HU222818B1 - Mátrix metalloproteáz inhibitor hatású indolszármazékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Mátrix metalloproteáz inhibitor hatású indolszármazékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU222818B1 HU222818B1 HU9600249A HU9600249A HU222818B1 HU 222818 B1 HU222818 B1 HU 222818B1 HU 9600249 A HU9600249 A HU 9600249A HU 9600249 A HU9600249 A HU 9600249A HU 222818 B1 HU222818 B1 HU 222818B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- methyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 416
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 24
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 title 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- -1 mercapto, acetylthio, carboxy, hydroxyaminocarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 111
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 86
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 29
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 35
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 32
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 9
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108030004510 Interstitial collagenases Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- NPIMKSLXCPUXPD-SECBINFHSA-N (2r)-4-methyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C NPIMKSLXCPUXPD-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- XQIHFGYUMFFCFG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylidenepentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=C)C(O)=O XQIHFGYUMFFCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVWCVXFHTHCJJB-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentanoyl chloride Chemical compound CC(C)CCC(Cl)=O SVWCVXFHTHCJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYJSXYQQYWMITG-UHFFFAOYSA-N 7-aminoheptan-1-ol Chemical compound NCCCCCCCO KYJSXYQQYWMITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- TWMRLCPQQCHIBH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-benzyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TWMRLCPQQCHIBH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 1h-quinoline-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S)=CC=C21 KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJVKBVQGVLHONN-UHFFFAOYSA-N 6-cyanohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCCC#N NJVKBVQGVLHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KJUUEGPRUICRTQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)ONCCC(C(=O)O)CC(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)ONCCC(C(=O)O)CC(C)C KJUUEGPRUICRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPJYJNYYDJOJNO-NRPADANISA-N camphorsultam Chemical compound C1S(=O)(=O)N[C@H]2C[C@H]3C(C)(C)[C@@]12CC3 DPJYJNYYDJOJNO-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N dextrose-2-13c Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[13C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 2
- HBEJJYHFTZDAHZ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C HBEJJYHFTZDAHZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NNFDHJQLIFECSR-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-bromo-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](Br)C(O)=O NNFDHJQLIFECSR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical group C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEORFBTPGKHRP-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(dimethylamino)-4-methyl-2-oxochromen-3-yl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(C)=C1N1C(=O)C=CC1=O ADEORFBTPGKHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidine Chemical compound C=CN1CCCC1 UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCBNVMRRBIDNF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobut-2-ene Chemical compound CC(Cl)=C(C)Cl YRCBNVMRRBIDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSLIFWSSBKDIC-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanyl-2,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C)(C(O)=O)SC(C)=O OLSLIFWSSBKDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- QLDRWYAZMWIZFZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CC(C)C QLDRWYAZMWIZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USANCVVZOHSATA-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CCC1=CC=CC=C1 USANCVVZOHSATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXPDRMJKIQIKT-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CCCC1=CC=CC=C1 BLXPDRMJKIQIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBDGRTWECSNNT-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepentanoic acid Chemical compound CCCC(=C)C(O)=O HEBDGRTWECSNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSYMPRETWMUBE-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-5-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=C2NN=NC2=C1 AKSYMPRETWMUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVYRYDARHKQAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-methylidenebutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=C)C(O)=O QJVYRYDARHKQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAOPJNFYPNUPSE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1CCCCC1 SAOPJNFYPNUPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAUZDBFOEWAQFE-UHFFFAOYSA-N 3-o-benzyl 1-o-methyl propanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IAUZDBFOEWAQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NPIMKSLXCPUXPD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C NPIMKSLXCPUXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical group OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHULXBTMXBAAP-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 VSHULXBTMXBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBJXDSGVWCLXIQ-UHFFFAOYSA-N 7-acetamidoheptyl acetate Chemical compound CC(=O)NCCCCCCCOC(C)=O MBJXDSGVWCLXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRGLPLPJQJVZLT-UHFFFAOYSA-N 7-aminoheptan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCCCCO VRGLPLPJQJVZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAZAHJGDOHGFBV-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyheptanenitrile Chemical compound OCCCCCCC#N XAZAHJGDOHGFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYRWPJOBMKJAEV-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(C(=O)O)(OCC)C[PH2]=O)(C(C)C)COS(=O)(=O)C Chemical compound C(C)C(C(C(=O)O)(OCC)C[PH2]=O)(C(C)C)COS(=O)(=O)C GYRWPJOBMKJAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFXQNLVEECXBBN-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(C(C(C)C)CO)(OCC)C[PH2]=O)=O Chemical compound C(C)OC(C(C(C(C)C)CO)(OCC)C[PH2]=O)=O DFXQNLVEECXBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHBTZFBNWTUQMC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(C(C(C)C)CSC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)(OCC)C[PH2]=O)=O Chemical compound C(C)OC(C(C(C(C)C)CSC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)(OCC)C[PH2]=O)=O RHBTZFBNWTUQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNVORYTJSVGIY-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC(C)C)(OCC)C[PH2]=O)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC(C)C)(OCC)C[PH2]=O)=O ZBNVORYTJSVGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDZARLIKUHGUTR-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)P(O)(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound C(CCCC)P(O)(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 WDZARLIKUHGUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGOLMVGXNFQV-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(C[PH2]=O)(OCC)C(C(C)C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(C[PH2]=O)(OCC)C(C(C)C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WMKGOLMVGXNFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUNDHJMIRPHGJU-UHFFFAOYSA-N OC(C(=O)O)(C(C(C)C)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)C[PH2]=O Chemical compound OC(C(=O)O)(C(C(C)C)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)C[PH2]=O MUNDHJMIRPHGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAXBSVCSIGNXIE-UHFFFAOYSA-N OP(=O)CSc1ccc2ccccc2n1 Chemical compound OP(=O)CSc1ccc2ccccc2n1 KAXBSVCSIGNXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 101000933967 Pseudomonas phage KPP25 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BAZMYXGARXYAEQ-UHFFFAOYSA-N alpha-ethyl valeric acid Chemical compound CCCC(CC)C(O)=O BAZMYXGARXYAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- VPYJBEIOKFRWQZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxyacetate Chemical compound OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VPYJBEIOKFRWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTOPVOTYQCSGNP-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxybutanoate Chemical compound CCC(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HTOPVOTYQCSGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSXWUSONDBHSP-UHFFFAOYSA-N benzyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HRSXWUSONDBHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005228 cornea cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024726 cornea neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical group CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXOVMIIVBKGGM-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-thiol Chemical compound C1=CC=C2C(S)=CC=CC2=C1 SEXOVMIIVBKGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001137 tarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- GUEMBXJPCMQKJW-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-bromo-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@@H](Br)C(=O)OC(C)(C)C GUEMBXJPCMQKJW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- DANUJARGWMPVQX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(C)(C)C DANUJARGWMPVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- FQDIANVAWVHZIR-OWOJBTEDSA-N trans-1,4-Dichlorobutene Chemical compound ClC\C=C\CCl FQDIANVAWVHZIR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány (I) általános képletű (I) vegyületekre, a képletben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő kettős kötéseket jelentenek; és amikor n értéke 1, 2 vagy 3; mértéke 3 vagy 4; A jelentése –CH2– csoport; R1 jelentésehelyettesített metilcsoport, helyettesített metil-amino-csoport, vagy általános képletű csoport, ahol R6 jelentése kinol-2-il-, naft-1-il-, naft-2-il-, piridil- vagy fenilcsoport; R2 jelentése alkil-,cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aril-alkil-csoport, ahol ariljelentése fenil- vagy naftilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom;vagy amikor n értéke 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4; A jelentése –N(R11)–általános képletű csoport, ahol R11 jelentése alkilcsoport; és R1, R2és R3 jelentése a fenti; és a vegyületeket tartalmazó gyógyászatikészítményekre vonatkozik. ŕ
Description
A találmány olyan vegyületekre és azok gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik, amelyek gátolják a sejtközi állomány (mátrix) metalloproteázokat, különösen a szövetközi (interstitialis) kollagenázokat, s amelyek ezáltal hasznosak az ilyen sejtközi állomány metalloproteázok gátlásával enyhíthető betegségekben szenvedő állatok kezelésében.
A sejtközi állomány metalloproteázok a proteázok kötőszövetek lebontásáért és átalakításáért felelős családját képezik. Ezen enzimcsalád tagjai számos közös tulajdonsággal rendelkeznek; ilyenek a cink- és kalciumfüggőség, a zimogénként történő szekréció és a 40-50%-os aminosavszekvencia-homológia.
A sejtközi állomány metalloproteáz családba tartoznak a fibroblasztokból, makrofágokból és neutrocitákból származó szövetközi kollagenázok, amelyek az I., II., III. és X. típusú természetes kollagenáz kezdeti és sebességkorlátozó hasítását katalizálják.
A kollagén, amely az emlősök fő strukturális proteinje, sok szövet (például porc-, csont-, ín- és bőrszövet) sejtközi állományának esszenciális komponense. A szövetközi kollagenázok nagyon specifikus sejtközi állomány proteázok, amelyek a kollagént két olyan fragmentre hasítják, melyek fiziológiai hőmérsékleten spontán denaturálódnak, és így fogékonyakká válnak a kevésbé specifikus enzimek által végzett hasításra. Mivel a kollagenáz által végzett hasítás a célszövet strukturális integritásának elvesztését eredményezi, a hasítás lényegében irreverzíbilis folyamat, s ezáltal megfelelő célt biztosít a gyógyászati beavatkozáshoz.
A sejtközi állomány metalloproteázok enzimcsaládjába a szövetközi kollagenáz mellett két különböző, de közeli rokonságban álló zselatináz is tartozik: egy 72 kD molekulatömegű, fíbroblasztok által elválasztott enzim és egy 92 kD molekulatömegű, egymagvú fagocitákból felszabaduló enzim. Ezek a zselatinázok képesek a zselatinok (denaturált kollagének), a IV. és V. típusú natív kollagének, a fibronektin és az oldhatatlan elasztin lebontására.
A sejtközi állomány metalloproteáz családba tartozik a sztromelizin 1 és 2, melyek sokféle sejtközi állomány szubsztrát (köztük a laminin, fibronektin, a proteoglikánok, és a IV. és IX. típusú kollagén) nem helikális doménjaiknál való hasítására képesek.
A matrilizin (feltételezett metalloproteáz vagy „PUMP”) a sejtközi állomány metalloproteáz család utóbbi időben leírt tagja. A matrilizin sokféle különböző sejtközi állomány szubsztrátot képes lebontani, köztük a proteoglikánokat, zselatinokat, fibronektint, elasztint és a laminint. Expresszióját egymagvú fagocitákban, patkányméh-explantátumokban és szórványosan tumorokban írták le.
Úgy tartjuk, hogy a sejtközi állomány metalloproteázok inhibitorai alkalmasak az ízületi gyulladásos betegségek, csontfelszívódási betegségek (mint például osteoporosis), a cukorbetegséggel kapcsolatos fokozott kollagénlebomlás, periodontális betegség, szaruhártyafekély, bőrfekélyesedés és tumormetasztázisok kezelésére. Például a kollagenázinhibitorok kialakításának és lehetséges alkalmazásának leírása megtalálható: J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22, (1987); és Drug News & Prospectives, 3 (8), 453-458, (1990). A sejtközi állomány metalloproteázok is több különböző szabadalom és szabadalmi bejelentés tárgyát képezik; például az 5,189,178 és 5,183,900 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak (Galardy), a 0 438 223 (Beecham) és 0 276 436 számú (F. Hoffman-La Roche) közzétett európai szabadalmi bejelentések, valamint a 92/21340 számú (Merck), 92/06966 számú (Beecham) és 92/09563 számú (Glycomed) PCT nemzetközi szabadalmi bejelentések.
A találmány tárgya a sejtközi állomány metalloproteázok, különösen a szövetközi kollagenázok inhibitoraiként alkalmazható új vegyületek, amelyek hatásosak a sejtközi állomány metalloproteázok túlzott működésével jellemezhető betegségek kezelésében.
Ennek megfelelően, a találmány egyik tárgya az (I) képletű vegyületek, különálló sztereoizomerként vagy sztereoizomerek elegyeként, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóként:
vegyület mint különálló sztereoizomer vagy sztereoizomerek elegye vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, a képletben a szaggatott vonalak adott esetben jelen levő kettős kötéseket jelentenek;
és amikor n értéke 1,2 vagy 3;
m értéke 3 vagy 4;
A jelentése -CH2- csoport;
R1 jelentése
a) -CH2-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése merkapto-, acetil-tio-, karboxil-, hidroxi-amino-karbonil-, N-hidroxi-formilamino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy aril-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, ahol aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport; benzil-oxi-amino-karbonil-csoport, morfolino-(l-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, vagy
OH általános képletű csoport, ahol R6 jelentése kinol-2-il-, naft-l-il-, naft-2-il-, piridil- vagy fenilcsoport;
HU 222 818 Β1
b) -CH(R7)-R8 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, amino-karbonil- vagy karboxilcsoport; és
R8 jelentése karboxil-, benzil-oxi-amino-karbonil-, hidroxi-amino-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
c) -NH-CH(R9)-R10 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ahol aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport; vagy foszfonilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol aril jelentése fenilvagy naftilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom; vagy amikor n értéke 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4;
A jelentése -N(RH)- általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és
R1, R2 és R3 jelentése a fenti.
A találmány további tárgya emlősökben sejtközi állomány metalloproteáz-aktivitás gátlására alkalmazható gyógyszerészeti készítmény, amely egy fentebb meghatározott (I) képletű vegyületet (különálló sztereoizomerként vagy sztereoizomerek elegyeként, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóként), valamint gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
A találmány leírásában és a szabadalmi igénypontokban alkalmazott alábbi kifejezések jelentése (ha másképp nem jelezzük) a következő:
A „BOC” jelentése í-butoxi-karbonil-csoport.
A „CBZ” jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport.
A „DMF” jelentése A,7V-dimetil-formamid.
Az „EDCI” jelentése JV-etil-A’-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid.
A „HOBT” jelentése 1-hidroxi-benzotriazol.
Az „acetil-tio-csoport” jelentése az -SC(O)CH3 képletű csoport.
A „halogénatom” kifejezés jelentése bróm-, klórvagy fluoratom.
Az „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, egyértékű csoportot jelent, amely kizárólag szén- és hidrogénatomokból áll, telítetlen kötést nem tartalmaz, és 1-4 szénatommal rendelkezik; ilyenek például a metil-, etil-, n-propil, 2-metil-propil- (ízo-butil-), l-metil-etil-fzzo-propil-), «-butil- és 1,1-dimetil-etil- (í-butil-)-csoportok.
Az „alkoxicsoport” kifejezés -ORa képletű csoportot jelent, melyben Ra jelentése a fentebb meghatározott alkilcsoport; ilyen csoport például a metoxi-, etoxi-, η-propil-oxi-, z'-propil-oxi-, 1-metil-etoxi-, n-butoxi-, í-butoxi-csoport.
Az „arilcsoport” kifejezés fenil- vagy naftilcsoportra vonatkozik.
Az „aril-oxi-csoport” kifejezés -ORj, képletű csoportra vonatkozik, melyben Rb jelentése a fentebb meghatározott arilcsoport; például fenoxi-, naft-l-il-oxivagy naft-2-il-oxi-csoport.
Az „aralkilcsoport” kifejezés -RaRb képletű csoportra vonatkozik, melyben R^ jelentése a fentebb meghatározott alkilcsoport, és Rb jelentése a fentebb meghatározott arilcsoport; például benzil-, fenil-etil-, 3-fenilpropil-csoport.
Az „aralkoxicsoport” kifejezés -OR^R), képletű csoportra vonatkozik, melyben lejelentése a fentebb meghatározott alkilcsoport, és lejelentése a fentebb meghatározott arilcsoport; például benzil-oxi- vagy 3-naft-2il-propoxi-csoport.
Az „alkoxi-karbonil-csoport” kifejezés -C(O)Rt, képletű csoportra vonatkozik, amelyben Rj, jelentése a fentebb meghatározott alkoxicsoport; például metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, í-butoxi-karbonil-csoport.
Az „aralkoxi-karbonil-csoport” kifejezés -C(O)Rc képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése a fentebb meghatározott aralkoxicsoport; például benziloxi-karbonil-, naft-2-il-etoxi-karbonil-csoport.
A „benzil-oxi-amino-karbonil-csoport” kifejezés C(O)NHCH2Rj képletű csoportra vonatkozik, amelyben Rj jelentése fenilcsoport.
A „karbamoilcsoport” kifejezés a -C(O)NH2 képletű csoportra vonatkozik.
A „karboxilcsoport” kifejezés a -C(O)OH képletű csoportra vonatkozik.
A „hidroxi-amino-csoport” kifejezés az -NHOH képletű csoportra vonatkozik.
A „hidroxi-amino-karbonil-csoport” kifejezés a -C(O)NHOH csoportra vonatkozik.
A „merkaptocsoport” kifejezés az -SH képletű csoportra vonatkozik.
A „szulfonilcsoport” kifejezés az =S(O)2 képletű csoportra vonatkozik.
A „foszfonilcsoport” kifejezés a -PO(OH)2 képletű csoportra vonatkozik.
A „tetszőleges” vagy „adott esetben” kifejezés azt jelenti, hogy az e kifejezés után említett jelenség vagy körülmény vagy előfordulhat, vagy nem, és a leírásban egyaránt említünk olyan példákat, amelyekben az esemény vagy körülmény előfordul, illetve olyan példákat, amelyekben az esemény vagy körülmény nem fordul elő.
A leírásban használt „amino-védőcsoport” kifejezés olyan szerves csoportokra vonatkozik, amelyeket a szintetikus folyamatok során a nitrogénatomok nemkívánatos reakcióktól való védelméhez alkalmazunk; ezek közé tartoznak (nem kizárólagosan) a benzil-, acil-, acetil-, benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, í-butoxi-karbonil-csoport és hasonlók.
A „gyógyszerészetileg elfogadható só” kifejezés gyógyszerészetileg elfogadható sav- és bázisaddíciós sókra vonatkozik.
A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só” kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyek megtartják a
HU 222 818 Bl szabad bázis biológiai hatékonyságát és tulajdonságait, biológiai vagy más szempontból nem ártalmasak, és szervetlen savakkal, mint például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, valamint szerves savakkal, mint például ecetsavval, propionsawal, glikolsavval, piroszólősavval, oxálsawal, maleinsavval, malonsavval, borostyánkősavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval alakíthatók ki.
A „gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós só” kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyek megtartják a szabad sav biológiai hatékonyságát és tulajdonságait, és biológiai vagy más szempontból nem ártalmasak. Ezeket a sókat úgy alakítjuk ki, hogy a szabad savhoz szervetlen vagy szerves bázist adunk. A szervetlen bázisokból származó sók közé tartoznak (nem kizárólagosan) a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas-, cink-, réz-, mangán-, alumíniumsók és hasonlók. Az előnyös szervetlen sók az ammónium-, nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók. A szerves bázisokból származó sók közé tartoznak (nem kizárólagosan) a primer, szekunder és tercier aminok sói, a szubsztituált aminok - köztük a természetben előforduló szubsztituált aminok -, a ciklusos aminok és bázikus ioncserélő gyanták, mint például az izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-dimetil-amino-etanol, 2dietil-amino-etanol, trimetamin, diciklohexil-amin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükóz-amin, metil-glükamin, teobromin, a purinok, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliamingyanták sói.
Az „emlős” kifejezés emberekre, házi- és vadállatokra vonatkozik, köztük szarvasmarhára, lóra, sertésre, juhra, kecskére, kutyára, macskára.
A „gyógyászatilag hatásos mennyiség” kifejezés az (I) képletű vegyület azon mennyiségére vonatkozik, amely rászoruló emlősnek beadva elégséges az alábbiakban meghatározott kezelés megvalósításához olyan betegségek esetében, amelyek sejtközi állomány metalloproteáz-aktivitás, különösen szövetközi kollagenáz-aktivitás gátlásával enyhíthetők. Egy (I) képletű vegyület „gyógyszerészetileg hatásos mennyiséget” képező mennyisége a vegyülettől, a kezelt betegségtől, a betegség súlyosságától és a kezelt emlőstől függően változik, de a szakember saját tudása és a találmány leírása alapján könnyen megállapíthatja.
A leírásban említett hatóanyagokkal való „kezelés” kifejezés emlősben, különösen emberben, a sejtközi állomány metalloproteáz-aktivitás, különösen a szövetközi (interstitialis) kollagenáz-aktivitás és hasonlók gátlásával enyhíthető betegség kezelését jelenti. A kezelés általában magában foglalja:
(i) a betegség megelőzését emlősben, különösen olyan esetben, ha az említett emlős hajlamos a betegségre, de még nem diagnosztizálták benne;
(ii) a betegség gátlását, vagyis kifejlődésének megakadályozását; vagy (iii) a betegség enyhítését, vagyis a betegség visszafejlődésének előidézését.
A „sztereoizomerek” kifejezés olyan molekulákra vonatkozik, amelyek azonos molekulaképletűek, illetve kötéseik sorrendje és természete azonos, de atomjaik térbeli elhelyezkedése különböző.
A találmányban alkalmazott nómenklatúra alapvetően a IUPAC-nómenklatúra módosított formája; a találmány szerinti vegyületeket tricikloalkilszubsztituenssel rendelkező foszfinsavak vagy alkánsavak származékaiként nevezzük el. Az (I) képletű vegyületek (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik) legalább két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek; az egyik szénatom, amelyhez az R2 szubsztituens kapcsolódik, a másik pedig, amelyhez az indolil-metil-csoport kapcsolódik. Ilyenformán, az (I) képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik különálló sztereoizomerekként, racemátokként, valamint enantiomerek és diasztereomerek elegyeiként létezhetnek. Valamennyi különálló sztereoizomert, racemátot vagy ezek elegyeit a találmány tárgykörébe tartozónak tekintjük.
