能性の置換基を
含む天然のアルファ−アミノ酸は、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパ
ラギン酸、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシンおよび
システイを含む。本発明の化合物におけるＲ₃がこれらの側鎖の一つであるときは、その官能性の置換基は任意に保護されていてもよい。

【００２３】天然のアルファ−アミノ酸の側鎖における官能性の置換基に関連して用いられ
ている用語「保護されている」は、そのような置換基の実質的に官能性でない誘
導体を意味する。例えば、カルボキシ基はエステル化（例えばＣ₁−Ｃ₆アルキル
エステルのように）されていてもよく、アミノ基はアミド（例えばＮＨＣＯＣ₁ −Ｃ₆アルキルアミドのような）またはカルバメート（例えばＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ₁−Ｃ₆アルキルもしくはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ₂Ｐｈカルバメートのような）に変換されていてもよく、ヒドロキシ基はエーテル（例えばＯＣ₁−Ｃ₆アルキル
もしくはＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）フェニルエーテル）またはエステル（例えばＯ
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルエステル）に変換されていてもよく、そしてチオー
ル基はチオエーテル（例えばｔｅｒｔ−ブチルもしくはベンジルチオエーテル）
またはチオエステル（例えばＳＣ（＝Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオエステル）に変
換されていてもよい。

【００２４】非天然のアルファアミノ酸の側鎖の例は、本発明の化合物において用いるのに
適しているＲ₃基に関する後記の説明で参照されるものを含む。本発明の化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩
、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳
酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩のような、生理的に許容される
酸付加塩を含む。塩は例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシ
ウム塩のように、塩基と形成されていてもよい。

【００２５】本発明の化合物には、不斉炭素原子があるため、いくつかのキラル中心がある
。いくつかの不斉炭素原子の存在が、それぞれのキラル中心におけるＲまたはＳ
立体化学のジアステレオマーの数を増している。そのようなジアステレオマーの
すべて、およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。

【００２６】前記したように、本発明が関連している化合物は、上で挙げられたＷＯ９８
／１１０６３公報に開示されている化合物とは、主にＮ−ホルミルヒドロキシル
アミン基によって区別されており、また上で挙げられたその他の先行特許公報と
は、エステルまたはチオエステル基Ｒ₄の存在によって区別されている。したがって、基Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、ＷＯ９８／１１０６３およびその他の先行特許公報に開示された化合物の対応する位置において開示されている基を含ん
でいてもよい。上記の一般性を限定することなしに、置換基Ｒ〜Ｒ₄の例を以下に示す。

【００２７】基Ｒ₁ Ｒ₁は、例えば、水素、メチル、３，３，３，−トリフルオロプロピル、ｎ−プロピル、ｎ −ブチル、イソブチル、アリル、シクロペンチルメチル、フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルプロプ−２−エニル、チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチルもしくはチエニルスルホニルメチル；またはフタルイミド、１，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル、３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、３，４，４，−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、２−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾール −４−イル、３−メチル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル、２，５−ジオキソ−３−フェニル−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルもしくは２，６−ジオキソピペリジニル、５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３− オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソピラゾロ［１，２，ａ］［１，２，４］−トリアゾール−２−イル、もしくはナフタルイミド（すなわち、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル）、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ −２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、もしくは２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノリン−２− イル基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル；シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルであることができる。好ましいＲ₁基は、水素、シクロプロピルメチル、ｎ−プロピル、トリフルオロプロピルおよびアリルを含む。

【００２８】基Ｒ₂ Ｒ₂は、例えばＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルもしくはＣ₃−Ｃ₆アルキニル；シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−；フェニル環が任意に置換されていてもよいフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） −、フェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−もしくはフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−；ヘテロアリール環が任意に置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ ₆アルキル）−、ヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−もしくはヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−、末端のフェニルまたはヘテロアリール環が任意に置換されていてもよい４ −フェニルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃ −Ｃ₆アルケニル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃ −Ｃ₆アルキニル）−；フェニルまたはヘテロアリール環が任意に置換されていてもよいフェノキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−もしくはヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−；であることができる。

【００２９】そのような基の具体的な例は、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル
、ｎ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ベンジル、シクロペンチルメチル、シクロ
プロピルメチル、プロプ−２−イン−１−イル、３−フェニルプロプ−２−イン
−１−イル、３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル、ベンジ
ルフェニルプロピル、４−クロロフェニルプロピル、４−メチルフェニルプロピ
ル、４−メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、３−（４−ピリジルフ
ェニル）プロピル−、３−（４−（４−ピリジル）フェニル）プロプ−２−イン
−１−イル、３−（４−フェニルフェニル）プロピル、３−（４−フェニル）フ
ェニル）プロプ−２−イン−１−イルおよび３−［（４−クロロフェニル）フェ
ニル］プロピル−を含む。好ましいＲ₂基は、ベンジル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルおよび３−（２−クロロフェニル）
プロプ−２−イン−１−イルを含む。

【００３０】基Ｒ₃ Ｒ₃は、例えば、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、２−，３−もしくは４−ピリジルメチル、ベンジル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシベンジル、２−、３ −もしくは４−ベンジルオキシベンジル、２−、３−もしくは４−Ｃ₁−Ｃ ₆アルコキシベンジルまたはベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−；あるいは天然のα−アミノ酸の特徴的な基（ここで、いずれの官能性の基も保護されていてもよく、いずれのアミノ基もアシル化されていてもよく、そしていずれのカルボキシ基もアミド化されていてもよい；あるいは

【００３１】基−［Ａｌｋ］_nＲ₆（ここで、Ａｌｋは１またはそれ以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子、または−Ｎ（Ｒ₇）−基［ここで、Ｒ₇は水素原子または（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル基である］によって中断されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基であり、ｎは０または１であり、そしてＲ₆は任意に置換されていてもよいシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基である）；あるいはフェニル環が式−ＯＣＨ₂ＣＯＲ₈（ここで、Ｒ₈はヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、アミノ酸またはその酸ハライド、エステルもしくはアミド誘導体の残基であって、該残基はアミド結合を介して結合しており、該アミノ酸はグリシン、α−もしくはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸から選択される）の基で置換されているベンジル基；あるいは

【００３２】複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であって、該複素環が非置換であるかまたはハロ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、シアノ、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルカノイル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニルメチルでモノ−またはジ−置換されている；あるいは

【００３３】基−ＣＲ_aＲ_bＲ_c、ここで：Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cのそれぞれは、独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであるか；あるいはＲ_cが水素であって、Ｒ_aおよびＲ_bが独立してフェニルもしくはピリジルのようなヘテロアリールであるか；あるいはＲ_cが水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであって、Ｒ_aおよびＲ_bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルもしくは５〜６員の複素環式基を形成しているか；あるいはＲ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３環式の環（例えばアダマンチル）を形成しているか；あるいは

【００３４】Ｒ_aおよびＲ_bは、それぞれ独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆ ）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはＲ_cについて以下に定義されている水素以外の基であるか、あるいはＲ_aおよびＲ_bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくは複素環を形成しており、Ｒ_cは水素、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）パーフルオロアルキル、 −ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−ＳＯ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＳＯ₂（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルもしくは基−Ｑ−Ｗ［ここで、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ −もしくは−ＳＯ₂−を表し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、（Ｃ₃− Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアルキル、（Ｃ₄−Ｃ ₈）シクロアルケニル、（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、基Ｗはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）パーフルオロアルキル、− Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニル、フェニルもしくはベンジルから独立して選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい］である。

【００３５】具体的なＲ₃基の例は、ベンジル、フェニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ピリジン−３−イルメチル、２−もしくは３−チエニル、３−
もしくは４−メトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソ−プロピル、
イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ベンジルチオ−１−メ
チルエチル、１−メチルチオ−１−メチルエチルおよび１−メルカプト−１−メ
チルエチルを含む。好ましいＲ₃基は、フェニル、３−もしくは４−メトキシフェニル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソ−プロピルおよびイソ−ブチルを含む。

【００３６】基Ｒ₄ Ｒ₄基の具体的なエステルおよびチオエステル基の例は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉ 、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ₉、−（Ｃ＝Ｓ）ＳＲ₉および−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、フェニル、複素環式基、フェニル（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル−、複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル−であり、これらのいずれもが環もしくは環でない炭素原子、またはもしあれば環の複素原子において置換されていてもよい）で表される基を
含む。そのようなＲ₉基の例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−，ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、１−エチル−プロプ−１−イル、１−
メチル−プロプ−１−イル、１−メチル−ブト−１−イル、シクロブタニル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、アリル、フェニル、ベ
ンジル、２−、３−および４−ピリジルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イ
ル、１−メチルシクロペント−１−イル、アダマンチル、テトラヒドロフラン−
３−イル、テトラヒドロピラニルおよびメトｋィシエチルを含む。好ましいのは
式（ＩＢ）（ここで、Ｒ₄は式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉はベンジル、シクロペンチルまたはイソプロピルである）のカルボン酸エステルである）で表さ
れる化合物である。

【００３７】基Ｒ好ましいＲ基は水素およびメチルである。本発明の化合物の具体的な例は、後記の実施例により得られるもの、ならびに
それらの塩、水和物および溶媒和物を含む。

【００３８】本発明の化合物は、式（ＩＩ）：

【化４】のＯが保護されたＮ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物を脱保護すること
により製造することができる。

【００３９】上記の式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、一般式（Ｉ）において定義されたと
おりであり、Ｒ₂₅は水素化分解または加水分解によって脱離されてヒドロキシ基
を残し得るヒドロキシ保護基である。ベンジルが水素化分解によって脱離し得る
好ましいＲ₂₅基であり、そしてテトラヒドロピラニルが酸化水分解によって脱離
し得る好ましい基である。

【００４０】式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の酸またはその活性誘導体を式（ＩＶ）
のアミンと反応させ、任意にＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄から保護基を脱離すること
により製造することができる。

【００４１】

【化５】式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、カプリング反応において潜在的に反応性で
あるＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のいずれの置換基もそのような反応から保護されて
いることを除いて、一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、そしてＲ₂₅ は上記の式（ＩＩ）に関して定義されたとおりである。

【００４２】式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば無水酢酸とギ酸、または１−ホルミルベンゾ
トリアゾールを用いて、式（Ｖ）の化合物をＮ−ホルミル化することにより製造
することができる。

【化６】式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₂₅は、式（ＩＩ）に関して定義されたとおりであり、
Ｘはキラル側鎖（auxiliary）またはＯＲ₂₅基（ここで、Ｒ₂₅は水素またはヒドロキシ保護基である）のどちらかである。ＸがＯＲ₂₅基またはキラル側鎖である
場合、ヒドロキシ保護基または側鎖はホルミル化工程のあとで除去されて式（Ｉ
ＩＩ）の化合物となる。適当なキラル側鎖は、塩基の存在下に加水分解によって
除去され得る置換されたオキサゾリジノンを含む。

【００４３】その他、一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば無水酢酸とギ酸、または１−ホル
ミルベンゾトリアゾールを用いて、式（ＶＩ）の化合物をＮ−ホルミル化するこ
とにより製造することもできる。

【化７】式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₂₅は、式（ＩＩ）に関して定義されたとお
りである。

【００４４】一般式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ
）のオキシムを還元することにより、それぞれ製造することができる。

【化８】式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₂₅は、上記で定義されたとおりであり、そ
してＸは上記で定義されたＯＲ₂₅基またはキラル側鎖のどちらかである。還元剤
は適当な触媒の存在下におけるある種の金属水素化物（例えば、酢酸、トリエチ
ルシランまたはボラン／ピリジン中のシアノボロハイドライドナトリウム）およ
び水素を含む。基Ｘがキラル側鎖である場合、それを還元のあとで任意にＯＲ₂₅ 基に変換することができる。

【００４５】一般式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＡ）または
（ＶＩＩＩＡ）のβ−ケトカルボニル化合物

【化９】（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₂₅は、上記で定義されたとおりで
ある）をＯが保護されたヒドロキルアミンと反応させることにより製造することができ
る。

【００４６】 β−ケトカルボニル化合物は、β−ケトカルボニル（ＶＩＩＡ）（ここで、Ｒ
およびＲ₂は式（ＩＩ）に関して定義されたとおりであり、Ｘはヒドロキシ基である）またはその活性誘導体を、上記で定義された式（ＩＶ）のアミンと反応さ
せることにより製造することができる。カプリング反応に際して潜在的に反応性
であるＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄中のいずれの置換基もその反応の間保護され
ており、その後で除去されてもよい。

