RU2132851C1 - Производные амидов, являющиеся ингибиторами матричных металлопротеаз, фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные амидов, являющиеся ингибиторами матричных металлопротеаз, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2132851C1 RU2132851C1 RU96104354/04A RU96104354A RU2132851C1 RU 2132851 C1 RU2132851 C1 RU 2132851C1 RU 96104354/04 A RU96104354/04 A RU 96104354/04A RU 96104354 A RU96104354 A RU 96104354A RU 2132851 C1 RU2132851 C1 RU 2132851C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 title claims abstract description 26
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 413
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 104
- -1 mercapto- Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 76
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 30
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 13
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 7
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108030004510 Interstitial collagenases Proteins 0.000 description 6
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 5
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- XQIHFGYUMFFCFG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylidenepentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=C)C(O)=O XQIHFGYUMFFCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVWCVXFHTHCJJB-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentanoyl chloride Chemical compound CC(C)CCC(Cl)=O SVWCVXFHTHCJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKBBWVSZMHFNLE-UHFFFAOYSA-N OC(C(C(=O)O)CC(C)C)P(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound OC(C(C(=O)O)CC(C)C)P(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 FKBBWVSZMHFNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 1h-quinoline-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S)=CC=C21 KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPGLCMWTVFXYEU-UHFFFAOYSA-N 2-[[formyl(phenylmethoxy)amino]methyl]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)CN(C=O)OCC1=CC=CC=C1 QPGLCMWTVFXYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWXGRWMELBPMCU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-phenylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(CCCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 VWXGRWMELBPMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJVKBVQGVLHONN-UHFFFAOYSA-N 6-cyanohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCCC#N NJVKBVQGVLHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBJXDSGVWCLXIQ-UHFFFAOYSA-N 7-acetamidoheptyl acetate Chemical compound CC(=O)NCCCCCCCOC(C)=O MBJXDSGVWCLXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HJGSAGJKHCDUSR-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CC(C)C)C(OCC)=O)P(COS(C)(=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C(CC(C)C)C(OCC)=O)P(COS(C)(=O)=O)=O HJGSAGJKHCDUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTOPVOTYQCSGNP-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxybutanoate Chemical compound CCC(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HTOPVOTYQCSGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Chemical class 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQDIANVAWVHZIR-OWOJBTEDSA-N trans-1,4-Dichlorobutene Chemical compound ClC\C=C\CCl FQDIANVAWVHZIR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- HHBZZTKMMLDNDN-HTQZYQBOSA-N (2R)-2-[(2R)-butan-2-yl]oxybutane Chemical compound CC[C@@H](C)O[C@H](C)CC HHBZZTKMMLDNDN-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZKJLQKUWRNIESS-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-(cyclohexylmethyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 ZKJLQKUWRNIESS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NPIMKSLXCPUXPD-SECBINFHSA-N (2r)-4-methyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C NPIMKSLXCPUXPD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEORFBTPGKHRP-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(dimethylamino)-4-methyl-2-oxochromen-3-yl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(C)=C1N1C(=O)C=CC1=O ADEORFBTPGKHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIRIXVOLLJIPF-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-(2-nitrophenoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XVIRIXVOLLJIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFUGXZVSMKHDL-UHFFFAOYSA-N 2-(acetylsulfanylmethyl)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)CSC(C)=O AVFUGXZVSMKHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYFUSCTNLUGPM-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CC1CCCCC1 VYYFUSCTNLUGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USANCVVZOHSATA-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CCC1=CC=CC=C1 USANCVVZOHSATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXPDRMJKIQIKT-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CCCC1=CC=CC=C1 BLXPDRMJKIQIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBDGRTWECSNNT-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepentanoic acid Chemical compound CCCC(=C)C(O)=O HEBDGRTWECSNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSYMPRETWMUBE-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-5-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=C2NN=NC2=C1 AKSYMPRETWMUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVYRYDARHKQAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-methylidenebutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=C)C(O)=O QJVYRYDARHKQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAUZDBFOEWAQFE-UHFFFAOYSA-N 3-o-benzyl 1-o-methyl propanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IAUZDBFOEWAQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- LYMTUUPKTSFKAQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[(phenylmethoxyamino)methyl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)CNOCC1=CC=CC=C1 LYMTUUPKTSFKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWQNYIVMNOSRS-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)CCCC(O)=O UGWQNYIVMNOSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHULXBTMXBAAP-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 VSHULXBTMXBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYJSXYQQYWMITG-UHFFFAOYSA-N 7-aminoheptan-1-ol Chemical compound NCCCCCCCO KYJSXYQQYWMITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRGLPLPJQJVZLT-UHFFFAOYSA-N 7-aminoheptan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCCCCO VRGLPLPJQJVZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAZAHJGDOHGFBV-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyheptanenitrile Chemical compound OCCCCCCC#N XAZAHJGDOHGFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPGXVLFMYDEIZ-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(=O)O)(CC(C)C)C(P(=O)CO)OCC Chemical compound C(C)C(C(=O)O)(CC(C)C)C(P(=O)CO)OCC BFPGXVLFMYDEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQMLZFUOXQZBSV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC(C)C)C(P(=O)CO)OCC)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC(C)C)C(P(=O)CO)OCC)=O QQMLZFUOXQZBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBPMESHYKKCFY-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC(C)C)C(P(=O)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)OCC)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC(C)C)C(P(=O)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)OCC)=O JXBPMESHYKKCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBINTVFMHDBRX-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC(C)C)C(P(=O)CSC1=CC=CC2=CC=CC=C12)OCC)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC(C)C)C(P(=O)CSC1=CC=CC2=CC=CC=C12)OCC)=O FEBINTVFMHDBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHRNXQSOADPGT-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC(C)C)C(P(=O)CSC1=CC=CC=C1)OCC)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC(C)C)C(P(=O)CSC1=CC=CC=C1)OCC)=O DHHRNXQSOADPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDZARLIKUHGUTR-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)P(O)(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound C(CCCC)P(O)(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 WDZARLIKUHGUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CCNCC(C)(*)C=O Chemical compound CCNCC(C)(*)C=O 0.000 description 1
- YINWIEUJIHWSBV-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(CC(C)C)CP(=O)OCC Chemical compound CCOC(=O)C(CC(C)C)CP(=O)OCC YINWIEUJIHWSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKEJFTDNTLZZMJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CC(C)C)C(OCC)=O)P(CSC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O Chemical compound CCOC(C(CC(C)C)C(OCC)=O)P(CSC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O AKEJFTDNTLZZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Chemical class 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLHXVBITYTYHA-UHFFFAOYSA-N Nitrofor Chemical group CCN(CC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O NLLHXVBITYTYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCOHBVLLSOLMR-UHFFFAOYSA-N OC(C(C(=O)O)CC(C)C)P(=O)CSC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound OC(C(C(=O)O)CC(C)C)P(=O)CSC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 LOCOHBVLLSOLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFKLKFRAMKZWJA-UHFFFAOYSA-N OC(C(C(=O)O)CC(C)C)P(=O)CSC1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound OC(C(C(=O)O)CC(C)C)P(=O)CSC1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZFKLKFRAMKZWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPDUAFCHTBGVHF-UHFFFAOYSA-N OC(C(C(=O)O)CC(C)C)P(=O)CSC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(C(C(=O)O)CC(C)C)P(=O)CSC1=CC=CC=C1 QPDUAFCHTBGVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical class [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O butylazanium Chemical compound CCCC[NH3+] HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- OFRFGNSZCYDFOH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-methylpropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC(C)C)C(=O)OCC OFRFGNSZCYDFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- COGBRDLVXMNJRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2-methylidenepentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CC(C)C COGBRDLVXMNJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001935 peptisation Methods 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDULKIZCVRUBE-HNNXBMFYSA-N tert-butyl 3-[(2S)-2-amino-3-[2-(methylamino)ethylamino]-3-oxopropyl]indole-1-carboxylate Chemical compound CNCCNC([C@@H](N)CC1=CN(C2=CC=CC=C12)C(=O)OC(C)(C)C)=O MRDULKIZCVRUBE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Соединения формулы 1, где штриховые линии обозначают необязательные двойные связи, и, если n = 1, 2 или 3; m = 3 или 4, то А обозначает -СН2-; R1 обозначает а) -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксиаминокарбонил, N -гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, морфолино (С1-С4)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или остаток формулы (i), где R6 обозначает хинол-2-ил; б) -СН(R7)-R8, где R7, обозначает алкил, гидрокси, амино, алкоксикарбонил, аминокарбонил или карбокси и R8 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, в) -NН-СН(R9)-R10, где R9 обозначает водород или алкил и R10 обозначает карбокси, аралкоксикарбонил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил и R3 обозначает водород, или, если n = 2 или 3; m = 3 или 4, то А обозначает - N(R11)-, где R11 обозначает водород или алкил; и R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения, в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смеси или их фармацевтически приемлемые соли; пригодны для ингибирования активности матричной металлопротеазы у млекопитающих. 2 с. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать матричные металлопротеазы, в частности интерстициальные коллагеназы, и, следовательно, пригодным для лечения болезненных состояний у млекопитающих, облегчаемых ингибированием таких матричных металлопротеаз.
Матричные металлопротеазы представляют собой семейство протеаз, ответственных за разложение и реконструирование соединительных тканей. Представители этого семейства ферментов обладают многочисленными свойствами, в том числе цинк- и кальций-зависимостью, секрецией в виде проферментов и 40-50% гомологичностью последовательностей аминокислот.
Семейство матричных металлопротеаз включает интерстициальные коллагеназы, полученные из фибробластов/макрофагов и нейтрофилов, которые катализируют начальное расщепление и расщепление с ограниченной скоростью нативного коллагена типов I, II, III и X.
Коллаген, главный структурный протеин у млекопитающих, является основным компонентом межклеточного вещества многих тканей, например хрящевой, костной, ткани сухожилий и кожи. Интерстициальные коллагеназы являются очень специфичными матричными металлопротеазами, которые расщепляют коллаген с получением двух фрагментов, которые спонтанно денатурируют при физиологических температурах и поэтому становятся чувствительными к расщеплению менее специфическими ферментами. Поскольку расщепление с помощью коллагеназ приводит к потере структурной целостности ткани-мишени, то вследствие этого по существу возможен и обратный процесс, и, следовательно, речь идет о хорошей мишени для терапевтического воздействия.
Помимо интерстициальных коллагеназ, семейство матричных металлопротеаз из ферментов включает две различные, но очень близкие желатиназы: фермент 72 кДа, секретируемый фибробластами, и фермент 92 кДа, высвобождаемый из одноядерных фагоцитов. Эти желатиназы обладают способностью разлагать желатины (денатурированные коллагены), нативный коллаген типов IV и V, фибронектин и нерастворимый эластин.
Семейство матричных металлопротеаз также включает стромелизины 1 и 2, обладающие способностью расщеплять широкий спектр матричных субстратов, в том числе ламинин, фибронектин, протеогликаны и коллаген типов IV и IX в их негеликоидальной области.
Матрилизин (мнимая металлопротеаза или ММП) является недавно открытым представителем семейства матричных металлопротеаз. Матрилизин обладает способностью разлагать широкий спектр матричных субстратов, в том числе протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин. Его экспрессия была зафиксирована в одноядерных фагоцитах, эксплантатах матки крыс и в единичных случаях в опухолях.
Считается, что ингибиторы матричных металлопротеаз пригодны для лечения артритов, болезней, связанных с резорбцией кости (таких, как остеопорозы), увеличения деструкции коллагена, связанного с диабетами, болезней периодонта, язв на роговице, язв на коже и метастазов опухолей. Предназначение и потенциальные возможности использования ингибиторов коллагеназ описаны, например, в J. Enzyme Inhibition (1987), т. 8, стр. 1-22, и в Drug News &. Prospectives (1990), т. 3, N 8, стр. 453-458. Ингибиторы матричных металлопротеаз также являются предметом различных патентов и заявок на патент, например, патентов US 5189178 (Galardy) и US 5183900 (Galardy), опубликованных заявок на Европейские патенты ЕР 0438223 (Beecham) и ЕР 0276436 (F.Hoffmann-La Roche), Международных заявок WO 92/21360 (Merck), WO 92/06966 (Beecham) и WO 92/09563 (Glycomed).
Объектом настоящего изобретения являются новые соединения, которые пригодны в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз, в частности интерстициальных коллагеназ, которые эффективны при лечении болезненных состояний, характеризующихся повышенной активностью матричных металлопротеаз.
Таким образом, настоящее изобретение касается производных амидов общей формулы (I):
где штриховые линии обозначают необязательные двойные связи; и, если n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; то
А обозначает - CH2-;
R1 обозначает;
a) -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, морфолино(С1-С4)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или
где R6 обозначает хинол-2-ил;
б) -CH(R7)-R8, где R7 обозначает алкил, гидрокси, амино, алкоксикарбонил, аминокарбонил или карбокси; и R8 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил;
в) -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород или алкил; и R10 обозначает карбокси или аралкоксикарбонил;
R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил;
R3 обозначает водород;
или, если n равно 2 или 3; m равно 3 или 4; то А обозначает -N(R11)-, где R11 обозначает водород или алкил; и
R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения;
в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смеси; или их фармацевтически приемлемые соли.
где штриховые линии обозначают необязательные двойные связи; и, если n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; то
А обозначает - CH2-;
R1 обозначает;
a) -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, морфолино(С1-С4)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или
где R6 обозначает хинол-2-ил;
б) -CH(R7)-R8, где R7 обозначает алкил, гидрокси, амино, алкоксикарбонил, аминокарбонил или карбокси; и R8 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил;
в) -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород или алкил; и R10 обозначает карбокси или аралкоксикарбонил;
R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил;
R3 обозначает водород;
или, если n равно 2 или 3; m равно 3 или 4; то А обозначает -N(R11)-, где R11 обозначает водород или алкил; и
R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения;
в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смеси; или их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме вышеопределенных обозначений для R3, R4, R6, R9 и R10 в соединениях формулы (I) указанные радикалы могут иметь следующие дополнительные обозначения:
R3 - галоген, алкил или алкокси;
R4 - аралкоксикарбонил;
R6 - необязательно замещенный арил, где арильная группа обозначает хинолил-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил;
R9 - аралкил;
R10 - алкоксикарбонил, фосфонил, диалкилфосфонил, метоксифосфонил.
R3 - галоген, алкил или алкокси;
R4 - аралкоксикарбонил;
R6 - необязательно замещенный арил, где арильная группа обозначает хинолил-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил;
R9 - аралкил;
R10 - алкоксикарбонил, фосфонил, диалкилфосфонил, метоксифосфонил.
В настоящем изобретении описывается также и способ ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающий назначение млекопитающему, в случае необходимости, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше, в виде отдельного стереоизомера или в виде их смеси; или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, в виде отдельного стереоизомера или в виде их смеси; или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В описании изобретения и в формуле изобретения, если не указано иное, применяются следующие определения и термины, которые имеют указанные ниже значения.
"ВОС" обозначает трет-бутоксикарбонил.
"КБЗ" обозначает бензилоксикарбонил (карбобензилокси).
"ДМФ" обозначает N,N-диметилформамид.
"ЭДКИ" обозначает N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.
"ГОБТ" обозначает 1-гидроксибензтриазол.
"Ацетилтио" обозначает радикал -SC(O)CH3.
"Галоген" обозначает бром, хлор или фтор.
"Алкил" обозначает одновалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от одного до четырех атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, 2-метилпропил (изобутил), 1-метилэтил (изопропил), н-бутил и 1,1-диметилэтил (трет.-бутил).
"Алкокси" обозначает радикал формулы -ORa, где Ra обозначает алкил, как определено выше, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, трет.-бутокси и т.п.
"Арил" обозначает фенильный или нафтильный радикал.
"Арилокси" обозначает радикал формулы -ORb, где Rb обозначает арил, как определено выше, например фенокси, хинол-2-илокси, нафт-1-илокси или нафт-2-илокси.
"Аралкил" обозначает радикал формулы -RaRb, где Ra обозначает алкил, как определено выше, и Rb обозначает арил, как определено выше, например бензил, фенилэтилен, 3-фенилпропил и т.п.
"Аралкокси" обозначает радикал формулы -ORaRb, где Ra обозначает алкил, как определено выше, и Rb обозначает арил, как определено выше, например бензилокси или 3-нафт-2-илпропокси и т.п.
"Алкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)Rb, где Rb обозначает алкокси, как определено выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил и т.п.
"Аралкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)Rc, где Rc обозначает аралкокси, как определено выше, например бензилоксикарбонил, нафт-2-илэтоксикарбонил и т.п.
"Бензилоксиаминокарбонил" обозначает радикал формулы - C(O)NHCH2Rd, где Rd обозначает фенил.
"Карбамоил" обозначает радикал -C(O)NH2.
"Карбокси" обозначает радикал -С(O)ОН.
"Гидроксиамино" обозначает радикал -NHOH.
"Гидроксиаминокарбонил" обозначает радикал -С(О)NHOH.
"Меркапто" обозначает радикал -SH.
"Сульфонил" обозначает радикал =S(O)2.
"Фосфонил" обозначает радикал -PO(ОН)2.
"Необязательный" или "необязательно" обозначает, что последовательно описанные действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что определение включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный хинол-2-ил" обозначает, что радикал хинол-2-ила может быть замещенным или может быть незамещенным и что определение включает как радикалы замещенного хинол-2-ила, так и радикалы хинол-2-ила, не имеющие замещения.
"Необязательно замещенный арил" обозначает радикал хинол-2-ила, нафт-1-ила, нафт-2-ила, пиридила или фенила, необязательно замещенный одним или более заместителями, например, такими, как галоген, алкил, алкокси, гидрокси и нитро, например 6-нитрохинол-2-ил, 6-фторхинол-2-ил, 6-гидроксихинол-2-ил, 6-метоксихинол-2-ил, 6-нитронафт-1-ил, 6-хлорнафт-1-ил, 6-гидроксинафт-1-ил, 6-метоксинафт-1-ил, 6-нитронафт-2-ил, 6-хлорнафт-2-ил, 6-гидроксинафт-2-ил, 6-метоксинафт-2-ил, 6-нитрофенил, 6-хлорфенил, 6-гидроксифенил, 6-метоксифенил, 3- метилпиридил, 4-этилпиридил и т.п.
"Необязательно замещенный карбамоил" обозначает радикал карбамоила, необязательно замещенный по атому азота одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил или аралкил.
"Аминозащитная группа", как это используется в настоящем описании, обозначает органические группы, предназначенные для защиты атомов азота от нежелательных реакций во время процессов синтеза, и включает, но не ограничена ими, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил и т.п.
"Фармацевтически приемлемая соль" включает как фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, так и фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований.
"Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам и которые образуются с помощью неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
"Фармацевтически приемлемая соль присоединения оснований" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам. Эти соли получают при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганических оснований, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в естественных условиях замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин (trimethamin), дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин (hydrabamine), холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
"Млекопитающие" включают людей и всех домашних и диких животных, в том числе, но не ограничиваясь ими, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, собак, кошек и т.п.
"Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы (1), которое, будучи назначенным млекопитающему в случае необходимости, является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, состояний болезни, облегчаемых путем ингибирования активности матричной металлопротеазы, в частности, активности интерстициальной коллагеназы. Количество соединения формулы (I), которое составляет "терапевтически эффективное количество", в значительной степени варьируется в зависимости от соединения, состояния болезни и ее серьезности, а также от млекопитающего, подвергающегося лечению, однако оно может быть определено принятым образом обычным специалистом в данной области техники, полагаясь на его собственные знания и данное описание.
"Лечение" или "лечить", как это используется в настоящем описании, охватывают любое лечение состояния болезни у млекопитающего, прежде всего у человека, которое облегчается путем ингибирования активности матричной металлопротеазы, в частности активности интерстициальной коллагеназы и т.п.; и включает:
(I) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило;
(II) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение развития болезни; или
(III) облегчение болезненного состояния, т.е. регрессию болезненного состояния.
(I) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило;
(II) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение развития болезни; или
(III) облегчение болезненного состояния, т.е. регрессию болезненного состояния.
"Стереоизомеры" относятся к соединениям, имеющим одинаковую молекулярную формулу и природу или последовательность связей, но отличаются по ориентации их атомов в пространстве. Используемая в описании номенклатура в основном представляет собой модифицированную форму номенклатуры I.U.P.A.C. (Международного союза теоретической и прикладной химии), согласно которой соединения по изобретению названы как производные фосфиновой или алкановой кислот, имеющих трициклоалкильный заместитель. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли имеют в своей структуре по крайней мере два асимметричных атома углерода; один углерод является углеродом, к которому присоединен заместитель R2, а другой углерод является углеродом, к которому присоединена индолилметильная группа. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Все указанные отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси включены в объем данного изобретения.
При обозначении отдельных стереоизомеров соединений формулы (I) R или S может быть отнесен к хиральным атомам углерода в соответствии с методикой "Правила последовательности" Кана, Ингольда и Прелога.
Например, следующее соединение формулы (I), где n равно 2; m равно 3; А обозначает -CH2-; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает -C(O)NHOH; R2 обозначает 2-метилпропил и R3 обозначает водород, т.е. соединение, имеющее следующую формулу:
названо в настоящем описании как (3R,10S)-N-гидрокси-5- метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло-[10.6.1.013,18] нонадека- 12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил) гексанамид.
названо в настоящем описании как (3R,10S)-N-гидрокси-5- метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло-[10.6.1.013,18] нонадека- 12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил) гексанамид.
Соединения формулы (I) пригодны в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз млекопитающих, в частности интерстициальных коллагеназ млекопитающих, предотвращая тем самым разложение коллагена в организме млекопитающего. Эти соединения, кроме того, пригодны для лечения болезненных состояний, связанных с увеличением активности матричных металлопротеаз, прежде всего с увеличением активности интерстициальной коллагеназы, таких, как артриты и остеоартриты, метастазы опухолей, болезни периодонта и язвы роговицы. См., например, Arthritis and Rheumatism (1993), т. 36, N 2, стр. 181-189; Arthritis and Rheumatism (1991), т. 34, N 9, стр. 1073-1075; Seminars in Arthritis and Rheumatism (1990), т. 19, N 4, Supplement I, (February), стр. 16-20; Drugs of the Future (1990), т. 15, N 5, стр. 495-508; и J. Enzyme Inhibition (1987), т. 2, стр. 1-22.
Способность соединений формулы (I) ингибировать активность матричной металлопротеазы, в частности активность интерстициальной коллагеназы, может быть продемонстрирована различными опытами in vitro и ex vivo, известными специалистам в данной области техники. Например, активность отдельной металлопротеазы может быть продемонстрирована в опытах in vitro, описанных в Anal.Biochem. (1985), т. 147, стр. 437, или их модификациях. Физиологический эффект ингибирования матричных металлопротеаз может быть продемонстрирован в опытах ex vivo на эксплантанте бычьего хряща, описанных в Methods of Enzymology (1987), т. 144, стр. 412-419, или их модификациях; или в опытах ex vivo на длинной кости эмбриона крыс, описанных в Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988), т. 85, стр. 8761-8765, или их модификациях, или в J.Clin. Invest. (1965), т. 44, стр. 103-116, или их модификациях.
Введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде приемлемой фармацевтической композиции может быть осуществлено с помощью любых приемлемых способов назначения или агентов, служащих подобным целям. Таким образом, введение может осуществляться, например, оральным, назальным, парентеральным, локальным, трансдермальным или ректальным путем в виде твердых, полутвердых или жидких дозируемых форм или дозируемых форм в виде лиофилизированного порошка, например, таких, как таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные или твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в виде унифицированных доз, пригодных для простого введения точных доз. Композиции могут включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение формулы (I) в качестве действующего вещества и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.
Обычно в зависимости от назначаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции будут содержать от примерно 1 до примерно 99 вес.% соединения(ий) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и от 99 до 1 вес. % фармацевтически пригодного эксципиента. Предпочтительно композиция должна содержать от примерно 5 до примерно 75 вес.% соединения(ий) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при этом остальное приходится на долю фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Предпочтительным путем введения является оральный с использованием обычной суточной схемы приема лекарственного средства, которая может корректироваться в зависимости от степени сложности заболевания, которое подлежит лечению. Для такого орального введения фармацевтически приемлемую композицию, включающую соединение(я) формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, получают путем добавления любых обычно используемых эксципиентов, таких как, например, фармацевтически чистые маннитол, лактоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеарат магния, натрийсахарин, тальк, эфирные производные целлюлозы, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропилгаллат и т.п.. Такие композиции имеют форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с непрерывным высвобождением лекарства и т.п.