Az (I) képletű vegyületek különálló sztereoizomereinek elnevezésekor Cahn (Ingold és Prelog) „Sequence Rule”-ja értelmében R vagy S abszolút leíró elemmel jelöljük a királis szénatomokat.
Például az alábbi (I) képletű vegyület, melyben n értéke 2; m értéke 3, A jelentése -CH2- csoport, R1 jelentése -CH2-R4 csoport (ahol R4 jelentése -C(O)-NHOH csoport), R2 jelentése 2-metil-propilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom; azaz az alábbi képletű vegyület
elnevezése: (37?, 10S)-7V-hidroxi-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[ 10.6.1.013·18]nonadeka-12( 19), 13( 18), 14,16tetraén-10-il-karbamoil)-hexán-amid.
Alkalmazhatóság és beadás
A) Alkalmazhatóság
Az (I) képletű vegyületek emlős sejtközi állomány metalloproteázok, különösen emlős szövetközi kollagenázok gátlására alkalmasak, mivel az emlősben megakadályozzák a kollagén lebomlását. Ezért a vegyületek a sejtközi állomány metalloproteázok, különösen a szövetközi kollagenázok fokozott aktivitásával kapcsolatos betegségek (mint például ízületi gyulladás és csontízületi gyulladás, tumormetasztázis, periodontális betegség és szaruhártyafekély) kezelésére alkalmasak (ld. például Arthritis and Rheumatism, 36, (2), 181-189, 1993;
HU 222 818 Bl
Arthritis and Rheumatism, 34, (9), 1073-1075, 1991; Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19, (4), 1. melléklet (február), 16-20. old., 1990; Drugs of the Future, 15, (5), 495-508, 1990; és J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22,1987).
B) Tesztelés
Az (I) képletű vegyületek sejtközi állomány metalloproteáz-aktivitást, különösen szövetközi kollagenázaktivitást gátló képességét számos ismert in vitro és ex vivő vizsgálattal mutathatjuk ki. Például, egy metalloproteáz aktivitása az Anal. Biochem.-ben (147, 437, 1985) leírt in vitro vizsgálattal vagy annak módosításával mutatható ki. A sejtközi állomány metalloproteázok gátlásának fiziológiai hatásai az ex vivő szarvasmarha porc explantátum vizsgálattal (Methods of Enzymology, 144, 412-419, 1987) vagy annak módosításával, vagy az ex vivő patkány magzati hosszúcsont vizsgálattal (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 8761-8765, 1988, vagy az abban leírtak módosításával; vagy J. Clin. In vest., 44, 103-116,1965, vagy az abban leírtak módosításával) mutathatók ki.
C) Általános beadási módok
Az (I) képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik tiszta formában vagy alkalmas gyógyszerészeti készítményben való beadása a hasonló alkalmazhatóságú szerek beadásához elfogadott bármely beadási módon történhet. Ilyenformán, a beadást végezhetjük például orálisan, nazálisán, parenterálisan, topikálisan, transzdermálisan vagy rektálisan, szilárd, félszilárd, liofilizált por- vagy folyékony dózisalakok, például tabletták, végbélkúpok, pirulák, lágy elasztikus és keményzselatin-kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, aeroszolok vagy hasonlók formájában, előnyösen a pontos dózisok egyszerű beadásához alkalmas egységdózis alakokban. A készítmények hagyományos gyógyszerészeti vivőanyagból vagy kötőanyagból, valamint az/egy aktív szerként egy (I) képlet szerinti vegyületből állnak, továbbá tartalmazhatnak egyéb gyógyászati szereket, gyógyszerészeti szereket, hordozókat, adjuvánsokat stb. is.
A beadás alkalmazni kívánt módjától függően, a gyógyszerészetileg elfogadható készítmények általában 1-99 m/m% (I) képletű vegyülete(ke)t vagy annak (azok) gyógyszerészetileg elfogadható sóját, és 99-1 m/m% megfelelő gyógyszerészeti kötőanyagot tartalmaznak. A készítmény előnyösen 5-73 m/m% (I) képletű vegyülete(ke)t vagy annak (azok) gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, míg a maradékot megfelelő gyógyszerészeti kötőanyagok teszik ki.
A beadás előnyös módja az orális beadás, melynek során hagyományos napi adagolási rendszert alkalmazunk, amely a kezelni kívánt betegség súlyossága szerint állítható be. Az ilyen orális beadáshoz egy (I) képletű vegyülete(ke)t (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját) tartalmazó gyógyszerészetileg elfogadható készítményt a szokásosan alkalmazott kötőanyagok (mint például gyógyszerészeti tisztaságú mannitol, laktóz, keményítő, kocsonyásított keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz-éter-származékok, glükóz, zselatin, szacharóz, citrát, propil-gallát és hasonlók) bármelyikének alkalmazásával alakítjuk ki. Az ilyen készítmények oldatok, szuszpenziók, tabletták, pirulák, kapszulák, porok, tartós kibocsátású készítmények és hasonlók alakjában állíthatók elő.
Az ilyen készítményeket előnyösen kapszula, pirula vagy tabletta alakjában állítjuk elő, így azok tartalmaznak még diluenst, mint például laktózt, szacharózt, dikalcium-foszfátot és hasonlókat; kenőanyagot, mint például magnézium-sztearátot és hasonlókat; és kötőanyagot, például keményítőt, akácmézgát, poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, cellulóz-éter-származékokat és hasonlókat.
Az (I) képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik végbélkúpok formájában is készítménnyé alakíthatók, például 0,5-50 tömeg% aktív összetevőt olyan vivőanyagban elhelyezve, amely a testen belül lassan feloldódik. Ilyen vivőanyagok például a poli(oxi-etilén)-glikolok és a polietilénglikolok (PEG; például PEG 1000 [96%] és PEG 4000 [4%]).
A folyékony gyógyszerészeti készítmények például (I) képlet szerinti vegyület(ek) (0,5-20 tömeg%) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának, és adott esetben gyógyszerészeti adjuváns valamilyen vivőanyagban, például vízben, sóoldatban, vizes dextrózoldatban, glicerinben, etanolban és hasonlókban történő feloldásával, diszpergálásával stb. állíthatók elő, miáltal oldat vagy szuszpenzió jön létre.
A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények kívánság szerint tartalmazhatnak kis mennyiségű kiegészítő anyagokat is, például, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, puffereket, antioxidánsokat és hasonlókat, mint például citromsavat, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot, butilált hidroxi-toluolt stb.
Az említett dózisalakok előállításának jelenlegi eljárásai ismertek; ld. például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). A beadni kívánt készítmény minden esetben egy (I) képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza, miáltal a találmányban leírtak alapján lehetővé válik a sejtközi állomány metalloproteáz gátlásával enyhíthető betegség kezelése.
Az (I) képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be, amely mennyiség számos tényezőtől, köztük az alkalmazott vegyület hatásától, a beteg életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, a beadás módjától és idejétől, a kiválasztás sebességétől, a hatóanyagok kombinációjától, az adott betegség súlyosságától és a kezelt személytől függ. Általánosan, egy (I) képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója gyógyászatilag hatásos napi dózisa 0,14 mg/testtömegkilogrammtól 14,3 mg/testtömegkilogrammig; előnyösen napi 0,7 mg/testtömegkilogrammtól 10 mg/testtömegkilogrammig; legelőnyösebben napi 1,4 mg/testtömegkilogrammtól 7,2 mg/testtömegkilogrammig teljed. Például egy 70 kg testtömegű személynek történő beadáskor egy (I) képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának dózistartománya napi 10 mg-tól 1,0 g-ig, előnyösen napi 50 mg-tól 700 mg-ig, legelőnyösebben napi 100 mg-tól 500 mg-ig terjed.
HU 222 818 Bl
A fentebb leírt (I) képletű vegyületek egyik előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben n értéke 2 vagy 3; m értéke 3; A jelentése -CH2- csoport; R2 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az e csoportba tartozó vegyületek egyik előnyös alcsoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben n értéke 2; R2 jelentése 2-metil-propil-csoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
A fenti alcsoportba tartozó vegyületek egyik előnyös osztályába azok a vegyületek tartoznak, amelyekben R1 jelentése -CH2-R4 csoport (ahol R4 jelentése karboxil-, hidroxi-amino-karbonil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-amino-karbonil-csoport).
A fenti osztályba tartozó vegyületek egy előnyös alosztályát azok a vegyületek képezik, amelyekben R1 jelentése -CH2-C(O)OH vagy -CH2-C(O)NHOH csoport.
Az említett alcsoportba tartozó vegyületek egy másik előnyös osztályát azok a vegyületek alkotják, amelyekben R1 jelentése -CH2-R4 csoport (ahol R4 jelentése merkapto- vagy acetil-tio-csoport).
Az említett alcsoportba tartozó vegyületek egy másik előnyös osztályát azok a vegyületek alkotják, amelyekben R1 jelentése az alábbi csonort
OH melyben R6 jelentése kinol-2-il-, naft-l-il-, naft-2-il-, piridil- vagy fenilcsoport lehet.
Az ezen osztályba tartozó vegyületek egy előnyös alosztályát azok a vegyületek képezik, amelyekben R6 jelentése kinol-2-il-csoport.
Az alcsoportba tartozó vegyületek egy másik előnyös osztályát képezik azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése -CH(R7)-R8 csoport, ahol R7 jelentése alkil-, alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport, és R8 jelentése karboxil- vagy hidroxi-amino-karbonil-, alkoxikarbonil-csoport.
A fenti osztályba tartozó vegyületek egy előnyös alosztályát azok a vegyületek képezik, amelyekben R7 jelentése metoxi-karbonil-csoport.
Az említett alosztályon belül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R8 jelentése karboxilvagy hidroxi-amino-karbonil-csoport.
Az említett alcsoportba tartozó vegyületek egy másik előnyös osztályát azok a vegyületek alkotják, amelyekben R1 jelentése -NH-CH(R9)-R10 csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R10 jelentése karboxil-, alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport.
Az említett csoportba tartozó vegyületek egy másik alcsoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben n értéke 2 vagy 3; m értéke 4; A jelentése -N(Rn)- csoport (ahol R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport); R2 jelentése alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az ezen alcsoportba tartozó vegyületek egy előnyös osztályát azok a vegyületek képezik, amelyekben n értéke 2; R2 jelentése 2-metil-propil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom; és R11 jelentése metilcsoport.
A fenti osztályba tartozó vegyületek egy előnyös alosztályát azok a vegyületek alkotják, amelyekben R1 jelentése -CH2-R4 csoport, ahol R4 jelentése karboxil-, hidroxi-amino-karbonil-, alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport.
Ebben az alosztályban különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése -CH2-C(O)NHOH csoport.
Jelenleg az (I) képletű vegyületek közül az alábbiak a legelőnyösebbek:
(3R, 10S)-/V-hidroxi-5-metil-3-(9-oxo-1,8-diazatriciklo[10.6.1.013>I8]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexán-amid;
(3R, 11S)-W-hidroxi-5-metil-3-( 10-oxo-l ,9-diazatriciklo[10.6.1.014’19]eikoza-13(20), 14(19), 15,17-tetraén-11-il-karbamoil-hexán-amid;
(3R,9S>)-V-hidroxi-5-metil-3-(8-oxo-l,7-diazatriciklo[9.6.1.012’17]oktadeka-ll(18), 12(17), 13,15-tetraén-9-il-karbamoil)-hexán-amid;
(3R, 9S)-5-metil-3-(8-oxo-l, 7-diaza-triciklo[9.6.1.012>17]oktadeka-ll(18),12(17),13,15-tetraén-9-ilkarbamoil)-hexánsav;
(10S)-2-(merkapto-metil)-4-metil-A-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19),13(18),14,16tetraén-10-il-karbamoil)-pentán-amid;
(105)-4-metil-2 -(9-oxo- 1,8-diaza-triciklo[ 10.6.1.013·18]nonadeka-12( 19), 13( 18), 14,16-tetraén10-il-karbamoil)-pentil-(kinolin-2-il-tio-metil)-foszfinsav;
(10ó)-2-(acetil-tio-metil)-4-metil-7V-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16tetraén-10-il-karbamoil)-pentán-amid; és (3R, 105)-A-hidroxi-5-metil-2-(metoxi-karbonil)-3(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka12(19),13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánamid.
Az (1) képletű vegyületek előállítása
Az (I) képletű vegyületek különálló sztereoizomerekként vagy azok elegyeiként, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik olyan peptidszármazékok, amelyek a vegyületet alkotó alfa-aminosav-származékból állíthatók elő. A peptidkötések kialakítása standard eljárásainak részletesebb bemutatását ld. M. Bodanszky és munkatársai, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984; J. P. Greenstein és munkatársai, Chemistry of the Amino Acids, 1-3. kötet, John Wiley and Sons Inc., 1961; G. R. Pettit, Synthetic Peptides, 1-2. kötet, Van Nostrand Reinhold Company, 1970.
Az (I) képletű vegyületek előállításához alkalmazott amidkötéseket általában a karbodiimideljárással, inért oldószerben [mint például a dimetil-formamid (DMF)], 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) jelenlétében olyan reagensekkel alakítjuk ki, mint például a diciklohexil-karbodiimid vagy az V-etil-V’-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid (EDCI). Az amid- vagy peptidkötés kialakí6
HU 222 818 Bl tásának egyéb eljárásai közé tartoznak (nem kizárólagosan) a valamilyen savklorid, acil-azid, vegyes anhidrid vagy aktivált észter (mint például nitro-fenil-észter) alkalmazásával végzett szintetikus módszerek. Jellemzően oldatfázisban peptidfragmentekkel vagy azok hiá- 5 nyában amidos kapcsolásokat végzünk.
Az (I) képletű vegyületek előállításához alkalmazott vegyületek terminális amino- vagy karboxilcsoportjainak védéséhez alkalmas védőcsoportokat részben az adott amid- vagy peptidkötések kialakításához szüksé- 10 ges feltételek, részben az összekapcsoláshoz szükséges aminosav- és/vagy peptidkomponensek alapján választjuk ki. Az általánosan használt amino-védőcsoportok közéjól ismert védőcsoportok tartoznak, mint például a benzil-oxi-karbonil-csoport, p-metoxi-benzil-oxi-karbo- 15 nil-csoport, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, Z-butoxi-karbonil-csoport (BOC) és hasonlók. Az alfa-amino-csoporthoz előnyösen BOC- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot (CBZ) alkalmazunk védőcsoportként, mivel gyenge savakkal [például trifluor-ecetsavval (TFA) 20 vagy etil-acetátban sósavval] vagy katalitikus hidrogénezéssel viszonylag könnyen eltávolíthatók.
Az (I) képletű vegyület különálló sztereoizomerei ismert módszerekkel választhatók el egymástól, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiával, és/vagy az itt leírt eljárásokkal.
Az (I) képletű vegyületek szubsztituenseinek és/vagy változóinak kombinálása csak akkor megengedett, ha az stabil vegyületeket eredményez.
A) Intermedierek előállítása: a (J) képletű vegyületek
Az alábbi (J) képletű vegyületeket
(ahol R3 jelentése hidrogénatom, és p értéke 5, 6, 7 vagy 8), az (I) képletű vegyületek előállításához alkalmazzuk, és előállításukat az alábbi 1. reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol R3 jelentése hidrogénatom, értéke 5, 6, 7 vagy 8, BOC jelentése Z-butoxi-karbonil-csoport, és R13 jelentése hidrogénatom, mezil- vagy tozilcsoport.
7. reakcióvázlat
1. HOÍCHjj )p.,CN
CHjC-O-( CHjj ) t
C=N (B) (C)
HU 222 818 Bl
A (B) és (F) képletű vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők, például a Kari Industries, Inc.-tól, illetve a Sigmától, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
Általánosan, a (J) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először egy (B) képletű alkoholt bázis, előnyösen piridin jelenlétében ecetsavanhidriddel észteresítünk, hogy egy (C) képletű vegyületet kapjunk, amelyet azután ecetsavanhidrid jelenlétében redukálunk, hogy egy (D) képletű vegyületet kapjunk. A (D) képletű vegyületet savas körülmények között hidrolizáljuk, előnyösen sósavval, hogy egy (E) képletű vegyületet kapjunk, amelyet standard peptidkapcsolási körülmények között (például EDCI-vel, DMF-ben, HOBT jelenlétében) egy (F) képletű vegyülethez kapcsolunk, miáltal egy (G) képletű vegyületet kapunk, melyben R13 jelentése hidroxilcsoport. Ezt a vegyületet azután tozil-kloriddal vagy mezil-kloriddal kezeljük, hogy olyan (G) képletű vegyületet kapjunk, amelyben R13 jelentése mezil- vagy tozilcsoport. Az így kialakított tozilátokat nagy hígításban inért oldószerben, előnyösen THF-ben feleslegben vett mennyiségű NaH-del gyűrűvé zárva a (H) képletű vegyületeket kapjuk. A (H) képletű vegyületeken lévő védőcsoportot gyenge savas körülmények között, előnyösen trifluor-ecetsav jelenlétében távolítjuk el, miáltal a (J) képlet szerinti vegyületeket kapjuk.
B) Az (la), (Ib), (1c) és (ld) képletű vegyületek előállítása
Az (la) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4; A jelentése -CH2- csoport, R1 jelentése
-CH2-R4 csoport (melyben R4 jelentése Z-butoxi-karbonil-csoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (Ib) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4; A jelentése -CH2- csoport; R1 jelentése -CH2-R4 csoport (melyben R4 jelentése karboxilcsoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkilvagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (Ic) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4; A jelentése -CH2- csoport; R1 jelentése -CH2-R4 csoport (melyben R4 jelentése benzil-oxiamino-karbonil-csoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (ld) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4; A jelentése -CH2- csoport; R1 jelentése -CH2-R4 csoport (melyben R4 jelentése hidroxi-amino-karbonil-csoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (la), (Ib), (Ic) és (ld) képletű vegyületeket az alábbi 2. reakcióvázlaton bemutatott módon állítottuk elő; a reakcióvázlatban p értéke 5, 6, 7 vagy 8; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R14 jelentése Z-butilvagy benzilcsoport; és R7a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-karbonil-csoport.
HU 222 818 Bl
2. reakcióvázlat
(14)
A (K) képletű vegyületek az itt leírt eljárásokkal vagy a szakemberek számára ismert eljárásokkal állítha- 55 tők elő.
Általánosan, az (la), (Ib), (Ic) és (ld) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először egy (J) képletű vegyületet standard peptidkapcsolási körülmények között egy (K) képletű vegyülethez kapcsolunk, miáltal egy (la) képletű vegyülethez jutunk. Az (la) képletű vegyület védőcsoportját ezután gyengén savas körülmények között eltávolítjuk, miáltal egy (Ib) képletű vegyületet kapunk.
Az (Ib) képletű vegyületet ezután standard peptidkapcsolási körülmények között O-benzil-hidroxi-amin60 nal kapcsoljuk, és egy (Ic) képletű vegyületet kapunk.
HU 222 818 Bl
Az (Ic) képletű vegyület benzilvédőcsoportját katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, miáltal egy (Id) képletű vegyületet kapunk.
C) Az (le) és (Ifi képletű vegyületek előállítása Az (le) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4; A jelentése -CH2- csoport; R1 jelentése -CH2-R4 csoport (melyben R4 jelentése acetil-tio-csoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkilvagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (If) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4; A jelentése -CH2- csoport; R1 jelentése -CH2-R4 csoport (melyben R4 jelentése merkaptocso5 port); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkilvagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (le) és (If) képletű vegyületeket az alábbi 3. reak cióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő, ahol R2 és R3 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal, és p értéke 5, 6, 7 vagy 8.
3. reakcióvázlat
(If J
HU 222 818 Bl
Az (M) képletű vegyületek kereskedelmileg beszerezhetők, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
Általánosan, az (le) és (If) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (M) képletű vegyületet standard peptidkapcsolási körülmények között egy (J) képletű 5 vegyülettel kapcsolunk össze, miáltal egy (le) képletű vegyületet kapunk. Az (le) képletű vegyületeket metanolban koncentrált ammónium-hidroxiddal kezelve a megfelelő (If) képletű vegyületeket kapjuk.
D) A (K) képletű vegyületek különálló sztereoizo- 10 tnereinek előállítása A (K) képletű vegyületeket
(melyekben R14 jelentése í-butil- vagy benzilcsoport, 20 és R7a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-karbonil-csoport), az (I) képletű vegyületek előállításához alkalmazzuk. A (K) képlet szerinti vegyületek különálló sztereoizomereit az (I) képletű vegyületek különálló sztereoizomereinek előállításához alkalmazzuk. Az alábbi (Ka) képletű vegyületek
(melyekben R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport, és R7a jelentése hidrogénatom) azon (K) képletű vegyületek sztereoizomerei, amelyek azon szénatom körül, amelyikhez az R2 szubsztituens kapcsolódik, Λ-konfigurációval rendelkeznek. A (Ka) képletű vegyületeket a 4. reakcióvázlaton látható módon állítjuk elő, ahol R2 és R7a jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
C-C 1 II 0 (HE) (N) + (CHs)3C0
4. reakcióvázlat
4- HNi
(N)
L-(+)-2,10-kámfor-szultám
HU 222 818 Β1
Az 5-konfigurációjú, megfelelő egyedi sztereoizomereket hasonló módon állítottuk elő, de az L-(+)2,10-kámfor-szultámot D-(-)-2,l O-kámfor-szultámmal helyettesítettük.
A (HH) képlet szerinti vegyületek kereskedelmileg 5 beszerezhetők, vagy ismert eljárásokkal (például all. példában leírt eljárással) előállíthatok. Az L-(+)-2,10kámfor-szultám és a D-(-)-2,10-kámfor-szultám például az Aldrichtől szerezhető be.
Általánosan, a (Ka) képletű vegyületeket úgy állít- 10 juk elő, hogy először egy (HH) képletű vegyületet L(+)-2,1 O-kámfor-szultámmal kondenzálunk, hogy egy (N) képletű vegyületet kapjunk. Az anion kialakításához egy órára nátrium-hexametil-diszilazidot (NaHMDS-t) alkalmaztunk, majd a reakciót f-butil-bróm-acetáttal blokkoltuk, hogy a (Q) képletű megfelelő észtert alakítsuk ki. A kámforcsoportot lúgos körülmények között eltávolítottuk, hogy egy (Ka) képletű vegyület különálló sztereoizomerét kapjuk, melyben az a szénatom, amelyhez az R2 szubsztituens kapcsolódik, (Rj-konfigurációjú.