【００４７】 β−ケトカルボニル化合物（ＶＩＩＡ）は、一般式（ＶＩＩＢ）のカルボニル
化合物

【化１０】（式中、Ｒ₂は上記で定義されたとおりであり、Ｘはキラル側鎖またはＯＲ₂₆基（ここで、Ｒ₂₆はヒドロキシ保護基である）のどちらかである）を、塩基の存在下に、一般式（ＩＸ）

【００４８】

【化１１】（式中、Ｒ₁は上記で定義されたとおりであり、Ｚはハロゲンまたはアルコキシのような脱離基である）でホルミル化またはアシル化することにより製造することができる。この種のキ
ラルエノレートは、Evans により記述されている（J. Am. Chem. Soc., 104 17
37, (1982))。

【００４９】一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ₂₅はヒドロキシ保護基である）を製造するも
う１つの方法は、ヒドロキシルアミン誘導体のマイケル付加（Michael additio
n）による、一般式（X)

【化１２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびXは上記で定義されたとおりである）のα，β−不飽和カルボニル化合物への変換である。このα，β−不飽和カルボ
ニル化合物は標準的な方法により製造することができる。

【００５０】式（Ｖ）の化合物（式中、ＸはＯＲ₂₆（ここでＲ₂₆は水素である）である）は
、式（ＸＩ）の化合物

【化１３】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₂₅は上記で定義されたとおりである）を水酸化ナトリウム水溶液で処理することによっても製造することができる。

【００５１】式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のアルコール（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ ₂₅ は上記で定義されたとおりである）を、トリエチルアミンの存在下に、例えば
メタンスルホニルクロライドを用いたアルコールの活性化によって製造すること
ができる。環化は適当な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に達成される。

【００５２】

【化１４】

【００５３】式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の酸またはその活性誘導体をＯが保
護されたヒドロキシルアミン誘導体（ＸＩＶ）と反応させて製造することができ
る。

【化１５】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₂₅は上記で定義されたとおりである）

【００５４】式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）

【化１６】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義されたとおりであり、そしてＲ₂₇はヒドロキ
シ保護基である）のエステルを脱保護することにより製造することができる。

【００５５】式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物のアルキル化により製造するこ
とができる。この反応は、リチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基で脱
プロトン化し、次いで式（ＸＶＩＩ）のアルキル化剤

【化１７】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₂₇は上記で定義されたとおりであり、Ｚはハロ、メシ
レート、トシレートまたはトリフレートのような脱離基である）で処理することにより行うことができる。

【００５６】式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）のケトンを還元することにより製
造することができる。これは、水素ガスの雰囲気下に、［ＲｕＣｌ₂（ＢＩＮＡＰ）］₂・ＮＥｔ₃のようなキラル触媒を用いて、高度に立体選択的なやり方で行
われる

【化１８】（式中、Ｒ₁およびＲ₂₇は上記で定義されたとおりである）

【００５７】上で述べたように、上記の式（Ｉ）の化合物、および上記の式（Ｉ）の定義に
おいて但し書きにより除かれた式（Ｉ）の化合物は、癌細胞の増殖抑制剤として
活性であるので、ヒトおよび動物用の医薬として有用である。したがって、本発
明の有用性は、リンパ腫、白血病、骨髄細胞腫、悪性腺腫、悪性腫瘍、中皮腫、
奇形腫、絨毛膜癌腫、小細胞腫、大細胞腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、線維肉腫、
平滑筋肉腫、膠芽腫または内皮細胞腫の細胞の過剰増殖により引き起こされるよ
うな癌の治療にある。異なった化合物（Ｉ）は、治療されるべき癌のタイプによ
って、増殖抑制剤として異なった効力を有することが理解されるであろう。個々
のタイプの細胞の増殖抑制における個々の化合物（Ｉ）の活性は、標準的な方法
、例えば本明細書の生物学的実施例に記載された方法に類似の方法によって、慣
例的に決定される。ＭＭＰｓの抑制剤としての活性に乏しい化合物（Ｉ）が、そ
れにもかかわらず癌細胞の増殖抑制に活性であるという事実から、癌の治療にお
けるそれらの有用性は、癌の治療における効果的なＭＭＰ抑制剤としての有用性
とは異なっているか、あるいはそのような有用性に対して補足的であることが暗
に示されている。

【００５８】本発明のさらなる観点からすれば、上記の式（ＩＢ）を参照して定義された本
発明の化合物と、医薬的にまたは動物薬的に許容される賦形剤または担体とを含
む医薬または動物薬組成物が提供される。本発明の１またはそれ以上の化合物が
、１またはそれ以上の賦形剤または担体とともに、組成物中に存在し得る。本発明が関連している化合物は、それらの薬物動態的な性質に合った経路によ
って投与されるように製剤化される。

【００５９】経口投与できる組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤
またはゲル剤の形態であってよい。経口、局所用の、または無菌の非経口用の溶
液または懸濁液であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単回投
与の形態であってもよく、また例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガントまたはポリビニル−ピロリドンのような結合剤；例えば乳糖、
砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン
のような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コールまたはシリカのような錠剤用滑沢剤；バレイショデンプンのような崩壊剤
、あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような通常の賦
形剤を含んでいてもよい。錠剤は通常の医薬の手法でよく知られている方法に従
って被覆されていてもよい。経口液剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液
、乳剤、シロップまたはエリキシル剤の形態であってよく、あるいは使用前に水
または適当な媒体で再構成される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液剤
は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、
ゼラチン、水素化された食用油脂のような懸濁化剤；例えばレシチン、ソルビタ
ンモノオレエートまたはアカシアのような乳化剤；非水性の担体（食用油を含ん
でいてもよい）、例えばアーモンド油、分画されたココナッツ油、グリセリン、
プロピレングリコールもしくはエチルアルコールのような油性のエステル；保存
剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、
ならびに所望により通常の香料または着色料のような普通の添加剤を含んでいて
もよい。

【００６０】皮膚への局所的な適用のためには、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏に
製剤化することができる。医薬として使用することのできるクリームまたは軟膏
製剤は、例えば英国薬局方のような標準的な医薬のテキストブックに記載されて
いるような、当該技術分野でよく知られた通常の製剤である。活性成分は無菌の媒体中で非経口的に適用することもできる。用いられる担体
および濃度により、医薬は担体中に懸濁または溶解することができる。好適には
、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤を担体中に溶解することがで
きる。個々の患者に対する具体的な投与量が、用いられる特定の化合物の活性、年齢
、体重、全般的な健康度、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄の度合、医薬
の組合せおよび治療される個々の疾患の重篤度などを含む種々の因子によること
は、理解されるだろう。

【００６１】

【実施例】

以下の実施例は、本発明の具体的な化合物の製法を記載し、それらの抗増殖活
性を説明するものである。以下の略語を実施例で使用する。 DCM ジクロロメタン DMF N,N-ジメチルホルムアミド HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール WSCDI N-(3−ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 HCl 塩酸 THF テトラヒドロフラン EtOH エタノール pTsOH パラ-トルエンスルホン酸 Bzl ベンジル

【００６２】実施例１ 2S-[2-(R,S)-ベンジル-3-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-プロピオニルアミノ
]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル

【００６３】

【化１９】

【００６４】実施例１を反応式１の概略図のように、以下に記載の手順により製造した。

【００６５】

【化２０】試剤および条件：Ａ.(1)EtOH/KOH/H₂O、還流５時間、(2)ピペリジン、HCHO、E
tOH、還流４時間；Ｂ.H₂NOBzl、80℃、o/n; Ｃ.HCOOH、Ac₂O; Ｄ.WSCDI、
HOBT、DMF、L-フェニルアラニンシクロペンチルエステル室温、18時間; Ｅ.H ₂ (g)、Pd触媒、EtOH 90分間

【００６６】工程Ａ：２−ベンジル−アクリル酸ベンジルマロン酸ジエチル (100g、400mmol)をエタノール(300ml)に溶解し、水(500ml)中の水酸化カリウム (134.4g、2.4mol) 溶液で処理した。この混合物を還流下に５時間加熱し、次いで放冷した。エタノールを減圧下に除去し、残っ
た水溶液を氷中で冷却し、濃HClでpH１に酸性化した。生成物を酢酸エチル(3×2
00ml)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、ベンジルマロン酸を白色の結晶性固体として得
た。この固体をエタノール(250ml)に加え、ピペリジン(33g、397mmol)に続いてホルムアルデヒド水溶液(37%、150ml)で少しずつ処理して、白色沈殿を得た。反
応混合物を加熱し、メタノール(50ml)で処理して均質な溶液を得た。溶解に続い
て、反応混合物を還流下で４時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮した
。水性の残渣を1M HClでpH１に酸性化し、生成物を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧下に濃縮して、2-ベンジル-アクリル酸を無色油状物として得た。これを静置しておいたら結晶化した(45g、75%)。

【００６７】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 7.32-7.17 (5H, m), 6.36 (1H, s), 5.54 (1H, d, J=1.3Hz
), 3.61 (2H, s).

【００６８】工程Ｂ：2-(R,S)-ベンジル-3-ベンジルオキシアミノ-プロピオン酸 2-ベンジル-アクリル酸（8.0g、55mmol)およびO-ベンジルヒドロキシルアミン
(16.0g、130mmol)の混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジエ
チルエーテル(100ml)で希釈し、1M 炭酸ナトリウム(3×100ml)で抽出した。水性の抽出液を合わせ、3Mクエン酸で酸性化し、次いでDCM(3×100ml)で再抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧下に濃縮して、2-(R,S)-ベンジル-3-ベンジルオキシアミノ-プロピオン酸
を白色の結晶性固体(7.82g、53%)として得た。

【００６９】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 7.61-7.15 (10H, m), 4.66 (2H, d, J=1.7Hz), 3.13-2.94
(4H, m), 2.84-2.74 (1H, m).

【００７０】工程Ｃ：2-(R,S)-ベンジル-3-(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-プロピオン酸ギ酸(40ml)中の2-(R,S)-ベンジル-3-ベンジルオキシアミノ-プロピオン酸 (7.
8g、27.4mmol) の溶液を氷水浴中で冷却し、無水酢酸(15ml)を滴下して処理した
。この反応物を室温になるまで放置し、18時間攪拌した。反応混合物をDCM(150m
l)で希釈し、水(100ml)で分割した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-(R,S)-ベンジル-3-(ベンジ
ルオキシ-ホルミル-アミノ)-プロピオン酸を無色の油状物(7.8g、91%)として得た。

【００７１】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 7.87-7.16 (10H, m), 4.92-4.66 (2H, m), 4.03-3.90 (2H,
m), 3.17-2.93 (2H, m), 2.78-2.70 (1H, m).

【００７２】工程Ｄ：2S-[2-(R,S)-ベンジル-3-(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-プロピオ
ニルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル 2-(R,S)-ベンジル-3-(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-プロピオン酸(2.89g
、9.3mmol)をDMF(20ml)に溶解し、HOBT(1.35g、10mmol)およびWSCDI(1.91g、10m
mol)で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、これにDMF(10ml)中のL-フェニルアラニンシクロペンチルエステル(2.4g、10.3mmol)の溶液を加えた。こ
の反応混合物を室温で18時間攪拌した。DMFを減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルと1M HClに分割した。有機層を分離し、1M HCl、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮
して、2S-[2-(R,S)-ベンジル-3-(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-プロピオニ
ルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル(3.6g）を得た。本品は精製しないで、工程Ｅで使用した。

【００７３】工程Ｅ：2S-[2-(R,S)-ベンジル-3-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-プロピオニル
アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステルエタノール(30ml)中の2S-[2-(R,S)-ベンジル-3-(ベンジルオキシ-ホルミル-ア
ミノ)-プロピオニルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル
(3.6g、工程Ｄからの粗生成物)の溶液をパラジウム触媒(100mg、10%パラジウム
炭素)で処理した。反応混合物を水素ガス雰囲気下で90分間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して無色の油状物を得た。逆相クロマトグラフィーを用いて、
200mgの粗生成物を分画し、2S-[2-ベンジル-3-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)- プロピオニルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステルの二つのジアステレオ異性体を得た。

【００７４】ジアステレオ異性体A(35mg)、¹H-NMR; δ(CDCl₃), 8.34 および 7.77 (1H, 2xs), 7.29-6.84 (10H, m), 6.13 (1H, d, J=7.3Hz), 5.11-5.00 (1
H, m), 4.67-4.49 (1H, m), 3.99-3.79 (1H, m), 3.66-3.60および3.51-3.47 (1
H, 2xm), 3.05-2.69 (5H, m)および1.85-1.45 (8H, m); ¹³C-NMR; δ(CDCl₃), 1
74.4, 172.3, 171.4, 171.2, 138.2, 136.3, 129.8, 129.6, 129.2, 128.9, 127
.5, 127.4, 127.2, 79.4, 78.9, 54.3, 54.0, 51.9, 51.1, 48.8, 47.9, 46.6,
38.7, 38.1, 36.8, 36.5, 33.0, 32.8および24.0. ジアステレオ異性体B (42mg), ¹H-NMR; δ(CDCl₃), 8.35および 7.71 (1H, 2xs)
, 7.33-7.15 (8H, m), 7.08-6.94 (1H, bm), 6.83-6.73 (2H, m), 6.20および5.94 (2xd), 5.30-5.08 (1H, m), 4.73-4.64 (1H, m), 3.85-3.76 (
1H, m), 3.56-3.47 (1H, m), 3.01-2.68 (5H, m)および1.91-1.45 (8H, m); ¹³C
-NMR; δ(CDCl₃), 174.2, 172.9, 172.4, 171.8, 138.7, 136.1, 129.6, 129.3,
129.1, 128.9, 128.8, 127.6, 127.5, 127.4, 127.3, 127.2, 127.1, 79.9, 79
.2, 53.9, 53.6, 52.3, 50.3, 48.1, 47.0, 38.3, 37.5, 36.9, 36.4, 32.9, 32
.8および24.0.

【００７５】実施例２ 2S-[2R-[1-(R,S)-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-4-メチル-ペンタノイ
ルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル

【００７６】

【化２１】

【００７７】実施例２は、反応式２の概略図のように、下記の手順で製造された。

【００７８】

【化２２】試剤および条件：Ａ.ヘキサメチルジシラジドナトリウム、AcCl、 -60℃３時間; Ｂ.BzlONH₂HCl、NaOAc、H₂O/EtOH、50℃18時間; Ｃ．AcOH、NaC
NBH₃、25時間; Ｄ．HCOOH、AcOH、18時間; Ｅ.LiOH、H₂O₂、THF/H₂O、４時間;
Ｆ.L-フェニルアラニンシクロペンチルエステル、HOBT、WSCDI、DMF、48時間、Ｇ.H₂(g)、Pd触媒、EtOH、２時間

【００７９】工程Ａ：1-(4S-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2R-イソブチル-ブタン-1,3-ジオン無水THF(750ml)中の4S-ベンジル-3-(4-メチル-ペンタノイル)-オキサゾリジン
-2-オン (31g、113mmol) の溶液を、不活性雰囲気下で−70℃に冷却した。ヘキサメチルジシラジドナトリウム(1M溶液118ml、118mmol)を、-68℃より低い温度に保持しながら、カニューレを介して加えた。この反応混合物を−70℃で30分間
攪拌し、再び−68℃より低い温度で保持しつつ、酢酸クロライド(10.2ml、135mm
ol)を加えた。反応混合物を−60℃までゆっくり暖め、この温度で３時間保持し、ジエチルエーテル(10ml)中の酢酸(6.75g、118mmol)で反応を止めた。溶媒を減
圧下に除去し、次いで、得られたスラリーを酢酸エチルに加え、食塩水で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物（36
g）を得た。このものは出発物質が15％混じった標題の化合物を含むことが、NMR
により示された。

【００８０】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 7.35-7.22 (5H, m), 4.69-4.65 (1H, m), 4.63-4.57 (1H,
dd, J=3.2Hz), 4.22-4.13 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J=3.2Hz), 2.74 (1H, dd, J
=9.8Hz), 2.31 (3H, s), 2.10-2.04 (1H, m), 1.68-1.60 (1H, m), 1.49-1.39 (
1H, m)および0.97 (6H, 2xd, J=6.5Hz).

【００８１】工程Ｂ：1-(4S-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2R-イソブチル-ブタン-1,3-ジオン-3-(O-ベンジル-オキシム） 1-(4S-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2R-イソブチル-ブタン-1,
3-ジオン(35.5g、112mmol)を水／エタノール(500ml、10%vol/vol)に溶解し、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(21.4g、134mmol)および酢酸ナトリウム(18.3g
、134mmol)で処理した。この反応混合物を50℃で18時間攪拌した。この溶液を減
圧下に濃縮して、濾過して白色の沈殿物(21.0g、44%)を得た。

【００８２】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 7.38-7.08 (10H, m), 5.15-5.04 (2H, m), 4.57-4.47 (1H,
m), 4.24 (1H, dd, J=3.6Hz), 4.07 (1H, dd, J=8.9Hz), 3.92 (1H, dd, J=2.6
Hz), 3.16 (1H, dd, J=2.7Hz), 2.09 (3H, s), 2.04-1.98 (1H, m), 1.76-1.66
(1H, dd, J=11.0Hz), 1.63-1.60 (1H, m), 1.45-1.35 (1H, m)および0.94 (6H,
2xd, J=6.6Hz).

【００８３】工程Ｃ：4S-ベンジル-3-[2R-(1-(R,S)-ベンジルオキシアミノ-エチル)-4-メチル
-ペンタノイル]-オキサゾリジン-2-オン 1-(4S-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2R-イソブチル-ブタン-1,
3-ジオン-3-(O-ベンジル-オキシム)(21g、50mmol)を酢酸(400ml)に溶解し、シア
ノボロハイドライドナトリウム(6.24g、100mmol)を少しずつ加えた。この混合物
を室温で18時間攪拌し、次いで、同量のシアノボロハイドライドナトリウムを加
えた。攪拌をさらに７時間続けた後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた
油状物をDCM(600ml)に加え、次いで、炭酸ナトリウムおよび食塩水で慎重に洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色の油状物
(21g)を得た。溶離剤としてDCMを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、所望の生成物をジアステレオ異性体の混合物(9.05g、43%)として単離した
。

【００８４】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 7.37-7.18 (10H, m), 5.80 (1H, bs), 4.70-4.60 (3H, m),
4.13 (1H, m), 4.12-4.05 (2H, m), 3.91 (1H, m), 3.43-3.36 (1H, m), 2.48-
2.37 (1H, m), 2.00-1.75 (1H, m), 1.70-1.64 (1H, m), 1.40-1.31 (1H, m), 1
.24 (3H, m)および0.94-0.87 (6H, m).

【００８５】工程Ｄ：N-[2-(4S-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3S-カルボニル)-1-(R,S)
-4-ジメチル-フェニル]-N-ベンジルオキシホルムアミド 4S-ベンジル-3-[2R-(1-(R,S)-ベンジルオキシアミノ-エチル)-4-メチル-ペンタノイル]-オキサゾリジン-2-オン(12.7g、30mmol)をギ酸(250ml)に加え、無水酢酸(50ml)を滴下しながら、０℃で攪拌した。この混合物を室温で18時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、DCMに加え、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮して、標題の化合物を無色の油状物(12.7g、94%)として得た。

【００８６】¹ H-NMR; δ(CDCl₃,ジアステレオ異性体混合物), 8.35 および8.14 (1H, 2xbs),
7.55-7.15 (10H, m), 5.20-4.90 (2H, bm), 4.73-4.46 (2H, m), 4.20-4.01 (3H
, m), 3.31 (1H, dt, J=13.2, 3.2Hz), 2.51-2.30 (1H, m), 1.95-1.74 (1H, bm
), 1.54-1.33 (5H, bm), 0.98-0.85 (6H, m).

【００８７】工程Ｅ：2R-[1-(R,S)-(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-エチル]-4-メチル-ペ
ンタン酸 N-[2-(4S-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3S-カルボニル)-1-(R,S),4-ジメチル-ペンチル]-N-ベンジルオキシホルムアミド(7.30g、16.1mmol)をTHF(210m
l)および水(60ml)に溶解し、０℃に冷却した。過酸化水素(1.84ml、30%溶液、64
.5mmol)、次いで水酸化リチウム水溶液(10ml中1.02g、24.2mmol)を滴下し、この
溶液を０℃で４時間攪拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム(1.11g、16mmol) を加えて反応を止めた。THFを減圧下に除去し、キラル側鎖をDCM中に抽出して除
去した。水溶液を1M HClでpH５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を黄色の油状物
(3.78g、80%)として得た。

【００８８】¹ H-NMR; δ(CDCl₃,ジアステレオ異性体混合物), 8.40および8.00 (1H, 2xs), 7.
52-7.26 (5H, m), 5.25-4.85 (2H, 2xbd), 4.45 (1H, m), 3.85 (1H, bm), 2.90
(1H, bm), 1.75-1.48 (2H, bm), 1.48-1.20 (4H, bm)および 1.00-0.84 (6H, m
).

【００８９】工程Ｆ：2S-[2R-[1-(R,S)-(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-エチル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル DMF(10ml)中の2R-[1-(R,S)-(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-エチル]-4-メ
チル-ペンタン酸 (410mg、1.40mmol) の溶液をHOBT(227mg、1.68mmol)およびWSC
DI(322mg、1.68mmol)で処理した。DMF(2ml)中のL-フェニルアラニンシクロペンチルエステル (394mg、1.68mmol)の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。DMFを減圧下に蒸発して除去した。残渣を酢酸エチルに加え、1M HCl、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油状物を得た。この生成物を
、20-40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む留分を合わせ、溶媒を蒸発させて、標題の化合物をオ
フホワイトの泡状物(571mg、66%)として得た。

【００９０】¹ H-NMR; δ(CDCl₃,ジアステレオ異性体), 8.19 および7.97 (1H, 2xs), 7.50-6.
90 (10H, m), 6.09 および5.94 (1H, 2xbd), 5.34-5.02 (2H, m), 4.95-4.74 (2
H, m), 3.91-3.61 (2H, 2xbm), 3.15-2.80 (2H, m), 2.80-2.60 および2.55-2.35 (1H, 2xm), 1.92-1.35 (11H, m), 1.22-1.00 (2H, m), 0.95-
0.82 (6H, m).

【００９１】工程Ｇ：2S-[2R-[1-(R,S)-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-4-メチル-ペ
ンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステルエタノール(25ml)中の2S-[2R-[1-(R,S)-(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)- エチル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペン
チルエステル (447mg、0.88mmol) の溶液を、酢酸エチル(2ml)中のスラリーとし
てのパラジウム触媒(89mg、10%パラジウム炭素）で処理した。生じる懸濁液に水
素ガスを通して２時間泡立たせた。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、白
色の泡状物を得た。この反応生成物をプレパラティブ逆相クロマトグラフィーに
より分離して、２つのジアステレオ異性体を得た。

【００９２】ジアステレオ異性体A(41mg、11%)、¹H-NMR;δ(メタノール-d₄), 8.60 (0.6H, d,
J=8.2Hz), 8.52 (0.4H, d, J=8.2Hz), 8.24 (0.4H, s), 7.90 (0.6H, s), 7.84
-7.15 (5H, m), 5.15 (1H, m), 4.79-4.71 (1H, m), 4.34-4.22 (0.4H, m), 3.6
6-3.54 (0.7H, m), 3.25-3.15 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J=14.0, 10.4Hz), 2.70
-2.56 (1H, m), 1.87-1.40 (10H, bm), 1.13-0.97 (1H, m) および0.91-0.75 (9
H, bm); ¹³C-NMR; δ(メタノール-d₄), 175.9, 172.8, 138.4, 130.2, 129.5, 1
27.9, 59.0, 55.2, 55.1, 54.2, 48.8, 40.4, 40.2, 38.3, 33.5, 26.6, 26.5,
24.7, 24.6, 21.7, 17.1および16.0. ジアステレオ異性体B (28mg, 8%), ¹H-NMR; δ(MeOD), 7.95 (0.4H, s), 7.84 (
0.6H, s), 7.26-7.21 (5H, m), 5.13 (0.4H, m), 5.04 (0.6H, m), 4.73-4.66 (
0.4H, m), 4.62-4.56 (0.6H, m), 4.42-4.36 (0.4H, m), 3.89-3.78 (0.6H, m),
3.18-2.61 (3H, bm), 1.77-1.44 (10H, m), 1.29-1.11 (3H, m), 1.00-0.87 (7
H, m); ¹³C-NMR; δ(MeOD), 172.7, 138.0, 130.4, 129.5, 127.9, 79.6, 59.0,
53.3, 49.6, 39.9, 38.8, 38.4, 33.5, 33.4, 27.1, 26.7, 24.7, 24.6, 24.3,
24.1, 22.1, 21.9, 16.2 および15.2.

【００９３】実施例３ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3,3- ジメチル酪酸シクロペンチルエステル

【００９４】

【化２３】

【００９５】標題の化合物の不斉合成法を反応式３に図示し、以下に記載する。

【００９６】

【化２４】試剤および条件：Ａ.ピペリジン、HCHO、EtOH、80℃、o/n; Ｂ.^tBuCOCl、Et₃ N次いで3-リチオ-4-ベンジル-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-2-オン; Ｃ.H₂NOB
zl、室温、o/n次いでpTsOH、EtOAc; Ｄ.LiOH、水性THF、０℃; Ｅ.H-Tle-Ocペ
ンチル、HOBt、EDC、DMF; Ｆ.HCOBt、THF; Ｇ.H₂、Pd/C、EtOH

【００９７】工程Ａ：2-ブチルアクリル酸エタノール(200ml)中のn-ブチルマロン酸 (17.2g、107mmol)の溶液にピペリジ
ン(12.76ml、129mmol)および37％水性ホルムアルデヒド(40.3ml、538mmol)を加えた。この溶液を80℃に加熱した。その間、沈殿物が生成し、次いで、１時間以
上かかって徐々に再溶解した。この反応混合物を80℃で一夜攪拌し、次いで室温
に冷却した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル(200ml)に溶解し、1M 塩酸および食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した
。濾液を濃縮して、標題の化合物を透明の油状物(13.37g、97%)として得た。

【００９８】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 6.29 (1H, s), 5.65 (1H, s), 2.34-2.28 (2H, m), 1.54-1
.26 (4H, m) および0.94 (3H, t, J=7.1 Hz).

【００９９】工程Ｂ：4S-ベンジル-3-(2-ブチル-アクリロイル)-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-2-オン 2-ブチルアクリル酸(21.5g、168mmol)を乾燥THF(500ml)に溶解し、アルゴン雰
囲気下で-78℃に冷却した。トリエチルアミン(30ml、218mmol)およびピバロイル
クロライド(21ml、168mmol)を、-60℃より低い温度に保てるような割合で加えた
。この混合物を-78℃で30分間攪拌し、２時間で室温に戻し、最後に-78℃に冷却
した。

【０１００】分離フラスコ中で、4S-ベンジル-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-2-オンを乾燥
THF(500ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(
2.4Mヘキサン溶液、83ml、200mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温で30分間攪
拌した。得られたアニオンをカニューレを介して元の反応容器に移した。この混
合物を室温に暖め、室温で一夜攪拌した。この反応物を1M 炭酸水素カリウム(2
00ml)で反応を止め、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルおよび水に分割した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧下に濃縮して、橙色の油状物を得た。この物質の一部(30g）をジクロロメタン
に溶解し、シリカパッドを通して流して、純粋な標題化合物を黄色油状物(25.3g
)として得た。

【０１０１】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 7.31-7.19 (5H, m), 5.41 (2H, s), 4.51 (1H, dd, J=9.7,
4.2 Hz), 3.32 (1H, dd, J=14.2, 4.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J=14.2, 9.7 Hz),
2.40-2.34 (2H, m), 1.48-1.32 (4H, m), 1.43 (3H, s), 1.27 (3H, s)および0.
91 (3H, t, J=7.1 Hz).

【０１０２】工程Ｃ：4S-ベンジル-3-[2-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサノイル]-5,5
-ジメチル-オキサゾリジン-2-オン(p-トルエンスルホン酸塩） 4S-ベンジル-3-(2-ブチル-アクリロイル)-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-2-オ
ン(19.8g、62.8mmol)をO-ベンジルヒドロキシルアミン(15.4g、126mmol)と混合し、室温で一夜攪拌した。この混合物を酢酸エチルに溶解し、溶液を1M 塩酸、
1M 炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。濾液を減圧下に濃縮して、薄黄色の油状物(25.3g)を得た。このものは、痕跡量の出発物質を伴った4S-ベンジル-3-[2-(ベンジルオキシアミノ-メチル)
-ヘキサノイル]-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-2-オン(約82% d.e.）を含むことがNMRおよびHPLC分析で示された。この生成物を他のバッチ(26.9g、76% d.e.
)と合わせ、酢酸エチル(200ml)に溶解した。p-トルエンスルホン酸(22.7g、119m
mol)を加え、混合物を０℃に冷却した。種晶を入れ、器壁をこすることにより、
標題化合物を白色結晶性の固体として得た。

【０１０３】収量: 25.2g, (34%, 単一のジアステレオ異性体). 第２生成物(14.7g, 20%,単一のジアステレオ異性体)も得た。¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.37-7.12 (10H, m), 7.02 (2H,
d, J=6.9 Hz), 5.28-5.19 (2H, m), 4.55 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.93 (1H,
m), 3.58 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.67-1.51 (3H, m), 1.29-1.
16 (4H, m), 1.25 (3H, s), 1.11 (3H, s)および0.80-0.75 (3H, m).

【０１０４】工程Ｄ：2R-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサン酸 4S-ベンジル-3-[2R-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサノイル]-5,5-ジメ
チル-オキサゾリジン-2-オン p-トルエンスルホン酸塩(25.2g、40.2mmol)を酢酸エチルおよび1M 炭酸ナトリウムに分割した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発した。残渣をTHF(150ml)および水(50ml)に溶解
し、０℃に冷却し、水酸化リチウム(1.86g、44.2mmol)で処理した。この溶液を０℃で30分間、次いで室温で一夜攪拌した。反応混合物を1M クエン酸でpH４に
酸性化し、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンおよび1M 炭酸ナトリウムに
分割した。塩基性の水層を1M クエン酸でpH４に酸性化し、酢酸エチルで３回抽
出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、
標題化合物を無色の油状物(7.4g、73%)として得た。

【０１０５】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 8.42 (2H, bs), 7.34-7.25 (5H, m), 4.76-4.66 (2H, m),
3.20-3.01 (2H, m), 2.73 (1H, m), 1.70-1.44 (2H, m), 1.34-1.22 (4H, m)および0.92-0.86 (3H, m).

【０１０６】工程Ｅ：2S-[2R-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサノイルアミノ]-3,3-ジメチル酪酸シクロペンチルエステル 2R-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサン酸(1.99g、7.93mmol)をDMF(50ml)
に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。WSCDI(874mg、4.56mmol)およびHOBT(62m
g、0.46mmol)を加え、この混合物を15分間攪拌した。tert-ロイシンシクロペンチルエステル(1.0g、5.02mmol)を加え、反応混合物を室温になるまで放置し、
一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1M 塩酸、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し、濾過し
た。溶媒を除去して、黄色の油状物を得た。このものをフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン中の20%酢酸エチル)により精製して、標題化合物
(964mg、28%）を得た。

【０１０７】¹ H-NMR;δ(CDCl₃), 7.36-7.29 (5H, m), 6.62 (1H, br d, J=9.2 Hz), 5.69 (1H
, br s), 5.22-5.18 (1H, m), 4.73 (2H, s), 4.42 (1H, d, J=9.4 Hz), 3.11-3
.04 (2H, m), 2.51 (1H, m), 1.87-1.59 (10H, m), 1.30-1.23 (4H, m), 0.97 (
9H, s) および0.87 (3H, t, J=6.7 Hz).

【０１０８】工程Ｆ：2S-[2R-[(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3,3-ジメチル酪酸シクロペンチルエステル 2S-[2R-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサノイルアミノ]-3,3-ジメチル酪
酸シクロペンチルエステル(947mg、2.19mmol)を乾燥THF(40ml)に溶解し、1-ホ
ルミル-ベンゾトリアゾール(354mg、2.41mmol)で処理した。反応混合物を室温で
一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1M 炭酸ナ
トリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減圧下に濃縮乾固した。所望の化合物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン中の25%酢酸エチルで溶出）により得た。収量: 814 m
g (81%)

【０１０９】¹ H-NMR;δ(CDCl₃, 回転異性体), 8.13 (0.7H, bs), 7.88 (0.3H, bs), 7.37 (5H
, bs), 6.02 (1H, br d, J=9.1 Hz), 5.18 (1H, m), 4.96 (1H, bs), 4.76 (1H,
bs), 4.35 (1H, d, J=9.2 Hz), 3.74 (2H, bs), 2.53 (1H, m), 1.87-1.59 (10
H, m), 1.28-1.23 (4H, m), 0.96-0.84 (3H, m) および0.93 (9H, s).

【０１１０】工程Ｇ：2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]
-3,3-ジメチル酪酸シクロペンチルエステル 2S-[2R-[(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3
,3-ジメチル酪酸シクロペンチルエステル(780mg、1.69mmol)をエタノール(40m
l)に溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%パラジウム炭素(80mg）を加え、混
合物を激しく攪拌し、水素ガスをその系を通して泡立たせた。30分後、懸濁液を
水素バルーン下に置き、室温で一夜攪拌した。フラスコをアルゴンで置換し、濾
過により触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色の泡状物
(458mg、73%)として得た。

【０１１１】¹ HNMR; δ(CD₃OD, 回転異性体), 8.84 (0.4H, s), 7.82 (0.6H, s), 5.17 (1H,
m), 4.27 (1H, s), 3.823.61 (1.4H, m), 3.41 (0.6H, m), 2.99 (1H, m), 1.89
1.31 (14H, m), 1.01 (3.6H, s), 0.99 (5.4H, s)および0.920.87 (3H, m). ¹³ CNMR; δ(CDCl₃回転異性体), 172.8, 171.1, 78.7, 78.4, 60.4, 60.2, 51.7, 4
8.0, 46.2, 44.8, 34.9, 34.7, 32.7, 32.6, 30.1, 29.9, 29.3, 29.2, 26.6, 23.6, 22.6および13.8. IR (反
射皿) ν_max 2978, 1740, 1690, 1549, 1379, 1237, 1171, 984, 882 cm^-1. LR
MS: +ve イオン 393 (M+Na), -ve イオン369 (M-H).

【０１１２】実施例４−２４は、工程Ｅでのtert-ロイシンシクロペンチルエステルの代わりに、適当なアミノ酸誘導体を用いて、並行的な合成により同様にして製造し
た。生成物はプレパラティブHPLCにより精製した。

【０１１３】実施例４ S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3-フェ
ニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル

【０１１４】

【化２５】

【０１１５】¹ HNMR; δ(CD₃OD回転異性体), 8.13 (0.4H, s), 7.81 (0.6H, s), 7.366.92 (5H
, m), 5.09 (1H, m), 4.61 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.55 (1H, m), 3.36 (1H, m),
3.192.92 (2H, m), 2.83 (0.6H, m), 2.63 (0.4H, m), 1.981.29 (14H, m)および0.890.81 (3H, m). ¹³CNMR; δ(CD₃OD回転異性体), 173.0, 171.6, 136.2, 12
9.8, 129.6, 129.1, 129.0, 127.7, 127.5, 79.6, 79.0, 53.9, 53.6, 51.9, 48
.5, 46.4, 45.0, 38.6, 38.0, 33.0, 32.9, 30.3, 30.2, 29.6, 29.5, 24.0, 2
3.0および14.2. IR (反射皿); ν_max 3325, 2958, 1731, 1663, 1532, 1443, 13
67, 1280, 1199, 1104, 1079, 1032, 885, 749および699 cm^-1. LRMS; +ve イオン427 (M+Na); -ve イオン 403 (M-H).

【０１１６】実施例５ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3,3- ジメチル酪酸メチルエステル

【０１１７】

【化２６】

【０１１８】 m.p. 63.5-64.5 ^oC. ¹HNMR; δ(CD₃OD, 回転異性体), 8.24 (0.3H, s), 7.82 (0
.7H, s), 4.33 (1H, s), 3.823.58 (1.3H, m), 3.70 (3H, s), 3.41 (0.7H, m),
3.06 (0.7H, m), 2.89 (0.3H, m), 1.551.20 (6H, m), 1.00 (3H, s), 0.99 (6
H, s)および0.930.88 (3H, m). ¹³CNMR; δ(CD₃OD), 176.6, 173.2, 62.7, 53.
9, 52.5, 45.4, 35.3, 31.6, 30.6, 27.6, 24.1および14.7. IR (反射皿); ν_m _ax 3318, 2955, 1738, 1661, 1642, 1549, 1530, 1465, 1443, 1352, 1216, 116
5, 1104, 1040, 1008および879 cm^-1. LRMS; +ve イオン339 (M+Na), -ve イオ
ン315 (M-H).