Предпочтительно такие композиции должны иметь форму капсул, капель или таблеток и, кроме того, должны включать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дифосфат кальция и т.п., дезинтегратор, такой как натрийкроскармелоза или ее производные; замасливатель, такой как стеарат магния и т.п.; и связующее вещество, такое как крахмал, смола акации, поливинилпирролидон, желатин, эфирные производные целлюлозы и т.п.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также использованы в форме суппозитория, который включает от примерно 0,5% до примерно 50% действующего вещества, распределенного в медленно растворяющемся внутри организма носителе, например, полиоксиэтиленгликолях и полиэтиленгликолях (ПЭГ), например ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%).
Жидкие композиции для фармацевтического назначения могут, например, быть приготовлены путем растворения, диспергирования и т.д. соединения(ий) формулы (I) (от примерно 0,5% до примерно 20%) или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п., для получения раствора или суспензии.
При необходимости фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать небольшие количества добавочных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, pH буферные агенты, антиокислители и т.п., такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.
Практические способы получения таких форм дозировки известны или очевидны для специалистов в данной области техники; например, см. в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Назначаемые композиции в любом случае должны содержать терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, которое может быть облегчено путем ингибирования матричной металлопротеазы в соответствии с рекомендациями данного изобретения.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли должны назначаться в терапевтически эффективном количестве, которое в значительной степени зависит от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарств, серьезность конкретного состояния болезни и терапию, которой подвергается пациент. Обычно терапевтически эффективная суточная доза составляет от приблизительно 0,14 мг до приблизительно 14,3 мг/кг веса тела в день для соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; предпочтительно от приблизительно 0,7 мг до приблизительно 10 мг/кг веса тела в день; и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,4 мг до приблизительно 7,2 мг/кг веса тела в день. Например, при назначении человеку весом 70 кг диапазон доз может быть от приблизительно 10 мг до приблизительно 1,0 г соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в день, предпочтительно от приблизительно 50 мг до приблизительно 700 мг в день, и наиболее предпочтительно от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг в день.
Предпочтительной группой соединений формулы (I) согласно изобретению являются те соединения, в которых n равно 2 или 3; m равно 3; А обозначает - CH2-; R2 обозначает алкил или аралкил.
Предпочтительным классом соединений этой группы являются те соединения, где R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или бензилоксиаминокарбонил; и R2 обозначает 2-метилпропил.
Предпочтительным подклассом соединений этого класса являются те соединения, где n равно 2 и R1 обозначает -CH2-C(O)ОН или -CH2-C(O)NHOH.
Из указанного подкласса соединений предпочтителен такой отдельный стереоизомер, как: (3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота или (3R, 10S)-N-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексанамид.
Другим предпочтительным подклассом указанного выше класса соединений являются те соединения, где n равно 3 и R1 обозначает - CH2-C(O)NHOH.
При этом предпочтителен такой отдельный стереоизомер, как: (3R,11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло [11.6.1.014,19]эйкоза-13(20), 14(19),15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексанамид.
Кроме того, предпочтительным подклассом указанного выше класса являются соединения, где n равно 1 и R1 обозначает -CH2-C(O)ОН или -CH2-C(O)NHOH.
При этом предпочтителен отдельный стереоизомер, а именно: (3R,9S)-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота; или (3R,9S)-N-гидрокси-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9- илкарбамоил)гексанамид.
Другим предпочтительным классом соединений группы являются те соединения, где R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто или ацетилтио.
При этом предпочтителен подкласс соединений, где n равно 2 и R1 обозначает -CH2SH или -CH2C(O)CH3.
Из указанного подкласса соединений предпочтителен: (10S)-2- меркаптометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентанамид; или (10S)-2-ацетилтиометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)пентанамид.
Другим предпочтительным классом соединений указанной группы являются также соединения, где R6 обозначает хинол-2-ил.
При этом предпочтительно соединение, где n равно 2.
В частности предпочтительно следующее соединение: (10S)-[4-метил-2-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраен-10-илкарбамоил)пентил]-(хинолин-2-илтиометил)фосфиновая кислота.
Другим предпочтительным классом соединений группы являются те соединения, где R1 обозначает -CH(R7)-R8, где R7 обозначает алкил, алкоксикарбонил или карбокси; и R8 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил.
Предпочтительным подклассом соединений этого класса являются те соединения, где R7 обозначает метоксикарбонил или метил.
Особенно предпочтительными в этом подклассе являются те соединения, где R8 обозначает гидроксиаминокарбонил.
В этом подклассе особенно предпочтителен отдельный стереоизомер, где n равно 2, а именно: (3R,10S)-N-гидрокси-5-метил-2-метоксикарбонил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид.
Другим предпочтительным классом соединений группы являются те соединения, где R1 обозначает -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород или алкил; и R10 обозначает карбокси или аралкоксикарбонил.
При этом предпочтительны те соединения, где R9 обозначает алкил и R10 обозначает карбокси.
Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) являются те соединения, где n равно 2 или 3; m равно 4; А обозначает - N(R11)-, где R11 обозначает водород или алкил; R2 обозначает алкил.
Предпочтительным классом этой группы являются те соединения, где R2 обозначает 2-метилпропил; и R11 обозначает метил.
Предпочтительным подклассом соединений этого класса являются те соединения, где R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или бензилоксиаминокарбонил.
Особенно предпочтительны в этом подклассе те соединения, где n равно 2 и R' обозначает -CH2-C(O)NHOH.
Соединения формулы (I) в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смесей, а также их фармацевтически приемлемые соли являются производными пептидов, которые могут быть получены из производных составляющих альфа-аминокислот. Стандартные способы образования пептидных связей описаны в M.Bodanszky и др. The Practice of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; J.P. Greenstein и др. , Chemistry of the Amino Acids (1961), т. 1-3, John Wiley and Sons Inc.; G.R.Pettit, Synthetic Peptides (1970), т. 1-2, Van Nostrand Reinhold Company.
Амидные сочетания, используемые для образования соединений формулы (I), обычно выполняют с помощью карбодиимидного метода с такими реагентами, как дициклогексилкарбодиимид или N'-этил-N'-(3- диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДКИ) в присутствии 1-гидроксибензтриазола (ГОБТ) в инертном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ). Другие способы образования амидной или пептидной связи включают, но не ограничены ими, способы синтеза с использованием хлорангидрида кислоты, ацилазида, смешанного ангидрида или активированного эфира, такого как нитрофениловый эфир. Обычно проводят амидные сочетания в фазе раствора с пептидными фрагментами или без них.
Выбор защитных групп для концевых амино- или карбоксильных групп соединений, используемых для получения соединений формулы (I), определяется отчасти конкретными условиями амидного или пептидного сочетания, а отчасти компонентами аминокислоты и/или пептида, включенными в сочетание. Обычно используемые аминозащитные группы включают те, которые хорошо известны в данной области техники, например бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Предпочтительно использовать либо ВОС, либо бензилоксикарбонил (КБЗ) в качестве защитной группы для α-аминогруппы из-за относительной простоты ее удаления слабыми кислотами, например трифторуксусной кислотой (ТФК) или соляной кислотой в этилацетате; или с помощью каталитического гидрирования.
Индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) можно разделять друг от друга способами, известными специалистам в данной области техники, например путем селективной кристаллизации или хроматографии, и/или способами, приведенными в описании.
Комбинации заместителей и/или переменных в соединениях формулы (I) допустимы только в тех случаях, если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Способ получения соединений формулы I включает нижеописанные стадии.
А. Получение промежуточных продуктов: соединения формулы (J)
Соединения следующей формулы (J):
где R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; а p равно 5, 6, 7 или 8; используют при получении соединений формулы (I) и получают в соответствии с реакционной схемой 1 (см. в конце описания), где R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; p равно 5, 6, 7 или 8; ВОС обозначает трет-бутоксикарбонил, и R13 обозначает водород, мезил или тозил.
Соединения следующей формулы (J):
где R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; а p равно 5, 6, 7 или 8; используют при получении соединений формулы (I) и получают в соответствии с реакционной схемой 1 (см. в конце описания), где R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; p равно 5, 6, 7 или 8; ВОС обозначает трет-бутоксикарбонил, и R13 обозначает водород, мезил или тозил.
Соединения формул (В) и (F) являются коммерчески доступными, например, выпускаются фирмами Karl Industries, Inc. или Sigma соответственно, или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Обычно соединения формулы (J) получают способом, который включает сначала этерификацию спирта формулы (В) уксусным ангидридом в присутствии основания, предпочтительно пиридина, для образования соединения формулы (С), которое затем восстанавливают в присутствии уксусного ангидрида для образования соединения формулы (D). Соединение формулы (D) подвергают гидролизу в кислотных условиях, предпочтительно соляной кислотой, для образования соединения формулы (Е), которое затем подвергают сочетанию с соединением формулы (F) в стандартных условиях пептидного сочетания, например, с ЭДКИ в присутствии ГОБТ в ДМФ, для образования соединения формулы (G), где R13 обозначает гидроксил. Это соединение затем обрабатывают либо тозилхлоридом, либо мезилхлоридом для образования соединения формулы (G), где R13 обозначает мезил или тозил. Путем циклизации полученных таким образом тозилатов с избытком NaH в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ, при сильном разбавлении и при комнатной температуре получают соединения формулы (Н). Защитную группу в соединениях формулы (Н) удаляют в слабокислой среде предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты (ТФК), получая соединения формулы (J).
Б. Получение соединений формул (Ia), (Ib), (Ic) и (Id)
Соединения формулы (Ia) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает трет-бутоксикарбонил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формулы (Ia) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает трет-бутоксикарбонил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формулы (Ib) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает карбокси; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формулы (Ic) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает бензилоксиаминокарбонил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формулы (Id) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает гидроксиаминокарбонил; R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формул (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) получают по приведенной ниже реакционной схеме 2, где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, R14 обозначает трет.-бутил или бензил и R7a обозначает водород или алкоксикарбонил.
Соединения формулы (К) получают способами, приведенными в описании, или они могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Обычно соединения формул (Ia), (Ib) и (Ic) получают сначала сочетанием соединения формулы (J) с соединением формулы (К) в стандартных условиях пептидного сочетания для образования соединения формулы (Ia). Защитную группу в соединении формулы (Ia) затем удаляют в слабо кислой среде, получая соединение формулы (Ib).
Соединение формулы (Ib) затем подвергают сочетанию с О-бензилгидроксиламином в стандартных условиях пептидного сочетания для образования соединения формулы (Ic). Бензильную защитную группу в соединении формулы (Ic) затем удаляют в условиях каталитического гидрирования, получая соединение формулы (Id).
В. Получение соединений формул (Ie) и (If)
Соединения формулы (Ie) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-; R1 обозначает - CH2-R4, где R4 обозначает ацетилтио; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород.
Соединения формулы (Ie) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-; R1 обозначает - CH2-R4, где R4 обозначает ацетилтио; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород.
Соединения формулы (If) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород.
Соединения формул (Ie) и (If) получают в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 3, где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения и p равно 5, 6, 7 или 8.
Соединения формулы (M) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Обычно соединения формул (Ie) и (If) получают сначала сочетанием соединения формулы (M) с соединением формулы (J) в стандартных условиях пептидного сочетания для образования соединения формулы (Ie). Путем обработки соединений формулы (Ie) концентрированным NH4OH в метаноле получают соответствующие соединения формулы (If).
Г. Получение индивидуальных стереоизомеров соединений формулы (К)
Соединения формулы (К):
где R14 обозначает трет-бутил или бензил и R7a обозначает водород, алкоксикарбонил, гидроксикарбамоил, карбокси или необязательно замещенный карбамоил, используют для получения соединений формулы (I)
Индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (К) используют для получения индивидуальных стереоизомеров соединений формулы (I). В частности, соединения нижеприведенной формулы (Ka):
где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R7b обозначает водород, являются стереоизомерами соединений формулы (К), которые имеют R-конфигурацию вокруг атома углерода, к которому присоединен заместитель R2.
Соединения формулы (К):
где R14 обозначает трет-бутил или бензил и R7a обозначает водород, алкоксикарбонил, гидроксикарбамоил, карбокси или необязательно замещенный карбамоил, используют для получения соединений формулы (I)
Индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (К) используют для получения индивидуальных стереоизомеров соединений формулы (I). В частности, соединения нижеприведенной формулы (Ka):
где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R7b обозначает водород, являются стереоизомерами соединений формулы (К), которые имеют R-конфигурацию вокруг атома углерода, к которому присоединен заместитель R2.
Соединения формулы (Ka) получают в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 4, где R2 и R7b имеют значения, указанные выше.
Аналогичным способом, но заменяя сультам D-(-)-2,10-камфоры на сультам L-(+)-2,10-камфоры, получали соответствующие индивидуальные изомеры с S-конфигурацией.
Соединения формулы (HH) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например способом, описанным ниже в примере 11. Сультам L-(+)-2,10-камфоры и сультам D-(-)-2,10-камфоры являются коммерчески доступными, например, выпускаются фирмой Aldrich.
Обычно соединения формулы (Ka) получают, конденсируя сначала соединение формулы (HH) с сультамом L-(+)-2,10-камфоры и получая соединение формулы (N). Используя NaHMDS для образования аниона в течение часа, реакцию затем останавливают добавлением трет. -бутилбромацетата для получения соответствующего эфира формулы (Q). Затем удаляют камфорную группу в щелочной среде, получая индивидуальный стереоизомер соединения формулы (Ka), где углерод, к которому присоединен заместитель R2, находится в (R)-конфигурации.
Соединения формулы (Kb)
где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R7c обозначает алкоксикарбонил,
также являются индивидуальными стереоизомерами соединений формулы (К) и их получают в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 5, где R2 и R7c имеют значения, указанные выше.
где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R7c обозначает алкоксикарбонил,
также являются индивидуальными стереоизомерами соединений формулы (К) и их получают в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 5, где R2 и R7c имеют значения, указанные выше.
Соединения формул (R) и (Т) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
Обычно соединения формулы (Kb) получают, сначала обрабатывая соединение формулы (R) изобутеном и каталитическим количеством концентрированной H2SO4 в метиленхлориде с последующей перегонкой для получения соединения формулы (S). Соединение формулы (S) затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (Т) в присутствии трет.-бутоксида калия для получения соединения формулы (U). Путем гидролиза соединения формулы (U) в кислой среде, предпочтительно с трифторуксусной кислотой при комнатной температуре, получают соединение формулы (Kb), где R7c обозначает алкоксикарбонил.
Соединения формулы (К), где R7a обозначает карбокси, могут быть получены из соединений формулы (Kb), где R7c обозначает алкоксикарбонил, способами, известными специалистам в данной области техники.
В дополнение к вышеописанным способам получения индивидуальных стереоизомеров соединений формулы (К), соединения формулы (К), где R7a обозначает алкил, могут быть получены обработкой соединения формулы (К), где R7a обозначает водород, в апротонном растворителе, например ТГФ, в присутствии NaN(тетраметилсилана)2 с галоалканом, предпочтительно йодметаном, для получения соединения формулы (К), где R7a обозначает алкил.
Д. Получение соединений формулы (Ig)
Соединения формулы (Ig) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает
где R6 обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил; R2 обозначает алкил и R3 обозначает водород.
Соединения формулы (Ig) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает
где R6 обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил; R2 обозначает алкил и R3 обозначает водород.
Соединения формулы (Ig) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 6, где p равно 5, 6, 7 или 8; R2, R3 и R6 имеют указанные выше значения и R12a обозначает мезил или тозил.
Соединения формулы (W) могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, или могут быть получены в соответствии со способом, описанным ниже в примере 19. Соединения формулы (Z) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
Обычно соединения формулы (Ig) получают, сначала обрабатывая соединение формулы (W) формамидом для получения соединения формулы (X). Соединение формулы (X) затем обрабатывают хлоридом тозила или мезила в щелочной среде для получения соединения формулы (Y). Соединение формулы (Y) затем подвергают взаимодействию с солью соединения формулы (Z) (предпочтительно натриевой солью, полученной взаимодействием соединения формулы (Z) с гидридом натрия) для получения соединения формулы (AA). Соединение формулы (AA) затем подвергают гидролизу в щелочной среде для получения соединения формулы (BB). Соединение формулы (BB) подвергают сочетанию с соединением формулы (J) в стандартных для пептидов условиях, предпочтительно с 1,1'-карбонилдиимидазолом, для получения соединения формулы (Ig).
Е. Получение соединений формул (Ih), (Ii) и (Ij)
Соединения формул (Ih), (Ii) и (Ij) являются соединениями формулы (Ib), формулы (Ic) и формулы (Id) соответственно, как описано выше в разделе Б, где индольное кольцо является полностью насыщенным. Их получают в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 7, где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; R7a обозначает водород и p равно 5, 6, 7 или 8.
Соединения формул (Ih), (Ii) и (Ij) являются соединениями формулы (Ib), формулы (Ic) и формулы (Id) соответственно, как описано выше в разделе Б, где индольное кольцо является полностью насыщенным. Их получают в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 7, где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; R7a обозначает водород и p равно 5, 6, 7 или 8.
Обычно соединения формул (Ih), (Ii) и (Ij) получают, восстанавливая сначала соединение формулы (Ib) в условиях каталитического гидрирования для образования соединения формулы (Ih). Соединение формулы (Ih) затем подвергают взаимодействию с О-бензилгидроксиламином в условиях стандартного пептидного сочетания для получения соединения формулы (Ii). После этого из соединения формулы (Ii) удаляют бензильную защитную группу в условиях каталитического гидрирования для получения соединения формулы (Ij).
Ж. Получение соединений формул (Ik), (Il), (Im) и (In)
Соединения формулы (Ik) представляют собой соединения формулы (I) с аллильной связью, где n равно 2 или 3; m равно 4; А обозначает - NR11, где R11 обозначает водород или алкил; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает трет-бутоксикарбонил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формулы (Ik) представляют собой соединения формулы (I) с аллильной связью, где n равно 2 или 3; m равно 4; А обозначает - NR11, где R11 обозначает водород или алкил; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает трет-бутоксикарбонил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формулы (II) представляют собой соединения формулы (I) с аллильной связью, где n равно 2 или 3; m равно 4; А обозначает -NR11, где R11 обозначает водород или алкил; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает карбокси; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формулы (Im) представляют собой соединения формулы (I) с аллильной связью, где n равно 2 или 3; m равно 4; А обозначает -NR11, где R11 обозначает водород или алкил; R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает бензилоксиаминокарбонил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формулы (In) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 2 или 3; m равно 4; А обозначает -NR11, где R11 обозначает водород или алкил; R1 обозначает -CH2-R4 где R4 обозначает гидроксиаминокарбонил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формул (Ik), (Il), (Im) и (In) получают в соответствии с реакционной схемой 8 (см. в конце описания), где n равно 2 или 3; R2 и R11 имеют указанные выше значения; R14 обозначает трет.-бутил; R7a обозначает водород; и ВОС обозначает трет.-бутоксикарбонил.
Соединения формулы (К) получают способами, известными специалистам в данной области техники, или представленными в описании способами.
Обычно соединения формул (Ik), (II), (Im) и (In) получают сначала взаимодействием соединений формулы (F) с диаминоалканом или моноалкилзамещенным диаминоалканом в стандартных условиях пептидного сочетания, например с ГОБТ и ЭДКИ, в инертном растворителе, например ДМФ, для образования соединения формулы (DD). Соединение формулы (DD) затем подвергают взаимодействию с транс-1,4-дихлорбут-2-еном в щелочной среде для образования соединения формулы (ЕЕ). Аминозащитную группу соединения формулы (ЕЕ) удаляют в слабокислой среде, предпочтительно с трифторуксусной кислотой, для образования соединения формулы (FF).
Соединение формулы (FF) затем подвергают сочетанию с соединением формулы (К) в стандартных условиях пептидного сочетания, например с ГОБТ и ЭДКИ, для образования соединения формулы (Ik). Защитную группу соединения формулы (Ik) удаляют в слабокислой среде, предпочтительно с трифторуксусной кислотой, для образования соединения формулы (Il). Соединение формулы (II) затем обрабатывают О-бензилгидроксиламином в стандартных условиях пептидного сочетания для получения соединения формулы (Im). Защитную группу соединения формулы (Im) удаляют в условиях каталитического гидрирования для получения соединения формулы (In).
З. Получение соединений формул (Io) и (Ip)
Соединения формулы (Io) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-, R1 обозначает -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает аралкоксикарбонил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формулы (Io) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-, R1 обозначает -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает аралкоксикарбонил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формулы (Ip) представляют собой соединения формулы (I), где n равно 1, 2 или 3; m равно 3 или 4; А обозначает -CH2-, R1 обозначает -NH-CH(R9)-R10, R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает карбокси; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси.
Соединения формул (Io) и (Ip) получают в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 9, где p равно 5, 6, 7 или 8; R2, R3 и R9 имеют указанные выше значения.
Соединения формулы (JJ) получают способами, известными специалистам в данной области техники, или способом, описанным ниже в примере 36.
Обычно соединения формулы (Il) и (Im) получают сначала обработкой соединения формулы (JJ) ангидридом трифторметансульфокислоты, а затем обработкой соединением формулы (KK) в щелочной среде для образования соединения формулы (LL). Затем соединение формулы (LL) подвергают гидролизу в слабокислой среде, предпочтительно с трифторуксусной кислотой, для образования соединения формулы (ММ). После чего соединение формулы (ММ) подвергают сочетанию с соединением формулы (J) в стандартных условиях пептидного сочетания для образования соединения формулы (Io). Затем в соединении (Io) удаляют защитную группу для образования соединения формулы (Ip).
Кроме того, все соединения формулы (I), существующие в виде свободного основания, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли путем обработки подходящей неорганической или органической кислотой. Соли соединений формулы (I) могут также быть превращены в форму свободного основания или другую соль.
В целом, соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (In), (Io) и (Ip), которые все являются соединениями формулы (I), получают путем:
1. взаимодействия соединения формулы (К), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R7a обозначает водород или алкоксикарбонил; и R14 обозначает трет.-бутил или бензил; с соединением формулы (J), где p равно 5, 6, 7 или 8; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; для получения соединения формулы (Ia), где p, R2, R3, R7a и R14 имеют значения, указанные для соединений формул (К) и (J);
2. обработки соединения формулы (Ia), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; R7a обозначает водород или алкоксикарбонил; R14 обозначает трет. -бутил или бензил; для получения соединения формулы (Ib), где p, R2, R3 и R7a имеют значения, указанные для соединения формулы (Ia);
3. обработки соединения формулы (Ib), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; и R7a обозначает водород или алкоксикарбонил; с О-бензилгидроксиламином для получения соединения формулы (Ic), где p, R2, R3 и R7а имеют значения, указанные для соединения формулы (Ib);
4. обработки соединения формулы (Ic), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; и R7a обозначает водород или алкоксикарбонил; для получения соединения формулы (Id), где p, R2, R3 и R7a имеют значения, указанные для соединения формулы (Ic);
5. взаимодействия соединения формулы (М), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; с соединением формулы (J), где p равно 5, 6, 7 или 8; и R3 обозначает водород, для получения соединения формулы (Ie), где p, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединений формул (М) и (J);
6. обработки соединения формулы (Ie), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород; для получения соединения формулы (If), где p, R2, R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ie);
7. взаимодействия соединения формулы (BB), где R2 обозначает алкил; и R6 обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил и фенил; с соединением формулы (J), где p равно 5, 6, 7 или 8; и R3 обозначает водород, для получения соединения формулы (Ig), где p, R2, R3 и R6 имеют значения, указанные для соединений формул (BB) и (J);
8. обработки соединения формулы (Ib), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; для получения соединения формулы (Ih), где p, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ib);
9. обработки соединения формулы (Ih), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; для получения соединения формулы (Ii), где p, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ih);
10. обработки соединения формулы (Ii), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; для получения соединения формулы (Ij), где p, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ii);
11. взаимодействия соединения формулы (FF), где n равно 2 или 3; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; и R11 обозначает водород или алкил; с соединением формулы (К), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R7a обозначает водород; и R14 обозначает трет. -бутил; для получения соединения формулы (Ik), где n, R2, R3, R7a, R11 и R14 имеют значения, указанные для соединений формул (FF) и (К);
12. обработки соединения формулы (Ik), где n равно 2 или 3; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; R7a обозначает водород; R11 обозначает водород или алкил и R14 обозначает трет.-бутил; для получения соединения формулы (Il), где n, R2, R3, R7a и R11 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ik);
13. обработки соединения формулы (Il), где n равно 2 или 3; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; R7a обозначает водород; R11 обозначает водород или алкил; О-бензилгидроксиламином для получения соединения формулы (Im), где n, R2, R3, R7a и R11 имеют значения, указанные для соединения формулы (Il);
14. обработки соединения формулы (Im), где n равно 2 или 3; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; R7a обозначает водород; R11 обозначает водород или алкил; для получения соединения формулы (In), где n, R2, R3, R7a и R11 имеют значения, указанные для соединения формулы (GG);
15. взаимодействия соединения формулы (ММ), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R9 обозначает водород, алкил или аралкил; с соединением формулы (J), где p равно 5, 6, 7 или 8; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, для получения соединения формулы (Io), где p, R2, R3 и R9 имеют значения, указанные для соединений формул (ММ) и (J); и
16. обработки соединения формулы (Io), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; и R9 обозначает водород, алкил или аралкил; для получения соединения формулы (Ip), где p, R2, R3 и R9 имеют значения, указанные для соединения формулы (Io).