(melyekben R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport, és R7a jelentése alkoxi-karbonil-csoport), szintén a (K) képletű vegyületek különálló 15 sztereoizomerei, és előállításukat az alábbi 5. reakcióvázlatban bemutatott módon végezzük; a reakcióvázlatban R2 és R7a jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
5. reakcióvázlat
B2
(Kb)
HU 222 818 Bl
Az (R) és (T) képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban megvásárolhatók, vagy ismert eljárások szerint előállíthatok.
Általánosan, a (Kb) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (R) képletű vegyületet metilén-klo- 5 ridban izobuténnal és katalitikus mennyiségű koncentrált kénsavval kezelünk, majd desztilláció után egy (S) képletű vegyületet kapunk. Az (S) képletű vegyületet ezután kálium-í-butoxid jelenlétében egy (T) képletű vegyülettel reagáltatjuk, miáltal az (U) képletű vegyüle- 10 tét kapjuk. Az (U) képletű vegyületet savas körülmények között, előnyösen szobahőmérsékleten trifluorecetsawal hidrolizálva a (Kb) képletű vegyületet kapjuk, amelyben R7a jelentése alkoxi-karbonil-csoport.
A (K) képletű vegyületek, melyekben R7a jelentése 15 karboxilcsoport, a (Kb) képletű vegyületekből (melyekben R7c jelentése alkoxi-karbonil-csoport) ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A (K) képletű vegyületek különálló sztereoizomereinek előállításához fentebb leírt eljárásokon kívül azon (K) képletű vegyületek, melyekben R7a jelentése alkilcsoport, oly módon állíthatók elő, hogy egy (K) képletű vegyületet, melyben R7a jelentése hidrogénatom, aprotikus (protonmentes) oldószerben, például
THF-ben, nátrium-tetrametil-diszilazid [NaN(TMS)2] jelenlétében halogén-alkánnal, előnyösen jód-metánnal kezelünk, miáltal olyan (K) képletű vegyületet kapunk, amelyben R7a jelentése alkilcsoport.
E) Az (lg) képletű vegyületek előállítása
Az (lg) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4; A jelentése -CH2- csoport; R1 jelentése -CH2-R4 csoport (ahol R4 jelentése az alábbi csoport
OH melyben R6 jelentése kinol-2-il-, naft-l-il-, naft-2-il-, piridil- vagy fenilcsoport); R2 jelentése alkilcsoport; és 20 R3 jelentése hidrogénatom. Az (lg) képletű vegyületeket az alábbi 6. reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő, ahol p értéke 5,6,7 vagy 8; R2, R3 és R6 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal, és R12a jelentése mezil- vagy tozilcsoport.
6. reakcióvázlat
<») (X) (Y)
HU 222 818 ΒΙ
A (W) képletű vegyületek ismert eljárások, vagy a 19. példában leírt eljárás szerint állíthatók elő. A (Z) képletű vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők, vagy ismert eljárások alapján előállíthatok.
Általánosan, az (lg) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először egy (W) képletű vegyületet formamiddal kezelünk, hogy egy (X) képletű vegyületet állítsunk elő, majd az (X) képletű vegyületet lúgos körülmények között tozil- vagy mezil-kloriddal kezeljük, hogy egy (Y) képletű vegyületet állítsunk elő. Ezután az (Y) 10 képletű vegyületet egy (Z) képletű vegyület sójával [előnyösen a (Z) képletű vegyület és nátrium-hidrid reakciójából származó nátriumsóval] reagáltatjuk, hogy egy (AA) képletű vegyületet kapjunk. Az (AA) képletű vegyületet lúgos körülmények között hidrolizálva egy (BB) képletű vegyületet kapunk, amelyet standard peptid-előállítási körülmények között, előnyösen 1,1’-karbonil-diimidazol jelenlétében, egy (J) képletű vegyület5 tel kapcsolunk, miáltal egy (lg) képletű vegyületet kapunk.
F) Az (Ih), (Ii) és (Ij) képletű vegyületek előállítása Az (Ih), (Ii) és (Ij) képletű vegyületek olyan, a fenti B) pontban leírt (Ib), (Ic), illetve (ld) képletű vegyületek, amelyekben az indolgyűrű teljesen telített. Ezeket a vegyületeket a 7. reakcióvázlat alapján állítjuk elő, ahol R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, R7a jelentése hidrogénatom; és p értéke 5, 6, 7 vagy 8.
HU 222 818 Bl
Általánosan, az (Ih), (Ii) és (Ij) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először egy (lb) képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel redukálunk, hogy egy (Ih) képletű vegyületet kapjunk, amelyet azután standard peptidkapcsolási körülmények között O-benzilhidroxi-aminnal reagáltatunk, hogy egy (Ii) képletű vegyületet kapjunk. Az (Ii) képletű vegyületről a benzilvédőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el, miáltal egy (Ij) képletű vegyületet kapunk.
G) Az (Ik), (II), (lm) és (In) képletű vegyületek előállítása
Az (Ik) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti, allilkötéssel rendelkező vegyületek, amelyekben n értéke 2 vagy 3; m értéke 4; A jelentése -NR11(ahol R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport); R1 jelentése -CH2-R4 (melyben R4 jelentése Z-butoxikarbonil-csoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (II) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti, allilkötéssel rendelkező vegyületek, amelyekben n értéke 2 vagy 3; m értéke 4; A jelentése -NR11- csoport (ahol R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport); R1 jelentése -CH2-R4 csoport (ahol R4 jelentése karboxilcsoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkilvagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (lm) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti, allilkötéssel rendelkező vegyületek, amelyekben n értéke 2 vagy 3; m értéke 4; A jelentése -NR11 csoport (ahol R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport); R1 jelentése -CH2-R4 csoport (melyben R4 jelentése benzil-oxi-amino-karbonil-csoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (In) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti, allilkötéssel rendelkező vegyületek, amelyekben n értéke 2 vagy 3; m értéke 4; A jelentése -NR11- csoport (ahol R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport); R1 jelentése -CH2-R4 csoport (melyben R4 jelentése hidroxi-amino-karbonil-csoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (Ik), (II), (lm) és (In) képletű vegyületeket az alábbi 8. reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő, ahol n értéke 2 vagy 3; R2 és R11 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal; R14 jelentése í-butil-csoport; R7a jelentése hidrogénatom; BOC jelentése pedig í-butoxi-karbonil-csoport.
HU 222 818 Bl
8. reakcióvázlat
R7* 0 0
HU 222 818 Bl
8. reakcióvázlat (folytatás)
A (K.) képletű vegyületek ismert eljárásokkal vagy az itt leírt eljárásokkal állíthatók elő.
Általánosan, az (Ik), (II), (lm) és (In) képletű vegyületek előállításához először egy (F) képletű vegyületet inért oldószerben (például DMF) standard peptidkapcsolási körülmények között (például HOBT vagy EDCI jelenlétében) egy diamino-alkánnal vagy egy alkilcsoporttal szubsztituált diamino-alkánnal reagáltatunk, hogy egy (DD) képletű vegyületet kapjunk. A (DD) képletű vegyületet ezután lúgos körülmények között transz-l,4-diklór-2-buténnel reagáltatjuk, miáltal egy (EE) képletű vegyületet kapunk. Az (EE) képletű vegyület amino-védőcsoportját enyhén savas körülmények között, előnyösen trifluor-ecetsawal eltávolítjuk, miáltal egy (FF) képletű vegyületet kapunk.
Az (FF) képletű vegyületet ezután standard peptidkapcsolási körülmények között (például HOBT és EDCI jelenlétében) egy (K) képletű vegyülettel kapcsoljuk, miáltal egy (Ik) képletű vegyülethez jutunk, melynek védőcsoportját enyhén savas körülmények között (például trifluor-ecetsawal) eltávolítjuk, s ezáltal egy (II) képletű vegyületet kapunk. Az (II) képletű vegyületet standard peptidkapcsolási körülmények között O-benzil-hidroxi-aminnal kezeljük, miáltal egy (lm)
HU 222 818 Bl képletű vegyületet kapunk. Az (lm) képletű vegyület védőcsoportját katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el, miáltal egy (In) képletű vegyületet kapunk.
H) Az (Io) és (Ip) képletű vegyületek előállítása Az (Io) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4; A jelentése -CH2- csoport; R1 jelentése -NH-CH(R9)-R10 csoport (melyben R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R10 jelentése aralkoxi-karbonil-csoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil- vagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (Ip) képletű vegyületek olyan (I) képlet szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4; A jelentése -CH2- csoport; R1 jelentése -NH-CH(R9)-R10 csoport (melyben R9 jelentése hid5 rogénatom vagy alkilcsoport, és R10 jelentése karboxilcsoport); R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkilvagy aralkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (Io) és (Ip) képletű vegyületeket az alábbi 9. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő, ahol p értéke 5,6,7 vagy 8; és R2, R3 és R9 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
9. reakeióvázlat • GPA R’ + H2n ^C-O-C(CH,)3 (KK)
() R I A ° i 1 0
Á-O-C(CHj)3 (LL)
2· (MM) +
R 'c-r γ-κ-(<ίΗ2)ρ,
Η H
HU 222 818 Β1
A (JJ) képletű vegyületeket ismert eljárásokkal vagy a 36. példában leírt eljárásokkal állítjuk elő.
Általánosan, az (II) és (lm) képletű vegyületek előállításához először egy (JJ) képletű vegyületet trifluormetánszulfonsav-anhidriddel, majd lúgos körülmények között egy (KK) képletű vegyülettel kezelünk, hogy egy (LL) képletű vegyületet kapjunk. Az (LL) képletű vegyületet ezután enyhén savas körülmények között (előnyösen trifluor-ecetsawal) hidrolizáljuk, hogy egy (MM) képletű vegyületet kapjunk, melyet standard peptidkapcsolási körülmények között egy (J) képletű vegyülettel kapcsolunk, miáltal egy (Io) képletű vegyületet hozunk létre. Az (Io) képletű vegyülettől a védőcsoportot eltávolítva egy (Ip) képletű vegyületet kapunk.
Valamennyi (I) képletű vegyület, amely szabad bázisként létezik, megfelelő szervetlen vagy szerves savval kezelve gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítható. Az (I) képletű vegyületek sói szabad bázissá vagy másik sóvá alakíthatók.
Összefoglalásul, az (la), (Ib), (Ic), (ld), (le), (If), (lg), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II), (lm), (In), (Io) és (Ip) képletű vegyületeket [melyek mindegyike (I) képlet szerinti vegyület] az alábbi eljárások szerint állítjuk elő:
1. egy (K) képletű vegyületet (melyben R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; R7a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-karbonil-csoport; és R14 jelentése Z-butil- vagy benzilcsoport) egy (J) képletű vegyülettel reagáltatunk (melyben p értéke
5, 6, 7 vagy 8; és R3 jelentése hidrogénatom; hogy egy (la) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2, R3, R7a és R14 jelentése megegyezik a (K) és (J) képletű vegyületekkel kapcsolatban megadottakkal;
2. egy (la) képletű vegyületet (melyben p értéke 5, 6,7 vagy 8; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R7a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-karbonil-csoport; és R14 jelentése í-butil- vagy benzilcsoport) úgy kezelünk, hogy egy (Ib) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2, R3 és R7a jelentése megegyezik az (la) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal;
3. egy (Ib) képletű vegyületet (melyben p értéke 5,
6, 7 vagy 8; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; és R7a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-karbonil-csoport) O-benzil-hidroxil-aminnal kezelünk, hogy egy (Ic) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2, R3 és R7a jelentése megegyezik az (Ib) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal;
4. egy (Ic) képletű vegyületet (amelyben p értéke 5, 6, 7 vagy 8; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; és R7a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-karbonil-csoport) úgy kezelünk, hogy egy (ld) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2, R3 és R7a jelentése megegyezik az (Ic) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal;
5. egy (M) képletű vegyületet (amelyben R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport) egy (J) képletű vegyülettel (melyben p értéke 5, 6, 7 vagy 8, és R3 jelentése hidrogénatom) reagáltatunk, hogy egy (le) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2 és R3 jelentése megegyezik az (M) és (J) képletű vegyületekkel kapcsolatban megadottakkal;
6. egy (le) képletű vegyületet (amelyben p értéke 5, 6, 7 vagy 8; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom) úgy kezelünk, hogy egy (If) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2 és R3 jelentése megegyezik az (le) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal;
7. egy (BB) képletű vegyületet (amelyben R2 jelentése alkilcsoport, és R6 jelentése kinol-2-il-, naft-l-il-, naft-2-il- és fenilcsoport) egy (J) képletű vegyülettel (melyben p értéke 5, 6, 7 vagy 8, és R3 jelentése hidrogénatom) reagáltatunk, hogy egy (lg) képletű vegyületet kapjunk, amelyben p, R2, R3 és R6 jelentése megegyezik a (BB) és (J) képletű vegyületekkel kapcsolatban megadottakkal;
8. egy (Ib) képletű vegyületet (amelyben p értéke 5, 6, 7 vagy 8; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom) úgy kezelünk, hogy egy (Ih) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2 és R3 jelentése megegyezik az (Ib) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal;
9. egy (Ih) képletű vegyületet (amelyben p értéke 5, 6, 7 vagy 8; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom) úgy kezelünk, hogy egy (Ii) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2 és R3 jelentése megegyezik az (lh) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal;
10. egy (Ii) képletű vegyületet (amelyben p értéke 5, 6, 7 vagy 8; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom) úgy kezelünk, hogy egy (Ij) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2 és R3 jelentése megegyezik az (li) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal;
11. egy (FF) képletű vegyületet (amelyben n értéke 2 vagy 3; R3 jelentése hidrogénatom; és R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport) egy (K.) képletű vegyülettel (amelyben R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; R7a jelentése hidrogénatom; és R14 jelentése f-butil-csoport) reagáltatunk, hogy egy (Ik) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben n, R2, R3, R7a, R11 és R14 jelentése megegyezik az (FF) és (K) képletű vegyületekkel kapcsolatban megadottakkal;
12. egy (Ik) képletű vegyületet (amelyben n értéke 2 vagy 3; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R7a jelentése hidrogénatom; R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R14 jelentése í-butil-csoport) úgy kezelünk, hogy egy (II) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben n, R2, R3, R7a és R11 jelentése megegyezik az (Ik) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal;
13. egy (II) képletű vegyületet (amelyben n értéke 2 vagy 3; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R7a jelentése hidrogénatom; és R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport) O-benzil-hidroxil-aminnal kezelünk, hogy egy (lm) képletű vegyületet alakítsunk ki, amely19
HU 222 818 Bl ben n, R2, R3, R7a és R11 jelentése megegyezik az (II) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal;
14. egy (lm) képletű vegyületet (amelyben n értéke 2 vagy 3; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R7a jelentése hidrogénatom; és R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport) úgy kezelünk, hogy egy (In) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben n, R2, R3, R7a és R11 jelentése megegyezik a (GG) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal;
15. egy (MM) képletű vegyületet (amelyben R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy aralkilcsoport; és R9 * jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport) egy (J) képletű vegyülettel (amelyben p értéke 5, 6, 7 vagy 8; és R3 jelentése hidrogénatom) reagáltatunk, hogy egy (Io) képlet szerinti vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2, *R3 és R9 jelentése megegyezik az (MM) és (J) képletű vegyületekkel kapcsolatban megadottakkal;
16. egy (Io) képletű vegyületet (amelyben p értéke 5, 6, 7 vagy 8; R2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil- vagy aralkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, és R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport) úgy kezelünk, hogy egy (Ip) képletű vegyületet alakítsunk ki, amelyben p, R2, R3 és R9 jelentése megegyezik az (Io) képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal.
Az alábbi példákat a találmány gyakorlati megvalósításának elősegítése érdekében írjuk le, és nem szándékozzuk általuk a találmány tárgykörét korlátozni.
7. példa (E) képletű vegyület
A) 6-Ciano-l-hexanolt (7,1 g; 55,8 mmol) argongáz alatt 30 ml ecetsavban oldottunk. Az oldathoz cseppenként 5,3 ml (65,4 mmol) piridint adtunk, és az elegyet 2 órán át kevertük. A lombik tartalmát 50 ml jeges vizet tartalmazó főzőpohárba öntöttük, majd 15 percig kevertük. Az elegyet ezután 250 ml-es elválasztótölcsérbe öntöttük, és étert (100 ml) adtunk hozzá. Összerázás után az éteres fázist elkülönítettük, és a vizes fázist éterrel (2x100 ml) mostuk. Az elegyített éteres fázisokat sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és leszűrtük. Bepárlással (rotációs bepárlás és vákuumszivattyú) 6-ciano-l-acetoxi-hexánt [(C) képletű vegyület] kaptunk, amelyet közvetlenül a következő lépésben alkalmaztunk.
B) 6-Ciano-l-acetoxi-hexánt (55,8 mmol) 500 ml-es Pair palackban kb. 100 ml ecetsavanhidridben oldottunk. Az oldathoz ecetsavat (0,5 ml), majd platinaoxidot (100 mg) adtunk. A lombikot Parr hidrogénezőkészülékbe helyeztük, és hidrogéngázzal megtöltöttük (40 psi=kb. 2,77 χ 105 Pa). Az elegyet 12 óra hosszat kevertük, a katalizátor eltávolítása érdekében celite rétegen szűrtük, a lombikba friss platina-oxidot és hidrogéngázt (2,77 χ 105 Pa) adtunk, és további 24 óra hosszat kevertük. Az elegyet celite rétegen szűrtük, és valamennyi illékony anyagot csökkentett nyomáson (rotációs bepárlóval) eltávolítottuk. A kívánt ll-acetoxi-7acetamido-heptán (11,8 g) kellő mértékben tiszta volt ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználhassuk.
C) 200 ml-es gömbölyű fenekű lombikban, 20 ml metanolban l-acetoxi-7-acetamido-heptánt (11,8 g; 54,3 mmol) oldottunk. Az oldathoz 50 ml 40 tömeg/térfogat%-os sósavat adtunk, és az elegyet refluxálással 60 órán keresztül melegítettük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A kívánt 7-amino-l-heptanolt kristályos hidrokloridsóként kaptuk [olvadáspont: 74-81 °C; MS: 131 (MH+)].
2. példa (G) képletű vegyületek
A) Szobahőmérsékleten argongáz alatt 50 ml vízmentes DMF-ben 7-amino-l-heptanol-hidrokloridsóhoz (3,3 g; 19,7 mmol) keverés közben 7V-metil-morfolint (2,2 ml; 19,7 mml) csepegtettünk. Ötperces keverés után az elegyhez 7V-(í-butoxi-karbonil)-L-triptofánt (5 g; 16,45 mmol), 1-hidroxi-benzotriazolt (2,52 g; 16,45 mmol) és EDCI-hidrokloridot (4,73 g; 24,7 mmol) adtunk. Az elegyet 2 órán át kevertük, majd a DMF-et csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékot hideg 2,5 tömeg/térfogat%-os sósavban (100 ml) és etil-acetátban (3 χ 100 ml) felvettük, és elválasztótölcsérbe helyeztük. A szerves fázist elkülönítettük, és egymás után hideg 2,5 tömeg/térfogat%-os sósavval (100 ml) és sóoldattal (100 ml) mostuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk, miáltal 7V-(í-butoxi-karbonil)-L-triptofán-(7-hidroxi-heptil)-amidot kaptunk.
IR (tiszta) 3300, 2921, 1685, 1645, 1490, 1356,
1157 cm-·;
•H-NMR (80 MHz, CDC13), delta: 0,98-1,62 (m,
10H, -(CH2)5-), 1,45 (s, 9H, í-butil), 2,86-3,32 (m, 4H, HN-CH2), 3,68 (t, 2H, J=5,6Hz, CH2OH),
4,22-4,55 (m, 1H, CH), 5,12-5,32 (széles d, 1H,
NH-CH), 5,65-5,9 (széles t, 1H, NH-CH2),
6,98-7,92 (m, 5H, ArH), 8,63 (széles s, indol NH).
B) 7V-í-Butoxi-karbonil-L-triptofán-(7-hidroxi-heptil)amid (8,2 g) 150 ml vízmentes piridinben készített oldatát jégfurdőben 0 °C-ra hűtöttük. Az oldathoz egy részletben para-toluolszulfonil-kloridot (4,7 g) adtunk, és a lehűtött elegyet 7 órán át kevertük. A reakciót 50 ml jeges víz hozzáadásával blokkoltuk, és az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A terméket, az 7V-(í-butoxikarbonil)-L-triptofán-(iV’-(7-(4’-metil-fen-l-il)-szulfoniloxi)-heptil)-amidot, szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával, eluensként 10-40 térfogat% etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával izoláltuk; MS: 572 (MH+).
C) Más módon, 7V-(í-butoxi-karbonil)-L-triptofán (5,0 g; 16,45 mmol), 6-amino-l-hexanol (2,31 g, 19,74 mmol) és l-hidroxi-benzotriazol.H2O (2,52 g; 16,45 mmol) vízmentes DMF-ben (50 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten argongáz alatt EDCI-t (4,73 g; 24,68 mmol) adtunk. Egyéjszakás keverés után a DMF-et nagyvákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot etil-acetát (150 ml) és 1 N sósav (75 ml) között osztottuk meg. A szerves fázist 1 N sósavval (75 ml), telített nátrium-bikarbonát-oldattal (2 x 75 ml), és végül sóoldattal (50 ml) mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és szárazra pároltuk, miáltal fehér habként 6,45 g (97%) /7-/í-butoxi-karbonil)-L-triptofán-7/’20
HU 222 818 Bl (6-hidroxi-hexil)-amidot kaptunk. MS: 404,3 (M+H)+. A tennék tisztaságát analitikai HPLC-vei igazoltuk.