【０１１９】実施例６ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3-メチル酪酸シクロ-ペンチルエステル

【０１２０】

【化２７】

【０１２１】薄黄色の油状物 ¹HNMR; δ(CD₃OD,回転異性体), 8.25 (0.4H, s), 7.82 (0.6H,
s), 5.17 (1H, m), 4.24 (1H, d, J=6.3 Hz), 3.813.62 (1.4H, m), 3.42 (0.6
H, m), 2.97 (0.6H, m), 2.78 (0.4H, m), 2.08 (1H, m), 1.901.34 (14H, m)お
よび0.95-0.88 (9H, m). ¹³CNMR; δ(CD₃OD), 176.6, 173.2, 159.8, 79.7, 60.
0, 53.9, 45.8, 45.6, 34.0, 32.0, 31.5, 30.7, 25.0, 24.1, 19.9, 19.1および14.7. LRMS; +ve イオン379 (M+Na), -ve イオン 355 (M-H).

【０１２２】実施例７ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル

【０１２３】

【化２８】

【０１２４】 LRMS; +ve イオン 373 (M+Na), -ve イオン 349 (M-H).

【０１２５】実施例８ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル

【０１２６】

【化２９】

【０１２７】 LRMS; +ve イオン 387 (M+Na), -ve イオン 363 (M-H).

【０１２８】実施例９ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3,3- ジメチル酪酸イソプロピルエステル

【０１２９】

【化３０】

【０１３０】 LRMS; +ve イオン 367 (M+Na), -ve イオン 343 (M-H)

【０１３１】実施例１０ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-2-フェニル酢酸エチルエステル

【０１３２】

【化３１】

【０１３３】白色固体 m.p. 134-136 ^oC. ¹HNMR; δ(CD₃OD, 回転異性体), 8.17 (0.4H, s
), 7.79 (0.6H, bs), 7.377.35 (5H, m), 5.43 (1H, s), 4.254.07 (2H, m), 3
.793.58 (1.4H, m), 3.42 (0.6H, m), 2.98 (0.6H, bs), 2.83 (0.4H, m), 1.61
1.36 (6H, m), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz) および 0.950.92 (3H, m). ¹³CNMR;
δ(CD₃OD, 回転異性体), 176.6, 176.2, 172.5, 172.4, 159.9, 137.7, 137.5,
130.4, 130.0, 129.4, 129.3, 63.0, 59.0, 53.9, 45.5, 45.4, 31.5, 30.6, 24
.2, 14.9 および14.8. LRMS; +ve イオン 373 (M+Na), -ve イオン 349 (M-H).

【０１３４】実施例１１ S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-2-フェ
ニル酢酸イソプロピルエステル

【０１３５】

【化３２】

【０１３６】白色固体 m.p. 142-145 ^oC. ¹HNMR; δ(CD₃OD, 回転異性体), 8.18 (0.6H, s)
, 7.80 (0.4H, br s), 7.36 (5H, s), 5.41 (1H, m), 5.01 (1H, m), 3.793.65 (1.4H, m), 3.42 (0.6H, m), 2.93 (0.6H, m), 2.83 (0.4
H, m), 1.621.37 (6H, m), 1.26 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.13 (3H, d, J=6.2 Hz)
および 0.960.94 (3H, m). ¹³CNMR; δ(CD₃OD, 回転異性体), 176.5, 176.2,
171.9, 137.5, 130.3, 129.9, 129.3, 70.9, 59.2, 53.9, 50.3, 45.5, 45.4,
31.5, 30.6, 24.1, 22.4, 22.1 および14.7. IR (反射皿); ν_max, 3307, 2921
, 2859, 2442, 2289, 1728, 1675, 1637, 1458, 1311, 1207, 1178, 1107 および 730 cm^-1. LRMS; +ve イオン 382 (M+Na), -ve イオン 363 (M-H)

【０１３７】実施例１２ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3,3- ジメチル酪酸エチルエステル

【０１３８】

【化３３】

【０１３９】白色固体 m.p. 85-87 ^oC. ¹HNMR; δ(CDCl₃, 回転異性体), 8.37 (0.25H, s)
, 7.80 (0.75H, s), 6.39 (0.25H, d, J=8.6 Hz), 6.25 (0.75H, d, J=9.1 Hz),
4.42 (1H, d, J=9.3 Hz), 4.274.13 (2H, m), 3.99 (0.25H, dd, J=14.6, 7.3
Hz), 3.85 (0.75H, dd, J=14.1, 9.7 Hz), 3.64 (0.25H, dd, J=14.7, 3.4 Hz),
3.47 (0.75H, dd, J=14.0, 3.9 Hz), 2.79 (0.75H, m), 2.68 (0.25H, m), 1.6
41.51 (2H, m), 1.481.21 (7H, m), 0.99 (2.25H, s), 0.95 (6.75H, s) および
0.910.86 (3H, m). ¹³CNMR; δ(CDCl₃, 回転異性体), 172.7, 171.3, 61.4,
60.4, 60.2, 51.4, 47.9, 46.3, 44.8, 34.7, 34.5, 30.1, 29.9, 29.2, 29.1,
26.6, 22.5, 14.2 および13.8. LRMS; +ve イオン 353 (M+Na), -ve イオン 32
9 (M-H).

【０１４０】実施例１３ S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-2-フェ
ニル酢酸シクロペンチルエステル

【０１４１】

【化３４】

【０１４２】白色固体 m.p. 119-120 ^oC. ¹HNMR; δ(CDCl₃, 回転異性体), 8.28 (0.25H,
s), 7.357.26 (5.75H, m), 6.84 (1H, d, J=6.2 Hz), 5.43 (1H, m), 5.21 (1H,
m), 3.92 (0.25H, dd, J=14.6, 7.4 Hz), 3.743.59 (1H, m), 3.44 (0.75H, dd
, J=14.1, 4.0 Hz), 2.77 (0.75H, m), 2.67 (0.25H, m), 1.891.18 (14H, m)
および 0.930.91 (3H, m). ¹³CNMR; δ(CDCl₃, 回転異性体), 172.6, 170.2,
136.2, 129.0, 128.7, 128.5, 127.2, 127.1, 79.4, 78.9, 57.0, 51.9, 47.9,
45.9, 44.3, 32.4, 30.0, 29.7, 29.2, 23.6, 23.4, 22.6 および 13.8. IR ( 反射皿); ν_max, 3278, 2954, 1739, 1688, 1643, 1542, 1450, 1374, 1285, 11
90, 1034, 987, 878, 699 cm^-1. LRMS; +ve イオン 413 (M+Na), -ve イオン 3
89 (M-H).

【０１４３】実施例１４ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3,3- ジメチル酪酸シクロブチルエステル

【０１４４】

【化３５】

【０１４５】淡褐色の油状物 LRMS; +ve イオン 379 (M+Na), 357 (M+H), -ve イオン 355 (
M-H).

【０１４６】実施例１５ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3,3- ジメチル酪酸シクロヘキシルエステル

【０１４７】

【化３６】

【０１４８】淡褐色の油状物 LRMS; +ve イオン 407 (M+Na), 385 (M+H), -ve イオン 383 (
M-H).

【０１４９】実施例１６ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3,3- ジメチル酪酸 2-メトキシエチルエステル

【０１５０】

【化３７】

【０１５１】淡褐色の油状物 LRMS; +ve イオン 383 (M+Na), 361 (M+H), -ve イオン 359 (
M-H).

【０１５２】実施例１７ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3,3- ジメチル酪酸 1-メチルピペリジン-4-イルエステル

【０１５３】

【化３８】

【０１５４】淡褐色の油状物 LRMS; +ve イオン 400 (M+H), -ve イオン 398 (M-H).

【０１５５】実施例１８ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3,3- ジメチル酪酸シクロペンチルメチルエステル

【０１５６】

【化３９】

【０１５７】淡褐色の油状物 LRMS; +ve イオン 407 (M+Na), 385 (M+H), -ve イオン 383 (
M-H).

【０１５８】実施例１９ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル

【０１５９】

【化４０】

【０１６０】オフホワイトの固体 LRMS; +ve イオン 401 (M+Na), 379 (M+H), -ve イオン 3
77 (M-H).

【０１６１】実施例２０ S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-2-フェ
ニル酢酸メチルエステル

【０１６２】

【化４１】

【０１６３】淡褐色の油状物 LRMS; +ve イオン 359 (M+Na), 337 (M+H), -ve イオン 335 (
M-H).

【０１６４】実施例２１ S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-2-フェ
ニル酢酸 tert-ブチルエステル

【０１６５】

【化４２】

【０１６６】 LRMS; +ve イオン 401 (M+Na), 379 (M+H), -ve イオン 377 (M-H).

【０１６７】実施例２２ 2S-[2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 tert-ブチルエステル

【０１６８】

【化４３】

【０１６９】白色固体 m.p. 95-98 ^oC. ¹HNMR; δ(CDCl₃, 回転異性体), 8.34 (0.4H, s),
7.80 (0.6H, s), 7.307.12 (5H, m), 6.23 (0.4H, d, J=7.6 Hz), 6.15 (0.6H,
d, J=8.0 Hz), 4.784.66 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.57 (0.4H, dd, J=14.6, 3
.5 Hz), 3.44 (0.6H, dd, J=14.2, 4.4 Hz), 3.212.93 (2H, m), 2.722.63(0.6H
, m), 2.52 (0.4H, m), 1.781.10 (6H, m), 1.45 (4H, s), 1.39 (5H, s) および0.880.84 (3H, m). ¹HNMR; δ(CDCl₃, 回転異性体), 175.4, 172.5, 170.5,
161.9, 156.6, 136.0, 135.9, 129.5, 129.3, 128.5, 128.4, 127.2, 126.9, 8
3.0, 82.3, 53.9, 53.6, 51.6, 48.1, 46.0, 44.6, 38.3, 37.8, 29.9, 29.7, 2
9.2, 29.1, 27.9, 22.5 および 13.7. IR (反射皿); ν_max, 3332, 2928, 1719, 1673, 1447, 1529, 1456, 1367, 1300, 1251, 1161 cm^-1. LRMS; +ve イオン 415 (M+Na), -ve イオン 391 (M-H).

【０１７０】

【化４４】試剤および条件：Ａ.Ru(Binap)、MeOH、H₂; Ｂ. (i)LiHMDS、THF、メタリルブロマイド -70℃から室温、 (ii)NaOH(水溶液); Ｃ.O-ベンジルヒドロキシア
ミン、HCl、HOBT、WSCDI、DMF、０℃から室温、o/n; Ｄ.(i)MsCl、Et₃N、CH₂Cl ₂ 、０℃から室温、５時間、(ii)K₂CO₃、アセトン、還流o/n; Ｅ.(i)NaOH(水溶液)MeOH、THF; Ｆ.ギ酸、無水酢酸; Ｇ.L-O-tert-ブチルセリンシクロペンチルエステル、HOBT、WSCDI、DMF、室温、o/n.; Ｈ.水素ガス、Pd/C、EtOH、２
時間

【０１７１】実施例２３ 3-tert-ブトキシ-2S-[3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-2R-イソブチル-ヘキ
サノイルアミノ]-プロピオン酸シクロペンチルエステル

【０１７２】

【化４５】

【０１７３】標題の化合物を反応式４に従い、以下に詳細に記載したようにして製造した。工程Ａ：エチル-3R-3-ヒドロキシヘキサノエート不活性雰囲気下で、[RuCl₂(BINAP)]₂.NEt₃をMeOH(100ml)に溶解し、2.5Mの塩酸(0.126ml)、次いでメタノール(100ml）中のブチリル酢酸エチル (110g、695mm
ol)の溶液で処理した。反応溶液を130psi水素で加圧した加圧水素容器にカニューレを介して加えた。反応混合物を70℃に加熱し、18時間攪拌した。反応混合物
を放冷し、圧力を取り除いた。得られた溶液を減圧下に濃縮して、生成物を淡橙
色の油状物(105g、94%)として得た。

【０１７４】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 4.20 (2H, q), 4.00 (1H, m), 3.0 (1H, s), 2.45 (2H, m)
, 1.60-1.40 (4H, m), 1.40 (3H, t), 0.91 (3H, t).

【０１７５】工程Ｂ：2R-(1R-ヒドロキシブチル)-4-メチルペンテン酸 THF(100ml)中の3R-3-ヒドロキシヘキサン酸エチル(28.8g)の溶液に78℃でリチ
ウムヘキサメチルジシラジド(1.0M、380ml、380mmol)を30分以上かけて加えた。
反応混合物を-20℃に加温し、２時間攪拌した。反応混合物を次いで-50℃に冷却
し、THF(20ml)中のメタリルブロマイドを加えた。反応混合物を-20℃に加温し、
次いで、冷却浴中で一夜、室温まで暖めた。塩化アンモニウム飽和溶液(50ml)で
反応を止め、溶媒を蒸発した。ジエチルエーテル(250ml)を加え、この溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液および水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、2R-(1R-ヒドロキシブチル)-4-メチルペンテン酸エチルエステル(37.5g）を得た。このエステルをメタノール(100ml)に入れ、1M NaOH溶液(180ml)で洗浄し、次いでこの反応混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ジエチルエーテル(400ml)で分割した。二層を分離し、得られた水溶液を濃塩酸でpH１に酸性化した。生成物をジエチル
エーテル(3×300ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。
3:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
、所望の生成物を無色の油状物(22.2g、3R-3-ヒドロキシヘキサン酸エチルから6
6%)として得た。

【０１７６】¹ H-NMR; δ(CDCl₃), 7.20 (1H, bs), 4.56 (2H, m), 3.62 (1H, m), 2.56 (1H,
m), 2.30 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.41 (5H, m) および 0.91 (3H, t). LRMS;
+ve イオン 209.2 (M+Na).

【０１７７】工程Ｃ：2-R-(1R-ヒドロキシブチル)-4-メチルペンテノイルベンジルオキシ- アミド 2-R-(1R-ヒドロキシブチル)-4-メチルペンテン酸(15g、80.6mmol)をDMFに溶解
し、WCSDI(17.1g、90mmol)、HOBT(10.8g、80mmol)、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(14.3g、90mmol)およびトリエチルアミン(11.1g、110mmol)で処理した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を真空下に除去した。残留物をDCM
(300ml)に入れ、1M HCl(2×100ml)、飽和NaHCO₃(2×100ml)および水(100ml)で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、目的の生
成物(23.6g、99%)を得た。

【０１７８】¹ H-NMR;δ(CDCl₃), 8.81 (1H, s), 7.56-7.24 (5H, m), 4.82 (4H, m), 3.63 (1
H, m), 2.46-2.25 (3H, m), 1.71 (3H, s), 1.40 (5H, m), 0.92 (3H, t).

【０１７９】工程Ｄ：1-ベンジルオキシ-3R-(2-メチル-アリル)-4S-プロピルアゼチジン-2-オ
ン 2R-(1-R-ヒドロキシブチル)-4-メチルペンテノイルベンジルオキシ-アミド(
10.0g、34.3mmol)をDCM(150ml)に溶解し、０℃に冷却した。この溶液をトリエチ
ルアミン(4.0g、40mmol)、次いでメタンスルホニルクロライド(4.5g、40mmol)で
処理した。反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。溶媒を真空下に除去した
。残渣をアセトン(100ml)に入れ、アセトン中の炭酸カリウム(12.6g)の還流溶液
に加えた。反応混合物を還流下に24時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、減圧下
に濃縮して、所望の生成物(10.0g、LRMS；+veイオン296.0(M+Na)）を得た。この
ものは、さらに精製することなく、工程Ｅで用いた。工程Ｅ：2R-(1S-ベンジルオキシアミノ-ブチル)-4-メチル-ペント-4-エン酸

【０１８０】 1-ベンゾイルオキシ-3R-(2-メチル-アリル)-4S-プロピルアゼチジン-2-オン(1
0.0g)をTHF-MeOH(2：1、150ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(1M、50ml)で処理し
た。この反応混合物を室温で36時間攪拌した。溶媒を真空下で部分的に除去し、
次いで水酸化ナトリウム(1M、100ml)を加え、水層をジイソプロピルエーテル(2 ×100ml)で洗浄した。この溶液を濃HClで酸性化し、ジイソプロピルエーテル(2 ×100ml)で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧下に蒸発して、所望の物質を油状物(4.7g)として得た。

【０１８１】¹ H-NMR; δ(CDCl₃) 7.60 (1H, bs), 7.37 (5H, m), 5.04-4.72 (4H, m), 3.61 (
1H, m), 3.08 (1H, m), 2.71-2.20 (3H, m), 1.75 (3H, s), 1.58-0.82 (7H, m). LRMS; +ve イオン 292.0 (M+H), -ve イオン 289.8 (M-H
)

【０１８２】工程Ｆ：2R-(1-S-ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ-1-ブチル)-4-メチルペント-
4-エン酸 2R-(1S-ベンジルオキシアミノ-ブチル)-4-メチル-ペント-4-エン酸(3.9g、13.
4mmol)をピリジン(10ml)に溶解し、０℃に冷却した。ギ酸酢酸無水物を加え、得
られた溶液を室温で放置し、14時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100ml) で希釈し、1M HCl(2×100ml)および水(100ml)で洗浄した。この溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。化合物をヘキサン：酢酸エチル2:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を粘性の油
状物(3.4g、91%)として得た。

【０１８３】 LRMS；+veイオン342.2(M+H)、-veイオン318.2(M-H)

【０１８４】工程Ｇ：3-tert-ブトキシ-2S-[1S-(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-ブチル]-
ペント-4-エノイルアミノ]-プロピオン酸シクロペンチルエステル 2R-(1S-ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ-1-ブチル)-4-メチル-ペント-4-エン
酸(500mg、1.57mmol)をDMF(10ml)に溶解し、WSCDI(360、1.88mmol)、HOBT(254mg
、1.88mmol)およびL-tert-ブトキシセリンシクロペンチルエステル(431mg、1.
88mmol)で処理した。この反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解し、1M HCl(3×30ml)、飽和Na
HCO₃(2×30ml)および食塩水(30ml)で洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。生成物を1:3酢酸エチル:ヘキサンで溶出するカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下
に除去して、所望の物質を無色のガム(185mg、18%)として得た。

【０１８５】¹ H-NMR; δ(CDCl₃) 8.42 (0.4H, s), 8.03 (0.6H, s), 7.52-7.34 (5H, m), 6.4
2 (1H, bd), 5.29-5.15 (2H, m), 5.05-4.87 (2H, m), 4.43-4.20 (0.4H, m), 3
.82-3.64 (2.6H, m), 2.95-2.80 (0.4H, m), 2.75-2.65 (0.6H, m), 2.48-2.22
(2H, m), 1.98-1.35 (16H, m), 1.13 (9H, s), 0.98-0.81 (3H, m). LRMS;+ve
イオン 553.2 (M+Na), -ve イオン 529.2 (M-H).

【０１８６】工程Ｈ：3-tert-ブトキシ-2S-[3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ]-プロピオン酸シクロペンチルエステル 3-tert-ブトキシ-2S-[1S-(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-ブチル]-ペント
-4-エノイルアミノ]-プロピオン酸シクロペンチルエステル(135mg、0.25mmol)
をエタノール(20ml)に溶解し、水素雰囲気下にパラジウム炭素(10%Pd/C、27mg) で２時間処理した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物を逆相クロ
マトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、生
成物を白色固体(40mg、36%)として得た。

【０１８７】¹ HNMR; δ(MeOD), 8.36 (0.4H, s), 7.93 (0.6H, s), 5.215.17 (1H, m), 4.62
(1H,t, J=4.5Hz), 4.404.32 (0.4H,m), 3.74 (1H, dd, J=5.2, 9.1Hz), 3.63 (1
H, dd, J=3.9, 9.2Hz), 3.553.51 (0.6H, m), 2.872.74(1H,m), 1.901.27 (14H
, bm), 1.19 (9H,s), 1.141.04 (1H, m),および0.960.87 (9H,m). ¹³CNMR; δ(
MeOD), 176.5, 176.4, 171.8, 171.7, 80.1, 74.9, 64.1, 63.4, 63.3, 59.0, 5
5.1, 55.0, 48.4, 48.3, 40.7, 40.4, 34.0, 33.9, 32.9, 32.7, 28.1, 27.2, 2
7.0, 25.2, 25.1, 25.0, 22.3, 22.2, 20.6, 14.4および14.3.

【０１８８】実施例２４ 2S-[2R-ベンジル-3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-ヘキサノイルアミノ]-3-te
rt-ブトキシプロピオン酸シクロペンチルエステル

【０１８９】

【化４６】

【０１９０】¹ HNMR; δ(MeOD), 8.46 (0.3H,s), 8.06 (0.7H,s), 7.287.10 (5H, m), 5.075.
02 (1H, m), 4.564.47 (0.3H, m), 4.414.38 (1H, m), 3.813.72 (0.7H, m), 3
.593.48 (2H, m), 3.112.93 (1H, m), 2.842.65 (2H, m), 1.891.62 (9H, bm),
1.421.18 (3H, m), 1.13 (9H, s)および0.940.84 (3H, m). LRMS +ve イオン;
499.4 (M+Na), -ve イオン 475.2 (M-H).

【０１９１】実施例２５ S-[3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ]-フェニル-酢酸エチルエステル

【０１９２】

【化４７】

【０１９３】¹ HNMR; δ(MeOD), 8.34 (0.3H, s), 7.91 (0.7H, s), 7.457.25 (5H, m), 5.52
(1H, s), 4.394.21 (0.3H, m), 4.19-4.08 (2H, m), 3.583.46 (0.7H, m), 2.9
42.77 (1H, m), 1.891.41 (3H, m)および 1.330.66 (16H, m). ¹³CNMR; δ(MeOD), 175.9, 175.7, 171.9, 171.8, 165.0, 160.0, 137.7, 129
.8, 129.5, 129.5, 129.0, 128.8, 128.8, 121.6, 63.6, 62.6, 58.2, 47.8, 40
.2, 32.7, 26.7, 24.3, 21.8, 20.2, 14.3および13.8. LRMS +ve イオン 412 (
M+Na), -ve イオン391 (MH).

【０１９４】実施例２６ S-[3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ]-フェニル-酢酸メトキシエチルエステル

【０１９５】

【化４８】

【０１９６】¹ HNMR; δ(MeOD), 8.34 (0.4H, s), 7.93 (0.6H, s), 7.727.03 (5H, m), 5.58
(1H, s), 4.364.20 (2.4H, m), 3.74 3.42 (2.6H, m), 3.26 (3H, s), 2.982.
77(1H, m), 1.881.43 (3H, m), および1.370.76 (13H, m). LRMS +ve イオン;
445.2 (M+Na), -ve イオン 421.5 (M-H).

【０１９７】実施例２７ 2S-[2R-ベンジル-3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-ヘキサノイルアミノ]-3-フ
ェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル

【０１９８】

【化４９】

【０１９９】¹ HNMR; δ(MeOD), 8.42 (0.3H, s), 7.98 (0.7H, s), 7.27 (10H, m), 4.97 (
1H, m), 4.58 (1H, m), 4.45 (0.3H, m), 3.75 (0.7H, m), 3.052.59 (5H, m),1
.811.05 (11H, m)および0.950.78 (4H, m). ¹³C-NMR; δ(MeOD), 14.0, 14.1,
20.3, 20.3, 25.0, 32.1, 32.4, 33.7, 33.9, 37.5, 52.4, 52.5, 55.5, 55.6,
58.4, 79.7, 79.8, 127.6, 127.7, 128.3, 129.6, 129.7, 129.9, 130.4, 130.
7, 138.5, 140.2, 140.5, 172.4, 172.5, 175.0, 175.2および179.7. LRMS +ve
イオン; 503.2 (M+Na), -ve イオン 479.0 (M-H).

【０２００】実施例２８ S-[2R-ベンジル-3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-ヘキサノイルアミノ]-フェニル-酢酸シクロペンチルエステル

【０２０１】

【化５０】

【０２０２】¹ HNMR; δ(MeOD), 8.42 (0.3H, m), 8.13 (0.7H, m), 7.466.87 (10H, m), 5.3
2 (0.6H, m), 5.21 (0.6H, m), 5.03 (0.6H, m), 4.56 (0.4H, m), 3.75 (0.8H,
m), 3.312.59 (3H, m)および1.880.72 (15H, m). ¹³CNMR; δ(MeOD), 14.3,
14.4, 20.5, 20.6, 32.6, 32.8, 33.6, 33.7, 37.3, 37.4, 51.5, 51.7, 58.4,
58.8, 80.2, 127.6, 127.7, 128.3, 128.8, 129.0, 129.5, 129.6, 130.0, 130.
7, 137.1, 138.6, 140.6, 171.2, 171.3, 172.0および174.8. LRMS +ve イオン
489.2 (M+Na), -ve イオン 465.2 (M-H).

【０２０３】実施例２９ S-[2R-ベンジル-3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-ヘキサノイルアミノ]-フェニル-酢酸メトキシエチルエステル

【０２０４】

【化５１】

【０２０５】¹ HNMR; δ(MeOD), 8.42 (0.3H, s), 8.00 (0.7H, s), 7.467.12 (10H, m), 5.40
(1H, s), 4.524.43(0.3H, m), 4.264.02(2H, m), 3.733.63 (0.7H, m), 3.473.4
3 (2H, t), 3.24 (3H, s), 3.152.95 (1H, m), 2.862.63 (2H, m), 1.86 (1H, m
), 1.36-1.00 93H, m)および0.75 (3H, t). ¹³CNMR; δ(MeOD), 174.9, 140.7,
140.4, 138.4, 130.5, 130.3, 130.1, 129.8, 129.7, 129.7, 129.1, 128.2, 12
7.7, 127.6, 71.7, 71.6, 66.0, 65.8, 63.9, 59.4, 59.1, 58.9, 58.1, 52.3,
52.3, 37.4, 37.3, 33.1, 32.8, 20.6, 14.3および14.2. LRMS 479.4 (M+Na),
455.0 (M-H).

【０２０６】実施例３０ 2S-[3-(S)-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-2-(R)-イソブチルヘキサノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル

【０２０７】

【化５２】

【０２０８】 LRMS;+ve イオン 469.4 (M+Na), -ve イオン 445.0 (M-H).

【０２０９】実施例３１ 2S-[3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-2R-イソブチル]-4-メチル-ペンタン酸
シクロペンチルエステル

【０２１０】

【化５３】

【０２１１】 LRMS；+veイオン413.2(M+H)、-veイオン411.0(M-H)

【０２１２】実施例３２ S-[3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ]-フェニル-酢酸シクロペンチルメチルエステル

【０２１３】

【化５４】

【０２１４】 LRMS；+veイオン447.2(M+H)、-veイオン445.0(M-H)

【０２１５】実施例３３ S-[3S-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ]-フェニル-酢酸シクロペンチルエステル

【０２１６】

【化５５】

【０２１７】¹ HNMR; δ(MeOD), 8.37 (0.3H, d), 8.06 (0.7H, d), 7.37 (5H, m), 5.47 (1H
, m), 5.18 (1H, m), 4.61 (0.3H, m), 3.63 (0.7H, m), 2.84 (1H, m)および1.
900.88 (24H, m). LRMS; +ve イオン 433.2 (M+H), -ve イオン 431.2 (MH).

【０２１８】生物学的実施例実施例１〜１０の化合物を次の細胞増殖測定法で試験し、それらの化合物個々
の増殖抑制能力を測定した。ヒトの組織球性リンパ腫細胞株(U937)を、250細胞/mm²の濃度で10%ウシ胎仔血
清で補った適切な培養液中で、30mm²の組織培養ウェルに接種した。６時間後、試験化合物を同じ培養液中の細胞に加えて、６μＭの最終濃度にした。対照ウェ
ルは、等量の医薬賦形剤を含む同じ培養液（この場合、0.08%の最終濃度でのDMS
Oであった）で補充された細胞を含んでいた。72時間培養後、細胞をメチル-³Ｈチミジン(20μCi/ml)で３時間パルスし、次いで濾過マット上に回収し、DNAの会
合した放射能を測定した。対照のメチル-³Ｈチミジン・インコーポレーションの
百分率として結果を表わす。（ｎ＝６±１ stdv) 得られた結果を以下の表に列挙する。

【０２１９】

【表１】

【０２２０】比較のために、６μＭでの公知の細胞毒性物質5-フルオロウラシル(5-FU)の、
上記のU937分析における活性は、賦形剤単独で観察したものの50%であることが分かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＢ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者プラット，リサ，マリーイギリス国オックスフォードオーエックス４５エルワイコーレイ、ワトリングトンロード（番地なし）ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド (72)発明者ドルモンド，アラン，ハスティングイギリス国オックスフォードオーエックス４５エルワイコーレイ、ワトリングトンロード（番地なし）ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッドＦターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC03 DD23 EE01 FF23 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 4C206 AA01 AA02 AA03 HA16 MA01 MA04 ZB26 4H006 AA01 AB28

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】哺乳動物における腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬組成
物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物
もしくは溶媒和物の使用。【化１】［式中、Ｒは、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；Ｒ₁は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはフルオロ置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；フェニルまたは置換フェニル；フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルまたは置換フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；複素環式基または置換複素環式基；複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；基ＢＳＯ_nＡ−（ここで、ｎは０、１または２であり、Ｂは水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環式基、置換複素環式基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、フェナシルまたは置換フェナシル基であり、そしてＡは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンを表す）；アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アミノ−、ヒドロキシ−、メルカプト−またはカルボキシ−基は任意に保護されていてもよく、あるいはカルボキシ−基はアミド化されていてもよい）；カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノもしくはカルボキシ−低級アルカノイルアミノで置換された低級アルキル；シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−または３までの複素原子を含む非芳香性複素環であって、これらのいずれもが（ｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル，Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）₂ 、−ＯＨ、−ＯＲ、オキソ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＮＨＣＯＲおよび−ＮＨＣＯ₂Ｒ（ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはベンジルである）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、（ｉｉ）シクロアルキルまたは複素環に縮合していてもよい；Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルキル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、シクロアルキル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルケニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、シクロアルケニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、またはヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−基であり、これらのいずれもが、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、フェニルもしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、その環はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロ、もしくはシアノ（−ＣＮ）、で置換されていてもい。Ｒ₃は、官能基が保護されていてもよい、天然もしくは非天然のαアミノ酸の特徴的な基であり；そしてＲ₄は、エステルまたはチオエステル基である］
【請求項２】請求項１で定義された一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬
的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、腫瘍細胞の増殖に罹っている哺
乳動物に対して、その増殖を抑制するのに十分な量投与することからなる、哺乳
動物の腫瘍細胞の増殖を抑制する方法。
【請求項３】式（Ｉ）において基Ｒ₃およびＲ₄を有している炭素原子の立
体配置がＳである、請求項１の使用または請求項２の方法。
【請求項４】Ｒ₁が、水素、メチル、３，３，３，−トリフルオロプロピル、ｎ−プロピル、ｎ −ブチル、イソブチル、アリル、シクロペンチルメチル、フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルプロプ−２−エニル、チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチルもしくはチエニルスルホニルメチル；またはフタルイミド、１，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル、３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、３，４，４，−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、２−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾール −４−イル、３−メチル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル、２，５−ジオキソ−３−フェニル−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルもしくは２，６−ジオキソピペリジニル、５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３− オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソピラゾロ［１，２，ａ］［１，２，４］−トリアゾール−２−イル、もしくはナフタルイミド（すなわち、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル）、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ −２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、もしくは２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノリン−２− イル基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル；またはシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニルもしくはモルホリニルである、請求項１の使用、または請求項２の方法、または請求項３の使用もしく
は方法。
【請求項５】Ｒ₁が水素、シクロプロピルメチル、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはアリルである、請求項１の使用、または請求
項２の方法、または請求項３の使用もしくは方法。
【請求項６】Ｒ₂がＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルもしくはＣ₃−Ｃ₆アルキニル；シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−；フェニル環が任意に置換されていてもよいフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） −、フェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−もしくはフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−；ヘテロアリール環が任意に置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ ₆アルキル）−、ヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−もしくはヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−、末端のフェニルまたはヘテロアリール環が任意に置換されていてもよい４ −フェニルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃ −Ｃ₆アルケニル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃ −Ｃ₆アルキニル）−；フェニルまたはヘテロアリール環が任意に置換されていてもよいフェノキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−もしくはヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）− である、請求項１の使用、または請求項２の方法、または請求項３の使用もしく
は方法。
【請求項７】Ｒ₂が、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ −、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプ
チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ベンジル、シクロペンチルメチル、シクロプロ
ピルメチル、プロプ−２−イン−１−イル、３−フェニルプロプ−２−イン−１
−イル、３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル、ベンジルフ
ェニルプロピル、４−クロロフェニルプロピル、４−メチルフェニルプロピル、
４−メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、３−（４−ピリジルフェニ
ル）プロピル−、３−（４−（４−ピリジル）フェニル）プロプ−２−イン−１
−イル、３−（４−フェニルフェニル）プロピル−、３−（４−フェニル）フェ
ニル）プロプ−２−イン−１−イルまたは３−［（４−クロロフェニル）フェニ
ル］プロピル−である、請求項１の使用、または請求項２の方法、または請求項
３の使用もしくは方法。
【請求項８】Ｒ₂がベンジル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルまたは３−（２−クロロフェニ
ル）プロプ−２−イン−１−イルである、請求項１の使用、または請求項２の方
法、または請求項３の使用もしくは方法。
【請求項９】Ｒ₃が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシ
フェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、２−、３−もしくは４−
ピリジルメチル、ベンジル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシベンジル、２−
、３−もしくは４−ベンジルオキシベンジル、２−、３−もしくは４−Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシベンジルまたはベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−である、請求
項１の使用、または請求項２の方法、または請求項３の使用もしくは方法。
【請求項１０】Ｒ₃が、天然のα−アミノ酸の特徴的な基（ここで、いずれの官能性の基も保護されていてもよく、いずれのアミノ基もアシル化されてい
てもよく、そしていずれのカルボキシ基もアミド化されていてもよい）である、
請求項１の使用、または請求項２の方法、または請求項３の使用もしくは方法。
【請求項１１】Ｒ₃が、基−［Ａｌｋ］_nＲ₆（ここで、Ａｌｋは１またはそれ以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子、または−Ｎ（Ｒ₇）−基［ここで、Ｒ₇は
水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である］によって中断されていてもよい
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基であり、ｎは０または
１であり、そしてＲ₆は任意に置換されていてもよいシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基である）である、請求項１の使用、または請求項２の方法、ま
たは請求項３の使用もしくは方法。
【請求項１２】Ｒ₃が、フェニル環が式−ＯＣＨ₂ＣＯＲ₈（ここで、Ｒ₈は
ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、フェニル（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、アミノ酸またはその酸ハライド、エステルもしくは
アミド誘導体の残基であって、該残基はアミド結合を介して結合しており、該ア
ミノ酸はグリシン、α−もしくはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、シス
テイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギ
ニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸から選択される）の基で置換されてい
るベンジル基である、請求項１の使用、または請求項２の方法、または請求項３
の使用もしくは方法。
【請求項１３】Ｒ₃が複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であって、該複素環が非置換であるか、またはハロ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキルフェニルメチルでモノ−またはジ−置換されている、請求項１の使用、ま
たは請求項２の方法、または請求項３の使用もしくは方法。
【請求項１４】Ｒ₃が、基−ＣＲ_aＲ_bＲ_c、ここで：Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cのそれぞれは、独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであるか；あるいはＲ_cが水素であって、Ｒ_aおよびＲ_bが独立してフェニルもしくはピリジルのようなヘテロアリールであるか；あるいはＲ_cが水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであって、Ｒ_aおよびＲ_bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルもしくは５〜６員の複素環式基を形成しているか；あるいはＲ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３環式の環（例えばアダマンチル）を形成しているか；あるいはＲ_aおよびＲ_bは、それぞれ独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆ ）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはＲ_cについて以下に定義されている水素以外の基であるか、あるいはＲ_aおよびＲ_bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくは複素環を形成しており、Ｒ_cは水素、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）パーフルオロアルキル、 −ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−ＳＯ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＳＯ₂（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルもしくは基−Ｑ−Ｗ［ここで、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ −もしくは−ＳＯ₂−を表し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、（Ｃ₃− Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアルキル、（Ｃ₄−Ｃ ₈）シクロアルケニル、（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、基Ｗはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）パーフルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニル、フェニルもしくはベンジルから独立して選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい］である、請求項１
の使用、または請求項２の方法、または請求項３の使用もしくは方法。
【請求項１５】Ｒ₃が、ベンジル、フェニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ピリジン−３−イルメチル、２−もしくは３−チエニル、
３−もしくは４−メトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソ−プロピ
ル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ベンジルチオ−１
−メチルエチル、１−メチルチオ−１−メチルエチルまたは１−メルカプト−１
−メチルエチルである、請求項１の使用、または請求項２の方法、または請求項
３の使用もしくは方法。
【請求項１６】Ｒ₃が、フェニル、３−もしくは４−メトキシフェニル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルであ
る、請求項１の使用、または請求項２の方法、または請求項３の使用もしくは方
法。
【請求項１７】Ｒ₄が、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ₉、−（Ｃ＝Ｓ）ＳＲ₉および−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、フェニル、複素環式基、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、複素環（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−もしくは
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−であり
、これらのいずれもが環もしくは環でない炭素原子、またはもしあれば環の複素
原子において置換されていてもよい）で表される基である、請求項１の使用、ま
たは請求項２の方法、または請求項３の使用もしくは方法。
【請求項１８】Ｒ₄が、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉はメチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−，ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、１
−エチル−プロプ−１−イル、１−メチル−プロプ−１−イル、１−メチル−ブ
ト−１−イル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペン
チルメチル、アリル、フェニル、ベンジル、２−、３−および４−ピリジルメチ
ル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルシクロペント−１−イル、ア
ダマンチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラニルまたはメト
キシエチルである）で表される基である、請求項１の使用、または請求項２の方
法、または請求項３の使用もしくは方法。
【請求項１９】Ｒ₄が、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉はベンジル、シクロペンチルまたはイソプロピルである）で表されるカルボン酸エステルであ
る、請求項１の使用、または請求項２の方法、または請求項３の使用もしくは方
法。
【請求項２０】Ｒが水素である、請求項１の使用、または請求項２の方法
、または請求項３の使用もしくは方法。
【請求項２１】Ｒ₁が水素、シクロプロピルメチル、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはアリルであり、Ｒ₂がベンジル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチ
ルまたは３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イルであり、Ｒ₃ がフェニル、３−もしくは４−メトキシフェニル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキ
シメチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルであり、Ｒ₄が式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉はベンジル、シクロペンチルまたはイソプロピルである）で表
される基であり、Ｒが水素である、請求項１の使用、または請求項２の方法、ま
たは請求項３の使用もしくは方法。
【請求項２２】治療される細胞増殖が、リンパ腫、白血病、骨髄細胞腫、
悪性腺腫、悪性腫瘍、中皮腫、奇形腫、絨毛膜癌腫、小細胞腫、大細胞腫、黒色
腫、網膜芽細胞腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、膠芽腫または内皮細胞腫の細胞の増
殖である、請求項１の使用、または請求項２の方法、または請求項３の使用もし
くは方法。
【請求項２３】式（Ｉ）【化２】［式中、Ｒは、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；Ｒ₁は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはフルオロ置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；フェニルまたは置換フェニル；フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルまたは置換フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；複素環式基または置換複素環式基；複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；基ＢＳＯ_nＡ−（ここで、ｎは０、１または２であり、Ｂは水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環式基、置換複素環式基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、フェナシルまたは置換フェナシル基であり、そしてＡは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンを表す）；アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アミノ−、ヒドロキシ−、メルカプト−またはカルボキシ−基は任意に保護されていてもよく、あるいはカルボキシ−基はアミド化されていてもよい）；カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノもしくはカルボキシ−低級アルカノイルアミノで置換された低級アルキル；シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−または３までの複素原子を含む非芳香性複素環であって、これらのいずれもが（ｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル，Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）₂ 、−ＯＨ、−ＯＲ、オキソ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＮＨＣＯＲおよび−ＮＨＣＯ₂Ｒ（ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはベンジルである）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、（ｉｉ）シクロアルキルまたは複素環に縮合していてもよい；Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルキル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、シクロアルキル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−、シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルケニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル）−、シクロアルケニル（Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル）−基であって、これらのいずれもが、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロ、シ
アノ（−ＣＮ）、または環がＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロもし
くはシアノ（−ＣＮ）で置換されていてもいフェニルもしくはヘテロアリールで
あり；Ｒ₃が、官能基が保護されていてもよい、天然もしくは非天然のαアミノ酸の特徴的な基であり；そしてＲ₄がエステルまたはチオエステル基であり、但し、（ｉ）Ｒ₃は２環式アリールメチル基ではないか、あるいは（ｉｉ）Ｒ₂はＣ₁− Ｃ₆アルコキシで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニルもしくはＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル基ではない］で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
。
【請求項２４】式（Ｉ）において基Ｒ₃およびＲ₄を有している炭素原子の
立体配置がＳである、請求項２３の化合物。
【請求項２５】Ｒ₁が、水素、メチル、トリフルオロプロピル、ｎ−プロピル、３，３，３，−トリフルオロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル、シクロペンチルメチル、フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルプロプ−２ −エニル、チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチルもしくはチエニルスルホニルメチル；またはフタルイミド、１，２−ジメチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル、３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、３，４，４，−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、２−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾール −４−イル、３−メチル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル、２，５−ジオキソ−３−フェニル−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルもしくは２，６−ジオキソピペリジニル、５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３− オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソピラゾロ［１，２，ａ］［１，２，４］−トリアゾール−２−イル、もしくはナフタルイミド（すなわち、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル）、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ −２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、もしくは２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄ，ｅ］イソキノリン−２− イル基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル；またはシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニルもしくはモルホリニルである、請求項２３の化合物。
【請求項２６】Ｒ₁が水素、シクロプロピルメチル、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはアリルである、請求項２３の化合物。
【請求項２７】Ｒ₂がＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルもしくはＣ₃−Ｃ₆アルキニル；シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−；フェニル環が任意に置換されていてもよいフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） −、フェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−もしくはフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−；ヘテロアリール環が任意に置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ ₆アルキル）−、ヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−もしくはヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−、末端のフェニルまたはヘテロアリール環が任意に置換されていてもよい４ −フェニルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃ −Ｃ₆アルケニル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃ −Ｃ₆アルキニル）−；である、請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】Ｒ₂が、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ベンジル、シクロペンチルメチル、シクロプ
ロピルメチル、プロプ−２−イン−１−イル、３−フェニルプロプ−２−イン−
１−イル、３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル、ベンジル
フェニルプロピル、４−クロロフェニルプロピル、４−メチルフェニルプロピル
、４−メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、３−（４−ピリジルフェ
ニル）プロピル−、３−（４−（４−ピリジル）フェニル）プロプ−２−イン−
１−イル、３−（４−フェニルフェニル）プロピル−、３−（４−フェニル）フ
ェニル）プロプ−２−イン−１−イルまたは３−［（４−クロロフェニル）フェ
ニル］プロピル−である、請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】Ｒ₂がベンジル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルまたは３−（２−クロロフェ
ニル）プロプ−２−イン−１−イルである、請求項２３〜２６のいずれかに記載
の化合物。
【請求項３０】Ｒ₃が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキ
シフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、２−、３−もしくは４
−ピリジルメチル、ベンジル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシベンジル、２
−、３−もしくは４−ベンジルオキシベンジル、２−、３−もしくは４−Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシベンジルまたはベンジルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−である、請求項２３〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】Ｒ₃が、天然のα−アミノ酸の特徴的な基（ここで、いずれの官能性の基も保護されていてもよく、いずれのアミノ基もアシル化されてい
てもよく、そしていずれのカルボキシ基もアミド化されていてもよい）である、
請求項２３〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】Ｒ₃が、基−［Ａｌｋ］_nＲ₆（ここで、Ａｌｋは１またはそれ以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子、または−Ｎ（Ｒ₇）−基［ここで、Ｒ₇は
水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である］によって中断されていてもよい
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基であり、ｎは０または
１であり、そしてＲ₆は任意に置換されていてもよいシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基である）である、請求項２３〜２９のいずれかに記載の化合物
。
【請求項３３】Ｒ₃が、フェニル環が式−ＯＣＨ₂ＣＯＲ₈（ここで、Ｒ₈は
ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ、フェニ
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、アミノ酸またはその酸ハライド、エステルもし
くはアミド誘導体の残基であって、該残基はアミド結合を介して結合しており、
該アミノ酸はグリシン、α−もしくはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、
システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、ア
ルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸から選択される）の基で置換され
ているベンジル基である、請求項２３〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】Ｒ₃が複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であって、該複素環が非置換であるか、またはハロ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、トリフルオロプロピル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、ヒドロキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、メルカプト（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルフェニルメチルでモノ−またはジ−置換されている、請求項２３〜２９
のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】Ｒ₃が、基−ＣＲ_aＲ_bＲ_c、ここで：Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cのそれぞれは、独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであるか；あるいはＲ_cが水素であって、Ｒ_aおよびＲ_bが独立してフェニルもしくはピリジルのようなヘテロアリールであるか；あるいはＲ_cが水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであって、Ｒ_aおよびＲ_bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルもしくは５〜６員の複素環式基を形成しているか；あるいはＲ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３環式の環（例えばアダマンチル）を形成しているか；あるいはＲ_aおよびＲ_bは、それぞれ独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆ ）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくはＲ_cについて以下に定義されている水素以外の基であるか、あるいはＲ_aおよびＲ_bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくは複素環を形成しており、Ｒ_cは水素、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）パーフルオロアルキル、 −ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、−ＳＯ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＳＯ₂（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルもしくは基−Ｑ−Ｗ［ここで、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ −もしくは−ＳＯ₂−を表し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、（Ｃ₃− Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアルキル、（Ｃ₄−Ｃ ₈）シクロアルケニル、（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、基Ｗはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）パーフルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₄−Ｃ₈）シクロアルケニル、フェニルもしくはベンジルから独立して選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい］である、請求項２３
〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】Ｒ₃が、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ピリジン−３−イルメチル、２−もしくは３−チエニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、１−ベンジルチオ−１−メチルエチル、１−メチルチオ−１−メ
チルエチルまたは１−メルカプト−１−メチルエチルである、請求項２３〜２９
のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】Ｒ₃が、フェニル、３−もしくは４−メトキシフェニル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルであ
る、請求項２３〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】Ｒ₄が、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ₉、−（Ｃ＝Ｓ）ＳＲ₉および−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、フェニル、複素環式基、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、複素環（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−もしくは
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−であり
、これらのいずれもが環もしくは環でない炭素原子、またはもしあれば環の複素
原子において置換されていてもよい）で表される基である、請求項２３〜３７の
いずれかに記載の化合物。
【請求項３９】Ｒ₄が、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉はメチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−，ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、１
−エチル−プロプ−１−イル、１−メチル−プロプ−１−イル、１−メチル−ブ
ト−１−イル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペン
チルメチル、アリル、フェニル、ベンジル、２−、３−および４−ピリジルメチ
ル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルシクロペント−１−イル、ア
ダマンチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラニルまたはメト
キシエチルである）で表される基である、請求項２３〜３７のいずれかに記載の
化合物。
【請求項４０】Ｒ₄が、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉はベンジル、シクロペンチルまたはイソプロピルである）で表されるカルボン酸エステルであ
る、請求項２３〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】Ｒが水素である、請求項２３〜４０のいずれかに記載の化
合物。
【請求項４２】Ｒ₁が水素、シクロプロピルメチル、ｎ−プロピル、トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはアリルであり、Ｒ ₂ がベンジル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルまたは３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン
−１−イルであり、Ｒ₃がフェニル、３−もしくは４−メトキシフェニル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルであり、
Ｒ₄が式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉（ここで、Ｒ₉はベンジル、シクロペンチルまたはイソプロピルである）で表される基であり、Ｒが水素である、請求項２３または請
求項２４の化合物。
【請求項４３】２Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メ
チル］−ヘキサノイルアミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸シクロペンチルエ
ステル、Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイルア
ミノ｝−２−フェニル酢酸メチルエステル、２Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイル
アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイル
アミノ｝−２−フェニル酢酸エチルエステル、２Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイル
アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸シクロブチルエステル、２Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイル
アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸シクロヘキシルエステル、２Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイル
アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸シクロペンチルメチルエステル、２Ｓ−［２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プ
ロピオニルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイル
アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸イソ−プロピルエステル、Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイルア
ミノ｝−２−フェニル酢酸イソ−プロピルエステル、Ｓ−｛２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサノイルア
ミノ｝−２−フェニル酢酸シクロペンチルエステル、２Ｓ−［２Ｒ−ベンジル−３Ｓ−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−ヘキサノ
イルアミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピオン酸シクロペンチルエステル
、Ｓ−［３Ｓ−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−２Ｒ−イソブチル−ヘキサノ
イルアミノ］−フェニル−酢酸シクロペンチルエステル、からなる群から選択される請求項２３の化合物、ならびにその医薬的に許容され
る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項４４】請求項２３〜４３のいずれかに記載の化合物と医薬的に許
容される担体とを含む、哺乳動物における腫瘍細胞の増殖抑制用の医薬組成物。