1. взаимодействия соединения формулы (К), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R7a обозначает водород или алкоксикарбонил; и R14 обозначает трет.-бутил или бензил; с соединением формулы (J), где p равно 5, 6, 7 или 8; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; для получения соединения формулы (Ia), где p, R2, R3, R7a и R14 имеют значения, указанные для соединений формул (К) и (J);
2. обработки соединения формулы (Ia), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; R7a обозначает водород или алкоксикарбонил; R14 обозначает трет. -бутил или бензил; для получения соединения формулы (Ib), где p, R2, R3 и R7a имеют значения, указанные для соединения формулы (Ia);
3. обработки соединения формулы (Ib), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; и R7a обозначает водород или алкоксикарбонил; с О-бензилгидроксиламином для получения соединения формулы (Ic), где p, R2, R3 и R7а имеют значения, указанные для соединения формулы (Ib);
4. обработки соединения формулы (Ic), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; и R7a обозначает водород или алкоксикарбонил; для получения соединения формулы (Id), где p, R2, R3 и R7a имеют значения, указанные для соединения формулы (Ic);
5. взаимодействия соединения формулы (М), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; с соединением формулы (J), где p равно 5, 6, 7 или 8; и R3 обозначает водород, для получения соединения формулы (Ie), где p, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединений формул (М) и (J);
6. обработки соединения формулы (Ie), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород; для получения соединения формулы (If), где p, R2, R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ie);
7. взаимодействия соединения формулы (BB), где R2 обозначает алкил; и R6 обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил и фенил; с соединением формулы (J), где p равно 5, 6, 7 или 8; и R3 обозначает водород, для получения соединения формулы (Ig), где p, R2, R3 и R6 имеют значения, указанные для соединений формул (BB) и (J);
8. обработки соединения формулы (Ib), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; для получения соединения формулы (Ih), где p, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ib);
9. обработки соединения формулы (Ih), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; для получения соединения формулы (Ii), где p, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ih);
10. обработки соединения формулы (Ii), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; для получения соединения формулы (Ij), где p, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ii);
11. взаимодействия соединения формулы (FF), где n равно 2 или 3; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; и R11 обозначает водород или алкил; с соединением формулы (К), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R7a обозначает водород; и R14 обозначает трет. -бутил; для получения соединения формулы (Ik), где n, R2, R3, R7a, R11 и R14 имеют значения, указанные для соединений формул (FF) и (К);
12. обработки соединения формулы (Ik), где n равно 2 или 3; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; R7a обозначает водород; R11 обозначает водород или алкил и R14 обозначает трет.-бутил; для получения соединения формулы (Il), где n, R2, R3, R7a и R11 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ik);
13. обработки соединения формулы (Il), где n равно 2 или 3; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; R7a обозначает водород; R11 обозначает водород или алкил; О-бензилгидроксиламином для получения соединения формулы (Im), где n, R2, R3, R7a и R11 имеют значения, указанные для соединения формулы (Il);
14. обработки соединения формулы (Im), где n равно 2 или 3; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; R7a обозначает водород; R11 обозначает водород или алкил; для получения соединения формулы (In), где n, R2, R3, R7a и R11 имеют значения, указанные для соединения формулы (GG);
15. взаимодействия соединения формулы (ММ), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; и R9 обозначает водород, алкил или аралкил; с соединением формулы (J), где p равно 5, 6, 7 или 8; и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, для получения соединения формулы (Io), где p, R2, R3 и R9 имеют значения, указанные для соединений формул (ММ) и (J); и
16. обработки соединения формулы (Io), где p равно 5, 6, 7 или 8; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси; и R9 обозначает водород, алкил или аралкил; для получения соединения формулы (Ip), где p, R2, R3 и R9 имеют значения, указанные для соединения формулы (Io).
Следующие примеры приведены в качестве рекомендаций для осуществления настоящего изобретения на практике и не ограничивают объем изобретения.
Пример 1
Соединение формулы (Е)
А. 6-Циано-1-гексанол (7,1 г, 55,8 ммоля) растворяли в 30 мл уксусного ангидрида в атмосфере аргона. К этому материалу добавляли по каплям 5,3 мл (65,4 ммоля) пиридина и смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Содержимое колбы затем сливали в химический стакан, содержащий 50 мл ледяной воды, и материал перемешивали в течение 15 минут. Затем смесь перемещали в делительную воронку объемом 250 мл и добавляли простой эфир (100 мл). После встряхивания эфирную фазу выделяли, а водную фазу дважды промывали простым эфиром (2х100 мл). Объединенную эфирную фазу промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и фильтровали. Путем выпаривания (роторный испаритель и вакуумный насос) получали 6-циано-1-ацетоксигексан (соединение формулы (С)), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Соединение формулы (Е)
А. 6-Циано-1-гексанол (7,1 г, 55,8 ммоля) растворяли в 30 мл уксусного ангидрида в атмосфере аргона. К этому материалу добавляли по каплям 5,3 мл (65,4 ммоля) пиридина и смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Содержимое колбы затем сливали в химический стакан, содержащий 50 мл ледяной воды, и материал перемешивали в течение 15 минут. Затем смесь перемещали в делительную воронку объемом 250 мл и добавляли простой эфир (100 мл). После встряхивания эфирную фазу выделяли, а водную фазу дважды промывали простым эфиром (2х100 мл). Объединенную эфирную фазу промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и фильтровали. Путем выпаривания (роторный испаритель и вакуумный насос) получали 6-циано-1-ацетоксигексан (соединение формулы (С)), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Б. 6-Циано-1-ацетоксигексан (55,8 ммоля) растворяли в приблизительно 100 мл уксусного ангидрида в реакционном сосуде Парра (объемом 500 мл). Сюда же добавляли уксусную кислоту (0,5 мл), а затем оксид платины (100 мг). Сосуд помещали в гидрогенизатор Парра и пропускали газообразный водород при давлении 40 фунт/дюйм2 (2,8 кг/см3). Материал встряхивали в течение 12 часов, фильтровали через целит (для удаления катализатора), загружали свежий оксид платины (100 мг) и водород (при давлении 40 фунт/дюйм2) и встряхивали еще в течение 24 часов. Материал фильтровали через целит и все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении (роторный испаритель). Целевой 1-ацетокси-7-ацетамидогептан был достаточно чистым для использования на следующей стадии (выход 11,8 г).
В. 1-Ацетокси-7-ацетамидогептан (11,8 г, 54,3 ммоля) растворяли в 20 мл метанола в круглодонной колбе объемом 200 мл. Сюда же добавляли 50 мл 40%-ной водной соляной кислоты и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 60 часов. Все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Целевой 7-амино-1- гептанол получали в виде кристаллической гидрохлоридной соли, температура плавления 74-81oC, МС: 131 (MH+).
Пример 2
Соединение формулы (G)
А. N-метилморфолин (2,2 мл, 19,7 ммоля) добавляли по каплям при комнатной температуре к гидрохлоридной соли 7-амино-1-гептанола (3,3 г, 19,7 ммоля) в 50 мл сухого ДМФ в атмосфере аргона при перемешивании. После перемешивания в течение 5 минут добавляли следующую смесь: N-трет.-бутоксикарбонил-L-триптофан (5 г, 16,45 ммоля), 1-гидроксибензотриазол (2,52 г, 16,45 ммоля) и гидрохлорид ЭДКИ (4,73 г, 24,7 ммоля). Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем ДМФ удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали холодной 2,5%-ной HCl (100 мл) и этилацетатом (3х100 мл) и перемещали в делительную воронку. Органическую фазу выделяли и промывали последовательно холодной 2,5%-ной HCl (100 мл), а затем соляным раствором (100 мл). Этилацетатную фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая N-трет.-бутоксикарбонил-L- триптофан-N'-(7-гидроксигептил)амид.
Соединение формулы (G)
А. N-метилморфолин (2,2 мл, 19,7 ммоля) добавляли по каплям при комнатной температуре к гидрохлоридной соли 7-амино-1-гептанола (3,3 г, 19,7 ммоля) в 50 мл сухого ДМФ в атмосфере аргона при перемешивании. После перемешивания в течение 5 минут добавляли следующую смесь: N-трет.-бутоксикарбонил-L-триптофан (5 г, 16,45 ммоля), 1-гидроксибензотриазол (2,52 г, 16,45 ммоля) и гидрохлорид ЭДКИ (4,73 г, 24,7 ммоля). Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем ДМФ удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали холодной 2,5%-ной HCl (100 мл) и этилацетатом (3х100 мл) и перемещали в делительную воронку. Органическую фазу выделяли и промывали последовательно холодной 2,5%-ной HCl (100 мл), а затем соляным раствором (100 мл). Этилацетатную фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая N-трет.-бутоксикарбонил-L- триптофан-N'-(7-гидроксигептил)амид.
ИК (чистый): 3300, 2921, 1685, 1645, 1490, 1356, 1157 см-1.
1H-ЯМР (80 МГц, CDCl3): δ 0,98-1,62 (m, 10Н, -(CH2)5-), 1,45 (s, 9H, трет. -бутил), 2,86-3,32 (m, 4H, CH-CH2, HN-CH2), 3,68 (t, 2Н, J=5,6 Гц, -CH2ОН), 4,22-4,55 (m, 1H, CH), 5,12-5,32 (широкий d, 1H, NH-CH), 5,65-5,9 (широкий t, 1H, NH-CH2), 6,98-7,92 (m, 5H, ArH), 8,63 (широкий s, индол NH).
Б. Раствор N-трет. -бутоксикарбонил-L-триптофан-N'-(7- гидроксигептил)амида (8,2 г) в 150 мл безводного пиридина охлаждали до 0oC (ледяная баня). Пара-толуолсульфонилхлорид (4,7 г) добавляли к раствору в виде одной порции и охлажденную смесь оставляли перемешиваться в течение 7 часов. Реакцию останавливали, добавляя 50 мл ледяной воды и удаляя все летучие компоненты при пониженном давлении. Продукт N-трет.-бутоксикарбонил-L-триптофан-N'-[7-(4'-метилфен-1- илсульфонилокси)гептил]амид выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве растворителей для элюирования смесь 10-40% этилацетат/гексан. Этот материал кристаллизовался при стоянии, МС: 572 (MH+).
В. В другом варианте к раствору, содержащему N-трет.- бутоксикарбонил-L-триптофан (5,0 г, 16,45 ммоля), 6-амино-1- гексанол (2,31 г, 19,74 ммоля) и 1-гидроксибензотриазол H2О (2,52 г, 16,45 ммоля) в сухом ДМФ (50 мл), при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли ЭДКИ (4,73 г, 24,68 ммоля). После перемешивания в течение ночи ДМФ удаляли в высоком вакууме. Осадок распределяли между этилацетатом (150 мл) и 1Н HCl (75 мл). Органический слой затем промывали 1Н HCl (75 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х75 мл) и в завершение соляным раствором (50 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали досуха, получая 6,45 г (97%) N-трет.-бутоксикарбонил-L-триптофан- N'-(6-гидроксигексил)амида в виде белой пены, МС: 404,3 (М+Н)+. Чистота продукта подтверждена анализом с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Г. Продолжая далее процесс, к N-трет.-бутоксикарбонил-L- триптофан-N'-(6-гидроксигексил)амиду (5,5 г, 13,64 ммоля) в 150 мл сухого пиридина при 0oC в атмосфере аргона добавляли 3,9 г (20,46 ммолей) пара-толуолсульфонилхлорида. Гомогенный раствор перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакцию останавливали добавлением 25 мл воды и избыток пиридина удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (120 мл) и промывали 1Н HCl (2х50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали для получения N-трет-бутоксикарбонил-L-триптофан-N'-[6- (4'-метилфен-1-илсульфонилокси)гексил]амида в виде бледно-желтого масла (5,77 г, 76%), МС: 558,3 (М+Н)+.
Д. К 5-гидрокситриптофану (3,5 г, поставляется фирмой Sigma) и триэтиламину (5,6 мл) в воде (25 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) добавляли BOC-ON [2-(трет. -бутоксикарбонилоксиимино)-2- фенилацетонитрил] . Спустя 2,5 часа тетрагидрофуран удаляли, добавляли 10% Na2CO3 (20 мл) и смесь разделяли с помощью простого эфира (50 мл). Водную фракцию далее экстрагировали простым эфиром (20 мл) и затем подкисляли холодной 10% HCl в двухфазной системе, содержащей этилацетат (100 мл). Этилацетатную фракцию отделяли и промывали водой (30 мл), соляным раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали до получения сиропа. Сироп подвергали взаимодействию с 6-амино-1-гексанолом способом, аналогичным описанному выше в примере 1В для получения N-трет. - бутоксикарбонил-L-(5-гидрокси)триптофан-N'-(6- гидроксигексил)амида. Половину этого продукта экстрагировали 40 мл ДМФ и обрабатывали K2CO3 (5 г) и йодметаном (1,2 г) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (80 мл), органическую фракцию затем промывали водой (2х20 мл), соляным раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали до получения масла. Затем производили очистку продукта, N-трет.-бутоксикарбонил-L-(5- метокси)триптофан-N'-(6-гидроксигексил)амида, с помощью хроматографии на силикагеле; 1H-ЯМР: δ CDCl3): 0,9-1,6 (m, CH2, 8Н); 1,45 (s, 9Н); 2,7-3,3 (m, 5H); 3,6 (t, 2Н); 13,85 (s, 3H); 4,35 (m, 1H); 5,3 (широкий d, 1H); 5,85 (широкий t, 1H); 6,75-8,3 (m, 4H); 8,73 (широкий s, 1H).
E. Аналогичным способом были получены следующие соединения:
N-трет. -бутоксикарбонил-L-(5-этокси)триптофан-N'-(6- гидроксигексил)амид;
N-трет. -бутоксикарбонил-L-(5-пропокси)триптофан-N'-(6- гидроксигексил)амид;
N-трет. -бутоксикарбонил-L-(5-этил)триптофан-N'-(6- гидроксигексил)амид; и
N-трет.-бутоксикарбонил-L-(4-метил)триптофан-N'-(6- гидроксигексил)амид.
N-трет. -бутоксикарбонил-L-(5-этокси)триптофан-N'-(6- гидроксигексил)амид;
N-трет. -бутоксикарбонил-L-(5-пропокси)триптофан-N'-(6- гидроксигексил)амид;
N-трет. -бутоксикарбонил-L-(5-этил)триптофан-N'-(6- гидроксигексил)амид; и
N-трет.-бутоксикарбонил-L-(4-метил)триптофан-N'-(6- гидроксигексил)амид.
Пример 3
Соединения формулы (Н)
А. N-трет.-бутоксикарбонил-L-триптофан-N'-[7-(4'-метилфен- 1-илсульфонилокси)гептил] амид (6,78 г) порциями добавляли к раствору NaH (60% в масле, 1,9 г) в 1,1 литр безводного тетрагидрофурана и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали водой (150 мл) и CH2Cl2 (150 мл). Водную фазу слегка подкисляли 2,5%-ной HCl (pH 3-4) и органическую фазу выделяли (3х150 мл) и промывали последовательно холодной 2,5% HCl (150 мл), 5% NaHCO3 (150 мл) и соляным раствором (150 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая желто-зеленый полутвердый материал. Путем очистки с помощью хроматографии на силикагеле получали (11S)-11-N'-(бензилоксикарбонил)амино-10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19),15,17-тетраен с температурой плавления 208-209oC, МС: 400 (М+Н)+.
Соединения формулы (Н)
А. N-трет.-бутоксикарбонил-L-триптофан-N'-[7-(4'-метилфен- 1-илсульфонилокси)гептил] амид (6,78 г) порциями добавляли к раствору NaH (60% в масле, 1,9 г) в 1,1 литр безводного тетрагидрофурана и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали водой (150 мл) и CH2Cl2 (150 мл). Водную фазу слегка подкисляли 2,5%-ной HCl (pH 3-4) и органическую фазу выделяли (3х150 мл) и промывали последовательно холодной 2,5% HCl (150 мл), 5% NaHCO3 (150 мл) и соляным раствором (150 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая желто-зеленый полутвердый материал. Путем очистки с помощью хроматографии на силикагеле получали (11S)-11-N'-(бензилоксикарбонил)амино-10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19),15,17-тетраен с температурой плавления 208-209oC, МС: 400 (М+Н)+.
Б. В другом варианте к N-трет.-бутоксикарбонил-L-триптофан-N'- [6-(4'-метилфен-1-илсульфонилокси)гексил] амиду (5,0 г, 8,97 ммолей) в одном литре сухого ТГФ при 0oC в атмосфере аргона добавляли 4 эквивалента 60% NaH (1,44 г, 36 ммолей) небольшими порциями в течение 10 минут. Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную желтую смесь упаривали до ~ 200 мл и затем добавляли 1 литр дистиллированной воды. Затем смесь подкисляли 1Н HCl при интенсивном перемешивании. Желтый осадок собирали путем фильтрации и сушили над P2О5 в высоком вакууме в течение ночи. Сухой неочищенный продукт (8 г) хроматографировали на силикагеле 60, элюируя 30% этилацетатом в CH2Cl2 для получения 1,2 г (35%) (10S)-10-N'- (бензилоксикарбонил)амино-9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраена в виде белого порошка, МС: 386 (М+Н)+, tпл 222-223oC.
В. В другом варианте к раствору N-трет.-бутоксикарбонил-L- триптофан-N'-[6-(4'-метилфен-1-илсульфонилокси)гексил]амиду (1,21 г, 2,17 ммолей) в 45 мл химически чистого метиленхлорида добавляли 15 мл 40% водного КОН и 0,3 эквивалента хлорида бензилтриэтиламмония (0,65 ммоля, 148 мг). Двухфазную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 25 мл метиленхлорида. Объединенный органический слой промывали водой (25 мл), сушили (MgSO4) и выпаривали досуха. Остаток перемешивали в 10% эфире в петролейном эфире при 0oC в течение 15 минут и фильтровали для получения 792 мг (93%) (10S)-10-N'- (бензилоксикарбонил)амино-9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраена в виде белого порошка.
Пример 4
Соединения формулы (J)
А. (11S)-10-N'-(бензилоксикарбонил)амино-10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-13(20),14(19),15,17-тетраена (850 мг) растворяли в 5 мл раствора 10% трифторуксусной кислоты в метиленхлориде и перемешивали в течение 1 часа. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали CH2Cl2 (40 мл) и 1H NaOH (40 мл) и помещали в делительную воронку. Органическую фазу выделяли и промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали для получения 654 мг (11S)-10-амино-10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза- 13(20),14(19),15,17-тетраена.
Соединения формулы (J)
А. (11S)-10-N'-(бензилоксикарбонил)амино-10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-13(20),14(19),15,17-тетраена (850 мг) растворяли в 5 мл раствора 10% трифторуксусной кислоты в метиленхлориде и перемешивали в течение 1 часа. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали CH2Cl2 (40 мл) и 1H NaOH (40 мл) и помещали в делительную воронку. Органическую фазу выделяли и промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали для получения 654 мг (11S)-10-амино-10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза- 13(20),14(19),15,17-тетраена.
Б. В другом варианте (10S)-10-N'-(бензилоксикарбонил)амино-9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18),14,16-тетраен (0,5 ммоля, 193 мг) перемешивали в 20% ТФК/CH2Cl2 (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток ТФК и растворителя удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали 1H HCl (25 мл), соляным раствором (10 мл) и сушили (MgSO4). Путем выпаривания досуха получали 140 мг (кол.) (10S)-10-амино-9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16- тетраена в виде белой пены, tпл 157-160oC, МС: 286,2 (М+Н)+.
Пример 5
Соединения формулы (Ia)
А. К перемешиваемому раствору, содержащему (11S)-10-амино-10- оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-13(20),14(19),15,17- тетраен (654 мг) и рацемическую 4-метил-2-(трет. - бутоксикарбонилметил)пентановую кислоту (800 мг) в 30 мл безводного ДМФ, добавляли в атмосфере аргона 1-гидроксибензтриазол (360 мг), а затем ЭДКИ (940 мг). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и затем удаляли ДМФ при пониженном давлении. Остаток экстрагировали смесью, содержащей CH2Cl2 (100 мл) и 1,5%-ную холодную HCl (100 мл), и помещали в делительную воронку. Органическую фазу выделяли и промывали последовательно 1,5% HCl (100 мл), 5% NaHCO3 (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Фазу CH2Cl2 сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая полукристаллический продукт: трет.-бутиловый эфир (11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло [11.6.1.014,19]эйкоза-13 (20),14 (19),15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексановой кислоты. Два отдельных стереоизомера этого соединения разделяли с помощью хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексаном в качестве растворителя для элюирования. Менее полярный стереоизомер имел температуру плавления 154-157oC, [α] = -43,9o, с=23,8 мг/2 мл CHCl3, тогда как более полярный стереоизомер имел температуру плавления 168-171oC, [α] =-19,1o, с = 11,86 мг/2 мл CHCl3.
Соединения формулы (Ia)
А. К перемешиваемому раствору, содержащему (11S)-10-амино-10- оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-13(20),14(19),15,17- тетраен (654 мг) и рацемическую 4-метил-2-(трет. - бутоксикарбонилметил)пентановую кислоту (800 мг) в 30 мл безводного ДМФ, добавляли в атмосфере аргона 1-гидроксибензтриазол (360 мг), а затем ЭДКИ (940 мг). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и затем удаляли ДМФ при пониженном давлении. Остаток экстрагировали смесью, содержащей CH2Cl2 (100 мл) и 1,5%-ную холодную HCl (100 мл), и помещали в делительную воронку. Органическую фазу выделяли и промывали последовательно 1,5% HCl (100 мл), 5% NaHCO3 (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Фазу CH2Cl2 сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая полукристаллический продукт: трет.-бутиловый эфир (11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло [11.6.1.014,19]эйкоза-13 (20),14 (19),15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексановой кислоты. Два отдельных стереоизомера этого соединения разделяли с помощью хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексаном в качестве растворителя для элюирования. Менее полярный стереоизомер имел температуру плавления 154-157oC, [α]
Б. В другом варианте к раствору, содержащему (2R)-4-метил-2- (трет.-бутоксикарбонилметил)пентановую кислоту, полученную описанным выше способом, (2,39 г, 10,4 ммолей), ГОБТ•H2О (2,5 г, 1 экв.), N-метилморфолин (2,3 мл, 2 экв. ) и (10S)-10-амино-9-оксо- 1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19), 13(18),14,16- тетраен (2,96 г, 1 экв.) в сухом ДМФ (200 мл), в атмосфере аргона добавляли ЭДКИ (3,96 г, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем на следующее утро удаляли ДМФ при 35oC в высоком вакууме. Остаток распределяли между CH2Cl2 (150 мл)/водой (75 мл), затем органический слой промывали 0,5Н HCl (2х75 мл), насыщенным NaHCO3 (2х75 мл) и в завершение соляным раствором (1х75 мл). После сушки слоя CH2Cl2 над Na2SO4 его фильтровали и упаривали досуха. Путем очистки с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир или смесь до 30% этилацетат/петролейный эфир) получали трет. -бутиловый эфир (3R,10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты (3,24 г, 62,7%).
В. Аналогичным способом были получены следующие соединения формулы (Ia):
трет. -бутиловый эфир (3R, 10S)-4-фенил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)бутановой кислоты, МС: 532 (М+Н)+;
трет. -бутиловый эфир (3R, 10S)-4-циклогексил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)бутановой кислоты, МС: 538 (М+Н)+;
трет. -бутиловый эфир (3R, 10S)-6-фенил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановой кислоты, МС: 560 (М+Н)+;
трет.-бутиловый эфир (3R,10S)-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановой кислоты, МС: 484 (М+Н)+; и
бензиловый эфир (3R,10S)-2-метоксикарбонил-5-метил-3-(9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты, МС: 590 (М+Н)+.