D) A további átalakításhoz 150 ml vízmentes piridinben oldott A-(í-butoxi-karbonil)-L-triptofán-7V’-(6-hidroxi-hexil)-amidhoz (5,5 g; 13,64 mmol) argongáz alatt 0 °C-on 3,9 g (20,46 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot adtunk. A homogén oldatot 0 °C-on egy éjszakán át kevertük. A reakciót 25 ml víz hozzáadásával blokkoltuk, és a felesleges piridint csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A visszamaradt anyagot etil-acetátban (120 ml) feloldottuk, majd 1 N sósavval (2 χ 50 ml), telített NaHCO3-oldattal (50 ml) és sóoldattal (50 ml) mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, miáltal halványsárga olajként jV-(í-butoxi-karbonil)-L-triptofán(N ’-(6-(4 ’ -metil-fen-1 -il)-szulfonil-oxi)-hexil)-amidot (5,77 g; 76%) kaptunk; MS: 558,3 (M+H+).
E) 5-Hidroxi-triptofán (3,5 g; Sigma) és trietil-amin (5,6 ml) vízben (25 ml) és tetrahidrofuránban (50 ml) készített elegyéhez BOC-ON-t [2-(if-butoxi-karboniloxi-imino)-2-fenil-acetonitril] adtunk. 2,5 óra múlva a tetrahidrofúránt eltávolítottuk, az elegyhez 10 tömeg/térfogat%-os Na2CO3-oldatot (20 ml) adtunk, és éterrel (50 ml) elválasztottuk. A vizes fázist éterrel (20 ml) extraháltuk, majd etil-acetátot (100 ml) tartalmazó kétfázisú rendszerben hideg 10 tömeg/térfogat%os sósavval savanyítottuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítettük, vízzel (30 ml) és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és bekoncentrálás után sűrű folyadékot kaptunk, melyet az 1. C) példában leírthoz hasonló módon 6-amino-l-hexanollal reagáltattunk, és /V-(íf-butoxi-karbonil)-L-(5-hidroxi)-triptofán-A’-(6-hidroxi-hexil)-amidot kaptunk. E termék felét 40 ml DMF-ben felvettük, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül K2CO3-tal (5 g) és jód-metánnal (1,2 g) kezeltük. A reakcióelegyet ezután víz (50 ml) és etil-acetát (80 ml) között osztottuk meg, a szerves fázist vízzel (2 χ 20 ml) és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bekoncentráltuk, miáltal olajat kaptunk. Az A-(íf-butoxi-karbonil)-L-(5metoxi)-triptofán-jV ’-(6-hidroxi-hexil)-amid terméket szilikagél-kromatográfiával tisztítottuk.
Ή-NMR (CDC13), delta: 0,9-1,6 (m, CH2, 8H), 1,45 (s, 9H), 2,7-3,3 (m, 5H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H),
4,35 (m, 1H), 5,3 (széles d, 1H), 5,85 (széles t, 1H),
6,75-8,3 (m, 4H), 8,73 (széles s, 1H).
F) Hasonló eljárással az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
yV-(í-butoxi-karbonil)-L-(5-etoxi)-triptofán-jV’-(6-hidroxi-hexil)-amid;
A-ri-butoxi-karbonil)-L-(5-propoxi)-triptofán-A’-(6hidroxi-hexil)-amid;
#-(í-butoxi-karbonil)-L-(5-etil)-triptofán-A’-(6-hidroxi-hexil)-amid;
7y-(Z-butoxi-karbonil)-L-(4-metil)-triptofán-jV’-(6-hidroxi-hexil)-amid.
3. példa (H) képletű vegyületek
A) N- (l-Butoxi-karbonil)-L-triptofán- (N '-(4 ’ -metilfenil)-szulfonil-oxi-heptil)-amidot (6,78 g) részletekben 1,1 liter vízmentes tetrahidrofuránban NaH (60 tömeg%-os olajos szuszpenzió; 1,9 g) oldatához adtuk, és az elegyet egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet bekoncentráltuk, és vízben (150 ml) és metilén-kloridban (150 ml) felvettük. A vizes fázist 2,5 tömeg/térfogat%-os sósavval (pH=3-4) megsavanyítottuk, és a szerves fázist elkülönítettük, majd egymás után hideg 1,5 tömeg/térfogat%-os sósavval (150 ml), 5 tömeg/térfogat%-os NaHCO3-oldattal (150 ml) és sóoldattal (150 ml) mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk, miáltal zöldessárga, félszilárd anyagot kaptunk. Szilikagél-kromatográfiával végzett tisztítással (115)-ll-A'-(benziloxi-karbonil)-amino-10-oxo-l,9-diaza-triciklo[11.6.1.014>19]eikoza-13(20),14(19),15,17-tetraént kaptunk; olvadáspont: 208-209 °C; MS: 400 (M+H)+.
B) Más módon, 1 liter vízmentes tetrahidrofuránban oldott A-('í-butoxi-karbonil)-L-triptofán-(2V’-(6-(4’-metil-fenil)-szulfonil-oxi)-hexil)-amidhoz (5 g; 8,97 mmol) 0 °C-on, argon alatt, 10 percen keresztül, kis részletekben 4 egyenérték 60 tömeg%-os NaH-et (1,44 g; 36 mól) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A kapott sárga elegyet kb. 200 ml térfogatra bepároltuk, és 1 liter desztillált vizet adtunk hozzá. Ezután az elegyet élénk keverés közben 1 N sósavval savanyítottuk. A sárga csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és nagyvákuumban egy éjszakán át P2O5 fölött szárítottuk. A száraz nyersterméket (8 g) szilikagél 60 oszlopon 30 térfogat% etil-acetát/metilén-klorid eleggyel kromatografáltuk, miáltal fehér porként 1,2 g (35%) (105)-10N ’-(benzil-oxi-karbonil)-amino-9-oxo-l ,8-diazatriciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraént kaptunk; olvadáspont: 222-223 °C; MS: 386 (M+H)+.
C) Más lehetőség szerint, az A-(í-butoxi-karbonil)-Ltriptofán-(2V’-(6-(4’-metil-fen-l-il)-szulfonil-oxi)-hexil)amid 45 ml, reagenstisztaságú metilén-kloridban készített oldatához 15 ml 40 tömeg/térfogat%-os vizes K.OHoldatot és 0,3 egyenérték benzil-trietil-ammónium-kloridot (0,65 mmol, 148 mg) adtunk. A kétfázisú elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül élénken kevertük. A szerves fázist elkülönítettük, és a vizes fázist 25 ml metilén-kloriddal extraháltuk. Az elegyített szerves fázisokat vízzel (25 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és szárazra pároltuk. A visszamaradt anyagot 0 °C-on 15 percig 10 térfogat% étert tartalmazó petroléterben kevertük és leszűrtük, miáltal fehér porként 792 mg (93%) (10S)-10-7V’-(benzil-oxi-karbonil)amino-9-oxo-1,8-diaza-triciklo[ 10.6.1.013·18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraént kaptunk.
4. példa (J) képletű vegyületek
A) (115)-11 -N ’-(Benzil-oxi-karbonil)-amino-( 10oxo-l,9-diaza-triciklo[l 1.6.1.01419]eikoza13(20),14(19),15,17-tetraént (850 mg) 5 ml 10 térfogat% trifluor-ecetsav/metilén-klorid elegyben oldottunk, és a kapott oldatot 1 óra hosszat kevertük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A visszamaradt anyagot metilén-kloridban (40 ml) és 1 N NaOH21
HU 222 818 Β1 oldatban (40 ml) felvettük, majd elválasztótölcsérbe tettük. A szerves fázist elkülönítettük, sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk, miáltal 654 g (115)-10-amino-(10-oxo-l,9-diazatriciklo[l 1.6.1.014’19]eikoza-l 3(20),14(19),15,17-tetraént kaptunk.
B) Más módon, (105)- 10-/V ’-(benzil-oxi-karboni 1)amino-(9-oxo-1,8-diaza-triciklo[10.6.1.O1318]nonadeka12(19)-13(18),14,16-tetraént (0,5 mmol, 193 mg) 20 térfogatai TFA/metilén-klorid elegyben (10 ml) szobahőmérsékleten 2 óráig kevertünk. A felesleges TFA-at és oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a maradékot etil-acetátban (30 ml) feloldottuk, 1 N sósavval (25 ml) és sóoldattal (10 ml) mostuk, majd magnéziumszulfáton szárítottuk. Szárazra párolás után fehér habként 140 mg (kvantitatív kitermelés) (105)-10-/V’-(benziloxi-karbonil)-amino-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraént kaptunk; olvadáspont: 157-160 °C;MS: 286,2 (M+H)+.
5. példa (la) képletű vegyületek
A) (115)-1 l-/V’-(Benzil-oxi-karbonil)-amino-(10oxo-1,9-diaza-triciklo[l 1.6.1.01419]eikoza13(20),14(19),15,17-tetraén (654 mg) és racém 4-metil2-(íf-butoxi-karbonil-metil)-pentánsav (800 mg) 30 ml vízmentes DMF-ben argongáz alatt kevert oldatához 1hidroxi-benzo-triazolt (360 mg), majd EDCI-t (940 mg) adtunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül kevertük, majd a DMF-et csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékot metilén-klorid (100 ml) és 1,5 tömeg/térfogat%-os hideg sósav (100 ml) elegyében felvettük és elválasztótölcsérbe tettük. A szerves fázist elkülönítettük, és egymás után 1,5 tömeg/térfogat%-os sósavval (100 ml), 5 tömeg/térfogat%-os NaHCO3-oldattal (100 ml) és sóoldattal (100 ml) mostuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk, miáltal félkristályos termékként (115)-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[11.6.1.014’19]eikoza-13(20), 14(19), 15,17-tetraén-ll-ilkarbamoil)-hexánsav-/-butil-észtert kaptunk. E vegyület két különálló sztereoizomerét szilikagél oszlopkromatográfiával, eluensként etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával különítettük el. A kevésbé poláris sztereoizomer jellemzői: olvadáspont: 154-157 °C, [a]$=-43,9°; c=23,8 mg/2 ml kloroform; a polárisabb sztereoizomer jellemzői: olvadáspont: 168-171 °C; [a]2^=-19,l°; c = 11,86 mg/2 ml kloroform.
B) Más módon, a fentebb előállított (27?)-4-metil2-(í-butoxi-karbonil-metil)-pentánsav (2,39 g; 10,4 mmol), HOBT.H2O (2,5 g; 1 egyenérték), N-metil-morfolin (2,3 ml; 2 egyenérték) és (105)-10-/5’-amino-(9-oxo-1,8-diaza-triciklo [ 10.6.1.013’18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén (2,96 g, 1 egyenérték) vízmentes DMF-ben (200 ml) készített oldatához argon alatt EDCI-t (3,69 g; 2,0 egyenérték) adtunk. A kapott elegyet egy éjszakán át kevertük, majd a következő reggelen a DMF-et 35 °C-on vákuum alatt eltávolítottuk. A visszamaradt anyagot metilén-klorid (150 ml) és víz (75 ml) között megosztottuk, majd a szerves fázist
0,5 N sósavval (2x75 ml), telített NaHCO3-oldattal (2 x 75 ml), és végül sóoldattal (75 ml) mostuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, majd leszűrtük és szárazra pároltuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (petroléter -> 30 térfogat% etil-acetát/petroléter) (3R, 105)-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.01318]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén10-il-karbamoil)-hexánsav-í-butil-észtert (3,24 g; 62,7%) kaptunk.
C) Hasonló módon, az alábbi (la) képletű vegyületeket állítottuk elő:
(37?, 105)-4-fenil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12( 19), 13( 18), 14,16-tetraén10-il-karbamoil)-butánsav-f-butil-észter; MS: 532 (M+H)+;
(37?,105)-4-ciklohexil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il-karbamoil)-butánsav-í-butil-észter; MS: 538 (M+H)+;
(3R, 105)-6-fenil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013-18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il-karbamoil)-hexánsav-/-butil-észter; MS: 560 (M+H)+;
(37?,105)-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il-karbamoil)-hexánsav-í-butil-észter; MS: 484 (M+H)+;
(3R, 105)-2-(metoxi-karbonil)-5-metil-3-(9-oxol,8-diaza-triciklo[l 0.6.1.01318]nonadeka12(19), 13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsav-benzil-észter; MS: 590(M+H)+.
D) Más módon, (27?)-4-metil-2-(í-butoxi-karbonilmetil)-pentánsavhoz (lg; 4,34 mmol) vízmentes THF-ben (100 ml) argon alatt, -78 °C-on cseppenként NaN(TMS)2-t (1,0 M THF-es oldat; 10,9 ml, 2,5 egyenérték) adtunk, és az elegyet 1 óráig kevertük. Az elegyhez jód-metánt (0,33 ml; 1,2 egyenérték) adtunk, és egy éjszakán keresztül kevertük, mialatt a hőmérsékletet -78 °C-ról szobahőmérsékletre növeltük. A következő napon a reakciót vízzel (100 ml) blokkoltuk. Éterrel (3 χ 100 ml) végzett extrakció után a vizes fázist etil-acetáttal elegyítettük, és keverés közben 4 N sósavat adtunk hozzá, hogy kémhatását pH=2-re állítsuk. Telítettség eléréséig nátrium-kloridot adtunk hozzá, és a vizes fázist etil-acetáttal (3x 100 ml) extraháltuk. Az elegyített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk, miáltal sötétbarna olajként (2R)4-metil-(( 1 -metil-1 -í-butoxi-karbonil)-metil)-pentánsavat kaptunk (1 g). E nyers reakciótermékhez (500 mg) és (105)-10-amino-(9-oxo-l, 8-diaza-tricikl o[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraénhez (399 mg, 0,7 egyenérték) vízmentes DMF-ben, 0 °C-on, argon alatt HOBT.H2O-ot (1,1 egyenérték; 234 mg), majd EDCI-t (663 mg, 3,5 egyenérték) adtunk. A kapott elegyet egy éjszakán keresztül kevertük, mialatt a hőmérsékletet 0 °C-ról szobahőmérsékletre növeltük. A DMF többségét 65 °C-on szivattyús desztillációval eltávolítottuk. A visszamaradt anyagot metilén-kloriddal (150 ml) hígítottuk. 0,5 N sósavval (2 χ 75 ml), telített nátrium-karbonát-oldattal (2x75 ml), majd sóoldattal (75 ml) vég22
HU 222 818 Β1 zett mosás után a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és szárazra pároltuk. A nyers anyagot, eluensként 30 térfogat% etil-acetát/petroléter elegyet alkalmazva, egyensúlyi („flash”) oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítottuk, miáltal három vegyület, a (3/?,105j-2-metil-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén-10il-karbamoil)-hexánsav-/-butil-észter két különálló sztereoizomere, és a (37?,10Sj-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsav-í-butil-észter elegyét kaptuk. További tisztítással elkülönítettük a három vegyületet, és az alábbi vegyületeket kaptuk: fehér, szilárd anyagént (37?, 10S)-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013'18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10il-karbamoil)-hexánsav-í-butil-észtert (13 mg); fehér, szilárd anyagként a sztereoizomerek 1:1 arányú elegyét (5 mg); és a (37?,105)-2-metil-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013-18]nonadeka-12(19),13(18),14,16tetraén-10-íl-karbamoil)-hexánsav-í-butil-észter kevésbé poláris diasztereomerét (15 mg).
A kevésbé poláris diasztereomer Ή-NMR adatai (CDClj), delta: (-0,2)-(-0,05) (m, 1H), 0,5-0,7 (m, 1H), 0,9 (dd, J=4 Hz, J=6,7 Hz, 6H), 1,15 (d, J=8,4 Hz, 3H), 1,18-1,4 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,45-1,73 (m, 4H), 1,75-1,8 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 3H), 2,89 (dd, J=10,9 Hz, J=15 Hz, 1H), 3,34-3,5 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 1H), 4,25-4,4 (m, 1H), 4,72-4,82 (m, 1H), 5,22-5,3 (m, 1H), 6,52 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,13 (dd, J=6,7 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=5 Hz, J=7,l Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H).
6. példa (Ib) képletű vegyületek
A) A (115/-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[11.6.1.014>19]eikoza-13(20),14(19),15,17-tetraén-llil-karbamoil)-hexánsav-/-butil-észter kevésbé poláris sztereoizomerére (300 mg) 5 ml 10 térfogat% trifluorecetsav/metilén-klorid elegyet öntöttünk, és a kapott elegyet kevertük. 2,5 óra elteltével TLC-vel kimutattuk, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ezután valamennyi illékony anyagot csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a visszamaradt anyagot metilén-kloridban (40 ml) felvettük, majd elválasztótölcsérbe öntöttük, és egymást követően 0,5 tömeg/térfogat%-os sósavval (40 ml) és sóoldattal (40 ml) mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk, miáltal a (115>-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[11.6.1.014’19]eikoza-13(20), 14(19), 15,17tetraén-ll-il-karbamoil)-hexánsav kevésbé poláris sztereoizomerét kaptuk.
B) A (llS)-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[11.6.1.014’19]eikoza-13(20), 14(19), 15,17-tetraén-llil-karbamoil)-hexánsav-Z-butil-észter polárisabb sztereoizomerét hasonló módon hidrolizáltuk, miáltal a (115j-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[11.6.1.014'19]eikoza-13(20), 14(19), 15,17-tetraén-llil-karbamoil)-hexánsav polárisabb sztereoizomerét kaptuk.
C) Más lehetőség szerint, a (37?,10Sj-5-metil-3-(9oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-l 0-il-karbamoil)-hexánsav-í-butil-észtert (3,24 g; 6,5 mmol) 0 °C-on 95 térfogat%-os vizes TFA-ban (30 ml) felvettük, és 20 percig kevertük. A jeges fürdőt eltávolítottuk, és az elegyet további egy órán át kevertük. Miután az elegyet olajjá koncentráltuk, a visszamaradt anyagot etil-acetátban (250 ml) felvettük és vízzel (7 χ 150 ml) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és szárazra pároltuk, miáltal fehér porként a (37?, 10S)-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.0l3’18]nonadeka12(19), 13( 18), 14,16-tetraén-l 0-il-karbamoil)-hexánsavat kaptuk (2,83 g; 98,4%-os kitermelés); MS: 442 (M+H)+ [(1) vegyület].
D) Hasonló módon, de a (37?,10S>-5-metil-3-(9oxo-l,8-diaza-triciklo[ 10.6.1.013>18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsav-/-butil-észtert megfelelő (la) képletű vegyülettel helyettesítve, az alábbi (Ib) képletű vegyületeket állítottuk elő:
(37?,1057-4-fenil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013-18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il-karbamoil)-butánsav; MS: 474 (M-H)-;
(37?,10Sj-4-ciklohexil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il-karbamoil)-butánsav; MS: 482 (M+H)+;
(37?, 10S)-3-ciklohexil-3-(9-oxo-1,8-diaza-triciklo[10.6.1.013 18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il-karbamoil)-butánsav; MS: 468 (M+H)+;
(37?, 1057-6-fenil-3-(9-oχo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013l8]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il-karbamoil)-hexánsav; MS: 502 (M-H) ;
(37?,10Sj-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén10- il-karbamoil)-hexánsav; MS: 426 (M-H)-;
(37?, 10Sj-2-amino-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.013'18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsav; MS: 457 (M+H)+;
(37?, 105j-2-hidroxi-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsav; MS: 458 (M+H)+; és (37?,957-5-metil-3-(8-oxo-l,7-diaza-triciklo[10.6.1.06 * * * * * 12>17]oktadeka-ll(18), 12(17), 13,15-tetraén-911- karbamoil)-hexánsav.
E) (3R, 10S)-5-Metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.01318]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il-karbamoil)-hexánsavat (183 mg) 40 ml vízmentes metilén-kloridban feloldottunk, és 0 °C-on etanolt (0,5 ml, 5 egyenérték), majd N,N-dimetil-amino-piridint (0,1 egyenérték, 5 mg), végül EDCI-t (209 mg; 5 egyenérték) adtunk hozzá. A kapott oldatot egy éjszakán keresztül kevertük, miközben a hőmérsékletet 0 °C-ról szobahőmérsékletre növeltük. Az oldathoz újra metilén-kloridot (200 ml) adtunk, és az elegyet 0,5 N sósavval (2x50 ml), telített NaHCO3-oldattal (2 x 50 ml) és sóoldattal (50 ml) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és szárazra pároltuk. Etil-acetátból és petroléterből végzett átkristályosítással fehér, szilárd anyagként (37?,105)-5-metil-323
HU 222 818 Bl (9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka12(19), 13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsav-etil-észtert kaptunk (108 mg, 55%-os kitermelés); MS: 470(M+H)+.
F) Más módon, a (3/?,10S)-2-metil-5-metil-3-(9oxo-l,8-diaza-triciklo[ 10.6.1.013>18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsavZ-butil-észter 5. D) példában előállított, kevésbé poláris sztereoizomerét (15 mg) metilén-kloridban (2,4 ml) és TFA-ban (0,6 ml) felvettük, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertük. Az oldószert 35 °C-on csökkentett nyomáson eltávolítottuk, majd a visszamaradt anyaghoz etil-acetátot adtunk, és az oldatot vízzel (3x10 ml) mostuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítottuk, leszűrtük és szárazra pároltuk. A kapott anyagot etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítva fehér, szilárd anyagként (2>R, 105j-2-metil-5-metil-3-(9-oxo-1,8-diaza-triciklo[ 10.6.1.0'3·' 8]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsavat (7 mg) kaptunk; MS: 456,3 (M+H)+.
G) Hasonló módon, a (37?,105j-2-metil-5-metil-3(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013-18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsav-í-butil-észter 5. D) példában előállított sztereoizomereinek 1:1 arányú elegyét hidrolizálva 3 mg fehér, szilárd anyagot kaptunk.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13), delta: (-0,5)-(-0,3) (m, 1H), 0,6-0,8 (m, 1H), 0,8-1,05 (m, 6H),
1,05-1,22 (m, 2H), 1,35 (3H, dd, J=9 Hz), 1,4-1,7 (m, 3H), 1,7-1,95 (m, 3H), 2,3-2,48 (m, 1H),
2,54-2,73 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,38-3,5 (m,
1H), 3,52-3,72 (m, 1H), 3,8-3,98 (m, 1H),
4,34-4,45 (m, 1H), 4,7-4,84 (m, 1H), 5,0-5,08 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,88 (d,
J=8,4 Hz).