трет. -бутиловый эфир (3R, 10S)-4-фенил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)бутановой кислоты, МС: 532 (М+Н)+;
трет. -бутиловый эфир (3R, 10S)-4-циклогексил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)бутановой кислоты, МС: 538 (М+Н)+;
трет. -бутиловый эфир (3R, 10S)-6-фенил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановой кислоты, МС: 560 (М+Н)+;
трет.-бутиловый эфир (3R,10S)-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановой кислоты, МС: 484 (М+Н)+; и
бензиловый эфир (3R,10S)-2-метоксикарбонил-5-метил-3-(9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты, МС: 590 (М+Н)+.
Г. В другом варианте к (2R)-4-метил-2-(трет. - бутоксикарбонилметил)пентановой кислоте (1 г, 4,34 ммоля) в сухом ТГФ (100 мл) при -78oC в атмосфере аргона добавляли по каплям NaN(тетраметилсилан)2 (1,0 М в ТГФ, 10,9 мл, 2,5 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли йодметан (0,33 мл, 1,2 экв.) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение ночи при температуре от -78oC до комнатной. На следующий день реакцию останавливали путем добавления воды (100 мл). После экстрагирования эфиром (3х100 мл) водный слой объединяли с этилацетатом и при перемешивании добавляли 4Н HCl до pH 2. Также добавляли до насыщения хлорид натрия и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая (2R)-4-метил-2- [(метил)(трет.-бутоксикарбонил)метил]пентановую кислоту в виде темно-коричневого масла (1 г). К этому неочищенному продукту реакции (500 мг) и (10S)-10-амино-9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраену (399 мг, 0,7 экв.) в сухом ДМФ при 0oC в атмосфере аргона добавляли ГОБТ•H2О (1,1 экв., 234 мг), а затем ЭДКИ (663 мг, 2,5 экв). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение ночи при температуре от 0oC до комнатной. Большую часть ДМФ удаляли с помощью вакуумной отгонки при 65oC. Затем остаток распределяли между CH2Cl2 (150 мл)/водой. После промывки 0,5Н HCl (2х75 мл), насыщенным NaHCO3 (2х75 мл) и соляным раствором (1х75 мл) органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный материал очищали с помощью мгновенной колоночной хроматографии на кремнеземе, элюируя 30% этилацетатом в петролейном эфире, получая на выходе смесь трех соединений, двух индивидуальных стереоизомеров трет.-бутилового эфира (3R,10S)-2-метил-5-метил-3-(9-оксо-1,8 -диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановой кислоты и трет.-бутилового эфира (3R,10S)-5- метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты. Дальнейшая очистка предусматривает выделение трех соединений: трет. -бутилового эфира (3R,10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты (13 мг) в виде белого твердого вещества; смеси 1:1 стереоизомеров (5 мг) в виде белого твердого вещества и менее полярного стереоизомера трет. -бутилового эфира (3R,10S)-2-метил-5- метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека- 12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты (15 мг); 300 МГц, 1H-ЯМР в CDCl3 (менее полярный диастереомер): δ (-0,2)-(-0,05) (m, 1Н); 0,5-0,7 (m, 1Н); 0,9 (dd, J= 4 Гц, J=6,7 Гц, 6Н); 1,15 (d, J=8,4 Гц, 3H); 1,18-1,4 (m, 3Н); 1,41 (s, 9Н); 1,45-1,73 (m, 4Н); 1,75-1,8 (m, 2Н); 2,5-2,7 (m, 3Н); 2,89 (dd, J=10,9 Гц, J= 15 Гц, 1Н); 3,34-3,5 (m, 2Н); 3,95- 4,1 (m, 1Н); 4,25-4,4 (m, 1Н); 4,72-4,82 (m, 1Н); 5,22-5,3 (m, 1Н); 6,52 (d, J=7,5 Гц, 1Н); 6,91 (s, 1H); 7,13 (dd, J= 6,7 Гц, J=8,4 Гц, 1Н); 7,22 (dd, J=5 Гц, J=7,1 Гц, 1H); 7,34 (d, J= 8,4 Гц, 1H); 7,84 (d,J=8,4 Гц, 1H).
Пример 6
Соединения формулы (Ib)
А. В менее полярный стереоизомер трет.-бутилового эфира (11S)- 5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза- 13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11-илкарбамоил)гексановой кислоты (300 мг) добавляли 5 мл 10%-ного раствора трифторуксусной кислоты в метиленхлориде таким образом, чтобы покрыть его, и оставляли перемешиваться. Через 2,5 часа тонкослойная хроматография показала, что реакция закончена. Все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали CH2Cl2 (40 мл), помещали в делительную воронку и постепенно промывали 0,5%-ной HCl (40 мл) и соляным раствором (40 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали для получения менее полярного стереоизомера (11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-13(20),14(19),15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексановой кислоты.
Соединения формулы (Ib)
А. В менее полярный стереоизомер трет.-бутилового эфира (11S)- 5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза- 13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11-илкарбамоил)гексановой кислоты (300 мг) добавляли 5 мл 10%-ного раствора трифторуксусной кислоты в метиленхлориде таким образом, чтобы покрыть его, и оставляли перемешиваться. Через 2,5 часа тонкослойная хроматография показала, что реакция закончена. Все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали CH2Cl2 (40 мл), помещали в делительную воронку и постепенно промывали 0,5%-ной HCl (40 мл) и соляным раствором (40 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали для получения менее полярного стереоизомера (11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-13(20),14(19),15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексановой кислоты.
Б. Аналогичным способом более полярный стереоизомер трет.- бутилового эфира (11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексановой кислоты подвергали гидролизу, получая более полярный стереоизомер (11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло [11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексановой кислоты.
В. В другом варианте трет.-бутиловый эфир (3R,10S)-5-метил-3- (9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты (3,24 г, 6,5 ммоля) экстрагировали 95% ТФК (водной) (30 мл) при 0oC, затем перемешивали в течение 20 минут, удаляли ледяную баню и смесь перемешивали еще один час. После концентрирования до масла остаток экстрагировали этилацетатом (250 мл) и промывали водой (7х150 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха, получая отдельный стереоизомер (3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо- 1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты в виде белого порошка, 2,83 г (выход: 98,4%); МС: 442 (М+Н)+ (соединение 1).
Г. Аналогичным способом, но заменяя трет.-бутиловый эфир (3R,10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты на соответствующее соединение формулы (Ia), были получены следующие соединения формулы (Ib):
(3R, 10S)-4-фенил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тeтpaeн-10- илкapбaмoил)бутaнoвaя кислота, МС: 474(M-H)-;
(3R, 10S)-4-циклогексил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10- илкарбамоил)бутановая кислота, МС: 482 (М+Н)+;
(3R, 10S)-3-циклогексил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)пропионовая кислота, МС: 468 (M+H)+;
(3R, 10S)-6-фенил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановая кислота, МС: 502(M-H)-;
(3R, 10S)-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота, МС: 426(M-H)-;
(3R, 10S)-2-aминo-5-мeтил-3-(9-oкco-l, 8-диaзaтpицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановая кислота, МС: 457 (М+Н)+;
(3R, 10S)-2-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановая кислота, МС: 458 (М+Н)+; и
(3R, 9S)-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012,17] октадека-11(18),12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота.
(3R, 10S)-4-фенил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тeтpaeн-10- илкapбaмoил)бутaнoвaя кислота, МС: 474(M-H)-;
(3R, 10S)-4-циклогексил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10- илкарбамоил)бутановая кислота, МС: 482 (М+Н)+;
(3R, 10S)-3-циклогексил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)пропионовая кислота, МС: 468 (M+H)+;
(3R, 10S)-6-фенил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановая кислота, МС: 502(M-H)-;
(3R, 10S)-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота, МС: 426(M-H)-;
(3R, 10S)-2-aминo-5-мeтил-3-(9-oкco-l, 8-диaзaтpицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановая кислота, МС: 457 (М+Н)+;
(3R, 10S)-2-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановая кислота, МС: 458 (М+Н)+; и
(3R, 9S)-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012,17] октадека-11(18),12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота.
Д. (3R, 10S)-5-мeтил-3-(9-oкco-1,8-диaзaтpициклo [10.6.1.013,18]нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановую кислоту (183 г) вносили в 40 мл сухого CH2Cl2 и при 0oC добавляли этанол (0,5 мл, 5 экв.), а затем N, N-диметиламинопиридин (0,1 экв., 5 мг) и, наконец, ЭДКИ (209 мг, 5 экв. ). Образовавшийся раствор перемешивали в течение ночи при температуре в интервале от 0oC до комнатной. Дополнительно добавляли CH2Cl2 (100 мл) и смесь промывали 0,5Н HCl (2х50 мл), насыщенным NaHCO3 (2х50 мл) и в завершение соляным раствором (1х50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Путем перекристаллизации из этилацетата и петролейного эфира получали этиловый эфир (3R,10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановой кислоты в виде белого твердого вещества (Выход: 108 мг, 55%), МС: 470 (М+Н)+.
Е. В другом варианте в менее полярный стереоизомер трет.- бутилового эфира (3R,10S)-2-метил-5-метил-3- (9-оксо-1,8- диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты, полученного выше в примере 5Г (15 мг), добавляли CH2Cl2 (2,4 мл) и ТФК (0,6 мл) и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении при 35oC. Затем добавляли этилацетат и раствор промывали водой (3х10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Путем перекристаллизации из этилацетата/петролейного эфира получали (3R,10S)-2-метил-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексановую кислоту в виде белого твердого вещества (7 мг), МС: 456,3 (М+Н)+.
Ж. Аналогичным способом смесь 1:1 стереоизомеров трет.- бутилового эфира (3R, 10S)-2-метил-5-метил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты (полученную выше в примере 5Г) (5 мг) гидролизовали, получая 3 мг белого твердого вещества;
300 МГц, 1H-ЯМР в CDCl3: δ (-0,5)-(-0,3) (m, 1Н); 0,6-0,8 (m, 1Н); 0,8-1,05 (m, 6Н); 1,05-1,22 (m, 2Н); 1,35 (3H, dd, J=9 Гц); 1,4-1,7 (m, 3H); 1,7-1,95 (m, 3H); 2,3-2,48 (m, 1Н); 2,54-2,73 (m, 1Н); 2,8-3,0 (m, 2Н); 3,38-3,5 (m, 1Н); 3,52-3,72 (m, 1Н); 3,8-3,98 (m, 1Н); 4,34-4,45 (m, 1Н); 4,7-4,84 (m, 1Н); 5,0-5,08 (m, 1Н); 6,8 (d, 1Н); 7,15-7,25 (m, 1Н); 7,25-7,32 (m, 1Н); 7,35 (d, J=8,4 Гц, 1Н); 7,88 (d, J=8,4 Гц).
300 МГц, 1H-ЯМР в CDCl3: δ (-0,5)-(-0,3) (m, 1Н); 0,6-0,8 (m, 1Н); 0,8-1,05 (m, 6Н); 1,05-1,22 (m, 2Н); 1,35 (3H, dd, J=9 Гц); 1,4-1,7 (m, 3H); 1,7-1,95 (m, 3H); 2,3-2,48 (m, 1Н); 2,54-2,73 (m, 1Н); 2,8-3,0 (m, 2Н); 3,38-3,5 (m, 1Н); 3,52-3,72 (m, 1Н); 3,8-3,98 (m, 1Н); 4,34-4,45 (m, 1Н); 4,7-4,84 (m, 1Н); 5,0-5,08 (m, 1Н); 6,8 (d, 1Н); 7,15-7,25 (m, 1Н); 7,25-7,32 (m, 1Н); 7,35 (d, J=8,4 Гц, 1Н); 7,88 (d, J=8,4 Гц).
З. В другом варианте бензиловый эфир (3R,10S)-2- метоксикарбонил-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты, экстрагировали этанолом (35 мл, требовалось некоторое нагревание) и добавляли формиат аммония (1642 мг, 3 экв.), а затем добавляли 10% Pd на активированном древесном угле (100 мг). После перемешивания в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 3 часов реакция была закончена. Смесь фильтровали под вакуумом через слой целита толщиной 1 см, затем концентрировали, добавляли MeOH и полученный продукт фильтровали через ватную пробку. После концентрирования к остатку добавляли CH2Cl2 и полученный продукт интенсивно перемешивали и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали из этилацетата/петролейного эфира, получая (3R,10S)-2-метоксикарбонил-5-метил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексановую кислоту в виде белого твердого вещества (выход: 140 мг), МС: 500,3 (М+Н)+.
И. (3R, 10S)-2-метоксикарбонил-5-метил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексановую кислоту экстрагировали этанолом (25 мл) и затем добавляли по каплям 1H LiOH (0,3 мл, 3 экв.). Полученный гомогенный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Большую часть этанола удаляли при пониженном давлении при 30oC. Затем добавляли при перемешивании воду (5 мл) и этилацетат (30 мл), добавляли 4Н HCl до получения pH 2. Этилацетатный слой далее промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, получая 47 мг (3R,10S)-2-карбокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексановую кислоту в виде белого твердого вещества, МС: 484,5 (M-H)-.
Пример 7
Соединения формулы (Ic)
А. Раствор менее полярного стереоизомера (11S)-5-метил-3-(10- оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19),15,17- тетраен-11-илкарбамоил)гексановой кислоты (210 мг) и моногидрата 5-гидроксибензтриазола (109 мг) в безводном ДМФ (20 мл) охлаждали в атмосфере аргона до 0oC (в ледяной бане). К этой смеси добавляли ЭДКИ (282 мг) и перемешивание продолжали в течение 0,5 часа. Затем к раствору добавляли O-бензилгидроксиламин (0,27 мл) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали CH2Cl2 (100 мл) и 20% HCl (100 мл) и помещали в делительную воронку. Органическую фазу выделяли и водную фазу промывали (2х100 мл) CH2Cl2. Органический материал затем промывали последовательно 5% NaHCO3, соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали для получения (11S)-N- бензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-13(20),14(19),15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексанамида в виде кристаллического вещества. Продукт далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, после чего путем кристаллизации из горячей смеси этилацетат/CH2Cl2 получали более полярный стереоизомер соединения, имеющий температуру плавления 232-233oC, и менее полярный стереоизомер соединения, имеющий температуру плавления 251-253oC.
Соединения формулы (Ic)
А. Раствор менее полярного стереоизомера (11S)-5-метил-3-(10- оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19),15,17- тетраен-11-илкарбамоил)гексановой кислоты (210 мг) и моногидрата 5-гидроксибензтриазола (109 мг) в безводном ДМФ (20 мл) охлаждали в атмосфере аргона до 0oC (в ледяной бане). К этой смеси добавляли ЭДКИ (282 мг) и перемешивание продолжали в течение 0,5 часа. Затем к раствору добавляли O-бензилгидроксиламин (0,27 мл) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали CH2Cl2 (100 мл) и 20% HCl (100 мл) и помещали в делительную воронку. Органическую фазу выделяли и водную фазу промывали (2х100 мл) CH2Cl2. Органический материал затем промывали последовательно 5% NaHCO3, соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали для получения (11S)-N- бензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-13(20),14(19),15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексанамида в виде кристаллического вещества. Продукт далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, после чего путем кристаллизации из горячей смеси этилацетат/CH2Cl2 получали более полярный стереоизомер соединения, имеющий температуру плавления 232-233oC, и менее полярный стереоизомер соединения, имеющий температуру плавления 251-253oC.
Б. В другом варианте к раствору, содержащему (3R,10S)-5-метил- 3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановую кислоту (2,5 г, 5,82 ммолей), ГОБТ•H2О (0,89 г, 1 экв.) и О-бензилгидроксиламин (2,2 мл, 3 экв.) в 200 мл ДМФ, при 0oC добавляли ЭДКИ (2,77 г, 2,5 экв.). Образовавшуюся смесь затем перемешивали в течение ночи. ДМФ удаляли с помощью вакуумной отгонки при 65oC. К остатку затем добавляли метанол (14 мл), затем эфир (140 мл). При 0oC и перемешивании добавляли 0,5Н HCl (140 мл), а после этого петролейный эфир (140 мл). Смесь перемешивали при 0oC в течение 15 минут, затем белое твердое вещество фильтровали под вакуумом и последовательно промывали водой (100 мл), а затем смесью 1:1 простой эфир/петролейный эфир (100 мл). Путем сушки под вакуумом (P2О5) в течение 3 часов получали (3R,10S)-N-бензилокси-5- метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид в виде белого твердого вещества (2,7 г, 84,9%).
В. Аналогичным способом, но заменяя (3R,10S)-5-метил-3-(9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановую кислоту на соответствующе замещенное соединение формулы (Ib), получали следующие соединения формулы (Ic):
(3R, 105)-N-бензилокси-2-метоксикарбонил-5-метил-3-(9-оксо- 1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид, МС: 605,3 (М+Н)+;
(3R,10S)-N-бензилокси-6-фенил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид, МС: 609 (М+Н)+;
(3R, 10S)-N-бензилокси-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексанамид, МС: 533 (М+Н)+.
(3R, 105)-N-бензилокси-2-метоксикарбонил-5-метил-3-(9-оксо- 1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид, МС: 605,3 (М+Н)+;
(3R,10S)-N-бензилокси-6-фенил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид, МС: 609 (М+Н)+;
(3R, 10S)-N-бензилокси-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексанамид, МС: 533 (М+Н)+.
Пример 8
Получение соединений формулы (Id)
А. К раствору более полярного стереоизомера (11S)-N- бензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11-илкарбамоил)гексанамида (90 мг) в смеси этанол/тетрагидрофуран (350 мл; 2:1) добавляли 10% палладий на активированном древесном угле (30 мг). Материал перемешивали, пропуская через него постоянно барботирующий поток газообразного водорода. Через 3 часа тонкослойная хроматография (10% CH3OH/CH2Cl2) показала, что реакция завершена. Материал фильтровали через слой целита (3 раза) и концентрировали при пониженном давлении до почти сухого остатка. Добавляли метиленхлорид (15 мл) и материал вновь концентрировали при пониженном давлении до почти сухого остатка и затем повторяли процедуру вновь. К остатку добавляли 3-4 капли метанола, вслед за этим добавляли метиленхлорид (15 мл). Материал перемешивали с охлаждением (в ледяной бане) и добавляли простой эфир (5 мл), а затем гексан (2 мл). Медленно образующийся кристаллический материал собирали путем фильтрации, получая 50 мг более полярного стереоизомера (11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19),15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексанамида с температурой плавления 197-201oC, [α] = -85,1o, (3,5 мг/1,0 л ДМСО) (соединение 2).
Получение соединений формулы (Id)
А. К раствору более полярного стереоизомера (11S)-N- бензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11-илкарбамоил)гексанамида (90 мг) в смеси этанол/тетрагидрофуран (350 мл; 2:1) добавляли 10% палладий на активированном древесном угле (30 мг). Материал перемешивали, пропуская через него постоянно барботирующий поток газообразного водорода. Через 3 часа тонкослойная хроматография (10% CH3OH/CH2Cl2) показала, что реакция завершена. Материал фильтровали через слой целита (3 раза) и концентрировали при пониженном давлении до почти сухого остатка. Добавляли метиленхлорид (15 мл) и материал вновь концентрировали при пониженном давлении до почти сухого остатка и затем повторяли процедуру вновь. К остатку добавляли 3-4 капли метанола, вслед за этим добавляли метиленхлорид (15 мл). Материал перемешивали с охлаждением (в ледяной бане) и добавляли простой эфир (5 мл), а затем гексан (2 мл). Медленно образующийся кристаллический материал собирали путем фильтрации, получая 50 мг более полярного стереоизомера (11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19),15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексанамида с температурой плавления 197-201oC, [α]
Б. Аналогичным способом, но заменяя более полярный стереоизомер (11S)-N-бензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19),15,17-тетраен- 11-илкарбамоил)гексанамида менее полярным, был получен менее полярный стереоизомер (11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9- диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20),14(19),15,17-тетраен- 11-илкарбамоил)гексанамида, температура плавления 212-216oC, [α] = -38,5o, (4,7 мг/1,0 мл CH3ОН).
В. В другом варианте (3R,10S)-N-бензилокси-5-метил-3-(9-оксо- 1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид (1,0 г, 1,83 ммоля) экстрагировали раствором 20% ТГФ в этаноле (500 мл) и затем порциями добавляли Pd на активированном древесном угле (200 мг). Образовавшуюся суспензию перемешивали, пропуская через раствор слегка барботирующий его газообразный H2. Спустя 4 часа реакционную смесь фильтровали под вакуумом через слой целита (1,5 см) и фильтрат концентрировали и затем экстрагировали метанолом (30 мл) и фильтровали через ватную пробку. Путем перекристаллизации из смеси метанол/этилацетат/простой эфир/петролейный эфир получали (3R,10S)-N- гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид (768 мг, 92%), МС: 455 (M-H)+.
Г. Аналогичным способом, но заменяя (3R,10S)-N-бензилокси-5- метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид на соответствующее соединение формулы (Ic), получали следующие соединения формулы (Id):
(3R, 10S)-N-гидрокси-2-метоксикарбонил-5-метил-3-(9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека- 12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид, МС: 515(М+Н)+;
(3R, 10S)-N-гидрокси-6-фенил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексанамид, МС: 517(M-H)-;
(3R, 10S)-N-гидрокси-2-аминокарбонил-5-метил-3-(9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид, MC: 483 (MH)+-H2O;
(3R, 10S)-N-гидрокси-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексанамид, MC: 443(MH)+; и
(3R,9S)-N-гидрокси-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло [9.6.1.012,17]октадека-11 (18),12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил) гексанамид.
(3R, 10S)-N-гидрокси-2-метоксикарбонил-5-метил-3-(9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека- 12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид, МС: 515(М+Н)+;
(3R, 10S)-N-гидрокси-6-фенил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексанамид, МС: 517(M-H)-;
(3R, 10S)-N-гидрокси-2-аминокарбонил-5-метил-3-(9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид, MC: 483 (MH)+-H2O;
(3R, 10S)-N-гидрокси-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексанамид, MC: 443(MH)+; и
(3R,9S)-N-гидрокси-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло [9.6.1.012,17]октадека-11 (18),12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил) гексанамид.
Пример 9
Соединения формулы (Ie)
А. К раствору, содержащему 4-метил-2-ацетилтиометилпентановую кислоту (612 мг, 3 ммоля), (10S)-10-амино-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен (427 мг, 1,5 ммоля) и ГОБТ•H2О, (230 мг, 1,5 ммоля) в сухом ДМФ (30 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли ЭДКИ (863 мг, 4,5 ммоля) в виде одной порции. После перемешивания в течение ночи ДМФ удаляли при 30oC в высоком вакууме, получая желтоватое полутвердое вещество. Его растворяли в этилацетате (50 мл), промывали 1Н HCl (30 мл), 5% раствором NaHCO3 (30 мл) и, наконец, соляным раствором (30 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и упаривали досуха. Образовавшееся светло-желтое масло перемешивали в смеси 50% простой эфир/петролейный эфир (40 мл), получая 600 мг (85%) (10S)-2-ацетилтиометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- ил)пентанамида в виде смеси стереоизомеров 1:1. Смесь стереоизомеров разделяли с помощью быстрой колоночной хроматографии (LPS-2), элюировали 20% этилацетатом в петролейном эфире, получая менее полярный стереоизомер с температурой плавления 226oC и более полярный стереоизомер с температурой плавления 220oC.
Соединения формулы (Ie)
А. К раствору, содержащему 4-метил-2-ацетилтиометилпентановую кислоту (612 мг, 3 ммоля), (10S)-10-амино-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен (427 мг, 1,5 ммоля) и ГОБТ•H2О, (230 мг, 1,5 ммоля) в сухом ДМФ (30 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли ЭДКИ (863 мг, 4,5 ммоля) в виде одной порции. После перемешивания в течение ночи ДМФ удаляли при 30oC в высоком вакууме, получая желтоватое полутвердое вещество. Его растворяли в этилацетате (50 мл), промывали 1Н HCl (30 мл), 5% раствором NaHCO3 (30 мл) и, наконец, соляным раствором (30 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и упаривали досуха. Образовавшееся светло-желтое масло перемешивали в смеси 50% простой эфир/петролейный эфир (40 мл), получая 600 мг (85%) (10S)-2-ацетилтиометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- ил)пентанамида в виде смеси стереоизомеров 1:1. Смесь стереоизомеров разделяли с помощью быстрой колоночной хроматографии (LPS-2), элюировали 20% этилацетатом в петролейном эфире, получая менее полярный стереоизомер с температурой плавления 226oC и более полярный стереоизомер с температурой плавления 220oC.
Пример 10
Соединения формулы (If)
А. К раствору менее полярного стереоизомера (10S)- 2-ацетилтиометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-ил)пентанамида (50 мг, 0,106 ммоля) в 10 мл метанола при 0oC в атмосфере аргона добавляли 0,5 мл концентрированного NH4OH. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0oC (ледяную баню удаляли после добавления NH4OH) до комнатной и далее выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа. Избыток метанола удаляли при пониженном давлении, получая белый твердый остаток. Остаток распределяли между этилацетатом (30 мл) и 0.1Н HCl (15 мл). Органический слой промывали соляным раствором (15 мл), сушили (MgSO4) и упаривали досуха. Твердый остаток перемешивали в смеси 50% простой эфир/петролейный эфир и фильтровали, получая более полярный стереоизомер (10S)-2-меркаптометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16- тетраен-10-ил)пентанамида в виде белого порошка, 41 мг (90%), температура плавления 224oC (соединение 3).
Соединения формулы (If)
А. К раствору менее полярного стереоизомера (10S)- 2-ацетилтиометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-ил)пентанамида (50 мг, 0,106 ммоля) в 10 мл метанола при 0oC в атмосфере аргона добавляли 0,5 мл концентрированного NH4OH. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0oC (ледяную баню удаляли после добавления NH4OH) до комнатной и далее выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа. Избыток метанола удаляли при пониженном давлении, получая белый твердый остаток. Остаток распределяли между этилацетатом (30 мл) и 0.1Н HCl (15 мл). Органический слой промывали соляным раствором (15 мл), сушили (MgSO4) и упаривали досуха. Твердый остаток перемешивали в смеси 50% простой эфир/петролейный эфир и фильтровали, получая более полярный стереоизомер (10S)-2-меркаптометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16- тетраен-10-ил)пентанамида в виде белого порошка, 41 мг (90%), температура плавления 224oC (соединение 3).
Пример 11
Соединения формулы (HH)
А. К 4-метилпентановой кислоте (25 г, 0,215 ммоля) в водяной бане с температурой 25oC медленно добавляли тионилхлорид (20,4 мл, 1,3 г). Затем смесь выдерживали при 50oC в атмосфере аргона в течение 3 часов (пока не прекращалось выделение газа). Неочищенную реакционную смесь перегоняли при атмосферном давлении, получая 4-метилпентаноилхлорид (25,3 г, 87,3%) с температурой кипения 143oC.
Соединения формулы (HH)
А. К 4-метилпентановой кислоте (25 г, 0,215 ммоля) в водяной бане с температурой 25oC медленно добавляли тионилхлорид (20,4 мл, 1,3 г). Затем смесь выдерживали при 50oC в атмосфере аргона в течение 3 часов (пока не прекращалось выделение газа). Неочищенную реакционную смесь перегоняли при атмосферном давлении, получая 4-метилпентаноилхлорид (25,3 г, 87,3%) с температурой кипения 143oC.
Б. Аналогичным способом, но заменяя 4-метилпентановую кислоту на 5-фенилпентановую кислоту (5 г), получали 5-фенилпентаноилхлорид (4,4 г) в виде бесцветной жидкости, температура кипения 91-93oC.
Пример 12
Соединения формулы (N)
А. К суспензии 60% NaH (836 мг, 1,5 экв.) в толуоле (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли порциями сультам L-(+)-2,10-камфоры (3,0 г, 3,9 ммоля). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к раствору осторожно по каплям добавляли 4-метилпентаноилхлорид при 0oC. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов реакцию останавливали путем смешения с 10 мл воды и добавляли 70 мл простого эфира. Реакционную смесь сначала промывали 0,5Н HCl (2х50 мл), затем 5% К2СО3 (3х50 мл) и, наконец, соляным раствором (1х50 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Путем очистки с помощью колоночной хроматографии (смесь 1: 6 этилацетат/петролейный эфир в качестве растворителя для элюирования) получали сультам N-4-метилпентаноил-L-(+)-2,10-камфоры (3,39 г, 78%).
Соединения формулы (N)
А. К суспензии 60% NaH (836 мг, 1,5 экв.) в толуоле (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли порциями сультам L-(+)-2,10-камфоры (3,0 г, 3,9 ммоля). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к раствору осторожно по каплям добавляли 4-метилпентаноилхлорид при 0oC. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов реакцию останавливали путем смешения с 10 мл воды и добавляли 70 мл простого эфира. Реакционную смесь сначала промывали 0,5Н HCl (2х50 мл), затем 5% К2СО3 (3х50 мл) и, наконец, соляным раствором (1х50 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Путем очистки с помощью колоночной хроматографии (смесь 1: 6 этилацетат/петролейный эфир в качестве растворителя для элюирования) получали сультам N-4-метилпентаноил-L-(+)-2,10-камфоры (3,39 г, 78%).
Б. Аналогичным способом, но заменяя 4-метилпентаноилхлорид соответствующим хлоридом, получали следующие соединения формулы (N):
сультам N-3-фенилпропаноил-L-(+)-2,10-камфоры, МС: 347 (М+);
сультам N-5-фенилпентаноил-L-(+)-2,10-камфоры, МС: 375 М+;
сультам N-пентаноил-L-(+)-2,10-камфоры, МС: 300 (М+Н)+.
сультам N-3-фенилпропаноил-L-(+)-2,10-камфоры, МС: 347 (М+);
сультам N-5-фенилпентаноил-L-(+)-2,10-камфоры, МС: 375 М+;
сультам N-пентаноил-L-(+)-2,10-камфоры, МС: 300 (М+Н)+.
Пример 13
Соединения формулы (О)
А. К раствору сультама N-4-метилпентаноил-L-(+)-2,10-камфоры (3,39 г, 10,8 ммоля) в 75 мл сухого ТГФ при -78oC в атмосфере аргона добавляли по каплям в течение примерно 5 минут NaN(тетраметилсилан)2 (1,0 М в ТГФ, 11,34 мл, 1,05 экв.). После перемешивания при -78oC в течение 1 часа к смеси добавляли гексаметилфосфорамид (5 мл), далее трет.-бутилбромацетат (5,2 мл, 3 экв. ), а затем в виде одной порции добавляли 400 мг йодида тетра-н- бутиламмония. Полученный раствор выдерживали при -78oC в атмосфере аргона в течение ночи. На следующее утро реакцию останавливали путем смешения с водой (100 мл) и затем экстрагировали простым эфиром (3х100 мл). Объединенные эфирные слои промывали соляным раствором, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки с помощью колоночной хроматографии (при соотношении этилацетат/петролейный эфир от 5:95 до 10:90 в качестве элюента) получали сультам N-(4-метил-2-трет.- бутоксикарбонилметил)пентаноил-L-(+)-2,10-камфоры (4 г, 86,5%).
Соединения формулы (О)
А. К раствору сультама N-4-метилпентаноил-L-(+)-2,10-камфоры (3,39 г, 10,8 ммоля) в 75 мл сухого ТГФ при -78oC в атмосфере аргона добавляли по каплям в течение примерно 5 минут NaN(тетраметилсилан)2 (1,0 М в ТГФ, 11,34 мл, 1,05 экв.). После перемешивания при -78oC в течение 1 часа к смеси добавляли гексаметилфосфорамид (5 мл), далее трет.-бутилбромацетат (5,2 мл, 3 экв. ), а затем в виде одной порции добавляли 400 мг йодида тетра-н- бутиламмония. Полученный раствор выдерживали при -78oC в атмосфере аргона в течение ночи. На следующее утро реакцию останавливали путем смешения с водой (100 мл) и затем экстрагировали простым эфиром (3х100 мл). Объединенные эфирные слои промывали соляным раствором, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки с помощью колоночной хроматографии (при соотношении этилацетат/петролейный эфир от 5:95 до 10:90 в качестве элюента) получали сультам N-(4-метил-2-трет.- бутоксикарбонилметил)пентаноил-L-(+)-2,10-камфоры (4 г, 86,5%).
Б. Аналогичным способом, но заменяя сультам N-4-метилпентаноил-L-(+)-2,10-камфоры соответствующим соединением формулы (N), получали следующие соединения формулы (Q):
сультам N-(3-фенил-2-трет.- бутоксикарбонилметил)пропаноил-L-(+)-2,10-камфоры, МС: 461 М+;
сультам N-(5-фенил-2-трет.- бутоксикарбонилметил)пентаноил-L-(+)-2,10-камфоры, МС: 490 (М+Н)+;
сультам N-(2-трет. -бутоксикарбонилметил)пентаноил-L- (+)-2,10-камфоры, МС: 414 (М+Н)+.
сультам N-(3-фенил-2-трет.- бутоксикарбонилметил)пропаноил-L-(+)-2,10-камфоры, МС: 461 М+;
сультам N-(5-фенил-2-трет.- бутоксикарбонилметил)пентаноил-L-(+)-2,10-камфоры, МС: 490 (М+Н)+;
сультам N-(2-трет. -бутоксикарбонилметил)пентаноил-L- (+)-2,10-камфоры, МС: 414 (М+Н)+.
Пример 14
Соединения формулы (Ka)
А. К перемешиваемому раствору сультама N-(4-метил-2-трет- бутоксикарбонилметил)пентаноил-L-(+)-2,10-камфоры (5,45 г, 12,7 ммоля) в 50% водном ТГФ (150 мл) при 0oC в атмосфере аргона добавляли кристаллы LiOH•H2O (2,14 г, 4 экв.), затем 30% H2О2 (11,5 мл). Затем ледяную баню удаляли и образовавшуюся эмульсию перемешивали в течение 3 часов до тех пор, пока она не стала прозрачной. Большую часть ТГФ удаляли при пониженном давлении при 35oC. Затем добавляли CH2Cl2 (150 мл) и при перемешивании добавляли 4Н HCl до pH = 2. После добавления NaCl водный слой снова экстрагировали CH2Cl2 (3х150 мл). CH2Cl2 удаляли при пониженном давлении при 35oC и затем остаток экстрагировали этилацетатом (150 мл). Этот раствор затем экстрагировали 5% K2CO3 (3х50 мл) и объединенные экстракты промывали простым эфиром (50 мл). Затем CH2Cl2 добавляли к водному слою и при перемешивании с NaCl водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3х70 мл) и объединенные экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая (2R)-4-метил-2-трет.-бутоксикарбонилметилпентановую кислоту в виде бесцветного масла (2,95 г, выход количественный).
Соединения формулы (Ka)
А. К перемешиваемому раствору сультама N-(4-метил-2-трет- бутоксикарбонилметил)пентаноил-L-(+)-2,10-камфоры (5,45 г, 12,7 ммоля) в 50% водном ТГФ (150 мл) при 0oC в атмосфере аргона добавляли кристаллы LiOH•H2O (2,14 г, 4 экв.), затем 30% H2О2 (11,5 мл). Затем ледяную баню удаляли и образовавшуюся эмульсию перемешивали в течение 3 часов до тех пор, пока она не стала прозрачной. Большую часть ТГФ удаляли при пониженном давлении при 35oC. Затем добавляли CH2Cl2 (150 мл) и при перемешивании добавляли 4Н HCl до pH = 2. После добавления NaCl водный слой снова экстрагировали CH2Cl2 (3х150 мл). CH2Cl2 удаляли при пониженном давлении при 35oC и затем остаток экстрагировали этилацетатом (150 мл). Этот раствор затем экстрагировали 5% K2CO3 (3х50 мл) и объединенные экстракты промывали простым эфиром (50 мл). Затем CH2Cl2 добавляли к водному слою и при перемешивании с NaCl водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3х70 мл) и объединенные экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая (2R)-4-метил-2-трет.-бутоксикарбонилметилпентановую кислоту в виде бесцветного масла (2,95 г, выход количественный).
Б. Аналогичным способом, но заменяя сультам N-(4-метил-2- трет.-бутоксикарбонилметил)пентаноил-L-(+)-2,10-камфоры соответствующим соединением формулы (Q), получали следующие соединения формулы (Ka):
(2R)-3-фенил-2-трет. - бутоксикарбонилметилпропановую кислоту, МС: 265 (М+Н)+;
(2R)-5-фенил-2-трет. -бутоксикарбонилметилпентановую кислоту, МС: 293 (M+H)+;
(2R)-2-трет. -бутоксикарбонилметилпентановую кислоту (бесцветное масло, 1,09 г).
(2R)-3-фенил-2-трет. - бутоксикарбонилметилпропановую кислоту, МС: 265 (М+Н)+;
(2R)-5-фенил-2-трет. -бутоксикарбонилметилпентановую кислоту, МС: 293 (M+H)+;
(2R)-2-трет. -бутоксикарбонилметилпентановую кислоту (бесцветное масло, 1,09 г).
В. (2R)-3-фенил-2-трет. -бутоксикарбонилметилпропановую кислоту (55 мг) экстрагировали ледяной уксусной кислотой (20 мл) и добавляли PtO2 (25 мг) в уксусной кислоте. Затем химический стакан помещали в сосуд высокого давления Парра, создавали вакуум и заряжали H2 под давлением 100 фунт/дюйм2 (7,03 кг/см2). После перемешивания в течение 3 дней смесь фильтровали под вакуумом через слой целита толщиной 1 см. Фильтрат затем концентрировали, получая (2R)-3-циклогексил-2- трет.-бутоксикарбонилметилпропановую кислоту (56 мг) в виде желтого масла, МС: 269 (M-H)-.
Пример 15
Соединения формулы (R)
К раствору D-лейцина (50 г, 0,381 моля) в 570 мл 3H HBr (вод.) при 0oC добавляли нитрит натрия (42 г, 1,6 экв.) порциями в течение 1 часа 15 минут. Далее реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 0oC и затем экстрагировали простым эфиром (1000 мл). После промывки эфирного слоя водой (2х500 мл) его сушили над MgSO4 и концентрировали. Красный сироп затем выпаривали вместе с хлороформом (3х200 мл) до удаления окраски и затем отсасывали, получая (2R)-2-бром-4-метилпетановую кислоту в виде бесцветного масла с постоянным весом 71,3 г.
Соединения формулы (R)
К раствору D-лейцина (50 г, 0,381 моля) в 570 мл 3H HBr (вод.) при 0oC добавляли нитрит натрия (42 г, 1,6 экв.) порциями в течение 1 часа 15 минут. Далее реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 0oC и затем экстрагировали простым эфиром (1000 мл). После промывки эфирного слоя водой (2х500 мл) его сушили над MgSO4 и концентрировали. Красный сироп затем выпаривали вместе с хлороформом (3х200 мл) до удаления окраски и затем отсасывали, получая (2R)-2-бром-4-метилпетановую кислоту в виде бесцветного масла с постоянным весом 71,3 г.
Пример 16
Соединения формулы (S)
В дихлорметане (80 мл) конденсировали изобутен до двойного объема (при -50oC CHCl3/сухой лед). К этому раствору добавляли (2R)-2-бром-4-метилпетановую кислоту (28 г, 143,6 ммоля) и, поддерживая температуру на уровне между -40o и -50oC, по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл). Реакционной смеси далее давали нагреться до комнатной температуры в течение 20 часов. Затем раствор концентрировали перед добавлением дополнительного количества метиленхлорида (300 мл), после чего последовательно промывали насыщенным NaHCO3 (2х100 мл), а затем водой (2х100 мл). После сушки над Na2SO4 органический слой отфильтровывали и концентрировали, получая желтое масло. Материал перегоняли, получая 23 г трет.-бутилового эфира (2R)-2-бром-4-метилпетановой кислоты в виде прозрачного бесцветного масла.
Соединения формулы (S)
В дихлорметане (80 мл) конденсировали изобутен до двойного объема (при -50oC CHCl3/сухой лед). К этому раствору добавляли (2R)-2-бром-4-метилпетановую кислоту (28 г, 143,6 ммоля) и, поддерживая температуру на уровне между -40o и -50oC, по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл). Реакционной смеси далее давали нагреться до комнатной температуры в течение 20 часов. Затем раствор концентрировали перед добавлением дополнительного количества метиленхлорида (300 мл), после чего последовательно промывали насыщенным NaHCO3 (2х100 мл), а затем водой (2х100 мл). После сушки над Na2SO4 органический слой отфильтровывали и концентрировали, получая желтое масло. Материал перегоняли, получая 23 г трет.-бутилового эфира (2R)-2-бром-4-метилпетановой кислоты в виде прозрачного бесцветного масла.
Пример 17
Соединения формулы (U)
К бензилметилмалонату (2,13 мл, 1 экв.) и трет.-бутоксиду калия (1,36 г, 1 экв. ) в сухом ДМФ (100 мл) при 0oC добавляли по каплям в течение 1 часа трет. -бутиловый эфир (2R)-2-бром-4- метилпентановой кислоты (2,89 г, 11,5 ммоля) в 50 мл ДМФ. Полученный раствор затем перемешивали при 0oC в течение 3 дней. Затем реакционную смесь распределяли между простым эфиром (150 мл) и насыщенным хлоридом аммония (80 мл). Образовавшуюся смесь фильтровали под вакуумом через целит и отделяли две фазы. Затем водный слой дополнительно экстрагировали простым эфиром (3х100 мл) и объединенные эфирные экстракты промывали водой (6х100 мл). После сушки над MgSO4 органический слой фильтровали и упаривали досуха. Путем очистки с помощью мгновенной колоночной хроматографии (с элюированием смесью 4:96 этилацетат/петролейный эфир) получали трет. -бутиловый эфир (2R)-2[(1-метоксикарбонил-1- бензилоксикарбонил)метил]-4-метилпентановой кислоты (2,55 г) в виде прозрачного бесцветного масла, МС: 322 (М-ацетон)+.
Соединения формулы (U)
К бензилметилмалонату (2,13 мл, 1 экв.) и трет.-бутоксиду калия (1,36 г, 1 экв. ) в сухом ДМФ (100 мл) при 0oC добавляли по каплям в течение 1 часа трет. -бутиловый эфир (2R)-2-бром-4- метилпентановой кислоты (2,89 г, 11,5 ммоля) в 50 мл ДМФ. Полученный раствор затем перемешивали при 0oC в течение 3 дней. Затем реакционную смесь распределяли между простым эфиром (150 мл) и насыщенным хлоридом аммония (80 мл). Образовавшуюся смесь фильтровали под вакуумом через целит и отделяли две фазы. Затем водный слой дополнительно экстрагировали простым эфиром (3х100 мл) и объединенные эфирные экстракты промывали водой (6х100 мл). После сушки над MgSO4 органический слой фильтровали и упаривали досуха. Путем очистки с помощью мгновенной колоночной хроматографии (с элюированием смесью 4:96 этилацетат/петролейный эфир) получали трет. -бутиловый эфир (2R)-2[(1-метоксикарбонил-1- бензилоксикарбонил)метил]-4-метилпентановой кислоты (2,55 г) в виде прозрачного бесцветного масла, МС: 322 (М-ацетон)+.
Пример 18
Соединения формулы (Kb)
Трет. -бутиловый эфир (2R)-2[(1-метоксикарбонил-1- бензилоксикарбонил)метил]-4-метилпентановой кислоты помещали в 5 мл 80% ТФК (вод.) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1,5 часов, контролируя с помощью тонкослойной хроматографии. Реакция была завершена только на 30%, поэтому добавляли дополнительное количество ТФК (10 мл). Через 0,5 часа реакция была завершена. ТФК удаляли в высоком вакууме при 45oC и остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой (5х30 мл). После сушки над Na2SO4 слой этилацетата фильтровали, концентрировали и отсасывали, получая (2R)-2[(1-метоксикарбонил-1- бензилоксикарбонил)метил]-4-метилпентановую кислоту в виде твердого вещества (1,68 г), МС: 322 (М+).
Соединения формулы (Kb)
Трет. -бутиловый эфир (2R)-2[(1-метоксикарбонил-1- бензилоксикарбонил)метил]-4-метилпентановой кислоты помещали в 5 мл 80% ТФК (вод.) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1,5 часов, контролируя с помощью тонкослойной хроматографии. Реакция была завершена только на 30%, поэтому добавляли дополнительное количество ТФК (10 мл). Через 0,5 часа реакция была завершена. ТФК удаляли в высоком вакууме при 45oC и остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой (5х30 мл). После сушки над Na2SO4 слой этилацетата фильтровали, концентрировали и отсасывали, получая (2R)-2[(1-метоксикарбонил-1- бензилоксикарбонил)метил]-4-метилпентановую кислоту в виде твердого вещества (1,68 г), МС: 322 (М+).
Пример 19
Соединения формулы (W)
Кристаллическую фосфиновую кислоту (8,4 г, 0,13 моля) перемешивали в чистом триэтил-орто-формиате (22 мл, 0,20 ммоля) в течение 90 минут при комнатной температуре. Затем эту смесь вводили через канюлю в перемешиваемый раствор, содержащий этилизобутилакрилат (8 г, 0,036 моля) и тетраметилгуанидин (4,5 мл, 0,036 моля), который был охлажден до 0oC в течение 10 минут. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира и раствор промывали 1Н HCl (100 мл), водой (4х100мл) и соляным раствором (100 мл) и сушили над сульфатом магния. Путем выпаривания при пониженном давлении получали 8,15 г этилового эфира 2-(этоксифосфиноилметил)- 4-метилпентановой кислоты в виде масла бледно-желтого цвета, МС: 349 (M-H2О)+.
Соединения формулы (W)
Кристаллическую фосфиновую кислоту (8,4 г, 0,13 моля) перемешивали в чистом триэтил-орто-формиате (22 мл, 0,20 ммоля) в течение 90 минут при комнатной температуре. Затем эту смесь вводили через канюлю в перемешиваемый раствор, содержащий этилизобутилакрилат (8 г, 0,036 моля) и тетраметилгуанидин (4,5 мл, 0,036 моля), который был охлажден до 0oC в течение 10 минут. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира и раствор промывали 1Н HCl (100 мл), водой (4х100мл) и соляным раствором (100 мл) и сушили над сульфатом магния. Путем выпаривания при пониженном давлении получали 8,15 г этилового эфира 2-(этоксифосфиноилметил)- 4-метилпентановой кислоты в виде масла бледно-желтого цвета, МС: 349 (M-H2О)+.
Пример 20
Соединения формулы (X)
Неочищенный этиловый эфир 2-(этоксифосфиноилметил)-4- метилпентановой кислоты (26 г) растворяли в 600 мл ТГФ/CH2Cl2 (50/50) и охлаждали до 0oC. Затем к раствору добавляли диизопропилэтиламин (32 мл) и 90,8 мл бис-(триметилсилил)ацетамида и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 20 минут перед добавлением пара-формальдегида (5,5 г). Раствор доводили до комнатной температуры и после нагрева до 37oC выдерживали при этой температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли выпариванием и образовавшееся масло растворяли в 200 мл этилацетата. Раствор промывали 50 мл 1Н HCl (2 раза), 50 мл соляного раствора (2 раза), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая 19,3 г этилового эфира 2-[(этокси)(гидроксиметил)фосфиноилметил] -4- метилпентановой кислоты в виде желтоватого масла, МС: 281 (MH+).
Соединения формулы (X)
Неочищенный этиловый эфир 2-(этоксифосфиноилметил)-4- метилпентановой кислоты (26 г) растворяли в 600 мл ТГФ/CH2Cl2 (50/50) и охлаждали до 0oC. Затем к раствору добавляли диизопропилэтиламин (32 мл) и 90,8 мл бис-(триметилсилил)ацетамида и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 20 минут перед добавлением пара-формальдегида (5,5 г). Раствор доводили до комнатной температуры и после нагрева до 37oC выдерживали при этой температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли выпариванием и образовавшееся масло растворяли в 200 мл этилацетата. Раствор промывали 50 мл 1Н HCl (2 раза), 50 мл соляного раствора (2 раза), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая 19,3 г этилового эфира 2-[(этокси)(гидроксиметил)фосфиноилметил] -4- метилпентановой кислоты в виде желтоватого масла, МС: 281 (MH+).
Пример 21
Соединения формулы (Y)
А. Этиловый эфир 2-[(этокси)(гидроксиметил)фосфиноилметил]-4- метилпентановой кислоты (5 г) растворяли в 20 мл CH2Cl2 и охлаждали до -20oC (с дублированием). Метансульфонилхлорид (1,5 мл и триэтиламин (3,0 мл) добавляли по каплям к раствору. После 15 минут баню удаляли и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Затем каждый раствор промывали 10 мл холодной 2% HCl, 10 мл NaHCO3 (насыщенного), 10 мл соляного раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая 12,8 г (объединенный выход) этилового эфира 2-[(этокси) (метансульфонилоксиметил)фосфиноилметил]-4-метилпентановой кислоты.