H) Más módon, (37?, 105j-2-(metoxi-karbonil)-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsav-benzil-észtert etanolban (35 ml; kevés melegítésre volt szükség) oldottunk, és ammónium-formiátot (1642 mg, 3 egyenérték), majd 10% Pd/aktív szén katalizátort (100 mg) adtunk hozzá. Argon alatt, szobahőmérsékleten 3 órás keverés után a reakció teljesen lejátszódott. Az elegyet 1 cm-es celite rétegen szívatással leszűrtük, majd bekoncentráltuk, metanolt adtunk hozzá, és vattadugón leszűrtük. Bekoncentrálás után a maradékhoz metilén-kloridot adtunk, élénken kevertük, majd leszűrtük. A szűrletet bekoncentráltuk, és etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítottuk, miáltal fehér, szilárd anyagként (3/?,10ó)-2-(metoxi-karbonil)-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka12( 19), 13( 18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsavat kaptunk (140 mg); MS: 500,3 (M+H)+.
I) (3R, 105)-2-(Metoxi-karbonil)-5-metil-3-(9-oxol,8-diaza-triciklo[10.6.1.0l3>l8]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsavat etanolban (25 ml) feloldottunk, majd 1 N LiOH-oldatot (0,3 ml; 3 egyenérték) csepegtettünk hozzá. A kapott homogén oldatot szobahőmérsékleten három óráig kevertük. Az etanol nagy részét 30 °C-on csökkentett nyomáson eltávolítottuk, s a maradékhoz vizet (5 ml) és etil-acetátot (30 ml) adtunk, végül keverés közben 4 N sósav hozzáadásával az oldat kémhatását pH=2-re állítottuk be. Az etil-acetátos réteget sóoldattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és szárazra pároltuk. A visszamaradt anyagot reverz fázisú HPLC-vel tisztítottuk, miáltal fehér, szilárd anyagként 47 mg (37?,10Sj-2-karboxi-5metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsavat kaptunk; MS: 484,5 (M-H)~.
7. példa (Ic) képletű vegyületek
A) A (llSj-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[11.6.1.014>19]eikoza-13(20),14(19),15,17-tetraén-ll-ilkarbamoil)-hexánsav kevésbé poláris sztereoizomere (210 mg) és 5-hidroxi-benzotriazol-monohidrát (109 mg) vízmentes DMF-ben (20 ml) készített oldatát argon alatt jégfurdőben 0 °C-ra hűtöttük. Az elegyhez EDCI-t (282 mg) adtunk, és a keverést % óra hosszat folytattuk. Az oldathoz O-benzil-hidroxil-amint (0,27 ml) adtunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a maradékot metilén-kloridban (100 ml) és 20 tömeg/térfogat%-os sósavban (100 ml) felvettük, és az elegyet elválasztótölcsérbe öntöttük. A szerves fázist elkülönítettük, és a vizes fázist metilén-kloriddal (2 χ 100 ml) mostuk. A szerves anyagokat egymás után 5 tömeg/térfogat%os NaHCO3-oldattal és sóoldattal mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk, miáltal kristályos termékként (115j-?/-(benzil-oxi)-5-metil3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[l 1.6.1.014>19]eikoza13(20),14(19),15,17-tetraén-11 -il-karbamoil)-hexánamidot kaptunk. Ezt a terméket szilikagél oszlopkromatográfíával, majd forró etil-acetát/metilén-klorid elegyből végzett átkristályosítással tovább tisztítottuk, miáltal a vegyület 232-233 °C olvadáspontú, polárisabb sztereoizomerét, illetve 251-253 °C olvadáspontú, kevésbé poláris sztereoizomerét kaptuk.
B) Más módon, (37?, 10S)-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsav (2,5 g; 5,82 mmol), HOBT.H2O-ot (0,89 g, 1 egyenérték) és O-benzil-hidroxil-amin (2,2 ml, 3 egyenérték) DMF-ben (200 ml) készített oldatához 0 °C-on EDCI-t (2,77 g; 2,5 egyenérték) adtunk. A kapott elegyet egy éjszakán keresztül kevertük, a DMF-et szivattyús desztillációval 65 °C-on eltávolítottuk, s a visszamaradt anyaghoz metanolt (14 ml), majd étert (140 ml) adtunk. Az elegyhez 0 °C-on keverés közben 0,5 N sósavat (140 ml), majd petrolétert (140 ml) adtunk, s az elegyet 0 °C-on 15 percig kevertük. A fehér, szilárd anyagot szívószűréssel kiszűrtük, és vízzel (100 ml), majd 1:1 térfogatarányú éter/petroléter eleggyel (100 ml) mostuk. Vákuum alatt 3 óráig szárítva (P2O5) fehér, szilárd anyagként (37?,10S)-7V-(benziloxi)-5 -metil -3 -(9-oxo - 1,8-diaza-tric ikl o[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10il-karbamoil)-hexán-amidot kaptunk (2,7 g; 84,9%).
HU 222 818 ΒΙ
C) Hasonló módon, de a (37?,105j-5-metil-3-(9oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.0l318]nonadeka12(19), 13( 18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsavat megfelelően szubsztituált (Ib) képletű vegyülettel helyettesítve az alábbi (Ic) képletű vegyületeket állítottuk elő:
(37?,105j-7V-(benzil-oxi)-2-(metoxi-karbonil)-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka12(19),13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánamid; MS: 605,3 (M+H)+;
(3R, 10S)-7V-(benzil-oxi)-6-fenil-3-(9-oxo-1,8-diazatriciklo[10.6.1.013’I8]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexán-amid; MS: 609 (M+H)+;
(3R, 10S)-N-(benzil-oxi)-3-(9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.01348]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16tetraén-10-il-karbamoil)-hexán-amid; MS: 533 (M+H)+.
8. példa (ld) képletű vegyületek
A) A (115)-7V-(benzil-oxi)-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[ 11.6.1.014- 19]eikoza-13(20), 14(19), 15,17-tetraén-ll-il-karbamoil)-hexán-amid polárisabb sztereoizomerének (90 mg) 2:1 térfogatarányú etanol/tetrahidrofúrán elegyben (350 ml) készített oldatához 10 tömeg% palládium/aktív szén katalizátort (30 mg) adtunk. Az elegyet úgy kevertük, hogy közben folyamatosan hidrogéngázt buborékoltattunk át rajta. Három óra elteltével TLC-vei (10 térfogat% metanol/metilén-klorid) kimutattuk, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Az anyagot celite rétegen leszűrtük (3x), és csökkentett nyomáson majdnem száraz anyaggá koncentráltuk. Ehhez metilénkloridot (15 ml) adtunk, és az anyagot csökkentett nyomáson ismét majdnem szárazra koncentráltuk, majd ezt még egyszer megismételtük. A visszamaradt anyaghoz 3-4 csepp metanolt, majd metilén-kloridot (15 ml) adtunk. Az elegyet jeges fürdőben hűtve kevertük, majd étert (5 ml) és hexánt (2 ml) adtunk hozzá. A lassan kialakuló kristályos anyagot szűréssel összegyűjtöttük, miáltal a (115)-7V-hidroxi-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diazatriciklo[ll.6.1.014’19]eikoza-13(20),14(19),15,17-tetraén-1 l-il-karbamoil)-hexán-amid polárisabb sztereoizomerének 50 mg-ját kaptuk; olvadáspont: 197-201 °C; [apD3=-85,lo (3,5 mg/1,0 ml DMSO), [(2) vegyület],
B) Hasonló módon, de a (1 lS)-7V-(benzil-oxi)-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[11.6.1.01419]eikoza13(20),14(19),15,17-tetraén-l l-il-karbamoil)-hexánamid polárisabb sztereoizomerét a kevésbé poláris sztereoizomerrel helyettesítve, a (115)-jV-hidroxi-5-metil3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[l 1.6.1.0,4>,9]eikoza13(20),14(19),15,17-tetraén-11 -il-karbamoil)-hexánamid kevésbé poláris sztereoizomerét állítottuk elő; olvadáspont: 212-216 °C; [a]2^=-38,5° (4,7 mg/1,0 ml CH3OH).
C) Más módon, (37?,10Sj-A-(benzil-oxi)-5-metil-3(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[ 10.6.1.013’18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánamidot (1,0 g; 1,83 mmol) 20 térfogat% THF-et tartalmazó etanolos oldatban (500 ml) oldottunk, majd részletekben aktív szénen diszpergált Pd-ot (200 mg) adtunk hozzá. A kapott sűrű szuszpenziót úgy kevertük, hogy közben óvatosan hidrogéngázt buborékoltattunk át rajta. 4 óra múlva a reakcióelegyet szívószűréssel celite rétegen (1,5 cm) szűrtük, és a szűrletet bekoncentráltuk, majd metanolban (30 ml) feloldottuk, és vattadugón szűrtük. Metanol/etil-acetát/éter/petroléter elegyből végzett átkristályosítással (3/?,10S)-/V-hidroxi-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka12(19),13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánamidot kaptunk (768 mg, 92%); MS: 455 (M-H)+.
D) Hasonló módon, de a (37?, 10S)-7V-(benzil-oxi)-5metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexán-amidot megfelelő (Ic) képletű vegyülettel helyettesítve, az alábbi (ld) képletű vegyületeket állítottuk elő:
(3/?,10ó)-jV-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-5-metil-3(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánamid; MS: 515 (M+H)+;
(37?, lOój-A-hidroxi-ó-fenil-S-fÖ-oxo-LS-diazatriciklotlO.ó.l.Ol^.'^nonadeka-nflQ), 13(18), 14,16tetraén-10-il-karbamoil)-hexán-amid; MS: 517 (M-H)-;
(37?,105j-jV-hidroxi-2-(amino-karbonil)-5-metil-3(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.01318]nonadeka12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánamid; MS: 483 (MH+)-H2O;
(37?, 10S)-7V-hidroxi-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.01318]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10il-karbamoil)-hexán-amid; MS: 443 (MH+); és (37?, 9Sj-5-metil-3-(8-oxo-1,7-diaza-triciklo[10.6.1.012>17]oktadeka-l 1(18), 12(17), 13,15-tetraén-9il-karbamoil)-hexán-amid.
9. példa (le) képletű vegyületek
A) 4-Metil-2-(acetil-tio-metil)-pentánsav (612 mg; 3 mmol), (105)-10-amino-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén (427 mg; 1,5 mmol) és HOBT.H2O (230 mg; 1,5 mmol) vízmentes DMF-ben (30 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten, argon alatt egy részletben EDCI-t (863 mg; 4,5 mmol) adtunk. Egyéjszakás keverés után a DMF-et nagyvákuumban, 30 °C-on eltávolítottuk, miáltal sárgás félszilárd anyagot kaptunk, amit etil-acetátban (50 ml) feloldottunk, s az oldatot 1 N sósavval (30 ml), 5 tömeg/térfogat%-os NaHC03-oldattal (30 ml), végül sóoldattal (30 ml) mostuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítottuk és szárazra pároltuk. A kapott halványsárga olajat 50 térfogat%-os éter/petroléter elegyben (40 ml) kevertük, miáltal 600 mg 1:1 arányú sztereoizomer elegyként (105)-2-(acetil-tio-metil)-4-metil-iV-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.0l318]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il)-pentán-amidot kaptunk. A sztereoizomer elegyet egyensúlyi („flash”) oszlopkromatográfiával (LPS-2), eluensként 20 térfogat% etil-acetát/petroléter elegy alkalmazásával választottuk el, miáltal a kevésbé poláris sztereoizomert (olvadáspont: 226 °C), és a polárisabb sztereoizomert (olvadáspont 220 °C) kaptuk.
HU 222 818 Bl
10. példa (Ifi képletű vegyületek
A) A (10S)-2-(acetil-tio-metil)-4-metil-A-(9-oxol,8-diaza-triciklo[10.6.1.01318]nonadeka12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il)-pentán-amid kevésbé poláris sztereoizomerének (50 mg, 0,106 mmol) 10 ml metanolban készített oldatához 0 °C-on, argon alatt 0,5 ml koncentrált NH4OH-ot adtunk. A reakcióelegyet úgy kevertük, hogy a hőmérsékletet 0 °C-ról szobahőmérsékletre növeltük (az NH4OH hozzáadásakor a jeges fürdőt eltávolítottuk), és az elegyet szobahőmérsékleten egy óráig állni hagytuk. A felesleges metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és fehér, szilárd anyag maradt vissza. Ezt az anyagot etil-acetát (15 ml) és 0,1 N sósav (15 ml) között megosztottuk, és a szerves fázist sóoldattal (15 ml) mostuk, majd magnéziumszulfáton szárítottuk, végül szárazra pároltuk. A szilárd maradékot 50 térfogat% éter/petroléter elegyben kevertük és leszűrtük, miáltal fehér por alakjában a (105)-2(merkapto-metil)-4-metil-/V-(9-oxo-1,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il)-pentán-amid polárisabb sztereoizomerét kaptuk (41 mg; 90%); olvadáspont: 224 °C [(3) vegyület].
11. példa (HH) képletű vegyületek
A) 4-Metil-pentánsavhoz (25 g, 0,215 mmol) 25 °Cos vízfürdőben lassan tionil-kloridot (20,4 ml; 1,3 g) adtunk. Az elegyet argon alatt 3 órára 50 °C-ra melegítettük, mialatt a gázfelszabadulás megszűnt. A nyers reakcióelegyet légköri nyomáson desztilláltuk, miáltal 4metil-pentanoil-kloridot (25,3 g, 87,3%) kaptunk (fp.: 143 °C).
B) Hasonló módon, de a 4-metil-pentánsavat 5-fenil-pentánsavval (5 g) helyettesítve színtelen folyadék alakban 5-fenil-pentanoil-kloridot állítottunk elő (4,4 g); fp. :91-93 °C)
12. példa (N) képletű vegyületek
A) 60 tömeg%-os NaH (836 mg, 1,5 egyenérték) toluolban (200 ml) készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, argon alatt részletekben L-(+)-2,10kámfor-szultámot (3,0 g, 3,9 mmol) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óráig élénken kevertük, majd 0 °C-on cseppenként 4-metil-pentanoil-kloridot adtunk hozzá. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevertük, a reakciót 10 ml vízzel blokkoltuk, és 70 ml étert adtunk az elegyhez. Az elegyet először 0,5 N sósavval (2x50 ml), majd 5 tömeg/térfogat%-os K2CO3-oldattal (3x50 ml), végül sóoldattal (1x50 ml) mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és szárazra pároltuk. Oszlopkromatográfiával, eluensként 1:6 térfogatarányú etil-acetát/petroléter elegy alkalmazásával végzett tisztítással A-4-metil-pentanoil-L-(+)-2,10-kámforszultámot kaptunk (3,39 g, 78%).
B) Hasonló módon, de a 4-metil-pentanoil-kloridot megfelelő kloriddal helyettesítve, az alábbi (N) képletű vegyületeket állítottuk elő:
7V-3-fenil-pentanoil-L-(+)-2,10-kámfor-szultám; MS: 347 (M+);
A-5-fenil-pentanoil-L-(+)-2,10-kámfor-szultám; MS: 375 M+;
jV-pentanoil-L-(+)-2,10-kámfor-szultám; MS: 300 (M+H)+.
13. példa (Q) képletű vegyületek
A) A-4-Metil-pentanoil-L-(+)-2,10-kámfor-szultámhoz (3,39 g, 10,8 mmol) 75 ml vízmentes THF-ben, -78 °C-on, argongáz alatt öt percig NaN(TMS)2-t (1,0 M THF-es oldat, 11,34 ml, 1,05 egyenérték) csepegtettünk. -78 °C-on 1 órás keverés után az elegyhez hexametil-foszfor-amidot (5 ml), majd í-butil-bróm-acetátot (5,2 ml, 3 egyenérték), végül egy részletben 400 mg tetra(n-butil)-ammónium-jodidot adtunk. A kapott oldatot argongáz alatt egy éjszakára -78 °C-on tartottuk. A következő reggelen a reakciót vízzel (100 ml) blokkoltuk, majd éterrel (3 χ 100 ml) extraháltuk. Az elegyített éteres fázisokat sóoldattal mostuk, majd nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. Oszlopkromatográfiával (eluensként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/petroléter -> 10:90 térfogatarányú etil-acetát/petroléter elegy alkalmazásával) A-(4-metil-2-/í-butoxi-karbonil-metil))-pentanoil-L-(+)-2,10-kámfor-szultámot (4 g, 86,5%) kaptunk.
B) Hasonló módon, de az Α-4-metil-pentanoil-L(+)-2,10-kámfor-szultám helyett megfelelő (N) képletű vegyületet alkalmazva, az alábbi (Q) képletű vegyületeket állítottuk elő:
A-(3-fenil-2-(í-butoxi-karbonil-metil))-propanoilL-(+)-2,10-kámfor-szultám; MS: 461 (M+);
7V-(5-fenil-2-(í-butoxi-karbonil-metil))-pentanoilL-(+)-2,10-kámfor-szultám; MS: 490 (M+H)+;
A-2-/Z-butoxi-karbonil-metil)-propanoil-L-( + )2,10-kámfor-szultám; MS: 414 (M+H)+.
14. példa (Ka) képletű vegyületek
A) Ar-(4-Metil-2-/í-butoxi-karbonil-metil))-pentanoil-L-(+)-2,10-kámfor-szultám (5,45 g, 12,7 mmol) 50 térfogat%-os vizes THF-ben (150 ml) készített oldatához argongáz alatt, 0 °C-on LiOH.H2O kristályokat (2,14 g, 4 egyenérték), majd 30 t%-os hidrogén-peroxidot (11,5 ml) adtunk. Ezután a jeges fürdőt eltávolítottuk, és a képződött emulziót három óráig kevertük, miáltal az kitisztult. A THF nagy részét csökkentett nyomáson, 35 °C-on eltávolítottuk, majd az elegyhez metilén-kloridot (150 ml), és pH=2 eléréséig, keverés közben, 4 N sósavat adtunk. NaCl hozzáadása után a vizes fázist metilén-kloriddal (3x150 ml) tovább extraháltuk. A metilén-kloridot 35 °C-on, csökkentett nyomáson eltávolítottuk, majd a maradékot etil-acetátban (150 ml) felvettük. Ezt az oldatot 5 tömeg/térfogat%-os K2CO3-oldattal (3 χ 50 ml) extraháltuk, és az elegyített extraktumokat éterrel (50 ml) mostuk. Ezután a vizes fázishoz metilén-kloridot adtunk, és NaCl-dal keverve a vizes fázist metilén-kloriddal (3x70 ml) extraháltuk, majd az elegyített extraktumokat nátrium-szulfáton szá26
HU 222 818 Bl rítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk, miáltal színtelen olajként (2R)-4-metil-2-(í-butoxi-karboml-metil)-pentánsavat (2,95 g, kvantitatív kitermelés) kaptunk.
B) Hasonló módon, de az A-(4-metil-2-(í-butoxikarbonil-metil))-pentanoil-L-(+)-2,1O-kámfor-szultámot megfelelő (Q) képletű vegyülettel helyettesítve, az alábbi (Ka) képletű vegyületeket állítottuk elő:
(2R)-3-fenil-2-(í-butoxi-karbonil-metil)-propánsav; MS: 265(M+H)+;
(27?j-5-fenil-2-('í-butoxi-karbonil-metil)-pentánsav; MS: 293 (M+H)+;
(27?J-2-(í-butoxi-karbonil-metil)-pentánsav; (színtelen olaj, 1,09 g).
C) (2R)-3 -Fenil-2- (f-butoxi-karbonil-metil)-propánsavat (55 mg) jégecetben (20 ml) feloldottunk, és ecetsavban PtO2-ot (25 mg) adtunk hozzá. Ezután a főzőpoharat Pair hidrogénezőkészülékbe helyeztük, lezártuk, és 100 psi (kb. 6,93 χ 105 Pa) nyomású hidrogéngázzal töltöttük meg. Háromnapos keverés után az elegyet szívószűréssel 1 cm-es celite rétegen szűrtük. A szűrletet bekoncentrálva sárga olajként (2A)-3-ciklohexil-2-(íbutoxi-karbonil-metil)-propánsavat (56 mg) kaptunk; MS: 269 (M-H)-.
15. példa (R) képletű vegyület
D-Leucin (50 g, 0,381 mól) 570 ml 3 N vizes HBr-ban készített oldatához 0 °C-on részletekben, 1¼ órán keresztül nátrium-nitritet (42 g, 1,6 egyenérték) adtunk. A reakcióelegyet 0 °C-on további három óráig kevertük, majd éterrel (100 ml) extraháltuk. Az éteres fázist vízzel (2x500 ml) mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk és bekoncentráltuk. A vörös, sűrű folyadékot a szín eltávolítása érdekében kloroformmal (3 x 200 ml) együtt bepároltuk, majd szivattyús desztillálással színtelen olajként (27?j-2-bróm-4-metil-pentánsavat kaptunk (konstans tömeg: 71,3 g).