Соединения формулы (Y)
А. Этиловый эфир 2-[(этокси)(гидроксиметил)фосфиноилметил]-4- метилпентановой кислоты (5 г) растворяли в 20 мл CH2Cl2 и охлаждали до -20oC (с дублированием). Метансульфонилхлорид (1,5 мл и триэтиламин (3,0 мл) добавляли по каплям к раствору. После 15 минут баню удаляли и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Затем каждый раствор промывали 10 мл холодной 2% HCl, 10 мл NaHCO3 (насыщенного), 10 мл соляного раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая 12,8 г (объединенный выход) этилового эфира 2-[(этокси) (метансульфонилоксиметил)фосфиноилметил]-4-метилпентановой кислоты.
Б. Аналогичным способом, но заменяя метансульфонилхлорид на пара-толуолсульфонилхлорид, получали этиловый эфир 2-[(этокси) (пара-толуолсульфонилоксиметил) фосфиноилметил] -4-метилпентановой кислоты.
Пример 22
Соединения формулы (AA)
Гидрид натрия (1,52 г, (60%)) и 6 г 2-хинолинтиола смешивали вместе при 0oC в 50 мл ДМФ. После прекращения начального выделения H2 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем смесь охлаждали до 0oC и через канюлю добавляли этиловый эфир 2-[(этокси)(метансульфонилоксиметил)фосфиноилметил]-4- метилпентановой кислоты (12,8 г) в 10 мл ДМФ и образовавшуюся смесь затем перемешивали в течение 18 часов, медленно нагревая до комнатной температуры. ДМФ удаляли с помощью выпаривания, остаток растворяли в 50 мл этилацетата и промывали 50 мл H2О (2 раза), соляным раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и выпаривали до желтого полутвердого продукта. Путем очистки с помощью мгновенной хроматографии с использованием смеси 10%-80% этилацетат/гексан для элюирования получали 10 г этилового эфира 2-[(этокси)(хинолин-2- илтиометил)фосфиноилметил]-4-метилпентановой кислоты (Rf=0,35 в 80% этилацетате/гексане), МС: 424 (MH+).
Соединения формулы (AA)
Гидрид натрия (1,52 г, (60%)) и 6 г 2-хинолинтиола смешивали вместе при 0oC в 50 мл ДМФ. После прекращения начального выделения H2 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем смесь охлаждали до 0oC и через канюлю добавляли этиловый эфир 2-[(этокси)(метансульфонилоксиметил)фосфиноилметил]-4- метилпентановой кислоты (12,8 г) в 10 мл ДМФ и образовавшуюся смесь затем перемешивали в течение 18 часов, медленно нагревая до комнатной температуры. ДМФ удаляли с помощью выпаривания, остаток растворяли в 50 мл этилацетата и промывали 50 мл H2О (2 раза), соляным раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и выпаривали до желтого полутвердого продукта. Путем очистки с помощью мгновенной хроматографии с использованием смеси 10%-80% этилацетат/гексан для элюирования получали 10 г этилового эфира 2-[(этокси)(хинолин-2- илтиометил)фосфиноилметил]-4-метилпентановой кислоты (Rf=0,35 в 80% этилацетате/гексане), МС: 424 (MH+).
Б. Аналогичным способом, но заменяя 2-хинолинтиол на 1-нафталинтиол, 2-нафталинтиол или тиофенол, получают следующие соединения формулы (AA):
этиловый эфир 2-[(этокси)(нафт-1- илтиометил)фосфиноилметил]-4-метилпентановой кислоты;
этиловый эфир 2-[(этокси)(нафт-2- илтиометил)фосфиноилметил]-4-метилпентановой кислоты; и
этиловый эфир 2-[(этокси)(фенилтиометил)фосфиноилметил]-4- метилпентановой кислоты.
этиловый эфир 2-[(этокси)(нафт-1- илтиометил)фосфиноилметил]-4-метилпентановой кислоты;
этиловый эфир 2-[(этокси)(нафт-2- илтиометил)фосфиноилметил]-4-метилпентановой кислоты; и
этиловый эфир 2-[(этокси)(фенилтиометил)фосфиноилметил]-4- метилпентановой кислоты.
Пример 23
Соединения формулы (BB)
А. Этиловый эфир 2-[(этокси)(хинолин-2- илтиометил)фосфиноилметил]-4-метилпентановой кислоты (4,5 г) растворяли в 100 мл ТГФ и добавляли 12,5 мл 2Н NaOH вместе с достаточным количеством метанола для получения гомогенного раствора. Через 18 часов ТГФ удаляли выпариванием, остаток растворяли в 50 мл H2О и промывали 50 мл этилацетата. Водную фазу затем подкисляли до pH 4 и продукт экстрагировали 50 мл этилацетата (2 раза). Этилацетатную фазу промывали 20 мл соляного раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали, получая 3,8 г 2-[(гидрокси)(хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил]-4- метилпентановой кислоты в виде желтого масла, МС: 368 (MH+).
Соединения формулы (BB)
А. Этиловый эфир 2-[(этокси)(хинолин-2- илтиометил)фосфиноилметил]-4-метилпентановой кислоты (4,5 г) растворяли в 100 мл ТГФ и добавляли 12,5 мл 2Н NaOH вместе с достаточным количеством метанола для получения гомогенного раствора. Через 18 часов ТГФ удаляли выпариванием, остаток растворяли в 50 мл H2О и промывали 50 мл этилацетата. Водную фазу затем подкисляли до pH 4 и продукт экстрагировали 50 мл этилацетата (2 раза). Этилацетатную фазу промывали 20 мл соляного раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали, получая 3,8 г 2-[(гидрокси)(хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил]-4- метилпентановой кислоты в виде желтого масла, МС: 368 (MH+).
Б. Аналогичным способом получали следующие соединения формулы (BB):
2-[(гидрокси)(нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил] -4- метилпентановую кислоту;
2-[(гидрокси)(нафт-2-илтиометил)фосфиноилметил] -4- метилпентановую кислоту; и
2-[(гидрокси)(фенилтиометил)фосфиноилметил]-4- метилпентановую кислоту.
2-[(гидрокси)(нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил] -4- метилпентановую кислоту;
2-[(гидрокси)(нафт-2-илтиометил)фосфиноилметил] -4- метилпентановую кислоту; и
2-[(гидрокси)(фенилтиометил)фосфиноилметил]-4- метилпентановую кислоту.
Пример 24
Пептизация соединения формулы (BB)
2-[(Гидрокси)(хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил] -4- метилпентановую кислоту (5,3 г) растворяли в 50 мл теплого этанола (абсолютного) и добавляли 4,2 г (-)-цинхонидина. По истечении 30 минут выдержки при комнатной температуре начинала осаждаться соль. Колбу покрывали фольгой и оставляли стоять в течение 2 дней. Затем соль удаляли фильтрацией под вакуумом и фильтрат упаривали до состояния желтой пены. Соль и фильтрат соответственно растворяли в 100 мл этилацетата и промывали последовательно 1% HCl для удаления цинхонидина, поддерживая pH выше 4. Оба раствора сушили по отдельности над MgSO4 и выпаривали, получая 2,4 г отдельного стереоизомера [α] = +10,68o (9,73 мг в метаноле (2 мл)) и 2,5 г другого отдельного стереоизомера [α] = -8,70o (9,88 мг в метаноле (2 мл)).
Пептизация соединения формулы (BB)
2-[(Гидрокси)(хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил] -4- метилпентановую кислоту (5,3 г) растворяли в 50 мл теплого этанола (абсолютного) и добавляли 4,2 г (-)-цинхонидина. По истечении 30 минут выдержки при комнатной температуре начинала осаждаться соль. Колбу покрывали фольгой и оставляли стоять в течение 2 дней. Затем соль удаляли фильтрацией под вакуумом и фильтрат упаривали до состояния желтой пены. Соль и фильтрат соответственно растворяли в 100 мл этилацетата и промывали последовательно 1% HCl для удаления цинхонидина, поддерживая pH выше 4. Оба раствора сушили по отдельности над MgSO4 и выпаривали, получая 2,4 г отдельного стереоизомера [α]
Пример 25
Соединение формулы (Ig)
Отдельный стереоизомер 2-[(гидрокси)(хинолин-2- илтиометил)фосфиноилметил] -4-метилпентановой кислоты (300 мг, 0,81 ммоля) и 1,1'-карбонилдиимидазол (174 мг, 1,0 ммоль) перемешивали при 0oC в 6 мл ТГФ в течение 1,5 ч. К раствору добавляли (10S)-10- амино-9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13 (18),14,16-тетраен (270 мг, 0,95 ммоля) и образовавшейся смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 18 часов. ТГФ удаляли с помощью выпаривания и остаток растворяли в 60 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывали 10 мл H2О, 10 мл соляного раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали, получая (10S)-[4метил-2-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентил] - (хинолин-2-илтиометил)фосфиновую кислоту в виде желтого масла. Очистку проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, используя в качестве растворителей для элюирования градиент ацетонитрила и 50 мл буфера NH4OAc. Более полярный стереоизомер (30 мг) выделяли при 41% ацетонитрила, а менее полярный стереоизомер (10 мг) - при 43% ацетонитрила. Фракции лиофилизировали до получения беловатого порошка, МС: 635 (MH+) (соединение 4).
Соединение формулы (Ig)
Отдельный стереоизомер 2-[(гидрокси)(хинолин-2- илтиометил)фосфиноилметил] -4-метилпентановой кислоты (300 мг, 0,81 ммоля) и 1,1'-карбонилдиимидазол (174 мг, 1,0 ммоль) перемешивали при 0oC в 6 мл ТГФ в течение 1,5 ч. К раствору добавляли (10S)-10- амино-9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13 (18),14,16-тетраен (270 мг, 0,95 ммоля) и образовавшейся смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 18 часов. ТГФ удаляли с помощью выпаривания и остаток растворяли в 60 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывали 10 мл H2О, 10 мл соляного раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали, получая (10S)-[4метил-2-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентил] - (хинолин-2-илтиометил)фосфиновую кислоту в виде желтого масла. Очистку проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, используя в качестве растворителей для элюирования градиент ацетонитрила и 50 мл буфера NH4OAc. Более полярный стереоизомер (30 мг) выделяли при 41% ацетонитрила, а менее полярный стереоизомер (10 мг) - при 43% ацетонитрила. Фракции лиофилизировали до получения беловатого порошка, МС: 635 (MH+) (соединение 4).
Пример 26
Соединение формулы (Ih)
(3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановую кислоту (200 мг, 0,45 ммоля) растворяли в 10 мл ледяной уксусной кислоты и гидрировали при давлении водорода 100 фунт/дюйм2 в присутствии Pt2O (60 мг) в реакторе Парра при комнатной температуре в течение 15 часов. Газообразным аргоном барботировали реакционную смесь в течение 15 минут, катализатор (Pt2O) отфильтровывали (через воронку с целитом). Прозрачный фильтрат упаривали досуха и далее дважды проводили совместное выпаривание с толуолом, получая количественный выход (3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадекан-10-илкарбамоил) гексановой кислоты в виде белого твердого вещества, МС: 448 (M-H)+.
Соединение формулы (Ih)
(3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановую кислоту (200 мг, 0,45 ммоля) растворяли в 10 мл ледяной уксусной кислоты и гидрировали при давлении водорода 100 фунт/дюйм2 в присутствии Pt2O (60 мг) в реакторе Парра при комнатной температуре в течение 15 часов. Газообразным аргоном барботировали реакционную смесь в течение 15 минут, катализатор (Pt2O) отфильтровывали (через воронку с целитом). Прозрачный фильтрат упаривали досуха и далее дважды проводили совместное выпаривание с толуолом, получая количественный выход (3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадекан-10-илкарбамоил) гексановой кислоты в виде белого твердого вещества, МС: 448 (M-H)+.
Пример 27
Соединение формулы (Ii)
К (3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадеканилкарбамоил)гексановой кислоте и О-бензилгидроксиламину (5 экв., 2,25 ммоля, 277 мг) в 10 мл сухого ДМФ при комнатной температуре добавляли 1-гидроксибензтриазол•H2О (2 экв. , 0,9 ммоля, 122 мг) и ЭДКИ (5 экв., 2,25 ммоля, 431 мг). Образовавшуюся прозрачную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в высоком вакууме при комнатной температуре и остаток распределяли между этилацетатом (15 мл) и 1Н HCl (15 мл). Этилацетатный слой затем экстрагировали 1Н HCl (15 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивали с помощью 4Н NaOH до pH 10 и насыщали NaCl и экстрагировали CH2Cl2 (3х15 мл). Объединенный метиленхлоридный экстракт CH2Cl2 сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха, получая полутвердый продукт. Этот полутвердый продукт перемешивали в простом эфире (10 мл) при 0oC в течение 30 минут и фильтровали, получая 85 мг (34%) (3R, 10S)-N-бензилокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадеканилкарбамоил)гексанамида в виде белого порошка, МС: 555 (M+H)+
Пример 28
Соединение формулы (Ij)
(3R,10S)-N-бензилокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадекан-10-илкарбамоил)гексанамид (75 мг, 0,135 ммоля) гидрировали при давлении водорода 1 атмосфера в абсолютном этаноле (5 мл) в присутствии 10% Pd/C (35 мг) в течение 2 часов. Газообразным аргоном барботировали реакционную смесь в течение 10 минут и реакционную смесь отфильтровывали через воронку с целитом. Далее катализатор на целите промывали 5 мл этанола. Объединенный фильтрат упаривали досуха до образования твердого остатка. Твердый остаток перемешивали в 10 мл 5% MeOH в простом эфире при 0oC в течение 30 минут и после фильтрации получали 57 мг (91%) (3R,10S)-N-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо- 1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадекан-10-илкарбамоил)гексанамида в виде беловатого порошка, МС: 465 (М+Н)+.
Соединение формулы (Ii)
К (3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадеканилкарбамоил)гексановой кислоте и О-бензилгидроксиламину (5 экв., 2,25 ммоля, 277 мг) в 10 мл сухого ДМФ при комнатной температуре добавляли 1-гидроксибензтриазол•H2О (2 экв. , 0,9 ммоля, 122 мг) и ЭДКИ (5 экв., 2,25 ммоля, 431 мг). Образовавшуюся прозрачную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в высоком вакууме при комнатной температуре и остаток распределяли между этилацетатом (15 мл) и 1Н HCl (15 мл). Этилацетатный слой затем экстрагировали 1Н HCl (15 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивали с помощью 4Н NaOH до pH 10 и насыщали NaCl и экстрагировали CH2Cl2 (3х15 мл). Объединенный метиленхлоридный экстракт CH2Cl2 сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха, получая полутвердый продукт. Этот полутвердый продукт перемешивали в простом эфире (10 мл) при 0oC в течение 30 минут и фильтровали, получая 85 мг (34%) (3R, 10S)-N-бензилокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадеканилкарбамоил)гексанамида в виде белого порошка, МС: 555 (M+H)+
Пример 28
Соединение формулы (Ij)
(3R,10S)-N-бензилокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадекан-10-илкарбамоил)гексанамид (75 мг, 0,135 ммоля) гидрировали при давлении водорода 1 атмосфера в абсолютном этаноле (5 мл) в присутствии 10% Pd/C (35 мг) в течение 2 часов. Газообразным аргоном барботировали реакционную смесь в течение 10 минут и реакционную смесь отфильтровывали через воронку с целитом. Далее катализатор на целите промывали 5 мл этанола. Объединенный фильтрат упаривали досуха до образования твердого остатка. Твердый остаток перемешивали в 10 мл 5% MeOH в простом эфире при 0oC в течение 30 минут и после фильтрации получали 57 мг (91%) (3R,10S)-N-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо- 1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадекан-10-илкарбамоил)гексанамида в виде беловатого порошка, МС: 465 (М+Н)+.
Пример 29
Соединение формулы (DD)
К N-трет. -бутоксикарбонилтриптофану (3 ммоля, 914 мг) и N-метилэтандиамину (3,6 ммоля, 0,27 г, 0,32 мл) в сухом ДМФ (15 мл) добавляли 1-гидроксибензтриазол•H2О (3 ммоля, 459 мг) и ЭДКИ (4,5 ммоля, 863 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона и избыток растворителя (ДМФ) удаляли в высоком вакууме при 35oC. Остаток растворяли в этилацетате (40 мл) и аддукт экстрагировали 1Н HCl (3х25 мл). Объединенный водный экстракт подщелачивали твердым K2CO3 и экстрагировали этилацетатом (3х25 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (30 мл) и сушили (MgSO4). Путем выпаривания досуха получали 920 мг (85%) очищенного с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии продукта, N'-трет. - бутоксикарбонилтриптофан-N-[(метил)аминоэтил]амида в виде белой пены.
Соединение формулы (DD)
К N-трет. -бутоксикарбонилтриптофану (3 ммоля, 914 мг) и N-метилэтандиамину (3,6 ммоля, 0,27 г, 0,32 мл) в сухом ДМФ (15 мл) добавляли 1-гидроксибензтриазол•H2О (3 ммоля, 459 мг) и ЭДКИ (4,5 ммоля, 863 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона и избыток растворителя (ДМФ) удаляли в высоком вакууме при 35oC. Остаток растворяли в этилацетате (40 мл) и аддукт экстрагировали 1Н HCl (3х25 мл). Объединенный водный экстракт подщелачивали твердым K2CO3 и экстрагировали этилацетатом (3х25 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (30 мл) и сушили (MgSO4). Путем выпаривания досуха получали 920 мг (85%) очищенного с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии продукта, N'-трет. - бутоксикарбонилтриптофан-N-[(метил)аминоэтил]амида в виде белой пены.
Пример 30
Соединение формулы (ЕЕ)
К интенсивно перемешиваемому раствору N'-трет- бутоксикарбонилтриптофан-N-[(метил)аминоэтил] амида (2 г, 5,55 ммоля) и транс-1,4-дихлорбут-2-ена (8,32 ммоля, 1,04 г, 0,88 мл) в метиленхлориде (75 мл) и 40% КОН (50 мл) добавляли 0,3 экв. хлорида бензилтриэтиламмония (1,66 ммоля, 378 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи желтоватый органический слой отделяли и водный слой затем экстрагировали 30 мл CH2Cl2. Объединенный метиленхлоридный экстракт промывали соляным раствором и сушили (MgSO4). Остаток растворяли в 10 мл MeOH и при 0oC добавляли при перемешивании 50 мл простого эфира. Образовавшийся желтый твердый продукт отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха, получая 1,12 г очищенного с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии продукта 11-N'-(трет.-бутоксикарбонил)амино-10-оксо- 1,6,9-триаза-6-метил-трицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-3(4), 13(20), 14(19),15,17-пентаена в виде светло-желтого порошка, МС: 413 (М+Н)+.
Соединение формулы (ЕЕ)
К интенсивно перемешиваемому раствору N'-трет- бутоксикарбонилтриптофан-N-[(метил)аминоэтил] амида (2 г, 5,55 ммоля) и транс-1,4-дихлорбут-2-ена (8,32 ммоля, 1,04 г, 0,88 мл) в метиленхлориде (75 мл) и 40% КОН (50 мл) добавляли 0,3 экв. хлорида бензилтриэтиламмония (1,66 ммоля, 378 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи желтоватый органический слой отделяли и водный слой затем экстрагировали 30 мл CH2Cl2. Объединенный метиленхлоридный экстракт промывали соляным раствором и сушили (MgSO4). Остаток растворяли в 10 мл MeOH и при 0oC добавляли при перемешивании 50 мл простого эфира. Образовавшийся желтый твердый продукт отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха, получая 1,12 г очищенного с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии продукта 11-N'-(трет.-бутоксикарбонил)амино-10-оксо- 1,6,9-триаза-6-метил-трицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-3(4), 13(20), 14(19),15,17-пентаена в виде светло-желтого порошка, МС: 413 (М+Н)+.
Пример 31
Соединение формулы (FF)
11-N'-(трет. -бутоксикарбонил)амино-10-оксо-1,6,9-триаза-6- метилтрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4),13(20),14(19),15,17- пентаен (414 мг, 1 ммоль) перемешивали в 40% ТФК в CH2Cl2 (10 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Избыток ТФК и растворителя удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл) и промывали 5% раствором K2CO3 (2х15 мл) и соляным раствором (15 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали для получения 240 мг (76%) в виде светло-желтой пены 11- амино-10-оксо-1,6,9-триаза-6-метилтрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4), 13(20), 14(19), 15,17-пентаена, МС: 313 (М+Н)+.
Соединение формулы (FF)
11-N'-(трет. -бутоксикарбонил)амино-10-оксо-1,6,9-триаза-6- метилтрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4),13(20),14(19),15,17- пентаен (414 мг, 1 ммоль) перемешивали в 40% ТФК в CH2Cl2 (10 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Избыток ТФК и растворителя удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл) и промывали 5% раствором K2CO3 (2х15 мл) и соляным раствором (15 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали для получения 240 мг (76%) в виде светло-желтой пены 11- амино-10-оксо-1,6,9-триаза-6-метилтрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4), 13(20), 14(19), 15,17-пентаена, МС: 313 (М+Н)+.
Пример 32
Соединения формулы (Ik)
11-Амино-10-оксо-1,6,9-триаза-6-метилтрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4), 13(20),14(19),15,17-пентаен (161 мг, 0,7 ммоля) и (2R)-4-метил-2-трет. -бутоксикарбонилметилпентановую кислоту (220 мг, 0,7 ммоля) перемешивали в сухом ДМФ (15 мл) в присутствии ГОБТ (0,7 ммоля), ЭДКИ (1,4 ммоля, 268 мг) и N-метилморфолина (1,4 ммоля, 0,15 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Избыток ДМФ удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл) и промывали водой (30 мл). Водную фракцию экстрагировали CH2Cl2 (30 мл). Объединенный метиленовый экстракт сушили (MgSO4) и выпаривали до получения светло-коричневого масла. Светло-коричневое масло очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (C18-колонка; градиент CH3CN-50 MM NH4OH). Целевые фракции лиофилизировали для получения 148 мг (40%) трет.-бутилового эфира (3R, 11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза-6- метилтрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен -11-илкарбамоил)гексановой кислоты в виде светло-желтого порошка, МС: 525,2 (M+Н)+.
Соединения формулы (Ik)
11-Амино-10-оксо-1,6,9-триаза-6-метилтрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4), 13(20),14(19),15,17-пентаен (161 мг, 0,7 ммоля) и (2R)-4-метил-2-трет. -бутоксикарбонилметилпентановую кислоту (220 мг, 0,7 ммоля) перемешивали в сухом ДМФ (15 мл) в присутствии ГОБТ (0,7 ммоля), ЭДКИ (1,4 ммоля, 268 мг) и N-метилморфолина (1,4 ммоля, 0,15 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Избыток ДМФ удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл) и промывали водой (30 мл). Водную фракцию экстрагировали CH2Cl2 (30 мл). Объединенный метиленовый экстракт сушили (MgSO4) и выпаривали до получения светло-коричневого масла. Светло-коричневое масло очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (C18-колонка; градиент CH3CN-50 MM NH4OH). Целевые фракции лиофилизировали для получения 148 мг (40%) трет.-бутилового эфира (3R, 11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза-6- метилтрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен -11-илкарбамоил)гексановой кислоты в виде светло-желтого порошка, МС: 525,2 (M+Н)+.
Пример 33
Соединения формулы (Il)
Трет. -бутиловый эфир (3R, 11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза- 6-метил-трицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4), 13(20), 14(19),15,17- пентаен-11-илкарбамоил)гексановой кислоты (0,228 ммоля, 120 мг) перемешивали в 20% ТФК в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Избыток растворителя удаляли при пониженном давлении (ротационный испаритель при 30oC) для получения неочищенной кислоты, (3R,11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза-6- метилтрицикло [11.6.1.014,19]эйкоза-3(4),13(20),14(19),15,17- пентаен-11-илкарбамоил)гексановой кислоты в виде светло-коричневого масла. Путем очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой при элюировании буфером CH3CN- NH4OAc в градиентных условиях получали 90 мг (75%) кислоты в виде светло-желтого порошка, МС: 469,1 (М+Н)+.
Соединения формулы (Il)
Трет. -бутиловый эфир (3R, 11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза- 6-метил-трицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4), 13(20), 14(19),15,17- пентаен-11-илкарбамоил)гексановой кислоты (0,228 ммоля, 120 мг) перемешивали в 20% ТФК в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Избыток растворителя удаляли при пониженном давлении (ротационный испаритель при 30oC) для получения неочищенной кислоты, (3R,11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза-6- метилтрицикло [11.6.1.014,19]эйкоза-3(4),13(20),14(19),15,17- пентаен-11-илкарбамоил)гексановой кислоты в виде светло-коричневого масла. Путем очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой при элюировании буфером CH3CN- NH4OAc в градиентных условиях получали 90 мг (75%) кислоты в виде светло-желтого порошка, МС: 469,1 (М+Н)+.
Пример 34
Соединение формулы (Im)
(3R,11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза-6-метилтрицикло [11.6.1.014,19] эйкоза-3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен-11- илкарбамоил)гексановую кислоту и О-бензилгидроксиламин (5 экв., 2,5 ммоля, 308 мг) перемешивали в сухом ДМФ (30 мл) в присутствии ГОБТ (2 экв., 1 ммоль, 135 мг), ЭДКИ (5 экв., 2,5 ммоля, 479 мг) и N-метилморфолина (10 экв., 5 ммолей, 0,55 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 15 часов. Растворитель удаляли в высоком вакууме при комнатной температуре. Остаток растворяли в дистиллированной воде (35 мл) и экстрагировали 10% этилацетатом в петролейном эфире для удаления менее полярных примесей. Целевой продукт затем экстрагировали из водного слоя с помощью CH2Cl2 (2х35 мл). Органический экстракт промывали соляным раствором (25 мл), сушили (MgSO4) и выпаривали, получая желтое масло (330 мг). Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (буфер CH3CN-NH4OAc; градиент) и лиофилизировали, получая 175 мг (61%) (3R,11S)-N-бензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза-6- метилтрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-3(4),13(20),14(19),15,17- пентаен-11-илкарбамоил)гексанамида в виде беловатого порошка, МС: 572 (M-H)-.
Соединение формулы (Im)
(3R,11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза-6-метилтрицикло [11.6.1.014,19] эйкоза-3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен-11- илкарбамоил)гексановую кислоту и О-бензилгидроксиламин (5 экв., 2,5 ммоля, 308 мг) перемешивали в сухом ДМФ (30 мл) в присутствии ГОБТ (2 экв., 1 ммоль, 135 мг), ЭДКИ (5 экв., 2,5 ммоля, 479 мг) и N-метилморфолина (10 экв., 5 ммолей, 0,55 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 15 часов. Растворитель удаляли в высоком вакууме при комнатной температуре. Остаток растворяли в дистиллированной воде (35 мл) и экстрагировали 10% этилацетатом в петролейном эфире для удаления менее полярных примесей. Целевой продукт затем экстрагировали из водного слоя с помощью CH2Cl2 (2х35 мл). Органический экстракт промывали соляным раствором (25 мл), сушили (MgSO4) и выпаривали, получая желтое масло (330 мг). Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (буфер CH3CN-NH4OAc; градиент) и лиофилизировали, получая 175 мг (61%) (3R,11S)-N-бензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза-6- метилтрицикло[11.6.1.014,19]эйкоза-3(4),13(20),14(19),15,17- пентаен-11-илкарбамоил)гексанамида в виде беловатого порошка, МС: 572 (M-H)-.
Пример 35
Соединение формулы (In)
Смесь (3R,11S)-N-бензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза-6- метилтрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4), 13(20),14(19),15,17- пентаен-11-илкарбамоил)гексанамида (40 мг, 0,07 ммоля) и 10% Pd/C (10 мг) перемешивали в растворе 3% HCOOH в этаноле (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали через воронку с целитом и концентрировали в вакууме. К твердому остатку в 1 мл 50% AcOH/MeOH при перемешивании добавляли в виде одной порции 5 мл простого эфира. Беловатый порошок затем собирали с помощью фильтрации, получая 26 мг (68%) (3R,11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10- оксо-1,6,9-триаза-6-метил-трицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3 (4), 13(20), 14(19), 15,17-пентаен-11-илкарбамоил)гексанамида, МС: 488,5 (MH+).
Соединение формулы (In)
Смесь (3R,11S)-N-бензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,6,9-триаза-6- метилтрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3(4), 13(20),14(19),15,17- пентаен-11-илкарбамоил)гексанамида (40 мг, 0,07 ммоля) и 10% Pd/C (10 мг) перемешивали в растворе 3% HCOOH в этаноле (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали через воронку с целитом и концентрировали в вакууме. К твердому остатку в 1 мл 50% AcOH/MeOH при перемешивании добавляли в виде одной порции 5 мл простого эфира. Беловатый порошок затем собирали с помощью фильтрации, получая 26 мг (68%) (3R,11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10- оксо-1,6,9-триаза-6-метил-трицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-3 (4), 13(20), 14(19), 15,17-пентаен-11-илкарбамоил)гексанамида, МС: 488,5 (MH+).
Пример 36
Соединения формулы (JJ)
А. К раствору натриевой соли (±)-2-гидроксибутановой кислоты (2,54 г, 20,1 ммоля) в сухом ДМФ (30 мл) добавляли бензилбромид (2,9 мл, 1,2 экв.) и безводный KI (330 мг, 0,1 экв.). Суспензию выдерживали при 100oC в течение 24 часов и ДМФ отгоняли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали простым эфиром, промывали водой и насыщенным Na2S2O3, сушили (MgSO4) и концентрировали. Путем перегонки оставшегося масла получали 3,7 г (95%) бензил-(±)-2-гидроксибутаноата в виде бесцветного масла, температура кипения 95oC (0,45 торр).
Соединения формулы (JJ)
А. К раствору натриевой соли (±)-2-гидроксибутановой кислоты (2,54 г, 20,1 ммоля) в сухом ДМФ (30 мл) добавляли бензилбромид (2,9 мл, 1,2 экв.) и безводный KI (330 мг, 0,1 экв.). Суспензию выдерживали при 100oC в течение 24 часов и ДМФ отгоняли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали простым эфиром, промывали водой и насыщенным Na2S2O3, сушили (MgSO4) и концентрировали. Путем перегонки оставшегося масла получали 3,7 г (95%) бензил-(±)-2-гидроксибутаноата в виде бесцветного масла, температура кипения 95oC (0,45 торр).
Б. В другом варианте к холодной (0oC) суспензии NaH (3,8 г 60%-ной (по массе) дисперсии в минеральном масле, 95,0 ммолей) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям через канюлю раствор гликолевой кислоты (7,2 г, 95 ммолей) в ТГФ (50 мл). Образовавшийся раствор нагревали до 25oC и концентрировали в вакууме. Образовавшуюся соль суспендировали в ДМФ (100 мл) и обрабатывали KI (1,57 г, 0,1 экв.) и бензилбромидом (12,3 мл, 1,1 экв). Смесь выдерживали при 100oC в течение 23 часов в атмосфере аргона и выпаривали ДМФ. Остаток растворяли в простом эфире и промывали водой, насыщенным Na2S2O3 и соляным раствором и сушили над MgSO4. Путем перегонки получали бензилгликолят (8,5 г, 54%) в виде бесцветного масла, температура кипения 85-87oC (0,5 торр).
Пример 37
Соединения формулы (LL)
А. К холодному (0oC) раствору бензил-(±)-2-гидроксибутаноата (1,75 г, 9,01 ммоля) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли 2,6-лутидин (1,2 мл, 1,1 экв.), после чего по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (1,7 мл, 1,1 экв.). Через 10 мин по каплям при 0oC добавляли раствор трет.-бутилового эфира L-лейцина (1,7 г, 1 экв.) и диизопропилэтиламина (1,7 мл, 1,1 экв.) в CH2Cl2 (30 мл). Раствор выдерживали при 25oC в течение 36 часов, разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщенным NaHCO3 (50 мл). После сушки (Na2SO4) и концентрации в вакууме оставшееся масло подвергали мгновенной хроматографии (кремнезем, 5% этилацетат/гексаны) для разделения диастереомеров. Менее полярный диастереомер трет. -бутиловый эфир (1R)-N-(2- бензилоксикарбонилпропил)-L-лейцина (Rf 0,22; 5% этилацетат/гексаны) и более полярный диастереомер трет. -бутиловый эфир (1S)-N-(2-бензилоксикарбонилпропил)-L-лейцина (Rf 0,13), в дальнейшем очищали по-отдельности с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (5% этилацетат/гексаны) для получения 1,1 г более полярного диастереомера и 0,78 г менее полярного диастереомера, МС(БТЯ): 364 (MH+).
Соединения формулы (LL)
А. К холодному (0oC) раствору бензил-(±)-2-гидроксибутаноата (1,75 г, 9,01 ммоля) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли 2,6-лутидин (1,2 мл, 1,1 экв.), после чего по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (1,7 мл, 1,1 экв.). Через 10 мин по каплям при 0oC добавляли раствор трет.-бутилового эфира L-лейцина (1,7 г, 1 экв.) и диизопропилэтиламина (1,7 мл, 1,1 экв.) в CH2Cl2 (30 мл). Раствор выдерживали при 25oC в течение 36 часов, разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщенным NaHCO3 (50 мл). После сушки (Na2SO4) и концентрации в вакууме оставшееся масло подвергали мгновенной хроматографии (кремнезем, 5% этилацетат/гексаны) для разделения диастереомеров. Менее полярный диастереомер трет. -бутиловый эфир (1R)-N-(2- бензилоксикарбонилпропил)-L-лейцина (Rf 0,22; 5% этилацетат/гексаны) и более полярный диастереомер трет. -бутиловый эфир (1S)-N-(2-бензилоксикарбонилпропил)-L-лейцина (Rf 0,13), в дальнейшем очищали по-отдельности с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (5% этилацетат/гексаны) для получения 1,1 г более полярного диастереомера и 0,78 г менее полярного диастереомера, МС(БТЯ): 364 (MH+).
Б. Аналогичным способом из бензилгликолята (379 мг, 2,7 ммоля), трет.-бутилового эфира L-лейцина (435 мг, 2,7 ммоля), 2,6 лутидина (0,35 мл, 2,8 ммоля), диизопропилэтиламина (0,53 мл, 0,28 ммоля) и ангидрида трифторметансульфокислоты (0,51 мл, 2,8 ммоля) получали 383 мг (50%) трет.-бутилового эфира N-бензилоксикарбонилметил-L-лейцина в виде бесцветного масла, МС(БТЯ): 336(MH+).
Пример 38
Соединения формулы (Io)
А. К раствору трет.-бутилового эфира (1S)-N-(2- бензилоксикарбонилпропил)-L-лейцина (143 мг, 0,393 ммоля) в CH2Cl2 (3 мл) при 0oC добавляли ТФК (0,5 мл). Раствор перемешивали при 25oC в течение 4 часов и затем концентрировали в вакууме для получения соли (1S)-N-(2-бензилоксикарбонилпропил)-L-лейцина (соединение формулы (MM)), которую затем растворяли в ДМФ (3 мл) с (10S)-10-амино-9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14,16- тетраеном (124 мг, 1,1 экв.) и ГОБТ (80 мг, 1,5 экв.). После охлаждения до 0oC добавляли N-метилморфолин (60 мл, 1,5 экв.) и ЭДКИ (113 мг, 1,5 экв.). После выдержки при 25oC в течение 18 часов реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата, промывали насыщенным NaHCO3 (3х10 мл) и водой (2х10 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток хроматографировали с помощью мгновенной хроматографии (кремнезем, 1% MeOH/CH2Cl2) и собирали фракции с Rf 0,5 (5% MeOH/CH2Cl2). Путем высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой получали (2R,1'S,10S)-2-[N-(1- бензилоксикарбонилпропил)амино] -4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- ил)пентанамид (46 мг), МС(БТЯ): 575 (М+).
Соединения формулы (Io)
А. К раствору трет.-бутилового эфира (1S)-N-(2- бензилоксикарбонилпропил)-L-лейцина (143 мг, 0,393 ммоля) в CH2Cl2 (3 мл) при 0oC добавляли ТФК (0,5 мл). Раствор перемешивали при 25oC в течение 4 часов и затем концентрировали в вакууме для получения соли (1S)-N-(2-бензилоксикарбонилпропил)-L-лейцина (соединение формулы (MM)), которую затем растворяли в ДМФ (3 мл) с (10S)-10-амино-9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14,16- тетраеном (124 мг, 1,1 экв.) и ГОБТ (80 мг, 1,5 экв.). После охлаждения до 0oC добавляли N-метилморфолин (60 мл, 1,5 экв.) и ЭДКИ (113 мг, 1,5 экв.). После выдержки при 25oC в течение 18 часов реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата, промывали насыщенным NaHCO3 (3х10 мл) и водой (2х10 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток хроматографировали с помощью мгновенной хроматографии (кремнезем, 1% MeOH/CH2Cl2) и собирали фракции с Rf 0,5 (5% MeOH/CH2Cl2). Путем высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой получали (2R,1'S,10S)-2-[N-(1- бензилоксикарбонилпропил)амино] -4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- ил)пентанамид (46 мг), МС(БТЯ): 575 (М+).
Б. Аналогичным способом, но заменяя трет.-бутиловый эфир (1S)- N-(2-бензилоксикарбонилпропил)-L-лейцина (270 мг) на трет.- бутиловый эфир (1R)-N-(2-бензилоксикарбонилпропил)-L-лейцина, получали (2R,1'R,10S)-2-[N-(1-бензилоксикарбонилпропил)амино]-4- метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека- 12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентанамид (175 мг), МС(БТЯ): 575 (MH+).
Пример 39
Соединения формулы (Ip)
А. К раствору (2R,1'S,10S)-2-[N-(1- бензилоксикарбонилпропил)амино]-4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18), 14,16- тетраен-10-ил)пентанамида (46 мг) в ТГФ/MeOН (1:1, 2 мл) добавляли в атмосфере аргона 1М гидроксид бария (0,3 мл). После выдержки при 25oC в течение 24 часов через раствор пропускали СО2 и образовавшийся осадок карбоната бария отфильтровывали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и водный остаток доводили до pH 5,5 с помощью 1М HCl. После удаления воды с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой получали (2R, 1'S,10S)- 2-[N'-(1-карбоксипропил)амино]-4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18)14,16-тетраен-10- ил)пентанамид в виде белого твердого продукта, МС(БТЯ): 483 (M-H)- (соединение 5).
Соединения формулы (Ip)
А. К раствору (2R,1'S,10S)-2-[N-(1- бензилоксикарбонилпропил)амино]-4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18), 14,16- тетраен-10-ил)пентанамида (46 мг) в ТГФ/MeOН (1:1, 2 мл) добавляли в атмосфере аргона 1М гидроксид бария (0,3 мл). После выдержки при 25oC в течение 24 часов через раствор пропускали СО2 и образовавшийся осадок карбоната бария отфильтровывали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и водный остаток доводили до pH 5,5 с помощью 1М HCl. После удаления воды с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой получали (2R, 1'S,10S)- 2-[N'-(1-карбоксипропил)амино]-4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18)14,16-тетраен-10- ил)пентанамид в виде белого твердого продукта, МС(БТЯ): 483 (M-H)- (соединение 5).
Аналогичным способом получали:
(2RS, 10S)-2-(карбоксиметиламино)-2-циклогексил-N-(9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраен-10-ил)ацетамид, МС: 497 (М+Н)+
(2RS, 10S)-2-(карбоксиметиламино)-3-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16- тетраен-10-ил)пентамид, МС: 471 (М+Н)+;
(2RS, 10S)-2-(фосфонилметиламино)-4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраен-10-ил)пентамид.
(2RS, 10S)-2-(карбоксиметиламино)-2-циклогексил-N-(9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраен-10-ил)ацетамид, МС: 497 (М+Н)+
(2RS, 10S)-2-(карбоксиметиламино)-3-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16- тетраен-10-ил)пентамид, МС: 471 (М+Н)+;
(2RS, 10S)-2-(фосфонилметиламино)-4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16- тетраен-10-ил)пентамид.
Б. Аналогичным способом из (2R,1'R,10S)-2-[N'-(1- бензилоксикарбонилпропил)амино] -4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен- 10-ил)пентанамида получали (2R,1'S,10S)-2-[N'-(1- карбоксипропил)амино]-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10- ил)пентанамид (16 мг), МС(БТЯ): 483 (M-H)-.
В. В соответствии с описанной выше процедурой получения соединения формулы (Io) из трет. -бутилового эфира N-[(бензилоксикарбонил)метил]-L-лейцина (156 мг, 0,465 ммоля), ГОБТ (94 мг, 1,5 экв.), ЭДКИ (134 мг, 1,5 экв. ), N-метилморфолина (77 мкл) и (10S)-10-амино-9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраена (133 мг, 1 экв.) после мгновенной хроматографии (3% MeOH/CH2Cl2) получали неочищенный бензиловый эфир. Неочищенный бензиловый эфир растворяли в ТГФ/MeOH (1:1, 6 мл) и гидролизовали с помощью 1М гидроксида бария (0,9 мл) в течение ночи. Через раствор пропускали двуокись углерода и образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и водный остаток доводили до pH 5,5 с помощью 1М HCl. Путем высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой получали (2R, 10S)-N'-(карбоксиметил)амино-4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен- 10-ил)пентанамид (17 мг) в виде белого твердого продукта, МС(БТЯ): 457 (MH+).
Пример 40
4-Метил-2-метиленпентановая кислота
А. К чистому этилизобутилмалонату (25 г, 0,13 моля) при 0oC медленно добавляли охлажденный на льду диэтиламин (15,1 мл, 0,15 моля). После перемешивания в течение 15 минут добавляли по каплям формалин (11,1 мл, 37% водный формальдегид). Смесь перемешивали при 25oC в течение 3 дней. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором, содержащим 20 г К2СО3 в 40 мл воды, и экстрагировали простым эфиром (2х100 мл). Эфирные экстракты объединяли, промывали соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении при 20oC. Неочищенный продукт, этил-4-метил-2- метиленпентаноат, содержащий некоторое количество эфира, растворяли в абсолютном этаноле (250 мл) и обрабатывали ацетонитрилом (250 мл), 1M LiOH (9,7 г в 250 мл воды, 0,23 моля). После перемешивания в течение ночи органические растворители выпаривали при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали этилацетатом (2х150 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении для получения 10,5 г 4-метил-2-метиленпентановой кислоты в виде бесцветного масла.
4-Метил-2-метиленпентановая кислота
А. К чистому этилизобутилмалонату (25 г, 0,13 моля) при 0oC медленно добавляли охлажденный на льду диэтиламин (15,1 мл, 0,15 моля). После перемешивания в течение 15 минут добавляли по каплям формалин (11,1 мл, 37% водный формальдегид). Смесь перемешивали при 25oC в течение 3 дней. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором, содержащим 20 г К2СО3 в 40 мл воды, и экстрагировали простым эфиром (2х100 мл). Эфирные экстракты объединяли, промывали соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении при 20oC. Неочищенный продукт, этил-4-метил-2- метиленпентаноат, содержащий некоторое количество эфира, растворяли в абсолютном этаноле (250 мл) и обрабатывали ацетонитрилом (250 мл), 1M LiOH (9,7 г в 250 мл воды, 0,23 моля). После перемешивания в течение ночи органические растворители выпаривали при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали этилацетатом (2х150 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении для получения 10,5 г 4-метил-2-метиленпентановой кислоты в виде бесцветного масла.
Б. Аналогичным способом получали следующие соединения:
4-фенил-2-метиленбутановую кислоту;
3-циклогексил-2-метиленпропановую кислоту;
5-фенил-2-метиленпентановую кислоту;
2-метиленпентановую кислоту; и
3,3-диметил-2-метиленбутановую кислоту.
4-фенил-2-метиленбутановую кислоту;
3-циклогексил-2-метиленпропановую кислоту;
5-фенил-2-метиленпентановую кислоту;
2-метиленпентановую кислоту; и
3,3-диметил-2-метиленбутановую кислоту.
Пример 41
Соединения формулы (Id)
(Обращенные гидроксаматы)
А. Раствор 4-метил-2-метиленпентановой кислоты (3,5 г) и О-бензилгидроксиламина выдерживали при 120oC в течение 8 часов. Реакционную смесь затем разделяли между 50 мл 1,0 Н NaOH и 50 мл диэтилового эфира. Водную фракцию отделяли, подкисляли до pH 3 с помощью 10% HCl и промывали 50 мл простого эфира. Путем ионообменной хроматографии (Dowex-50W) при элюировании смесью 20% пиридин/вода получали 2-(бензилоксиаминометил)-4-]метилпентановую кислоту.
Соединения формулы (Id)
(Обращенные гидроксаматы)
А. Раствор 4-метил-2-метиленпентановой кислоты (3,5 г) и О-бензилгидроксиламина выдерживали при 120oC в течение 8 часов. Реакционную смесь затем разделяли между 50 мл 1,0 Н NaOH и 50 мл диэтилового эфира. Водную фракцию отделяли, подкисляли до pH 3 с помощью 10% HCl и промывали 50 мл простого эфира. Путем ионообменной хроматографии (Dowex-50W) при элюировании смесью 20% пиридин/вода получали 2-(бензилоксиаминометил)-4-]метилпентановую кислоту.
300 МГц 1H-ЯМР в CDCl3: δ 0,9-1,0 (dd, 6Н, CH3); 1,25-1,35 (m, 1H, CH); 1,6-1,75 (m, 2H, CH2); 2,8-2.9 (m, 1H, Caльфа-H); 3,0-3,2 (ABq, 2H, CH2N); 4,7-4,75 (ABq, 2H, CH2O); 7,3-7,4 (m, 5H, Ph).
Б. Формилирование 2-(бензилоксиаминометил)-4-метилпентановой кислоты проводили в дихлорметане смесью муравьиная кислота/уксусный ангидрид для получения N-формил-2-(бензилоксиаминометил)-4- метилпентановой кислоты.
Сочетание с соединением формулы (J): к N-формил-2- (бензилоксиаминометил)-4-метилпентановой кислоте (175 мг) и соединению формулы (J) (230 мг) в смеси 5% пиридин/дихлорметан (30 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (200 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДКИ) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 часов и затем концентрировали и разделяли между 30 мл этилацетата и 30 мл 20% HCl. Органическую фракцию промывали водой (20 мл), 5% NaHCO3 (20 мл) и соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Путем очистки на силикагеле с элюированием смесью 50% этилацетат/гексан получали продукт в виде смеси двух изомеров. Путем гидрогенолиза в метаноле над 10% Pd/C получали (2R,10S)-2- (N-формил-N-гидроксиаминометил)-4-метил-N-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16- тетраен-10-ил)пентамид в виде смеси двух изомеров, МС: 455 (M-H)+, (соединение 6).
Аналогичным способом получали:
(2RS, 10S)-2-(изопропоксикарбонилметил)-4-метил-N-(9- оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13 (18),14,16-тетраен-10-ил)пентамид, МС: 455 (М+Н)+.
(2RS, 10S)-2-(изопропоксикарбонилметил)-4-метил-N-(9- оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13 (18),14,16-тетраен-10-ил)пентамид, МС: 455 (М+Н)+.
(2RS, 10S)-2-(морфолинокарбэтоксиметил)-4-метил-N-(9- оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13 (18),14,16-тетраен-10-ил)пентамид, МС: 455 (M+H)+.
Пример 42
Данный пример иллюстрирует получение характерных фармацевтических композиций для орального введения, содержащих соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (3R,10S)-2-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексанамид:
А. Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Соединение формулы (I) - 20,0%
Лактоза - 79,5%
Стеарат магния - 0,5%
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и помещают в желатиновые капсулы с твердой оболочкой, содержащие по 100 мг каждая, одна капсула содержит приблизительно суточную полную дозу.
Данный пример иллюстрирует получение характерных фармацевтических композиций для орального введения, содержащих соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (3R,10S)-2-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)гексанамид:
А. Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Соединение формулы (I) - 20,0%
Лактоза - 79,5%
Стеарат магния - 0,5%
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и помещают в желатиновые капсулы с твердой оболочкой, содержащие по 100 мг каждая, одна капсула содержит приблизительно суточную полную дозу.
Б. Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Соединение формулы (I) - 20,0%
Стеарат магния - 0,9%
Крахмал - 8,6%
Лактоза - 79,6%
ПВП (поливинилпирролидин) - 0,9%
Вышеуказанные ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивают и гранулируют с использованием воды в качестве жидкости для гранулирования. Затем композицию сушат, смешивают со стеаратом магния и таблетируют с помощью соответствующей таблетирующей машины.
Соединение формулы (I) - 20,0%
Стеарат магния - 0,9%
Крахмал - 8,6%
Лактоза - 79,6%
ПВП (поливинилпирролидин) - 0,9%
Вышеуказанные ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивают и гранулируют с использованием воды в качестве жидкости для гранулирования. Затем композицию сушат, смешивают со стеаратом магния и таблетируют с помощью соответствующей таблетирующей машины.