16. példa (S) képletű vegyület
Metilén-kloridba (80 ml) a térfogat megduplázásáig izobutént kondenzáltunk (-50 °C CHCl3/szárazjég). Ehhez az oldathoz (27?)-2-bróm-4-metil-pentánsavat (28 g, 143,6 mmol) adtunk, és a hőmérsékletet -40 °C és -50 °C között tartva az elegyhez koncentrált kénsavat (1 ml) csepegtettünk. A reakcióelegyet 20 órán át hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldatot bekoncentráltuk, majd metilén-kloridot (300 ml) adtunk hozzá, és telített NaHCO3-oldattal (2x100 ml), majd vízzel (2x100 ml) mostuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után a szerves fázist leszűrtük és bekoncentráltuk, miáltal sárga olajat kaptunk. Ezt az anyagot ledesztillálva színtelen, tiszta olajként 23 g (2R)-2bróm-4-metil-pentánsav-í-butil-észtert kaptunk. 17
17. példa (U) képletű vegyület
Malonsav-benzil-metil-észter (2,13 ml, 1 egyenérték) és kálium-í-butoxid (1,36 g, 1 egyenérték) vízmentes DMF-ben (100 ml) készített oldatához 0 °C-on órán keresztül 50 ml DMF-ben (27?)-2-bróm-4-metilpentánsav-í-butil-észtert (2,89 g, 11,5 mmol) csepegtettünk. A kapott oldatot 0 °C-on három napig kevertük. Ezután a reakcióelegyet éter (150 ml) és telített ammónium-klorid-oldat (80 ml) között megosztottuk. A kapott elegyet szívószűréssel celite rétegen szűrtük, és a két fázist elkülönítettük. A vizes fázist éterrel (3 χ 100 ml) extraháltuk, és az elegyített éteres extraktumokat vízzel (6 χ 100 ml) mostuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves fázist leszűrtük és szárazra pároltuk. Egyensúlyi („flash”) oszlopkromatográfiával, eluensként 4:96 térfogatarányú etil-acetát/petroléter elegy alkalmazásával végzett tisztítással színtelen, tiszta olajként (27?)2-[(l-metoxi-karbonil-l-(benzil-oxi-karbonil))-metil]-4metil-pentánsav-í-butil-észtert (2,55 g) kaptunk; MS: 322 (M-aceton)+.
18. példa (Kb) képletű vegyület (2R)-2-[(1 -Metoxi-karbonil-1 -(benzil-oxi-karbonil))-metil]-4-metil-pentánsav-í-butil-észtert szobahőmérsékleten 5 ml 80 térfogat%-os vizes trifluor-ecetsavban (TFA) oldottunk, és az oldatot 1,5 óráig kevertük, s a reakció előrehaladását TLC-vel követtük nyomon. A reakció csak 30%-os mértékig játszódott le, ezért az oldathoz további TFA-t (10 ml) adtunk. A reakció fél óra múlva befejeződött. A TFA-t 45 °C-on nagyvákuum alatt eltávolítottuk, a maradékot etil-acetátban feloldottuk, és az oldatot vízzel (5 χ 30 ml) mostuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után az etil-acetátos fázist leszűrtük, bekoncentráltuk, és szivattyús desztillációval szilárd anyagként (2ft)-2-[(l-(metoxi-karbonil)l-(benzil-oxi-karbonil))-metil]-4-metil-pentánsavat (1,68 g) kaptunk; MS 322 (M+).
19. példa (W) képletű vegyület
Szobahőmérsékleten tiszta trietil-ortoformiátban (22 ml, 0,20 ml) 90 percig kristályos foszfinsavat (8,4 g, 0,13 mól) kevertünk. Ezt az oldatot kanülön keresztül etil-izobutil-akrilát (8 g, 0,036 mól) és tetrametil-guanidin (4,5 ml, 0,036 mól) előzetesen 10 percig 0 °C-ra hűtött, kevert oldatához adtuk. A jeges fürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet 4 órán át kevertük. Az elegyet 200 ml dietil-éterrel hígítottuk, és az oldatot 1 N sósavval (100 ml), vízzel (4x100 ml), majd sóoldattal (100 ml) mostuk és magnézium-szulfáton szárítottuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással halványsárga olajként 8,15 g 2-(etoxi)-foszfmoilmetil-4-metil-pentánsav-etil-észtert kaptunk; MS: 349 (M-H2O)+.
20. példa (X) képletű vegyület
A nyers 2-(etoxi)-foszfinoil-metil-4-metil-pentánsav-etil-észtert (26 g) 600 ml THF/metilén-klorid (1:1) elegyben oldottuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtöttük. Az oldathoz diizopropil-etil-amint (32 ml) és 90,8 ml tóz(trimetil-szilil)-acetamidot adtunk, s a kapott elegyet 20 percig kevertük, majd paraformaldehidet
HU 222 818 Β1 (5,5 g) adtunk hozzá. Az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékletre növeltük, majd 37 °C-on 18 órán át melegítettük. Az oldószert lepárlással eltávolítottuk, s a kapott olajat 200 ml etil-acetátban feloldottuk. Az oldatot kétszer 50 ml 1 N sósavval, és kétszer 50 ml sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bepároltuk, miáltal halványsárga olajként 19,3 g 2(etoxi)-(hidroxi-metil)-foszfinoil-metil-4-metil-pentánsav-etil-észtert kaptunk; MS: 281 (MH+).
21. példa (Y) képletű vegyületek
A) 2-(Etoxi)-(hidroxi-metil)-foszfinoil-metil-4-metil-pentánsav-etil-észtert (5 g) 20 ml metilén-kloridban oldottunk (két példányban), és -20 °C-ra hűtöttük. Az oldathoz metánszulfonil-kloridot (1,5 ml) és trietilamint (3,0 ml) csepegtettünk. 15 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet 3½ óráig szobahőmérsékleten állni hagytuk. Mindkét oldatot 10 ml hideg 2 tömeg/térfogat%-os sósavval, 10 ml, telített NaHCOj-oldattal és 10 ml sóoldattal mostuk, majd leszűrtük és bepároltuk, miáltal összesen 12,8 g 2(etoxi)-(metánszulfonil-oxi-metil)-foszfínoil-metil-4metil-pentánsav-etil-észtert kaptunk.
B) Hasonló módon, de a metánszulfonil-kloridot ptoluolszulfonil-kloriddal helyettesítve 2-(etoxi)-(p-toluolszulfonil-oxi-metil)-foszfinoil-metil-4-metil-pentánsav-etil-észtert kaptunk.
22. példa (AA) képletű vegyületek
A) 0 °C-on 50 ml DMF-ben nátrium-hidridet (1,52 g, 60%) és 6 g 2-kinolin-tiolt kevergettünk. Miután a kezdeti hidrogénfelszabadulás alábbhagyott, az elegyet szobahőmérsékleten 2½ óráig kevertük. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtöttük, és kanülön keresztül 10 ml DMF-ben 2-(etoxi)-(metánszulfonil-oxi-metil)foszfmoil-metil-4-metil-pentánsav-etil-észtert (12,8 g) adtunk hozzá, s a kapott elegyet 18 óráig kevertük, miközben lassan szoba-hőmérsékletűre melegítettük. A DMF-et lepárlással eltávolítottuk, a visszamaradt anyagot 50 ml etil-acetátban feloldottuk, kétszer 50 ml vízzel, majd sóoldattal (50 ml) mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepárlással sárga, félszilárd anyagot kaptunk. Egyensúlyi („flash”) kromatográfiával, eluensként 10 térfogat% etil-acetát/hexán -» 80 térfogat% etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával végzett tisztítással 10 g 2-(etoxi)-(kinolin-2-il-tio-metil)-foszfinoil-metil-4-metil-pentánsav-etil-észtert kaptunk; Rf=O,35 (80 térfogat% etil-acetát/hexán); MS: 424 (MH+).
B) Hasonló módon, de a 2-kinolin-tiolt 1-naftiltiollal, 2-naftil-tiollal vagy tio-fenollal helyettesítve, az alábbi (AA) képletű vegyületeket állítottuk elő:
2-(etoxi)-(naft-1 -il-tio-metil)-foszfmoil-metil-4-metil-pentánsav-etil-észter;
2-(etoxi)-(naft-2-il-tio-metil)-foszfinoil-metil-4-metil-pentánsav-etil-észter; és
2-(etoxi)-(fenil-tio-metil)-foszfmoil-metil-4-metilpentánsav-etil-észter;
23. példa (BB) képletű vegyületek
A) 2-(Etoxi)-(kinolin-2-il-tio-metil)-foszfmoil-metil-4-metil-pentánsav-etil-észtert (4,5 g) 100 ml THF-ben oldottunk, és az oldat homogénné tételéhez elegendő metanollal együtt 12,5 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá. 18 óra elteltével a THF-et lepárlással eltávolítottuk, a maradékot 50 ml vízzel hígítottuk, majd 50 ml etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist pH=4-re savanyítottuk, s a terméket kétszer 50 ml etilacetáttal extraháltuk. A etil-acetátos extraktumot 20 ml sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, miáltal sárga olajként 3,8 g 2-(hidroxi)-(kinolin-2-il-tio-metil)-foszfinoil-metil-4-metil-pentánsavat kaptunk; MS: 368 (MH+).
B) Hasonló módon az alábbi (BB) képletű vegyületeket állítottuk elő:
2-(hidroxi)-(naft-1 -il-tio-metil)-foszfinoil-metil-4metil-pentánsav-etil-észter;
2-(hidroxi)-(naft-2-il-tio-metil)-foszfinoil-metil-4metil-pentánsav-etil-észter; és
2-(hidroxi)-(fenil-tio-metil)-foszfinoil-metil-4-metil-pentánsav-etil-észter;
24. példa
Egy (BB) képletű vegyület rezolválása
2-(Hidroxi)-(kinolin-2-il-tio-metil)-foszfinoil-metil-4-metil-pentánsavat (5,3 g) 50 ml meleg absz. etanolban oldottunk, és 4,2 g (-)-cinchonidint adtunk hozzá. Szobahőmérsékleten 30 perc elteltével megkezdődött a só kicsapódása. A lombikot fóliával lefedtük, és két napig állni hagytuk. A sót szívószűréssel távolítottuk el, és a szűrletet bepárolva sárga habot kaptunk. A sót és a szűrletet külön-külön 100 ml etil-acetátban oldottuk, és a cinchonidin eltávolítása érdekében egymást követően 1 tömeg/térfogat%-os sósavval mostuk, miközben a pH-t 4-es értéken tartottuk. Mindkét oldatot magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, miáltal az egyik sztereoizomer 2,4 g-ját {[a]$= +10,68° (9,73 mg 2 ml metanolban)}, és a másik sztereoizomer
2,5 g-ját ([a]2i)=-8,70° (9,88 mg 2 ml metanolban)) kaptuk.
25. példa (lg) képletű vegyület
A 2-(hidroxi)-(kinolin-2-il-tio-metil)-foszfinoil-metil-4-metil-pentánsav egyik sztereoizomerét (300 mg; 0,81 mmol) és l,l’-karbonil-diimidazolt (174 mg, 1,0 mmol) 0 °C-on 1½ órán át 6 ml THF-ben kevertük. Az oldathoz (105)-10-amino-9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraént (270 mg, 0,95 mmol) adtunk, a kapott elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 18 órán át kevertük. A THF-et lepárlással eltávolítottuk, s a visszamaradt anyagot 60 ml etil-acetátban feloldottuk. Az etil-acetátot 10 ml vízzel, majd 10 ml sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, miáltal sárga olajként (105)-[4-metil-2(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén- 10-il-karbamoil)-pentil]28
HU 222 818 Bl (kinolin-2-il-tio-metil)-foszfínsavat kaptunk. Az anyag tisztítását reverz fázisú HPLC-vel, eluensként acetonitril és 50 mM NH4OAc puffergradiens alkalmazásával végeztük. A polárisabb sztereoizomert (30 mg) 41 térfogat% acetonitrilkoncentrációnál, a kevésbé poláris sztereoizomert (10 mg) pedig 43 térfogat% acetonitrilkoncentrációnál izoláltuk. A frakciókat liofilizálva piszkosfehér port kaptunk; MS: 635 (MH+) [(4) vegyület].
26. példa (lh) képletű vegyület (37?,10Ó7-5-Metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.0l3-18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10il-karbamoil)-hexánsavat (200 mg, 0,45 mmol) 10 ml jégecetben oldottunk, és Parr reaktorban, szobahőmérsékleten, Pt2O (60 mg) jelenlétében 15 órán keresztül 100 psi (kb. 6,93 χ 105 Pa) nyomású hidrogéngázzal hidrogéneztünk. A reakcióelegybe 15 percig argongázt buborékoltattunk, és a katalizátort (Pt2O) celite rétegen kiszűrtük. A tiszta szűrletet szárazra pároltuk, és toluollal kétszer bepároltuk, miáltal kvantitatív kitermeléssel, fehér, szilárd anyagként (3R, 105)-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[l 0.6.1.0*3·* 8]nonadekán-10-il-karbamoil)hexánsavat kaptunk; MS: 448 (M-H)~.
27. példa (li) képletű vegyület (3R, 10Sj-5-Metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013·18]nonadekán-10-il-karbamoil)-hexánsav és O-benzil-hidroxil-amin (5 egyenérték, 2,25 mmol, 277 mg) 10 ml vízmentes DMF-ben készített oldatához szobahőmérsékleten l-hidroxi-benzotriazol.H2O-ot (2 egyenérték, 0,9 mmol, 122 mg) és EDCI-t (5 egyenérték, 2,25 mmol, 431 mg) adtunk. A kapott tiszta reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd az oldószert szobahőmérsékleten, nagyvákuum alatt eltávolítottuk, és a visszamaradt anyagot etil-acetát (15 ml) és 1 N sósav (15 ml) között megosztottuk. Az etil-acetátos fázist 1 N sósavval (15 ml) extraháltuk. Az elegyített vizes extraktumokat 4 N nátrium-hidroxid-oldattal pH=10-re lúgosítottuk, NaCl-dal telítettük, és metilén-kloriddal (3x15 ml) extraháltuk. Az elegyített metilén-kloridos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és szárazra pároltuk, miáltal félszilárd anyagot kaptunk, amelyet 0 °C-on 30 percig éterben kevertünk és leszűrtünk, és végül fehér porként 85 mg (34%) (3A,105)-iV-benzil-oxi-5-metil-3-(9-oxol,8-diaza-triciklo[10.6.1.013-18]nonadekán-10-il-karbamoil)-hexán-amidot kaptunk; MS: 555 (M+H)+.
28. példa (lj) képletű vegyület (3/?,105)-jV-(Benzil-oxi)-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.0l3.|8]nonadekán-10-il-karbamoil)hexán-amidot (75 mg, 0,135 mmol) abszolút etanolban (5 ml) 10 tömeg% Pd/C (35 mg) jelenlétében 2 óráig 105 Pa nyomású hidrogéngázzal hidrogéneztünk. A reakcióelegybe 10 percig argongázt buborékoltattunk, és az elegyet celite rétegen leszűrtük. A celite rétegen lévő katalizátort 5 ml etanollal mostuk. Az elegyített szűrleteket szárazra pároltuk, s a szilárd maradékot 0 °C-on 10 ml 5 térfogat% metanol/éter elegyben 30 percig kevertük és leszűrtük, miáltal 57 mg (91%) (3R, 10Sj-A-hidroxi-5-metil-3-(9-oxo-l ,8-diaza-triciklo[10.6.1.013’18]nonadekán-10-il-karbamoil)-hexán-amidot (fehér por) kaptunk; MS: 465 (M+H)+.
29. példa (DD) képletű vegyület
A-í-Butoxi-karbonil-triptofánhoz (3 mmol, 914 mg) és A-metil-etán-diaminhoz (3,6 mmol, 0,27 g, 0,32 ml) vízmentes DMF-ben (15 ml) 1-hidroxi-benzotriazol.H2O-ot (3 mmol, 459 g) és EDCI-t (4,5 mmol, 863 mg) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, argongáz alatt egy éjszakán át kevertük, s az oldószer (DMF) feleslegét 35 °C-on nagyvákuum alatt eltávolítottuk. A visszamaradt anyagot etil-acetátban (40 ml) oldottuk, és az adduktumot 1 N sósavval (3 χ 25 ml) extraháltuk. Az elegyített vizes extraktumokat sóoldattal (30 ml) mostuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Szárazra párolással fehér habként 920 mg (85%) JV’-Z-butoxi-karbonil-triptofán-A-((metil)-amino-etil)-amidot kaptunk, amely HPLC alapján tisztának bizonyult.
30. példa (EE) képletű vegyület jV'-(í-Butoxi-karbonil)-triptofán-/V-((metil)-amino-etil)-amid (2 g, 5,55 mmol) és transz-l,4-diklór-2-butén (1,04 g, 8,32 mmol, 0,88 ml) metilén-kloridban (75 ml) és 40 tömeg/térfogat%-os KOH-oldatban (50 ml) készített, élénken kevert oldatához 0,3 egyenérték benzil-trietil-ammónium-kloridot (378 g, 1,66 mmol) adtunk. Szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül végzett keverés után a sárgás szerves fázist elkülönítettük, és a vizes fázist 30 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az elegyített metilén-kloridos extraktumokat sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. A visszamaradt anyagot 10 ml metanolban oldottuk, és 0 °C-on, keverés közben, 50 ml étert adtunk hozzá. A képződött sárga, szilárd anyagot kiszűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk, miáltal halványsárga porként 1,12 g, HPLC alapján tisztának bizonyult, ll-JV’-(t-butoxi-karbonil)-amino-10-oxo-l,6,9-triaza-6-metil-triciklo[11.6.1.0W,i9]eikoza-3(4),13(20),14(19),15,17-pentaént kaptunk; MS: 413 (M+H)+.
31. példa (FF) képletű vegyület
-N ’-(t-Butoxi-karbonil)-amino-10-oxo-l,6,9triaza-6-metil-triciklo[11.6.1.0114>19]eikoza3(4),13(20),14(19),15,17-pentaént (414 mg, 1 mmol) szobahőmérsékleten 1 óráig 40 térfogat%-os TFA/metilén-klorid elegyben (10 ml) kevertünk. A TFA és az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a visszamaradt anyagot metilén-kloridban (30 ml) feloldottuk, és 5 tömeg/térfogat%-os K2CO3-oldattal (2x 15 ml), majd sóoldattal (15 ml) mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, miáltal halványsárga habként 240 mg (76%) ll-amino-10-oxo-l,6,929
HU 222 818 Bl triaza-6-metil-triciklo[l 1.6.1.014’19]eikoza3(4),13(20),14(19),15,17-pentaént kaptunk; MS: 313 (M+H)+.
32. példa (lk) képletű vegyületek
-Amino-10-oxo-1,6,9-triaza-6-metil-triciklo[11.6.1.014>19]eikoza-3(4), 13(20), 14(19), 15,17-pentaént (161 mg, 0,7 mmol) és (2/?)-4-metil-2-(í-butoxi-karbonil-metil)-pentánsavat (220 mg, 0,7 mmol) HOBT (0,7 mmol), EDCI (268 mg, 1,4 mmol) és iV-metil-morfolin (0,15 ml, 1,4 mmol) jelenlétében argongáz alatt, szobahőmérsékleten vízmentes DMF-ben (15 ml) kevertünk. A DMF feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a visszamaradt anyagot metilén-kloridban (30 ml) feloldottuk, és vízzel (30 ml) mostuk. A vizes fázist metilén-kloriddal (30 ml) extraháltuk, az elegyített metilén-kloridos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, miáltal világosbarna olajat kaptunk. Ezt az olajat reverz fázisú HPLC-vel (C18 oszlop, CH3CN - 50 mM NH4OH gradiens) tisztítottuk. A kívánt frakciót liofilizálva halványsárga porként 148 mg (40%) (3Λ, 115)-5-metil-3-(10-oxo-l,6,9-triaza-6-metiltriciklo[11.6.1.014 19]eikoza-3(4), 13(20), 14(19), 15,17pentaén-1 l-il-karbamoil)-hexánsav-í-butil-észtert kaptunk; MS: 525,2 (M+H)+.
33. példa (ll) képletű vegyület (3R, 1 lS)-5-Metil-3-(l 0-oxo-1,6,9-triaza-6-metiltriciklo[11.6.1.014>19]eikoza-3(4), 13(20), 14(19), 15,17pentaén-11 -il-karbamoil)-hexánsav-í-butil-észtert (120 mg, 0,228 mmol) szobahőmérsékleten 1 óráig 20 térfogat% TFA-t tartalmazó metilén-kloridban (5 ml) kevertünk. A felesleges oldószert csökkentett nyomáson rotációs lepárlással (35 °C) eltávolítottuk, s ezáltal világosbarna olajként a nyers savat, a (3R, 115)-5-metil-3(10-oxo-1,6,9-triaza-6-metil-triciklo[ 11.6.1.0'4>> 9]eikoza3 (4),13(20),14(19),15,17-pentaén-11 -il-karbamoil)-hexánsavat kaptuk. Reverz fázisú HPLC-vel, eluensként CH3CN-NH4OAc puffergradienssel végzett tisztítással halványsárga porként a sav 90 mg-ját (75%) kaptuk; MS: 469,1 (M+H)+.
34. példa (lm) képletű vegyület (3R, 115)-5-Metil-3-(l 0-oxo-1,6,9-triaza-6-metiltriciklo [ 11.6.1,014>19]eikoza-3(4), 13(20), 14( 19), 15,17pentaén-ll-il-karbamoil)-hexánsavat és O-benzil-hidroxil-amint (308 mg, 2,5 mmol, 5 egyenérték) HOBT (135 mg, 1 mmol, 2 egyenérték), EDCI (479 mg,
2,5 mmol, 5 egyenérték) és A-metil-morfolin (0,55 ml, 5 mmol, 10 egyenérték) jelenlétében szobahőmérsékleten, argongáz alatt 15 órán keresztül vízmentes DMF-ben kevertünk. Az oldószert szobahőmérsékleten nagyvákuum alatt eltávolítottuk, a visszamaradt anyagot desztillált vízben (35 ml) feloldottuk, és a kevésbé poláris szennyezések eltávolítása érdekében 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó petroléterrel extraháltuk. A várt terméket a vizes fázisból metilén-kloriddal (2x35 ml) extraháltuk. A szerves fázist sóoldattal (25 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, miáltal sárga olajat (330 mg) kaptunk. Ezt a nyersterméket reverz fázisú HPLC-vel (CH3CN-NH4OAc puffergradiens) tisztítottuk, és piszkosfehér porként (3R,11S)(3V-benzil-oxi)-5-metil-3-(10-oxo-l,6,9-triaza-6-metiltriciklo[11.6.1.014-19]eikoza-3(4),13(20),14(19),15,17pentaén-ll-il-karbamoil)-hexán-amidot kaptunk; MS: 572 (M-H)-.
35. példa (In) képletű vegyület (3R, 11 S)-jV-Benzil-oxi-5-metil-3-( 10-oxo-l ,6,9triaza-6-metil-triciklo[l 1.6.1.01419]eikoza3(4), 13(20), 14( 19), 15,17-pentaén-11 -il-karbamoil)hexán-amidot (40 mg, 0,07 mmol) és 10 tömeg% Pd/C katalizátort (10 mg) szobahőmérsékleten egy óráig 3 térfogat% HCOOH-t tartalmazó etanolban (5 ml) kevertünk. Az elegyet celite rétegen leszűrtük, és in vacuo bekoncentráltuk. Az 1 ml 50 térfogat% AcOH/MeOH elegyben oldott szilárd maradékhoz keverés közben, egy részletben 5 ml étert adtunk. Szűréssel piszkosfehér port gyűjtöttünk össze, miáltal 26 mg (68%) (3R, 115)7V-hidroxi-5-metil-3-(10-oxo-l,6,9-triaza-6-metiltriciklo[ll.6.1.014>19]eikoza-3(4),13(20),14(19),15,17pentaén-ll-il-karbamoil)-hexán-amidot kaptunk; MS:
488,5 (MH+).
36. példa (JJ) képletű vegyületek
A) (±)-2-Hidroxi-butánsav nátriumsójának (2,54 g, 20,1 mmol) vízmentes DMF-ben (30 ml) készített oldatához benzil-bromidot (2,9 ml, 1,2 egyenérték) és vízmentes Kl-ot (330 mg, 0,1 egyenérték) adtunk. A kapott szuszpenziót 100 °C-on 24 óra hosszat melegítettük, és a DMF-et csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A maradékot éterben felvettük, vízzel és telített Na2S2O3-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bekoncentráltuk. A visszamaradt olajat desztillálva színtelen olajként 3,7 g (95%) (±)-2-hidroxi-butánsav-benzil-észtert kaptunk; íp.: 95 °C (0,56 kPa).
B) Más módon, NaH (3,8 g, 60 tömeg%-os ásványi olajos diszperzió, 95,0 mmol) THF-ben (50 ml) készült hideg (0 °C) szuszpenziójához kanülön keresztül THF-ben (50 ml) oldott glikolsavat (7,2 g, 95 mmol) csepegtettünk. A kapott oldatot 25 °C-ra melegítettük, és in vacuo bekoncentráltuk. A képződött sót DMF-ben szuszpendáltuk, és Kl-ot (1,57 g, 0,1 egyenérték) és benzil-bromidot (12,3 ml, 1,1 egyenérték) adtunk hozzá. Az elegyet argongáz alatt 23 órán át 100 °C-on melegítettük, és a DMF-et lepároltuk. A maradékot éterben oldottuk, vízzel, telített Na2S2O3-oldattal és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. Desztillálással színtelen olajként glikolsav-benzil-észtert (8,5 g, 54%) kaptunk; fp.: 85-87 °C (0,66 kPa).
37. példa (LL) képletű vegyületek
A) (±)-2-Hidroxi-butánsav-benzil-észter (1,75 g, 9,01 mmol) metilén-kloridban (50 ml) készített hideg
HU 222 818 Bl (0 °C) oldatához 2,6-dimetil-piridint (1,2 ml, 1,1 egyenérték), majd trifluor-metánszulfonsav-anhidridet (1,7 ml, 1,1 egyenérték) csepegtettünk. 10 perc múlva L-leucin-í-butil-észter (1,7 g, 1 egyenérték) és diizopropil-etil-amin (1,7 ml, 1,1 egyenérték) metilén-kloridban (30 ml) készített oldatát csepegtettük az elegyhez (0 °C-on). Az oldatot 36 órán át 25 °C-on melegítettük, metilén-kloriddal hígítottuk, majd telített NaHCO3-oldattal (50 ml) mostuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás és in vacuo bekoncentrálás után a diasztereomerek elkülönítése érdekében a visszamaradt olajat szilikagél oszlopon, 5 térfogat% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával egyensúlyi („flash”) kromatográfiának vetettük alá. A kevésbé poláris diasztereomert, az (l/?/-A-(2-benzil-oxi-karbonil)-propil-L-leucin-í-butil-észtert (Rf=0,22, 5 térfogat% etil-acetát/hexán), és a polárisabb diasztereomert, az (lS/-/V-(2-benzil-oxi-karbonil)-propil-L-leucin-í-butil-észtert (Rf=0,13) HPLCvel (5 térfogat% etil-acetát/hexán) külön-külön tovább tisztítottuk, miáltal a polárisabb diasztereomer 1,1 gját, és a kevésbé poláris diasztereomer 0,78 g-ját kaptuk; MS(FAB): 364 (MH+).
B) Hasonló módon, glikolsav-benzil-észterből (379 mg, 2,7 mmol), L-leucin-/-butil-észterből (435 mg, 2,7 mmol), 2,6-dimetil-piridinből (0,35 ml, 2,8 mmol), diizopropil-etil-aminból (0,53 ml, 0,28 mmol) és trifluor-metánszulfonsav-anhidridből (0,51 ml, 2,8 mmol) kiindulva színtelen olajként 383 mg (50%) l-(benziloxi-karbonil)-metil-L-leucin-í-butil-észtert állítottunk elő; MS(FAB): 336 (MH+).
38. példa (Io) képletű vegyületek
A) (lS/-A-(2-Benzil-oxi-karbonil)-propil-L-leuciní-butil-észter (143 mg, 0,393 mmol) metilén-kloridban (3 ml) készített oldatához 0 °C-on TFA-t (0,5 ml) adtunk. Az oldatot 25 °C-on 4 órán át kevertük, majd in vacuo bekoncentráltuk, miáltal az (lS)-/V-(2-benziloxi-karbonil)-propil-L-leucin sóját [(MM) képletű vegyület] kaptuk, amelyet DMF-ben (3 ml) (105/-10-amino-(9-oxo-1,8-diaza-triciklo[ 10.6.1.0'3·' 8]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén (124 mg, 1,1 egyenérték) és HOBT (80 mg, 1,5 egyenérték) jelenlétében feloldottunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, majd A-metil-morfolint (60 ml, 1,5 egyenérték) és EDCI-t (113 mg,
1,5 egyenérték) adtunk hozzá. 25 °C-on 18 óra elteltével a reakcióelegyet 10 ml etil-acetáttal hígítottuk, telített NaHCO3-oldattal (3x10 ml) és vízzel (2x10 ml) mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és bekoncentráltuk. A visszamaradt anyagot szilikagél oszlopon egyensúlyi („flash”) kromatográfiának vetettük alá (1 térfogat% MeOH/metilén-klorid), és 0,5 Rf értékkel (5 térfogat% MeOH/metilén-klorid) rendelkező frakciókat gyűjtöttünk. Reverz fázisú HPLC-vel (2/?,l’S,105/-2/jV-(l-benzil-axi-karbonil)-propil-amino]-4-metil-jV(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[l 0.6.1.013>18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il)-pentán-amidot (46 mg) kaptunk; MS(FAB): 575 (MH+).
B) Hasonló módon, de az (15)-A-(2-benzil-oxi-karbonil)-propil-L-leucin-/-butil-észtert (17?/-/V-(2-benziloxi-karbonil)-propil-L-leucin-í-butil-észterrel (270 mg) helyettesítve, 175 g (2R,17?,10S/-2-/7V-(l-benzil-oxikarbonil)-propil-amino]-4-metil-A-(9-oxo-1,8-diazatriciklo[10.6.1.013-18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il)-pentán-amidot állítottunk elő; MS(FAB): 575 (MH+).
39. példa (Ip) képletű vegyületek
A) (27?, 1 7>,10S/-2-/yV-(l-Benzil-oxi-karbonil)-propil-amino]-4-metil-A-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.0'3·18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il)-pentán-amid (46 mg) THF/MeOH elegyben (térfogatarány 1:1,2 ml) készített oldatához argongáz alatt 1 M bárium-hidroxid-oldatot (0,3 ml) adtunk. 25 °C-on 24 óra elteltével szén-dioxidot buborékoltattunk át az oldaton, és a kivált bárium-karbonát-csapadékot kiszűrtük. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a visszamaradt vizes anyag pH-ját 1 M sósavval 5,5-re állítottuk be. A víz eltávolítása után reverz fázisú HPLC-vel fehér, szilárd anyagként (27?,1 ’5,10S/-2-/A’(l-karboxi)-propil-amino]-4-metil-/V-(9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.0l3·l8]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il)-pentán-amidot kaptunk; MS(FAB): 483 (M-H)- [(5) vegyület].
Hasonló módon, az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
(2R, 10ó/-2-(karboxi-metil-amino)-2-ciklohexil-/V(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il)-acetán-amid; MS(FAB): 497 (M+H)+;
(2Λ, 105)-2-(karboxi-metil-amino)-3-metil-Ar-(9oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il)-pentán-amid; MS(FAB): 471 (M+H)+;
(2R, 105/-2-(foszfonil-metil-amino)-4-metil-1 -(9oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il)-pentán-amid.
B) Hasonló módon, (27?, 1 ’S,10S/-2-/7V’-(l-benziloxi-karbonil)-propil-amino]-4-metil-A-(9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il)-pentán-amidból kiindulva (2R,l'S,WS)-2/jV’-(l-karboxi)-propil-amino]-4-metil-A-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19), 13(18),14,16tetraén-10-il)-pentán-amidot (16 mg) állítottunk elő; MS(FAB): 483 (M-H)-.
C) A fenti (Io) képletű vegyület előállításában alkalmazott eljárással, 7V-[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-L-leucin-í-butil-észter (156 mg, 0,465 mmol), HOBT (94 mg,
1,5 egyenérték), EDCI (134 mg, 1,5 egyenérték), N-metil-morfolin (77 μΐ) és (10S/-10-amino-(9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.0I3>18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén (133 mg, 1 egyenérték) felhasználásával egyensúlyi („flash”) kromatográfia (3 térfogat% metanol/metilénklorid) elvégzése után a nyers benzil-észtert állítottuk elő, amelyet THF/MeOH elegyben (térfogatarány 1:1, 6 ml) feloldottunk, és 1 M bárium-hidroxid-oldattal (0,9 ml) egy éjszakán át hidrolizáltunk. Az oldaton széndioxidot engedtünk át, és a képződött csapadékot kiszűrtük. A szűrletet bekoncentráltuk, és a visszamaradt vizes
HU 222 818 Bl anyag pH-ját 1 M sósavval 5,5-re állítottuk be. Reverz fázisú HPLC-vel fehér, szilárd anyagként (2R,\0S)-N’(karboxi-metil)-amino-4-metil-V-(9-oxo-1,8-diazatriciklo[10.6.1.01318]nonadeka-12(19), 13(18),14,16-tetraén-10-il)-pentán-amidot (17 mg) kaptunk; MS(FAB): 457 (MH+).
40. példa (6) képletű vegyületek
4-Metil-2-metilén-pentánsav
A) Tiszta izobutil-malonsav-etil-észterhez (25 g, 0,13 mól) 0 °C-on lassan jéghideg dietil-amint (15,1 ml, 0,15 mól) adtunk. 15 perces keverés után az oldathoz formaiint (11,1 ml 37 tömeg%-os vizes formaldehid) csepegtettünk. Az elegyet 25 °C-on 3 napig kevertük, majd 40 ml vízben oldott 20 g K2CO3-tal kezeltük és éterrel (2 χ 100 ml) extraháltuk. Az éteres extraktumokat összekevertük, sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és 20 °C-on csökkentett nyomáson bekoncentráltuk.
A nyersterméket, a 4-metil-2-metilén-pentánsav-etil-észtert abszolút etanolban (250 ml) feloldottuk, majd acetonitrillel (250 ml) és 1 M LiOH-oldattal (250 ml vízben 9,7 g LiOH, 0,23 mól) kezeltük. Egyéjszakás keverés után a szerves oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk, a vizes maradékot sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bekoncentráltuk, miáltal színtelen olajként
10,5 g 4-metil-2-metilén-pentánsavat kaptunk.
B) Hasonló módon, az alábbi (Gd) képletű vegyületeket állítottuk elő:
4- fenil-2-metilén-butánsav;
3-ciklohexil-2-metilén-propánsav;
5- fenil-2-metilén-pentánsav;
2-metilén-pentánsav; és
3,3-dimetil-2-metilén-butánsav.
41. példa (Id) képletű vegyület (fordított hidroxamát)
A) 4-Metil-2-metilén-pentánsav (3,5 g) és O-benzilhidroxil-amin oldatát 120 °C-on 8 órán keresztül melegítettük. A reakcióelegyet 50 ml 1,0 N NaOH és 50 ml dietil-éter között megosztottuk, a vizes fázist elkülönítettük, 10%-os sósavval pH=3-ra savanyítottuk, és 50 ml éterrel mostuk. Ioncserélő kromatográfiával (Dowex -50W; 20 térfogat% piridin/víz eluens) 2-(benzil-oxi-amino-etil)-4-metil-pentánsavat kaptunk. •H-NMR (300 MHz; CDC13), delta: 0,9-1,0 (dd,
6H,CH3), 1,25-1,35 (m, IH, CH), 1,6-1,75 (m,
2H, CH2), 2,8-2,9 (m, IH, Calfa-H), 3,0-3,2 (ABq,
2H, CH2N), 4,7-4,75 (ABq, 2H, CH2O), 7,3-7,4 (m, 5H, Ph).
B) A 2-(benzil-oxi-amino-etil)-4-metil-pentánsav formilezését metilén-kloridban hangyasav/ecetsavanhidrid eleggyel végeztük, miáltal N-formil-2-(benzil-oxiamino-etil)-4-metil-pentánsavat kaptunk. Ezt a vegyületet egy (J) képletű vegyülethez kapcsoltuk oly módon, hogy N-formil-2-(benzil-oxi-amino-etil)-4-metil-pentánsav (175 mg) és egy (J) képletű vegyület (230 mg) 5 térfogat% piridin/metilén-klorid elegyben (30 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten 4-dimetil-aminopiridint (DMPA) (200 mg) és l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDCI) adtunk. A reakcióelegyet 8 órán át kevertük, majd bekoncentráltuk, és 30 ml etil-acetát és 30 ml 20 tömeg/térfogat%-os sósav között megosztottuk. A szerves fázist vízzel (20 ml), 5%-os NaHCO3-oldattal (20 ml) és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bekoncentráltuk. Szilikagélen, eluensként 50 térfogat% etil-acetát/hexán eleggyel végzett tisztítással a terméket két izomer elegyeként kaptuk. Metanolban 10 tömeg% Pd/C katalizátorral végzett hidrogenolízissel két izomer elegyeként (2RS, 105)-2-//V-formil-/V-(hidroxi-aminometil)]-4-metil-jV-(9-oxo- 1,8-diaza-triciklo[10.6.1.0·3·· 8]nonadeka-12( 19), 13 (18), 14,16-tetraén10-il)-pentán-amidot kaptunk; MS: 455 (M-H)+, [(6) vegyület].
Hasonló módon, az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
(2RS,10S)-2-[izopropoxi-karbonil-metil]-4-metilA-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.0l3-l8]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il)-pentán-amid; MS: 455 (M+H)+;
(2RS,10S)-2-[morfolino-karbetoxi-metil]-4-metilJV-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.01318]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il)-pentán-amid; MS: 555 (M+H)+.
42. példa
Ebben a példában orális beadáshoz alkalmas jellemző gyógyszerészeti készítmények előállítását mutatjuk be, amely készítmények egy (I) képletű vegyületet (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját), például (3Λ, 105)-A-hidroxi-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.01318]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexán-amidot tartalmaznak.
| A) Összetevők | %(m/m) |
| (I) képletű vegyület | 20 |
| Laktóz | 79,5 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 |
| A fenti összetevőket összekeveqük és kemény héjú zselatinkapszulákba töltjük (100 mg tartalommal); egy kapszula hozzávetőleg egy teljes napi dózist tartalmazhat. | |
| B) Összetevők | % (m/m) |
| (I) képletű vegyület | 20,0 |
| Magnézium-sztearát | 0,9 |
| Keményítő | 8,6 |
| Laktóz | 79,6 |
| PVP poli(vinil-pirrolidin) | 0,9 |
| A fenti összetevőket a magnézium-sztearát nélkül összekeverjük, és vízzel mint granulálófolyadékkal granulátumot készítünk. A készítményt ezután szárítjuk, magnézium-sztearáttal összekeverjük, és megfelelő tablettaformázó készülékben tablettákká alakítjuk. | |
| C) Összetevők | |
| (I) képletű vegyület | 0,1 g |
| Propilénglikol | 20,0 g |
| Polietilénglikol 400 | 20,0 g |
| Poliszorbát 80 | 1,0 g |
| Víz kellő mennyiség 100 ml-hez |
HU 222 818 Bl
Az (I) képletű vegyületet a propilénglikol, polietilénglikol 400 és poliszorbát 80 elegyében feloldjuk, majd keverés közben az oldat térfogatát vízzel 100 mire egészítjük ki, végül az oldatot leszűrjük és palackozzuk.
D) Összetevők % (m/m) (I) képletű vegyület 20,0
Földimogyoró-olaj 78,0
Span 60 2,0
A fenti összetevőket megolvasztjuk, összekeverjük és lágy elasztikus kapszulákba töltjük.
43. példa
Ebben a példában parenterális beadáshoz alkalmas jellemző gyógyszerészeti készítmény előállítását mutatjuk be, amely készítmény egy (I) képletű vegyületet (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját), például (37?, 1 ló)-jV-hidroxi-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diazatriciklo[l 1.6.1.014>19]eikoza-13(20),14(19), 15,17-tetraén-10-il-karbamoil)-hexán-amidot tartalmaz.
Összetevők (I) képletű vegyület 0,02 g
Propilénglikol 20,0 g
Polietilénglikol 400 20,0 g
Poliszorbát 80 1,0 g
0,9%-os sóoldat kellő mennyiség 100 ml-hez
Az (I) képletű vegyületet a propilénglikol, polietilénglikol 400 és poliszorbát 80 elegyében feloldjuk, majd keverés közben az iv. oldat térfogatát 0,9 tömeg/térfogat%-os sóoldattal 100 ml-re egészítjük ki, majd 0,2 pm-es membránszűrőn leszűrjük, és steril körülmények között csomagoljuk.
44. példa
Ebben a példában egy jellemző gyógyszerészeti készítmény végbélkúp alakjában történő előállítását mutatjuk be, amely készítmény egy (I) képletű vegyületet (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját), például (10ó)-2-(merkapto-metil)-4-metil-/V-(9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-pentán-amidot tartalmaz.
Összetevők % (m/m) (I) képletű vegyület 1,0
Polietilénglikol 1000 74,5
Polietilénglikol 4000 24,5
Az összetevőket együtt megolvasztjuk, gőzfürdőn összekevetjük, és egyenként 2,5 g össztömegben öntőformákba öntjük.
45. példa
Ebben a példában befüvatáshoz alkalmas, jellemző gyógyszerészeti készítmény előállítását mutatjuk be, mely készítmény egy (I) képletű vegyületet (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját), például (105)-4-metil-2(9-oxo-1,8-diaza-triciklo[ 10.6.1.0l3’*8]nonadeka12(19), 13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-pentil-(kinolin-2-il-tio-metil)-foszfmsavat tartalmaz.
Összetevők % (m/m)
Mikronizált (I) képletű vegyület 1,0
Mikronizált laktóz 99,0
Az összetevőket megőröljük, összekeverjük, és adagolópumpával felszerelt befiivókészülékbe töltjük.
46. példa
Ebben a példában egy porlasztott gyógyszerészeti készítmény előállítását mutatjuk be, mely készítmény egy (I) képletű vegyületet (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját), például (37?,10S)-7V-hidroxi-5-metil3-(9-oxo-í,8-diaza-triciklo[10.6.1.01318]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánamidot tartalmaz.
Összetevők % (m/m) (I) képletű vegyület 0,005
Víz 89,995
Etanol 10,000
Az (I) képletű vegyületet etanolban feloldjuk és vízzel keveijük, majd a készítményt adagolópumpával felszerelt porlasztókészülékbe töltjük.
47. példa
Ebben a példában egy jellemző, aeroszolos gyógyszerészeti készítmény előállítását mutatjuk be, mely készítmény egy (I) képletű vegyületet (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját), például (37?, 1 lSj-7V-hidroxi-5-metil-3-(10-oxo-l,9-diaza-triciklo[11.6.1.01419]eikoza13 (20), 14( 19), 15,17-tetraén-10-il-karbamoil)-hexán-amidot tartalmaz.
Összetevők % (m/m) (I) képletű vegyület 0,10
Hajtógáz 11/12 98,90
Olaj sav 1,00
Az (I) képletű vegyületet olajsavban és a hajtóanyagban diszpergáljuk, majd a kapott elegyet adagolószeleppel felszerelt aeroszolos tartályba töltjük.
48. példa
In vitro vizsgálat
PMA-val stimulált GM0010A sejtek szérummentes tenyésztő tápközegéből heparin és cink-kelát-képző Sepharose oszlopokkal, majd FPLC-vel (MONO S oszlop) I. típusú fibroblaszt kollagenázt tisztítottunk. Az enzimet tripszinnel inkubálva aktiváltuk.
IV. típusú kollagenázt GM0010A fibroblaszt sejtek szérumtartalmú tenyésztő tápközegéből cink-kelátképző és zselatin-Sepharose oszlopok alkalmazásával, majd FPLC-vel (MONO S oszlop) tisztítottunk. Az enzimről SDS-PAGE analízissel megállapítottuk, hogy homogén. Az enzimet 35-37 °C-on 1 mmol APMAval egyórás inkubálással aktiváltuk.