В. Ингредиенты
Соединение формулы (I) - 0,1 г
Пропиленгликоль - 20,0 г
Полиэтиленгликоль 400 - 20,0 г
Полисорбат 80 - 1,0 г
Вода - q.s. до 100 мл
Соединение формулы (I) растворяют в пропиленгликоле, полиэтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем при перемешивании добавляют воду в количестве, необходимом для получения общего объема раствора 100 мл, который фильтруют и разливают по флаконам.
Соединение формулы (I) - 0,1 г
Пропиленгликоль - 20,0 г
Полиэтиленгликоль 400 - 20,0 г
Полисорбат 80 - 1,0 г
Вода - q.s. до 100 мл
Соединение формулы (I) растворяют в пропиленгликоле, полиэтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем при перемешивании добавляют воду в количестве, необходимом для получения общего объема раствора 100 мл, который фильтруют и разливают по флаконам.
Г. Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Соединение формулы (I) - 20,0%
Арахисовое масло - 78,0%
Спан 60 - 2,0%
Вышеуказанные ингредиенты расплавляют, смешивают и заполняют ими мягкие эластичные капсулы.
Соединение формулы (I) - 20,0%
Арахисовое масло - 78,0%
Спан 60 - 2,0%
Вышеуказанные ингредиенты расплавляют, смешивают и заполняют ими мягкие эластичные капсулы.
Пример 43
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции для парентерального назначения, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (3R,11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексанамид:
Ингредиенты
Соединение формулы (I) - 0,02 г
Пропиленгликоль - 20,0 г
Полиэтиленгликоль 400 - 20,0 г
Полисорбат 80 - 1,0 г
0,9% Физиологический раствор - q.s. 100 мл
Соединение формулы (I) растворяют в пропиленгликоле, полиэтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем добавляют при перемешивании 0,9%-ный физиологический раствор в количестве, достаточном для получения 100 мл раствора для внутривенного вливания, который фильтруют через мембранный фильтр с размером ячеек 0,2 микрона и упаковывают в стерильных условиях.
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции для парентерального назначения, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (3R,11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11- илкарбамоил)гексанамид:
Ингредиенты
Соединение формулы (I) - 0,02 г
Пропиленгликоль - 20,0 г
Полиэтиленгликоль 400 - 20,0 г
Полисорбат 80 - 1,0 г
0,9% Физиологический раствор - q.s. 100 мл
Соединение формулы (I) растворяют в пропиленгликоле, полиэтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем добавляют при перемешивании 0,9%-ный физиологический раствор в количестве, достаточном для получения 100 мл раствора для внутривенного вливания, который фильтруют через мембранный фильтр с размером ячеек 0,2 микрона и упаковывают в стерильных условиях.
Пример 44
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в форме суппозитория, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (10S)-2-меркаптометил-4-метил-1-4-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)пентанамид:
Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Соединение формулы (I) - 1,0%
Полиэтиленгликоль 1000 - 74,5%
Полиэтиленгликоль 4000 - 24,5%
Ингредиенты расплавляют вместе и смешивают в паровой бане и разливают в формы, вмещающие 2,5 г общего веса.
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в форме суппозитория, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (10S)-2-меркаптометил-4-метил-1-4-(9-оксо-1,8- диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10- илкарбамоил)пентанамид:
Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Соединение формулы (I) - 1,0%
Полиэтиленгликоль 1000 - 74,5%
Полиэтиленгликоль 4000 - 24,5%
Ингредиенты расплавляют вместе и смешивают в паровой бане и разливают в формы, вмещающие 2,5 г общего веса.
Пример 45
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции для инсуффляции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (10S)-4-метил-2-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека- 12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентил-(хинолин-2- илтиометил)фосфиновую кислоту:
Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Тонкоизмельченное соединение формулы (I) - 1,0%
Тонкоизмельченная лактоза - 99,0%
Ингредиенты измельчают, смешивают и упаковывают в инсуффлятор, снабженный дозирующим насосом.
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции для инсуффляции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (10S)-4-метил-2-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека- 12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентил-(хинолин-2- илтиометил)фосфиновую кислоту:
Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Тонкоизмельченное соединение формулы (I) - 1,0%
Тонкоизмельченная лактоза - 99,0%
Ингредиенты измельчают, смешивают и упаковывают в инсуффлятор, снабженный дозирующим насосом.
Пример 46
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в беспропеллентной распылительной форме, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (3R,10S)-N-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо- 1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид:
Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Соединение формулы (I) - 0,005%
Вода - 89,995%
Этанол - 10,000%
Соединение формулы (I) растворяют в этаноле и смешивают с водой. Затем композицию упаковывают в распылитель, снабженный дозирующим насосом.
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в беспропеллентной распылительной форме, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (3R,10S)-N-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо- 1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18), 14,16- тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид:
Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Соединение формулы (I) - 0,005%
Вода - 89,995%
Этанол - 10,000%
Соединение формулы (I) растворяют в этаноле и смешивают с водой. Затем композицию упаковывают в распылитель, снабженный дозирующим насосом.
Пример 47
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в аэрозольной форме, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (3R,11S)-N-гидрокси-5-метил- 3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза- 13(20), 14(19),15,17-тетраен-11-илкарбамоил)гексанамид:
Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Соединение формулы (I) - 0,10%
Пропеллент 11/12 - 98,90%
Олеиновая кислота - 1,00%
Соединение формулы (I) диспергируют в олеиновой кислоте и вводят пропелленты. Затем полученную смесь заливают в аэрозольную емкость, снабженную дозирующим клапаном.
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в аэрозольной форме, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например (3R,11S)-N-гидрокси-5-метил- 3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза- 13(20), 14(19),15,17-тетраен-11-илкарбамоил)гексанамид:
Ингредиенты - Процентное соотношение массы
Соединение формулы (I) - 0,10%
Пропеллент 11/12 - 98,90%
Олеиновая кислота - 1,00%
Соединение формулы (I) диспергируют в олеиновой кислоте и вводят пропелленты. Затем полученную смесь заливают в аэрозольную емкость, снабженную дозирующим клапаном.
Пример 48
Анализ in vitro
Коллагеназу типа 1 фибробласта очищали от лишенной сыворотки среды для культивирования клеток GMOO10A, стимулированной РМА, с помощью гепариновой и цинк-хелатирующей сефарозных колонок, а затем с помощью жидкостной хроматографии быстрого разрешения (колонка MONO S). Фермент активировали с помощью инкубации трипсином.
Анализ in vitro
Коллагеназу типа 1 фибробласта очищали от лишенной сыворотки среды для культивирования клеток GMOO10A, стимулированной РМА, с помощью гепариновой и цинк-хелатирующей сефарозных колонок, а затем с помощью жидкостной хроматографии быстрого разрешения (колонка MONO S). Фермент активировали с помощью инкубации трипсином.
Коллагеназу типа IV очищали от содержащей сыворотку среды для культивирования клеток фибробласта (GMOO10A) с помощью цинк-хелатирующей и желатин-сефарозной колонок, а затем с помощью жидкостной хроматографии быстрого разрешения (колонка MONO S). Электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия показал, что фермент является гомогенным. Фермент активировали с помощью инкубации 1 ммолем АРМА в течение 1 часа при 35-37oC.
Соединение формулы (I) растворяли в ДМСО и добавляли в кювету, содержащую 0,2 мкг коллагеназы типа I или 0,03 мкг коллагеназы типа IV в ТК-буфере (20 мМ Трис, 5 мМ CaCl2, pH 7,5) (конечная концентрация ДМСО 2%). Концентрации соединений формулы (I) выбирали таким образом, чтобы для каждых 20% изменения активности иметь по крайней мере одну экспериментальную точку. Ферменту и соединению давали возможность пройти предварительную 3-минутную инкубацию при 37oC. Для того чтобы инициировать реакцию, к каждым 20 мкМ добавляли N-(7-диметиламино-4-метил)кумаринил ("DACM") (фирма Sigma) и тиопептид (Ac-Pro-Leu-Gly-S- "Leu"-Leu-Gly-OEt, фирма Bachem Bioscience Inc.). Флуоресценцию регистрировали при длинах волн возбуждения и эмиссии 395 и 485 нм соответственно. Каждую экспериментальную точку получали осреднением по двукратному эксперименту. Для определения значения IC50 с помощью программы Enzfitter использовали по крайней мере шесть экспериментальных точек, показывающих зависимость изменения флуоресценции в минуту от концентрации соединения.
Этот анализ подтверждает, что соединения формулы (I) обладают способностью ингибировать коллагеназы (см. таблицу).
Пример 49
Анализ in vitro
Этот анализ позволяет определить, обладают ли соединения формулы (I) с способностью ингибировать выход меченных по 35S гликозаминогликанов (GAG) из хрящевых эксплантатов.
Анализ in vitro
Этот анализ позволяет определить, обладают ли соединения формулы (I) с способностью ингибировать выход меченных по 35S гликозаминогликанов (GAG) из хрящевых эксплантатов.
Небольшие хрящевые эксплантаты (3 мм в диаметре) получали из коленных суставов свежеумерщвленных быков и метили с помощью 35SO4. Меченные по 35S гликозаминогликаны (GAG) выходили в среду для культивирования в ответ на добавление rhIL-1-альфа, индуцирующего экспрессию хондроцитных матричных металлопротеаз (ММП), включающих стромелизин и коллагеназу. При определении процента ингибирования меченных GAG вводили поправку на спонтанный выход в отсутствии rhIL-1-альфа. Результаты для каждой группы представляют собой средние значения ± среднеквадратичная ошибка по пяти эксплантантам.
Соединения формулы (I) при тестировании этим методом проявили способность ингибировать выход меченных по 35S (GAG) из хрящевых эксплантантов.
Соединение 2 (пример 8) IC50 = 40 мкМ
Соединение 4 (пример 25) IC50 = 50 мкМ
Пример 50
Анализ in vitro
Для изучения in vitro влияния соединений формулы (I) на резорбцию кости использовали в качестве модели длинную кость крысиных эмбрионов. Для индуцирования резорбции кости in vitro использовали бычий РТН. Влияние на резорбцию кости выражали с помощью количества 45Ca, вышедшего в среду для культивирования из предварительно меченных по 45Ca длинных костей крысиных эмбрионов. Ингибирующий эффект соединений формулы (I) в отношении индуцированной бычьим РТН резорбции кости выражали в виде среднего процента ингибирования ± среднеквадратичная ошибка.
Соединение 4 (пример 25) IC50 = 50 мкМ
Пример 50
Анализ in vitro
Для изучения in vitro влияния соединений формулы (I) на резорбцию кости использовали в качестве модели длинную кость крысиных эмбрионов. Для индуцирования резорбции кости in vitro использовали бычий РТН. Влияние на резорбцию кости выражали с помощью количества 45Ca, вышедшего в среду для культивирования из предварительно меченных по 45Ca длинных костей крысиных эмбрионов. Ингибирующий эффект соединений формулы (I) в отношении индуцированной бычьим РТН резорбции кости выражали в виде среднего процента ингибирования ± среднеквадратичная ошибка.
Предварительно меченные по 45Ca длинные кости крысиных эмбрионов (из предплечья) рассекали и культивировали в чашках Linbro при 37oC в течение ночи в среде BGJb, дополненной 1 мг/мл бычьим сывороточным альбумином (БСА). В каждой группе использовали по пять пар костей. Соединения формулы (I) сначала растворяли в этаноле, затем разбавляли до различных концентраций и добавляли одновременно с бычьим РТН (1-34) в концентрации 1•10-8 М в первый день. Концентрации этанола в растворах соединений составляли менее 0,05%, что не оказывало влияния на анализ. Анализ заканчивали на шестой день с однократной заменой среды на третий день.
В конце каждой замены среды подсчитывали количество 45Ca, присутствующего в среде для культивирования. Оставшиеся кости разлагали с помощью 0,1Н HCl и также подсчитывали количество 45Ca, присутствующего в продукте разложения кости. Результаты выражали в виде % по отношению к общему количеству 45Ca, вышедшему из каждой пары костей. Бычий РТН в концентрации 1•10-8 М индуцирует резорбцию кости до максимального уровня, который принимается за 100%, и эту концентрацию использовали в качестве стандарта. Уровень резорбции кости в присутствии только среды принимали за базовую линию (за 0%). Все группы, обработанные соединениями, сравнивали с бычьим РТН (1-34) в концентрации 1•10-8 М. Концентрация, при которой соединение ингибирует резорбцию кости на 50%, обозначали как IC50.
Соединения формулы (I) при тестировании этим методом проявили способность ингибировать индуцируемую бычьим РТН резорбцию кости.
Соединение 3 (пример 10) - IC50 = 0,1 мкМ
Соединение 4 (пример 25) - IC50 = 5 мкМ
Токсикология
В вышеописанных анализах не было обнаружено никаких серьезных токсикологических эффектов.
Соединение 4 (пример 25) - IC50 = 5 мкМ
Токсикология
В вышеописанных анализах не было обнаружено никаких серьезных токсикологических эффектов.
Claims (26)
1. Производные амидов общей формулы (I):
где штриховые линии обозначают необязательные двойные связи и если n = 1, 2 или 3; m = 3 или 4, то А обозначает -CH2-;
R1 обозначает а) -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, морфолино(C1-C4)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или
где R6 обозначает хинол-2-ил;
б) -CH(R7)-R8, где R7 обозначает алкил, гидрокси, амино, алкоксикарбонил, аминокарбонил или карбокси и R8 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил;
в) -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород или алкил и R10 обозначает карбокси или аралкоксикарбонил;
R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил;
R3 обозначает водород;
или, если n = 2 или 3,; m = 3 или 4, то А обозначает -N(R11)-, где R11 обозначает водород или алкил;
и R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения;
в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смеси или их фармацевтически приемлемые соли.
где штриховые линии обозначают необязательные двойные связи и если n = 1, 2 или 3; m = 3 или 4, то А обозначает -CH2-;
R1 обозначает а) -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, морфолино(C1-C4)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или
где R6 обозначает хинол-2-ил;
б) -CH(R7)-R8, где R7 обозначает алкил, гидрокси, амино, алкоксикарбонил, аминокарбонил или карбокси и R8 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил;
в) -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород или алкил и R10 обозначает карбокси или аралкоксикарбонил;
R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил;
R3 обозначает водород;
или, если n = 2 или 3,; m = 3 или 4, то А обозначает -N(R11)-, где R11 обозначает водород или алкил;
и R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения;
в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смеси или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где n = 1, 2 или 3; m = 3; А обозначает -CH2-; R2 обозначает алкил или аралкил.
3. Соединение по п.2, где R1 обозначает -CH2-R4, причем R4 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или бензилоксиаминокарбонил, и R2 обозначает 2-метилпропил.
4. Соединение по п. 3, где n = 2 и R1 обозначает -CH2-C(O)OH или CH2-C(O)NHOH.
5. Отдельный стереоизомер соединения по п.4, а именно: (3R,10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота или (3R,10S)-N-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид.
6. Соединение по п.3, где n = 3 и R1 обозначает CH2-C(O)NHOH.
7. Отдельный стереоизомер соединения по п.6, а именно: (3R,11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрицикло[11.6.1.014,19] эйкоза-13(20), 14(19),15,17-тетраен-11-илкарбамоил)гексанамид.
8. Соединение по п. 3, где n = 1 и R1 обозначает -CH2-C(O)OH или -CH2-C(O)NHOH.
9. Отдельный стереоизомер соединения по п.8, а именно: (3R,9S)-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, (17), 13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота или (3R,9S)-N-гидрокси-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, (17), 13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексанамид.
10. Соединение по п. 2, где R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто или ацетилтио.
11. Соединение по п.10, где n = 2 и R1 обозначает CH2SH или CH2SС(O)CH3.
12. Соединение по п.11, а именно: (10S)-2-меркаптометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентанамид или (10S)-2-ацетилтиометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентанамид.
13. Соединения по п.2, R2 обозначает хинол-2-ил.
14. Соединение по п.13, где n = 2.
15. Соединение по п.14, а именно: (10S)-[4-метил-2-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентил]-(хинолин-2-илтиометил)фосфиновая кислота.
16. Соединение по п.2, где R1 обозначает -CH(R7)-R8, где R7 обозначает алкил, алкоксикарбонил или карбокси и R8 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил.
17. Соединение по п.16, где R7 обозначает метоксикарбонил или метил.
18. Соединение по п.17, где R8 обозначает гидроксиаминокарбонил.
19. Отдельный стереоизомер соединения по п.18, где n = 2, а именно: (3R, 10S)-N-гидрокси-5-метил-2-метоксикарбонил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, -16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид.
20. Соединение по п.2, где R1 обозначает -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород или алкил и R10 обозначает карбокси или аралкоксикарбонил.
21. Соединение по п.20, где R9 обозначает алкил и R10 обозначает карбокси.
22. Соединение по п.1, где n = 2 или 3; m = 4; А обозначает -N(R11)-, где R11 обозначает водород или алкил; R2 обозначает алкил.
23. Соединение по п.22, где R2 обозначает 2-метилпропил и R11 обозначает метил.
24. Соединение по п. 23, где R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или бензилоксиаминокарбонил.
25. Соединение по п.24, где n = 2 и R1 обозначает -CH2-C(O)NHOH.
26. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающая в себя действующее вещество и фармацевтически приемлемый эксципиент, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10265593A | 1993-08-05 | 1993-08-05 | |
US08/102.655 | 1993-08-05 | ||
PCT/US1994/008510 WO1995004735A1 (en) | 1993-08-05 | 1994-07-27 | Matrix metalloprotease inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96104354A RU96104354A (ru) | 1998-06-10 |
RU2132851C1 true RU2132851C1 (ru) | 1999-07-10 |
Family
ID=22290977
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96104354/04A RU2132851C1 (ru) | 1993-08-05 | 1994-07-27 | Производные амидов, являющиеся ингибиторами матричных металлопротеаз, фармацевтическая композиция |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0712403B1 (ru) |
JP (1) | JPH09501430A (ru) |
KR (1) | KR100347646B1 (ru) |
CN (1) | CN1040211C (ru) |
AT (1) | ATE157979T1 (ru) |
AU (1) | AU679109B2 (ru) |
BR (1) | BR9407217A (ru) |
CA (1) | CA2168791A1 (ru) |
CZ (1) | CZ290030B6 (ru) |
DE (1) | DE69405572T2 (ru) |
DK (1) | DK0712403T3 (ru) |
ES (1) | ES2105744T3 (ru) |
FI (1) | FI112660B (ru) |
GR (1) | GR3024698T3 (ru) |
HU (1) | HU222818B1 (ru) |
NO (1) | NO307755B1 (ru) |
NZ (1) | NZ271765A (ru) |
PL (1) | PL177661B1 (ru) |
RU (1) | RU2132851C1 (ru) |
UA (1) | UA50707C2 (ru) |
WO (1) | WO1995004735A1 (ru) |
ZA (1) | ZA945847B (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6013792A (en) * | 1993-08-05 | 2000-01-11 | Syntex (U.S.A.), Inc. | Matrix metalloprotease inhibitors |
US5773428A (en) * | 1993-08-05 | 1998-06-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Matrix metalloprotease inhibitors |
JP2000500761A (ja) | 1995-11-23 | 2000-01-25 | ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド | 金属タンパク質分解酵素阻害剤 |
US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
ES2195034T3 (es) * | 1995-12-08 | 2003-12-01 | Agouron Pharma | Inhibidor de metaloproteinasas, composicion farmaceutica que contiene este inhibidor y su utilizacion farmaceutica, y procedimientos que sirven para su preparacion. |
BR9712019A (pt) | 1996-09-10 | 1999-08-24 | British Biotech Pharm | Derivados de cidos hirox-mico citoest ticos |
US6462023B1 (en) | 1996-09-10 | 2002-10-08 | British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. | Cytostatic agents |
US6174915B1 (en) | 1997-03-25 | 2001-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
US5985911A (en) * | 1997-01-07 | 1999-11-16 | Abbott Laboratories | C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion |
US5952320A (en) * | 1997-01-07 | 1999-09-14 | Abbott Laboratories | Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion |
US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
GB9818605D0 (en) | 1998-08-26 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Formamide compounds as therepeutic agents |
US6172064B1 (en) | 1998-08-26 | 2001-01-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Formamides as therapeutic agents |
US6329400B1 (en) | 1998-08-26 | 2001-12-11 | Glaxo Wellcome Inc. | Formamide compounds as therapeutic agents |
US6288261B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-11 | Abbott Laboratories | Inhibitors of matrix metalloproteinases |
GB9907055D0 (en) * | 1999-03-29 | 1999-05-19 | British Biotech Pharm | Antibacterial agents |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9000846D0 (en) * | 1990-01-15 | 1990-03-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9022117D0 (en) * | 1990-10-11 | 1990-11-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
EP0586537A4 (en) * | 1991-05-28 | 1997-06-25 | Merck & Co Inc | Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents |
GB9122859D0 (en) * | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
1994
- 1994-07-27 CZ CZ1996308A patent/CZ290030B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 PL PL94312797A patent/PL177661B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 NZ NZ271765A patent/NZ271765A/en unknown
- 1994-07-27 ES ES94925699T patent/ES2105744T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-27 EP EP94925699A patent/EP0712403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-27 AT AT94925699T patent/ATE157979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 CN CN94193630A patent/CN1040211C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-27 KR KR1019960700539A patent/KR100347646B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 CA CA002168791A patent/CA2168791A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-27 AU AU75519/94A patent/AU679109B2/en not_active Ceased
- 1994-07-27 HU HU9600249A patent/HU222818B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 UA UA96010343A patent/UA50707C2/ru unknown
- 1994-07-27 JP JP7506449A patent/JPH09501430A/ja not_active Ceased
- 1994-07-27 BR BR9407217A patent/BR9407217A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-27 DK DK94925699.4T patent/DK0712403T3/da active
- 1994-07-27 DE DE69405572T patent/DE69405572T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-27 RU RU96104354/04A patent/RU2132851C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 WO PCT/US1994/008510 patent/WO1995004735A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-04 ZA ZA945847A patent/ZA945847B/xx unknown
-
1996
- 1996-02-02 NO NO960447A patent/NO307755B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 FI FI960482A patent/FI112660B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-11 GR GR970401215T patent/GR3024698T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL312797A1 (en) | 1996-05-13 |
CZ290030B6 (cs) | 2002-05-15 |
CA2168791A1 (en) | 1995-02-16 |
CN1040211C (zh) | 1998-10-14 |
FI960482A0 (fi) | 1996-02-02 |
NO960447L (no) | 1996-04-01 |
CN1132511A (zh) | 1996-10-02 |
ZA945847B (en) | 1996-02-05 |
NO307755B1 (no) | 2000-05-22 |
NO960447D0 (no) | 1996-02-02 |
ES2105744T3 (es) | 1997-10-16 |
JPH09501430A (ja) | 1997-02-10 |
WO1995004735A1 (en) | 1995-02-16 |
AU679109B2 (en) | 1997-06-19 |
CZ30896A3 (en) | 1996-07-17 |
BR9407217A (pt) | 1996-09-17 |
NZ271765A (en) | 1996-11-26 |
DE69405572D1 (de) | 1997-10-16 |
AU7551994A (en) | 1995-02-28 |
PL177661B1 (pl) | 1999-12-31 |
HUT74586A (en) | 1997-01-28 |
HU222818B1 (hu) | 2003-11-28 |
DE69405572T2 (de) | 1998-02-12 |
FI112660B (fi) | 2003-12-31 |
EP0712403B1 (en) | 1997-09-10 |
UA50707C2 (ru) | 2002-11-15 |
EP0712403A1 (en) | 1996-05-22 |
GR3024698T3 (en) | 1997-12-31 |
KR100347646B1 (ko) | 2002-12-05 |
ATE157979T1 (de) | 1997-09-15 |
DK0712403T3 (da) | 1998-01-26 |
FI960482A (fi) | 1996-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2132851C1 (ru) | Производные амидов, являющиеся ингибиторами матричных металлопротеаз, фармацевтическая композиция | |
RU2132327C1 (ru) | Замещенные карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе | |
RU2163232C2 (ru) | Карбоксамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
RU2191779C2 (ru) | Мостиковые индолы в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз | |
KR19990036271A (ko) | 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 c-프로테나제 저해물질 | |
US5679700A (en) | Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents | |
RU2098424C1 (ru) | Производные дипептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, антигипертоническая фармацевтическая композиция | |
EP0518676A2 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
US5773428A (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
JP2004504326A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 | |
EP0432975A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
TW203008B (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050728 |