Az (I) képletű vegyületeket DMSO-ban oldottuk, majd 1 ml TC pufferben (20 mM Tris, 5 mM CaCl2, pH=5) 0,2 pg I. típusú kollagenázt vagy 0,03 pg IV. típusú kollagenázt (2 térfogat% DMSO végkoncentráció) tartalmazó küvettába helyeztük. Az (I) képletű vegyületek koncentrációját úgy választottuk meg, hogy az aktivitás minden 20%-os változásához legalább egy adatpont álljon rendelkezésre. Az enzimet és a vegyületet 37 °Con 3 percig előinkubáltuk. A reakció beindításához 2020 pM mennyiségben N-(7-dimetil-amino-4-metil)kumarinilt (DACM; Sigma) és Ac-Pro-Leu-Gly-S33
HU 222 818 Bl értékek alkalmazásával legalább hat adatpontot analizáltunk, melyeket a percenkénti fluoreszcenciaváltozás vs.
„Leu”-Leu-Gly-OEt tio-peptidet (Bachem Bioscience Inc.) alkalmaztunk. A fluoreszcenciát 395 nm-es geijesztési, és 485 nm-es emissziós hullámhossznál rögzítettük. vegyület koncentrációja függvényében fejeztünk ki. Valamennyi adatpont két kísérlet eredményének átlaga. Az (I) képletű vegyületek e vizsgálatban tesztelve
Az Enzfitter programmal összeegyeztethető IC50- 5 képesek voltak a kollagenázok gátlására.
| K]VagylCS0(lM) | |||||
| HFC | HNC | HNG | Matr | SLN | |
| (1) vegyület (6. példa) | 25 | 14 | 115 | 850 | 4500 |
| (2) vegyület (8. példa) | 0,1 | 0,4 | 0,2 | 3 | 9 |
| (3) vegyület (10. példa) | 2,3 | - | - | 114 | >800 |
| (4) vegyület (25. példa) | 5 | 4 | 14 | 78 | >800 |
| (5) vegyület (39. példa) | 20 | - | - | 3225 | 25000 |
| (6) vegyület (41. példa) | 0,5 | - | 1,0 | 9 | 7,5 |
49. példa
In vitro vizsgálat
Ezzel a vizsgálattal azt határozzuk meg, hogy az (I) képletű vegyületek gátolják-e a 35S-izotóppal jelölt glükóz-amino-glükánok (GAG-k) porcexplantátumokból történő felszabadulását.
Frissen leölt szarvasmarhák térdízületéből kis (3 mm átmérőjű) porcexplantátumokat készítettünk, és ezeket 35SO4-tal jelöltük. A 35S-izotóppal jelölt glükózamino-glükánok rhIL-1-alfa hozzáadásának hatására a tenyésztő tápközegbe szabadultak fel; az rhIL-1-alfa a porcsejt sejtközi állomány metalloproteázok (MMP-k), köztük a sztromelizin és kollagenáz expresszióját indukálja. A jelölt GAG-k százalékos gátlását az rhIL-1alfa hiányában mért spontán felszabadulással korrigáltuk. Az eredmények mindegyik csoportban öt explantátum eredményei alapján számolt átlag+középérték szórása (SEM) értéket jelölnek.
Az (I) képletű vegyületek e vizsgálattal tesztelve képesek voltak gátolni a 35S-izotóppal jelölt glükóz-aminoglükánok porcexplantátumokból történő felszabadulását.
(2) vegyület (8. példa) IC50=40 μΜ (4) vegyület (25. példa) IC50= 50 μΜ
50. példa
In vitro vizsgálat
Az (I) képletű vegyületek csontfelszívódást gátló hatásának vizsgálatához in vitro magzati patkány hosszúcsont modellt alkalmaztunk. A csontfelszívási hatásokat az előzetesen 45Ca-izotóppal jelölt magzati patkány hosszúcsontokból a tenyésztő tápközegbe felszabaduló 45Ca mennyisége alapján fejeztük ki. Az (I) képletű vegyületek szarvasmarha-PTH által indukált csontfelszívódást gátló hatását átlagos százalékos gátlás ± középérték szórása (SEM) értékként fejeztük ki.
Előzetesen 45Ca-izotóppal jelölt magzati patkány hosszúcsontokat (lábszárcsontok) vágtunk ki, és ezeket °C-on egy éjszakán keresztül Linbro-csészékben 1 mg/ml BSA-val kiegészített BGJb tápközegben tenyésztettük. Valamennyi csoportban öt pár csontot vizsgáltunk. Az (I) képletű vegyületeket először etanolban feloldottuk, majd különböző koncentrációkra hígítottuk, és az 1. napon 1 χ 10~8 M koncentrációjú szarvasmarha-PTH (1-34) hormonnal együtt a tenyészethez adtuk. A vegyületek oldataiban az etanol koncentrációja 0,05 térfogat%-nál kisebb volt, ami nem befolyásolta a vizsgálat eredményét. A vizsgálatot a 6. napon fejeztük be; a 3. napon a tápközeget egyszer kicseréltük.
A tápközegek kicserélésekor meghatároztuk a tenyésztő tápközegben jelen levő 45Ca-izotóp mennyiségét. A csontokat 0,1 N sósavval emésztettük, és meghatároztuk az emésztményben jelen levő 45Ca-izotópmennyiséget is. Az eredményeket az egyes csontpárokból felszabadult összes 45Ca-izotóp százalékaként fejeztük ki. A szarvasmarha-PTH 1 χ 10~8 M koncentrációban maximális szintű csontfelszívódást indukál, s ezt a szintet tekintettük 100%-nak, és ezt a koncentrációt alkalmaztuk standardként. A kizárólag tápközeg jelenlétében tapasztalható alapszintű csontfelszívódást tekintettük 0%-nak. Az (I) képletű vegyülettel kezelt csoportokkal kapott eredményeket az 1 χ 10~8 M koncentrációban szarvasmarha-PTH (1-34) hormonnal kezelt csoport eredményeihez viszonyítottuk. Azt a koncentrációt, amelynél egy vegyület a csontfelszívódást 50%-kal csökkentette (vagyis gátolta), IC50-értékként fejeztük ki.
Ebben a vizsgálatban az (la) képletű vegyületek voltak képesek a szarvasmarha-PTH által indukált csontfelszívódás gátlására.
(3) vegyület (10. példa) IC50= 0,1 μΜ (4) vegyület (25. példa) IC5O=5 μΜ
A fenti vizsgálatokban komoly toxikológiai hatásokat nem tapasztaltunk.
Claims (28)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyület, mint különálló sztereoizomer vagy sztereoizomerek elegye vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, a képletben a szaggatott vonalak adott esetben jelen levő kettős kötéseket jelentenek;és amikor n értéke 1, 2 vagy 3;m értéke 3 vagy 4;A jelentése -CH2- csoport;R1 jelentésea) -CH2-R9 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése merkapto-, acetil-tio-, karboxil-, hidroxi-amino-karbonil-, N-hidroxi-formilamino-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilvagy aril-(l—4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport, ahol aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport; benzil-oxi-amino-karbonil-csoport, morfolino-(l-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, vagyOH általános képletű csoport, ahol R6 jelentése kinol-2-il-, naft-l-il-, naft-2-il-, piridil- vagy fenilcsoport;b) -CH(R7)-R8 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, amino-, amino-metil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-metil-, amino-karbonil-csoport, ésR8 jelentése karboxil-, benzil-oxi-karbonil-, hidroxi-amino-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport;c) -NH-CH(R9)-R10 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése karboxil-, (1 -4 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ahol aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport; vagy foszfonilcsoport;R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, ahol aril jelentése fenilvagy naftilcsoport; ésR3 jelentése hidrogénatom; vagy amikor n értéke 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4;A jelentése -N(RH)- általános képletű csoport, aholR11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R1, R2 és R3 jelentése a fenti.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 3; A jelentése -CH2- csoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil(1-4 szénatomos alkilj-csoport.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése -CH2-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése karboxil-, hidroxi-amino-karbonil-, N-hidroxiformil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilvagy benzil-oxi-amino-karbonil-csoport; és R2 jelentése 2-metil-propil-csoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 2 és R1 jelentése -CH2-C(O)OH vagy -CH2-C(O)NHOH csoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyület különálló sztereoizomere, nevezetesen a (3R,10S)-5-metil-3-(9-oxo-l,8-di· aza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19),13(18),14,16tetraén-10-il-karbamoil)-hexánsav vagy (3R,10S)-N-hidroxi-5-metil-3-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10il-karbamoil)-hexán-amid.
- 6. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 3 és R1 jelentése -CH2-C(O)NHOH csoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyület különálló sztereoizomere, nevezetesen a (3R,llS)-N-hidroxi-5-metil-3-(10-oxo-l ,9-diaza-triciklo[l 1.6.1.014>19]eikoza13(20), 14(19), 15,17-tetraén-11 -il-karbamoil)-hexánamid.
- 8. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 1 és R1 jelentése -CH2-C(O)OH vagy -CH2-C(O)NHOH csoport.
- 9. A 8. igénypont szerinti vegyület különálló sztereoizomere, nevezetesen a (3R,9S)-5-metil-3-(8-oxo-l,7-diaza-triciklo[9.6.1.012-17]oktadeka-ll(18), 12(17), 13,15tetraén-9-il-karbamoil)-hexánsav; vagy a (3R,9S)-N-hidroxi-5-metil-3-(8-oxo -1,7-diaza-tr iciklo[9.6.1.012>17]oktadeka-ll(18), 12(17), 13,15-tetraén-9-ilkarbamoil)-hexán-amid.
- 10. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése -CH2-R4 általános képletű csoport, és R4 jelentése merkapto- vagy acetil-tio-csoport.
- 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 2 és R1 jelentése -CH2SH vagy -CH2S(CO)CH3 csoport.
- 12. A 11. igénypont szerinti vegyület, amely (10S)2-(merkapto-metil)-4-metil-N-(9-oxo-l,8-diazatriciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19), 13(18), 14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-pentán-amid; vagy (10S)-2-(acetil-tio-metil)-4-metil-N-(9-oxo-l,8-diaza35HU 222 818 Β1 triciklo[10.6.1.013’18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbonil)-pentán-amid.
- 13. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése kinol-2-il-csoport.
- 14. A 13. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 2.
- 15. A 14. igénypont szerinti vegyület, nevezetesen a (10S)-[4-metil-2-(9-oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1.013>18]nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraén10-il-karbamoil)-pentil]-(kinolin-2-il-tio-metil)-foszfinsav.
- 16. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése -CH(R7)-R8 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy karboxilcsoport; és R8 jelentése karboxil-, hidroxi-amino-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.
- 17. A 16. igénypont szerinti vegyület, amelyben R7 jelentése metoxi-karbonil- vagy metilcsoport.
- 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, amelyben R8 jelentése hidroxi-amino-karbonil-csoport.
- 19. A 18. igénypont szerinti vegyület különálló sztereoizomere, amelyben n értéke 2, nevezetesen a (3R,10S)-N-hidroxi-5-metil-2-(metoxi-karbonil)-3-(9oxo-l,8-diaza-triciklo[10.6.1,013>18]nonadeka12(19),13(18),14,16-tetraén-10-il-karbamoil)-hexánamid.
- 20. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése -NH-CH(R9)-R10 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és R10 jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.
- 21. A 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R10 jelentése karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.
- 22. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 2 vagy 3; m értéke 4; A jelentése -N(Rn)- általános képletű csoport, ahol R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
- 23. A 22. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése 2-metil-propil-csoport; és R11 jelentése metilcsoport.
- 24. A 23. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése -CH2-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése karboxil-, hidroxi-amino-karbonil-, N-hidroxi-formil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy benzil-oxi-amino-karbonil-csoport.
- 25. A 24. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 2 és R1 jelentése -CH2-C(O)NHOH csoport.
- 26. Gyógyszerészeti készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
- 27. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása különálló sztereoizomerként vagy sztereoizomerek elegyeként, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóként emlősökben sejtközi állomány metalloproteáz-aktivitás gátlására alkalmas gyógyszer előállításában.
- 28. Eljárás (I) általános képletű vegyület különálló sztereoizomerként vagy sztereoizomer elegyként, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, a képletben a szaggatott vonalak adott esetben jelen levő kettős kötéseket jelentenek;és amikor <n értéke 1, 2 vagy 3;m értéke 3 vagy 4;A jelentése -CH2- csoport;R1 jelentésea) -CH2-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése merkapto-, acetil-tio-, karboxil-, hidroxi-amino-karbonil-, N-hidroxi-formilamino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy aril-(l -4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, ahol aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport; benzil-oxi-amino-karbonil-csoport, morfolino-(l-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, vagyOH általános képletű csoport, ahol R6 jelentése kinol-2-il-, naft-l-il-, naft-2-il-, piridil- vagy fenilcsoport;b) -CH(R7)-R8 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, amino-karbonil- vagy karboxilcsoport; ésR8 jelentése karboxil-, benzil-oxi-amino-karbonil-, hidroxi-amino-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;c) -NH-CH(R9)-R10 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R10 jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ahol aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport; vagy foszfonilcsoport;HU 222 818 Β1R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol aril jelentése fenilvagy naftilcsoport; és 5R3 jelentése hidrogénatom; vagy amikor n értéke 2 vagy 3; m értéke 3 vagy 4;A jelentése -N(R*')- általános képletű csoport, ahol 10R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R1, R2 és R3 jelentése a fenti; azzal jellemezve, hogya) egy (J) általános képletűb) egy (la) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R3, R7a, R14 és p jelentése a fenti, enyhén savas körülmények között reagáltatunk, így (lb) általános képletű (J) 20 vegyületet kapunk, ahol R2, R3, R7a és p jelentése a fenti; vagyc) egy (lb) általános képletű vegyületet, a képletben R2, R3, R7a és p jelentése a fenti, O-benzil-hidroxilaminnal reagáltatunk, így (Ic) általános képletű vegyületet, a képletben R3 jelentése hidrogénatom, és p értéke 5, 6, 7 vagy 8, egy (K) általános képletű vegyülettel lí oc ϊϊ“R7 0 (K) vegyületet kapunk, ahol R2, R3, R7a és p jelentése a fenti; vagyd) egy (Ic) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R3, R7a és p jelentése a fenti, katalitikusán hidroreagáltatunk, a képletben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l —4 szénatomos alkil)- vagy aril-(l-4 szén- 40 atomos alkil)-csoport, ahol aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport; R7a jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és R14 jelentése tercbutil- vagy benzilcsoport, így (la) általános képletű (la) vegyületet kapunk, amelyben R2, R3, R7a és p jelentése a fenti; vagye) egy (J) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2, R3, R7a, R14 és p jelentése a (J) és (la) (K) általános képletű vegyületekre meghatározott; vagy 60HU 222 818 Β1 vegyületet, a képletben R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és p értéke 5,6, vagy 8, egy (M) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l — 4 szénatomos alkil)- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport; így (le) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R2, R3 és p jelentése a (J) és (M) általános képletű vegyületekre meghatározott; vagyf) egy (le) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R3 és p jelentése a fenti, NH4OH-dal reagáltatunk, így (If) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R2, R3 és p jelentése a fenti; vagyg) egy szabad bázis formában levő (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatunk, így gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót kapunk; vagyh) egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját egy bázissal reagáltatjuk, így a megfelelő szabad bázist kapjuk; vagyi) egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját az (I) általános képletű vegyület egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10265593A | 1993-08-05 | 1993-08-05 | |
| PCT/US1994/008510 WO1995004735A1 (en) | 1993-08-05 | 1994-07-27 | Matrix metalloprotease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT74586A HUT74586A (en) | 1997-01-28 |
| HU222818B1 true HU222818B1 (hu) | 2003-11-28 |
Family
ID=22290977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9600249A HU222818B1 (hu) | 1993-08-05 | 1994-07-27 | Mátrix metalloproteáz inhibitor hatású indolszármazékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0712403B1 (hu) |
| JP (1) | JPH09501430A (hu) |
| KR (1) | KR100347646B1 (hu) |
| CN (1) | CN1040211C (hu) |
| AT (1) | ATE157979T1 (hu) |
| AU (1) | AU679109B2 (hu) |
| BR (1) | BR9407217A (hu) |
| CA (1) | CA2168791A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ290030B6 (hu) |
| DE (1) | DE69405572T2 (hu) |
| DK (1) | DK0712403T3 (hu) |
| ES (1) | ES2105744T3 (hu) |
| FI (1) | FI112660B (hu) |
| GR (1) | GR3024698T3 (hu) |
| HU (1) | HU222818B1 (hu) |
| NO (1) | NO307755B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ271765A (hu) |
| PL (1) | PL177661B1 (hu) |
| RU (1) | RU2132851C1 (hu) |
| UA (1) | UA50707C2 (hu) |
| WO (1) | WO1995004735A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA945847B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5773428A (en) * | 1993-08-05 | 1998-06-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Matrix metalloprotease inhibitors |
| US6013792A (en) * | 1993-08-05 | 2000-01-11 | Syntex (U.S.A.), Inc. | Matrix metalloprotease inhibitors |
| ATE205184T1 (de) | 1995-11-23 | 2001-09-15 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitoren |
| DK0874830T3 (da) * | 1995-12-08 | 2003-04-22 | Agouron Pharma | Metalloproteinaseinhibitor, farmaceutisk præparat indeholdende denne og den farmaceutiske anvendelse samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
| EP0925278B1 (en) | 1996-09-10 | 2002-07-17 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Cytostatic hydroxamic acid derivatives |
| US6462023B1 (en) | 1996-09-10 | 2002-10-08 | British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. | Cytostatic agents |
| US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
| US6174915B1 (en) | 1997-03-25 | 2001-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| US5985911A (en) * | 1997-01-07 | 1999-11-16 | Abbott Laboratories | C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion |
| US5952320A (en) * | 1997-01-07 | 1999-09-14 | Abbott Laboratories | Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion |
| US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| GB9818605D0 (en) | 1998-08-26 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Formamide compounds as therepeutic agents |
| US6172064B1 (en) | 1998-08-26 | 2001-01-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Formamides as therapeutic agents |
| US6329400B1 (en) | 1998-08-26 | 2001-12-11 | Glaxo Wellcome Inc. | Formamide compounds as therapeutic agents |
| US6288261B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-11 | Abbott Laboratories | Inhibitors of matrix metalloproteinases |
| GB9907055D0 (en) | 1999-03-29 | 1999-05-19 | British Biotech Pharm | Antibacterial agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9000846D0 (en) * | 1990-01-15 | 1990-03-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9022117D0 (en) * | 1990-10-11 | 1990-11-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| EP0586537A4 (en) * | 1991-05-28 | 1997-06-25 | Merck & Co Inc | Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents |
| GB9122859D0 (en) * | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
1994
- 1994-07-27 BR BR9407217A patent/BR9407217A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-27 ES ES94925699T patent/ES2105744T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-27 CN CN94193630A patent/CN1040211C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-27 HU HU9600249A patent/HU222818B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 CA CA002168791A patent/CA2168791A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-27 DE DE69405572T patent/DE69405572T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-27 NZ NZ271765A patent/NZ271765A/en unknown
- 1994-07-27 AT AT94925699T patent/ATE157979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 UA UA96010343A patent/UA50707C2/uk unknown
- 1994-07-27 AU AU75519/94A patent/AU679109B2/en not_active Ceased
- 1994-07-27 WO PCT/US1994/008510 patent/WO1995004735A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-27 CZ CZ1996308A patent/CZ290030B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 DK DK94925699.4T patent/DK0712403T3/da active
- 1994-07-27 PL PL94312797A patent/PL177661B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 KR KR1019960700539A patent/KR100347646B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 JP JP7506449A patent/JPH09501430A/ja not_active Ceased
- 1994-07-27 EP EP94925699A patent/EP0712403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-27 RU RU96104354/04A patent/RU2132851C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-08-04 ZA ZA945847A patent/ZA945847B/xx unknown
-
1996
- 1996-02-02 NO NO960447A patent/NO307755B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 FI FI960482A patent/FI112660B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-11 GR GR970401215T patent/GR3024698T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3024698T3 (en) | 1997-12-31 |
| CN1132511A (zh) | 1996-10-02 |
| ES2105744T3 (es) | 1997-10-16 |
| PL177661B1 (pl) | 1999-12-31 |
| NO307755B1 (no) | 2000-05-22 |
| CN1040211C (zh) | 1998-10-14 |
| CZ290030B6 (cs) | 2002-05-15 |
| AU7551994A (en) | 1995-02-28 |
| FI112660B (fi) | 2003-12-31 |
| KR100347646B1 (ko) | 2002-12-05 |
| CZ30896A3 (en) | 1996-07-17 |
| NO960447L (no) | 1996-04-01 |
| FI960482A0 (fi) | 1996-02-02 |
| EP0712403B1 (en) | 1997-09-10 |
| NO960447D0 (no) | 1996-02-02 |
| FI960482A (fi) | 1996-02-02 |
| PL312797A1 (en) | 1996-05-13 |
| JPH09501430A (ja) | 1997-02-10 |
| CA2168791A1 (en) | 1995-02-16 |
| EP0712403A1 (en) | 1996-05-22 |
| BR9407217A (pt) | 1996-09-17 |
| DK0712403T3 (da) | 1998-01-26 |
| RU2132851C1 (ru) | 1999-07-10 |
| HUT74586A (en) | 1997-01-28 |
| WO1995004735A1 (en) | 1995-02-16 |
| UA50707C2 (uk) | 2002-11-15 |
| ATE157979T1 (de) | 1997-09-15 |
| DE69405572D1 (de) | 1997-10-16 |
| ZA945847B (en) | 1996-02-05 |
| AU679109B2 (en) | 1997-06-19 |
| DE69405572T2 (de) | 1998-02-12 |
| NZ271765A (en) | 1996-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222818B1 (hu) | Mátrix metalloproteáz inhibitor hatású indolszármazékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| EP0726903B1 (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| US6013792A (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| RU2163232C2 (ru) | Карбоксамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| RO107934B1 (ro) | Derivati de aninoacizi, procedee pentru prepararea lor si produsi intermediari | |
| EA002746B1 (ru) | Стимуляторы секреции гормона роста | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| EP0401963A1 (en) | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity | |
| US5773428A (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| EP0432975A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| TW203008B (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030924 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |