KR100402561B1 - 하이드라진 유도체 - Google Patents

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KR100402561B1
KR100402561B1 KR10-2000-7014841A KR20007014841A KR100402561B1 KR 100402561 B1 KR100402561 B1 KR 100402561B1 KR 20007014841 A KR20007014841 A KR 20007014841A KR 100402561 B1 KR100402561 B1 KR 100402561B1
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브로드허스트마이클존
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월터대릴시몬
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group

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Abstract

본 발명은 세포로부터의 종양괴사인자 알파(TNF-α)의 방출을 저해하는 하기 화학식 I의 하이드라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬이고;
R2는 α-, β-, γ- 또는 δ-(아미노, 하이드록시 또는 티올)카복실산으로부터 유도된 아실 기(여기서, 아미노, 하이드록시 또는 티올 기는 선택적으로 저급 알킬화되거나 또는 아미노 기는 선택적으로 아실화, 설포닐화 또는 아미드화되고, 측쇄에 존재하는 모든 작용기는 선택적으로 보호된다) 또는 식 Het(CH2)mCO의 기이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴카보닐-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴-저급 알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 또는 식 X-아릴, X-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-CH=CR5R6의 기이고;
R5및 R6은 함께 하나의 CH2기가 헤테로원자로 선택적으로 치환된 저급 알킬렌이고;
Het는 헤테로사이클릴이고;
X는 스페이서 기이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1 또는 2이다.
이들은 특히 염증성 및 자가면역 질환, 골관절염, 호흡기 질환, 종양, 악액질, 심장혈관 질환, 발열, 출혈 및 패혈증 치료에서 약제로서 사용될 수 있다.

Description

하이드라진 유도체{HYDRAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 하이드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 유도체의 약제로서의 용도 및 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 하이드라진 유도체는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬을 나타내고;
R2는 α-, β-, γ- 또는 δ-(아미노, 하이드록시 또는 티올)카복실산으로부터 유도된 아실 기(여기서, 아미노, 하이드록시 또는 티올 기는 선택적으로 저급 알킬화되거나 또는 아미노 기는 선택적으로 아실화, 설포닐화 또는 아미드화되고, 측쇄에 존재하는 작용기는 선택적으로 보호된다) 또는 식 Het(CH2)mCO의 기를 나타내고;
R3은 수소, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 헤테로사이클릴카보닐-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 아릴-저급 알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R4는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 또는 식 X-아릴, X-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-CH=CR5R6의 기를 나타내고;
R5및 R6은 함께 하나의 CH2기가 헤테로원자로 선택적으로 치환된 저급 알킬렌을 나타내고;
Het는 헤테로사이클릴을 나타내고;
X는 스페이서 기를 나타내고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
n은 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명에 의해 제공되는 하이드라진 유도체는 세포로부터의 종양괴사인자 알파(TNF-α)의 방출 저해제이다. 이들은 특히 염증성 및 자가면역 질환(예컨대, 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 건선), 골관절염, 호흡기 질환(예컨대, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환), 종양, 악액질, 심장혈관 질환(예컨대, 울혈성 심부전), 발열, 출혈 및 패혈증을 치료하기 위한 약제로서 유용하다.
구조적으로 관련된 하이드록삼산 유도체와는 달리, 본 발명에 의해 제공되는 하이드라진 유도체는 매트릭스 메탈로프로테이나아제(MMP)군의 효소, 예컨대 콜라게나아제, 스트로멜라이신 및 겔라티나아제에 대해서만 저해 활성이 약하다.
본 명세서에서 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 예컨대 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 사이클로알킬-저급 알킬"에서와 같이 조합되어 8개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다.
"할로-저급 알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 할로-저급 알킬 기의 예는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
"저급 알콕시"라는 용어는 단독으로 또는 "저급 알콕시-카보닐"에서와 같이 조합되어 산소 원자를 통해 결합된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 예컨대메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시를 의미한다. 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등이 저급 알콕시-카보닐 기의 예이다.
"저급 사이클로알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 "저급 사이클로알킬-저급 알킬"에서와 같이 조합되어 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 기, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미한다. 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸-에틸 및 3-사이클로헥실-프로필이 저급 사이클로알킬-저급 알킬 기의 예이다.
"저급 알케닐"이라는 용어는 단독으로 또는 "아릴-저급 알케닐"에서와 같이 조합되어 2 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기, 예컨대 알릴, 비닐 및 부테닐을 의미한다.
"저급 알킬렌"이라는 용어는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 기, 예컨대 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등을 의미한다. 따라서, R5및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 예컨대 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 고리를 나타낼 수 있다. 하나의 CH2기는 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로원자는 NH, S 또는 O로부터 선택될 수 있고, 이때 NH기중의 수소는 저급 알킬 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예컨대, R5및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 테트라하이드로피란 고리를 형성한다.
"저급 알키닐"이라는 용어는 2 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기, 예컨대 프로파닐 또는 부티닐을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 단독으로 또는 "아릴-저급 알킬"에서와 같이 조합되어 할로겐, 즉 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시카보닐, 니트로, 페닐 등으로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-니트로페닐 및 4-메톡시카보닐페닐을 의미한다. 벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 3-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 2-페닐에틸, 3,4-디메톡시-펜에틸 등이 아릴-저급 알킬 기의 대표적 예이고, 벤질옥시, 4-클로로벤질옥시 및 4-니트로벤질옥시가 아릴-저급 알콕시 기의 대표적 예이다. 아릴-저급 알케닐 기의 예로서는 2-페닐비닐 및 3-페닐알릴을 들 수 있다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 단독으로 또는 "헤테로사이클릴-저급 알킬"에서와 같이 조합되어, C 원자 또는 2급 N 원자(즉 -NH-)를 통해 결합되고 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자 및/또는 SO 또는 SO2기를 함유하고, 예컨대 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 이미노, 티옥소 및/또는 옥소로 선택적으로 치환되고/되거나 선택적으로 벤즈-축합된 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 불포화 또는 5 또는 6원 방향족 헤테로환 고리를 의미한다. 이러한 헤테로사이클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 헥사하이드로아제피닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 디옥솔라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-4-피리미디닐, 2-티옥소-4-옥소-5-티아졸리디닐, 1-메틸-3-피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 예컨대 프탈이미도, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴이다.
"헤테로사이클릴카보닐"이라는 용어는 2급 N 원자를 통해 C(O)에 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기를 의미한다. 모르폴리노카보닐이 이러한 헤테로사이클릴카보닐 기의 대표적 예이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 "헤테로사이클릴"의 정의내의 방향족 헤테로고리 기를 의미한다.
"할로"라는 용어는 달리 지시되지 않는다면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
아실 기 R2는 L-, D- 또는 라세미 아미노-, 하이드록시- 또는 티올카복실산이 키랄 중심을 함유하는 경우 이들 산으로부터 유도될 수 있다. 따라서, R2는 α-아미노카복실산으로부터 유도된 아실 기, 예컨대 글리신, L- 또는 D-알라닌, L- 또는 D-발린, L- 또는 D-류신, L- 또는 D-라이신, L- 또는 D-세린, L- 또는 D-페닐알라닌, 2-아미노-n-부탄산 또는 2-아미노-n-펜탄산을 나타낼 수 있다. 아실 기 R2가 유도될 수 있는 β-아미노카복실산의 예는 β-알라닌, 3-아미노부탄산 및 3-아미노-2-메틸프로판산이다. 아실 기 R2의 아미노 잔기는 선택적으로 예컨대 N-메틸글리실, N,N-디메틸글리실, N,N-디에틸글리실, N-메틸-알라닐의 경우와 같이 모노- 또는 디-저급 알킬화되거나, 예컨대 N-아세틸글리실 또는 N-아세틸-알라닐의 경우와 같이 아실화되거나, 또는 예컨대 N-아미노카보닐글리실 및 N-아미노카보닐알라닐의 경우와 같이 아미드화될 수 있다. R2가 α-, β-, γ- 또는 δ-하이드록시카복실산으로부터 유도된 아실 기를 나타내는 경우, 상기 산은 예컨대 α-, β-, γ- 또는 δ-하이드록시알칸카복실산, 예컨대 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로피온산 등일 수 있다. α-, β-, γ- 또는 δ-하이드록시카복실산으로부터 유도된 아실 기의 하이드록시 기는, 예컨대 메톡시아세틸의 경우와 같이 저급 알킬화될 수 있다. 또한, R2가 α-, β-, γ- 또는 δ-티올카복실산으로부터 유도된 아실 기를 나타내는 경우, 상기 산은 예컨대 α-, β-, γ- 또는 δ-티올알칸카복실산, 예컨대 머캅토아세트산일 수 있다. 또한, 여기서 티올기는 예컨대 메틸티오-아세트산의 경우와 같이 저급 알킬화될 수 있다. 또한, 아실 기 R2는 식 Ra-COOH(여기서, Ra는 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 아미노, 하이드록시 또는 티올로, 바람직하게는 1번 위치에서 아미노(α-아미노)로 치환된 탄소 원자수 3 내지 7의 사이클로알킬을 나타낸다)의 카복실산으로부터 유도될 수 있다. 이러한 카복실산의 예는 1-아미노-1-사이클로프로판카복실산, 1-아미노-1-사이클로펜탄카복실산, 1-아미노-1-사이클로헥산카복실산, 4-아미노사이클로헥산카복실산이다.
바람직하게는, R2는 α- 또는 β-(아미노, 하이드록시 또는 티올)카복실산으로부터 유도된 아실 기(여기서, 아미노, 하이드록시 또는 티올 기는 선택적으로 저급 알킬화되거나 또는 아미노 기는 선택적으로 아실화, 아미드화 또는 설포닐화, 바람직하게는 아실화 또는 아미드화되고, 측쇄에 존재하는 작용기는 선택적으로 보호된다) 또는 식 Het(CH2)mCO의 기(여기서, m은 0, 1 또는 2를 나타낸다)를 나타낸다.
특히, R2는 아실 기 R8CO(여기서, R8은 α-, β-, γ- 또는 δ-(아미노, 하이드록시 또는 티올) 치환된 저급 알킬, 저급 사이클로알킬 또는 천연 아미노산의 측쇄이고, 이때 아미노, 하이드록시 또는 티올 기는 선택적으로 저급 알킬화되거나 또는 아미노 기는 선택적으로 아실화, 설포닐화 또느 아미드화되고, 측쇄에 존재하는 작용기는 선택적으로 보호된다) 또는 식 Het(CH2)m의 기(여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다)를 나타낸다. 하나의 바람직한 예에서는, R8이 α- 또는 β-(아미노, 하이드록시 또는 티올) 치환된 저급 알킬, 저급 사이클로알킬 또는 천연 아미노산의 측쇄를 나타내고, 이때 아미노, 하이드록시 또는 티올 기는 선택적으로 저급 알킬화되거나 또는 아미노 기는 선택적으로 아실화, 아미드화 또는 설포닐화, 바람직하게는 아실화 또는 아미드화되고, 측쇄에 존재하는 작용기는 선택적으로 보호되고, 식 Het(CH2)m의 기에서 m은 0, 1 또는 2를 나타낸다. 또 하나의 바람직한 예에서는, R8이 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 아미노, 하이드록시 또는 티올로, 바람직하게는 1번 위치에서 아미노(α-아미노)로 치환된 탄소 원자수 3 내지 7의 사이클로알킬을 나타낸다. 다른 바람직한 예에서는, R8이 α-아미노-치환된 저급 알킬, 천연 아미노산의 α-아미노-치환된 측쇄, α-아미노-치환된 저급 사이클로알킬, α-하이드록시-치환된 저급 알킬 또는 천연 아미노산의 α-하이드록시-치환된 측쇄를 나타낸다.
R2로 표시되는 아실 기의 측쇄에 존재하는 작용(즉, 반응성) 기는 보호될 수 있는데, 보호기는 펩티드 화학에서 그 자체가 공지되어 있다. 예컨대, 아미노 기는 t-부톡시카보닐, 포르밀, 트리틸, 벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸, 2-(비페닐릴)이소프로폭시카보닐 또는 이소보르닐옥시카보닐 기에 의해, 또는 프탈이미도 기의 형태로 보호될 수 있다. 카복시기는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, t-부틸 또는 벤질 에스테르와 같은 형태로 보호될 수 있다. 하이드록시 기의 보호는 에테르, 예컨대 메틸, t-부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 에테르의 형태, 또는 에스테르, 예컨대 아세테이트의 형태로 이루어질 수 있다. 머캅토 기는, 예컨대 t-부틸 또는 벤질기에 의해 보호될 수 있다.
X로 표시되는 스페이서 기는, 예컨대 식 -(CH2)p-Y-(CH2)q-의 기(여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3을 나타내고 Y는 존재하지 않거나 또는 -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -O-, -NH-, -NHCO-, -CONH-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHCONH- 또는 -NHSO2NH-를 나타낸다)를 나타낸다. 상기 스페이서 기의 대표적 예는 -(CH2)p-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2NHCO-, -(CH2)nNHCONH-, -(CH2)p-S-, -S-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2-, -(CH2)p-O- 및 -O-(CH2)q-의 기(여기서, n은 앞서 주어진 의미를 갖고, p 및 q는 1 내지 5의 정수를 나타낸다)를 나타낸다.
산성인 화학식 I의 화합물은 알칼리금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 알칼리토금속 수산화물, 예컨대 수산화칼슘, 수산화바륨 및 수산화마그네슘 등과 같은 염기와 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 염기성인 화학식 I의 화합물은 무기산, 예컨대 염산 및 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본원에 제공된 화학식은 절대 입체화학에서의 대표적 화합물을 나타내지만, 본 발명은 서술된 입체 이성질체 뿐만 아니라 대응하는 라세미체 및 부분 입체 이성질체 혼합물도 포함함을 알 수 있을 것이다. 1(S) 화합물이 바람직한 생성물이고, 달리 말하면 이는 R 또는 S라는 용어와는 독립적인 것으로서, 화학식 I의 화합물중의 R4가 지면 "아래쪽"에 있음을 의미한다. 또한, X로 표시되는 스페이서 기가 -CH2-CH=CH-와 같이 올레핀성 이중결합을 함유하는 경우에는, 본 화합물은 (E) 또는 (Z) 배치, 바람직하게는 (E) 배치를 가질 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬, 특히 이소부틸, 또는 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 특히 사이클로부틸메틸 또는 사이클로펜틸메틸을 나타내는 화합물이다. R2는 바람직하게는 α-아미노카복실산 또는 α-하이드록시카복실산으로부터 유도된 아실 기 또는 특히 m이 0 또는 1을 나타내는 식 Het(CH2)mCO의 기를 나타낸다. R3은 바람직하게는 저급 알킬, 특히 이소부틸, 할로-저급 알킬, 저급 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다. R4는 바람직하게는 식 X-아릴, 특히 식 -CH2-CH=CH-Ph의 기(여기서, Ph는 치환되지 않은 페닐을 나타낸다)를 나타낸다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(R)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드;
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(4-피페리디닐)카바모일]발레로하이드라지드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 의해 제공되는 방법에 따르면, 상기 정의된 신규한 하이드라진 유도체는 하기 화학식 II의 화합물로부터 R7로 표시된 보호기, 및 필요에 따라 R20및/또는 R30에 존재하는 보호기를 절단제거하고, 경우에 따라 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환함으로써 제조된다:
상기 식에서,R1및 R4는 상기 정의된 의미를 갖고;R7은 보호기를 나타내고;R20은 상기 R2와 동일한 의미를 갖되, 단 아실 기의 경우에는 아미노, 하이드록시 또는 티올 기(R2에서 특정된 바와 같이 저급 알킬화, 아실화, 설포닐화 또는 아미드화되지 않는 경우)가 선택적으로 보호되며 측쇄에 존재하는 작용기가 선택적으로 보호되고;R30은 상기 R3과 동일한 의미를 갖되, 단 존재하는 아미노 또는 하이드록시 기는 선택적으로 보호된다.
화학식 II의 화합물에서 R7로 표시된 보호기는 통상적인 보호기, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 트리(저급 알킬)실릴, 특히 t-부틸디메틸실릴일 수 있다. 마찬가지로, R20에 존재하는 보호기는 통상적인 보호기일 수 있다. 그러한 보호기의 예는 R2의 작용기의 보호와 관련하여 상기에 개시하였다.
화학식 II의 화합물로부터 R7로 표시된 보호기의 절단은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행된다. 예컨대, 테트라하이드로피라닐 기는 디옥산 중의 산, 예컨대 염화수소, 또는 저급 알칸올, 예컨대 메탄올중의 설폰산, 예컨대 저급 알칸설폰산(예: 메탄설폰산) 또는 방향족 설폰산(예: p-톨루엔설폰산)에 의한 처리로 절단될 수 있다. 벤질기의 절단은 촉매, 예컨대 팔라듐의 존재하에 저급 알칸올, 예컨대 메탄올중에서 가수소분해에 의해 달성될 수 있다. 트리(저급 알킬)실릴 보호기는 각각의 보호된 화합물에 물을 작용시키거나 또는 낮은 pH로 처리함으로 절단될 수 있다.
R20및/또는 R30에 존재하는 보호기는 각각의 보호기의 절단에 대해 그 자체로 공지된 방법에 따라 절단될 수 있다. 따라서, 예컨대 t-부톡시카보닐 기는 산에 의한 처리로 절단될 수 있고, 9-플루오레닐메톡시카보닐 기는 피페리딘에 의한 처리로 절단될 수 있다. 프탈로일의 절단은 하이드라진 하이드레이트에 의한 처리로 달성될 수 있다.
R20에서의 아미노, 하이드록시 또는 티올 기가 보호되고/되거나 R30에서의 아미노 또는 하이드록시 기가 보호되는 경우에는, 보호기(들)의 선택에 따라 상기 보호기(들)의 절단이 R7로 표시된 보호기의 절단 전에, 절단과 동시에 또는 절단 후에 행해질 수 있다. 또한, 아실 기의 측쇄가 보호된 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는, 측쇄내의 보호기가 보유되면서 R7로 표시되는 보호기 및 R20및/또는 R30에 존재하는 보호기가 절단제거되도록 보호기 및 절단 조건이 선택된다.
수득된 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 공지된 방법으로 적당한 산 또는 염기에 의한 처리로 행해진다.
상기 방법에서 출발물질로서 사용된 화학식 II의 화합물은 신규하고 본 발명의 추가의 목적을 이룬다. 이들은 하기 반응식 A, B, C 및 D에 예시된 바와 같은 다양한 경로에 의해 제조될 수 있는데, 여기서 R1, R4, R7, R20및 R30은 앞서 주어진 의미를 갖고,tBu는 t-부틸을 나타내고, Me는 메틸을 나타내고, M은 알칼리금속, 특히 나트륨을 나타낸다.
반응식 A에 관하여 설명하면, 제 1 단계에서는 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 하이드라진 또는 치환된 하이드라진과 축합하여 화학식 V의 하이드라지드를 얻는다. 이 축합은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 및 N-메틸모르폴린의 존재하에, 펩티드 커플링에 대해 그 자체로 공지된 커플링 시약, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸을 사용하여 공지된 펩티드 커플링 반응의 조건하에 수행된다.
제 2 단계에서는 화학식 V의 하이드라지드를 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는다. 이 반응은 공지된 방법으로, 예컨대 약 0℃ 내지 약 실온에서 반응 조건하에 불활성인 유기 용매중에서 유기 염기의 존재하에 수행된다. 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄이 적합한 용매이고, 트리(저급 알킬)아민, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등도 적합한 용매이다. 이들 염기가 반응 조건하에 액체인 경우에는 과량으로 사용될 수 있고 이 경우에는 염기가 염기와 용매 둘 다의 역할을 할 수 있다.
다음 단계에서 화학식 VI의 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 탈보호하여 화학식 VII의 카복실산을 얻는다. 이 탈보호는 그 자체로 공지된 방법으로, 예컨대 약 실온에서 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄)중에서 수행된다.
후속 단계에서 화학식 VII의 카복실산을 화학식 VIII의 O-보호된 하이드록실아민과 축합하여 화학식 IX의 화합물을 얻는다. 이 축합은 펩티드 커플링 반응에 대해 그 자체로 공지된 방법으로, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드의 존재하에, 예컨대 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드중에서 수행된다.
다음 단계에서 트리플루오로아세틸 보호기를 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨에 의한 처리로 화학식 IX의 화합물로부터 절단제거한다. 이러한 처리는 화학식 IX의 화합물을 저급 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등에 용해시키고, 알칼리 금속 카보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 절단이 완료될 때까지 약 실온에서 유지함으로써 편리하게 수행된다.
이어서, 화학식 X의 화합물을 아실화한다. 아실화는 그 자체로 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 예컨대, 화학식 X의 화합물을 약 0℃ 내지 약 실온에서, 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드중에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 커플링 시약의 존재하에 식 R20OH(XI)(여기서, R20은 앞서 주어진 의미를 갖는다)의 산과 반응시킬 수 있다. 화학식 XI의 산은 상응하는 산 플루오라이드 또는 산 클로라이드로 전환될 수 있고, 이 경우에 반응은 약 실온에서, 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소중에서 염기, 예컨대 트리(저급 알킬)아민(예: 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 편리하게 수행된다. 또한, 화학식 X의 화합물은 통상적인 방법으로, 예컨대 저온, 예컨대 약 0 내지 10℃에서, 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄)중에서 염기, 예컨대 트리(저급 알킬)아민(예: 트리에틸아민)의 존재하에 식 XI(여기서, R20은 식 Het(CH2)mCO의 기를 나타내고, 이때 Het 및 m은 앞서 주어진 의미를 갖는다)의 산의 반응성 유도체에 의해 아실화될 수 있다.
최종적으로, 아실화 생성물이 보호된 아실 기 R20을 함유하는 경우에는 보호기(들)를 앞서 기재한 방법과 유사한 방법으로 절단제거할 수 있다. 또한, 아실화 생성물중의 R30이 보호된 아미노 또는 보호된 하이드록시 기를 함유하는 경우에는 각각의 보호기를 앞서 기재한 바와 같이 절단제거할 수 있다.
반응식 A에 사용되는 화학식 III의 화합물은 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 유사체가 아닌 경우에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 마찬가지로 반응식 A에 사용되는 화학식 IV, VIII 및 XI의 화합물은 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 유사체이다.
화학식 III의 화합물은 공개된 유럽 특허 출원 제 497 192-A 호, 제 574 758-A 호 및 제 684 240-A 호에 개시된 방법에 의해, 또한 문헌[Beckett et al, Synlett 1993, 137 및 Pratt et al, Synlett 1998, 531]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 상업적 공급자로부터 입수하거나 또는 문헌[Zwierzak, Synthesis 1987, 485]의 방법에 의해 제조하였다. 화학식 VIII의 화합물은 상업적 공급자로부터 입수하거나 또는 문헌[Teodozyl et al, Rocz, Chem 1976, 50(2), 367 (CAN 85:62908)]의 방법에 의해 제조하였다. 화학식 XI의 화합물은 상업적 공급자로부터 입수하거나 또는 국제 특허 공개 제 98/43968-A1 호; 유럽 특허 공개 제 314 060-A2 호, 독일 특허 공개 제 1,9503,827-A1 호; 문헌[Pestic. Chem., Pro. Int. Congr. Pestic. Chem., 2nd(1972), 5, 209]; 미국 특허 공개 제 4,684,483-A 호; 및 문헌[J. Med. Chem., 1971, 14, 990]; [Chem. Lett., 1974, 8, 859]; [Bioorg. Med., Chem., 1994, 2, 305] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1717]에 기술된 방법을 채택함으로써 제조하였다.
반응식 B에 관하여 설명하면, 각각의 단계, 즉 화학식 V의 화합물의 화학식 XII의 화합물로의 아실화, 화학식 XII의 화합물의 TFA에 의한 탈보호 및 수득된 화학식 XIII의 화합물과 화학식 VIII의 O-보호된 하이드록실아민의 축합은 반응식 A에서 상응하는 단계, 즉 화학식 X의 화합물의 아실화, 화학식 VI의 화합물의 탈보호 및 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 O-보호된 하이드록실아민의 축합과 관련하여 앞서 기재한 방법과 유사한 방법으로 수행한다. 화학식 XIII의 화합물과 화학식 VIII의 O-보호된 하이드록실아민의 축합으로부터 얻어지는 생성물이 보호된 아실 기 R20을 함유하고/하거나 R30중에 보호기를 함유하는 경우에는 보호기(들)를 앞서 기재한 방법과 유사한 방법으로 절단제거할 수 있다.
경우에 따라, 반응식 B에 나타나 있는 특정 화합물은 상호 전환될 수 있다. 따라서, 예컨대 R4가 -CH2CH=CH2를 나타내는 화학식 V의 화합물을 Pd(OAc)2및 트리(저급 알킬)아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드와 반응시켜 R4가 -(CH2)3-(아릴 또는 헤테로아릴)을 나타내는 화학식 V의 상응하는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 예컨대 R4가 프탈이미도-저급 알킬을 나타내는 화학식 XII의 화합물을 편리하게는 약 실온에서, 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올중에서 하이드라진 하이드레이트에 의해 처리하여 화학식 XII에 상응하지만 R4가 아미노-저급 알킬을 나타내는 화학식 XII의 화합물인 생성물을 얻을 수 있다. 이어서, 아미노 기를 통상적인 방법으로, 예컨대 적당한 (헤테로) 방향족 카복실산 또는 그의 반응성 유도체, 예컨대 상응하는 카복실산 할로겐화물과의 반응에 의해 치환하여 원하는 R4기를 생성한다.
반응식 C에 관하여 설명하면, 제 1 단계는 화학식 III의 카복실산의 화학식 XIV의 상응하는 메틸 에스테르로의 전환을 포함한다. 이는 공지된 방법으로, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘과 같은 3급 유기 염기 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 메탄올과의 반응에 의해 수행된다.
반응식 C의 다음 2 단계, 즉 TFA에 의한 화학식 XIV의 화합물의 탈보호 및 수득된 화학식 XV의 산과 화학식 VIII의 O-보호된 하이드록실아민의 축합은 화학식 VI의 화합물의 탈보호 및 수득된 화학식 VII의 산과 화학식 VIII의 O-보호된 하이드록실아민의 축합과 관련하여 반응식 A에서 기재한 방법과 유사한 방법으로 수행한다.
다음 단계에서, 수득된 화학식 XVI의 화합물을 트리메틸알루미늄 및 화학식 IV의 하이드라진 또는 치환된 하이드라진과의 반응에 의해 화학식 X의 화합물로 전환한다. 이 반응은 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄)중에서 약 실온 내지 약 60℃의 온도에서 적당하게 수행한다.
이어서, 화학식 V의 화합물을 아실화화고, 아실화 생성물이 보호된 아실 기 R20을 함유하고/하거나 R30중에 보호기를 함유하는 경우에는 보호기(들)를 선택적으로 절단제거한다. 이러한 아실화 및 선택적 탈보호는 반응식 A와 관련하여 앞서 기재한 방법과 유사한 방법으로 수행한다.
반응식 D의 제 1 단계에서는 화학식 XVII의 카복실산을 편리하게는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 활성화하고 이어서 화학식 XVIII의 치환된 하이드라진과 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 얻는다. 이 반응은 편의상 염기, 예컨대 트리에틸아민과 같은 3급 유기 아민의 존재하에, 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소중에서 약 0℃에서 수행한다.
이어서, 화학식 XIX의 화합물을 트리메틸알루미늄 및 화학식 VIII의 O-보호된 하이드록실아민과 반응시킨 후 반응 생성물에 존재하는 보호된 아실 기를 선택적으로 탈보호함으로써 화학식 II의 원하는 출발물질을 얻는다. 편리하게는 반응은 반응 조건하에 불활성인 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소중에서 약 실온 내지 약 60℃에서 수행할 수 있는 한편, 탈보호는 앞서 기재한 방법과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
반응식 D에 사용된 화학식 XVII의 카복실산 및 화학식 XVIII의 치환된 하이드라진은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있는 공지된 화합물의 유사체이다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 하이드라진 유도체는 포유류 세포로부터의 TNF-α의 방출을 저해한다. 이는 이하에 기재된 시험관내 시험 방법을 사용하여 입증될 수 있다.
THP1 세포를 항생물질 및 10% 우태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하고, 원심분리에 의해 수거하고, 20mM HEPES 완충액으로 보충된 상기 배지중에 5 ×105세포/㎖가 되도록 희석하였다. 이 세포 현탁액의 분취액(200㎖)을 96웰 배양 플레이트에 플레이팅하고 37℃에서 0.5시간 동안 인큐베이션한 후 시험 화합물을 첨가하였다. 시험 화합물은 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 원액 농도가 1.2mM이 되도록 용해시키고 인산 완충 식염수/10% DMSO 용액에 의해 시험 화합물의 최종 농도가 10-9내지 10-5M이 되도록 희석하였는데, 각각의 농도에 대해 두 번씩 시험하였다. 세포를 시험 화합물과 함께 37℃에서 0.5시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 LPS(박테리아 리포다당류)를 농도가 2mg/㎖가 되도록 가하고, 인큐베이션을 5% CO2를 함유하는 분위기하에 95%의 상대 습도에서 37℃에서 3시간 동안 계속하였다. 260g에서 10분 동안 원심분리 후, 각각의 상청액의 분취액을 제거하고 TNF-α의 양을 ELISA(영국 애빙던 소재의 알 앤 디 시스템스 유럽 리미티드(R D Systems Europe Ltd.))에 의해 평가하였다. LPS에 의해 유발되는 TNF-α 방출 효소를 약 50% 저해하는 시험 화합물의 농도(IC50)를 투여량-응답 곡선으로부터 컴퓨터에 의해 계산한다.
화학식 I의 대표적 화합물을 사용하여 상기 시험에서 수득된 결과를 하기 표 1에 열거한다:
화합물 IC50(nM)
A 303
B 589
C 201
D 345
화합물:
A = (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드,
B = (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(R)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드,
C = (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드,
D = (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(4-피페리디닐)카바모일]발레로하이드라지드
본 발명에 의해 제공되는 하이드라진 유도체(즉, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염)는, 예컨대 약학 제제 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이 약학 제제는 경구, 예컨대 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 이들 약학 제제는 또한 직장, 예컨대 좌약의 형태로 투여되거나 또는 비경구, 예컨대 주사액의 형태로 투여될 수도 있다.
약학 제제의 제조를 위해서는 하이드라진 유도체를 치료 불활성 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화할 수 있다. 예컨대, 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 전혀 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사액의 제조에 적합한 담체는 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세린, 식물성유 등이다. 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 반액체 폴리올 등은 좌약의 제조에 적합한 담체이다.
상기 약학 제제는 또한 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 약학 제제는 또한 다른 치료 활성 물질을 함유할 수도 있다.
상술한 하이드라진 유도체 및 치료적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제 뿐만 아니라 이러한 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다. 상기 제조 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 불활성 담체 물질, 및 경우에 따라 하나 이상의 추가의 치료 활성 물질과 함께 갈레누스 제제로 제조함을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 질병, 특히 염증성 및 자가면역 질환(예컨대, 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 건선), 골관절염, 호흡기 질환(예컨대, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환), 종양, 악액질, 심장혈관 질환(예컨대, 울혈성 심부전), 발열, 출혈 및 패혈증을 치료하기 위한, 본 발명에 의해 제공된 하이드라진 유도체의 용도를 포함한다. 투여량은 넓은 한도내에서 변화될 수 있고, 물론 각각의 특수한 경우에 개개의 요건에 맞게 조절된다. 일반적으로 성인에게 투여하는 경우에는 약 1 내지 20mg/kg, 바람직하게는 약 3 내지 5mg/kg의 일일 투여량이 적당하지만, 상한을 초과하는 것이 편리한 것으로 밝혀지는 경우에는 상한을 초과할 수도 있다. 이 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 투여될 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 설명한다.
실시예 1
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(D-프롤릴)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
디옥산 8㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(N-t-부톡시카보닐-D-프롤릴)-4-메틸발레로하이드라지드 0.656g의 용액을 디옥산중 4M 염화 수소 4㎖로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 디에틸에테르로 희석하였다. 고형물을 여거하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(D-프롤릴)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드 0.367g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 473(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 5분 동안 20%이고 5분에서 20분까지 60%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 15.585분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(N-t-부톡시카보닐-D-프롤릴)-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 무수 테트라하이드로푸란 2ℓ중 4-t-부틸 수소 2(R)-이소부틸숙시네이트 253.3g의 용액을 질소하에 교반하면서 -70℃로 냉각하였다. 테트라하이드로푸란중 리튬 디이소프로필아미드의 2M 용액 1.2ℓ를 적가하고 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란 2ℓ중 신나밀 브로마이드 282g의 용액을 적가하고 혼합물을 점차적으로 실온이 되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 테트라하이드로푸란을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 2M 염산 용액 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 2M 염산 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액 추가량으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 검 모양의 고형물을 수득하고 이를 헥산 2ℓ중에 현탁시켰다. 생성물을 여거하였다(생성물 1: 77.3g). 헥산 용액을 사이클로헥실 아민 109g으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 방치하고 16시간 동안 4℃에서 방치하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 메틸 t-부틸 에테르 2.5ℓ 및 2M 염산 1.5ℓ에 용해시켜서 투명한 용액을 수득하였다. 분리된 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 2회 세척하고 후속적으로 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 고형물(생성물 2) 189.8g을 수득하였다. 두 개의 생성물을 합하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(R)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 267.1g을 흐린 크림색 고형물 형태로 수득하였다.
(ii) 단계 (i)에서 수득한 (E)-2(R)-[1(R)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산을 무수 테트라하이드로푸란 2.5ℓ에 용해시키고, 용액을 교반하면서 -78℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란중 리튬 디이소프로필아미드의 2M 용액 860㎖를 2시간 동안 적가하였다. 0.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 메탄올 330㎖를 적가하였다. 혼합물을 점차적으로 실온이 되도록 방치한 후 밤새 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 2M 염산 용액 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 상을 연속하여 염산 용액 2회, 물 2회 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 증발 후, E-2-[1-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산의 1(S),2(R) 및 1(R),2(R) 이성질체의 혼합물을 함유한 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 에피머화 절차를 3회 반복하여 실질적으로 1(S),2(R) 이성질체가 풍부한 혼합물을 수득하였다. 조질 생성물을 헥산 2500㎖에 용해시키고 용액을 t-부틸아민 89㎖로 처리하였다. 4℃에서 방치한 후, 침전된 염을 여거하고 건조시켰다. 엷은 크림색 고형물 210.3g을 수득하였고 이를 상기 기술된 절차에 의해 유리산으로 전환시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르 산을 황색 고형물 형태로 수득하였다.
(iii) 디메틸포름아미드 12ℓ중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 4.05㎏의 용액을 4℃로 냉각시키고 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 1.97㎏ 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 2.466㎏으로 처리하고 2시간 동안 4℃에서 교반하였다. 이소부틸하이드라진 디토실레이트 염 3.895㎏을 첨가한 후 N-메틸모르폴린 2.36ℓ를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 4℃에서 교반하고 50시간 동안 실온에서 교반하고 2M 염산 12ℓ 및 메틸 t-부틸 에테르 12ℓ로 희석하고 유기층을 분리하였다. 유기상을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척한 후 증발시켜서 진한 크림색 고형물을 수득하였다. 헥산으로부터 재결정화하여 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 2.47㎏을 크림색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 417(M+H)+.
(iv) 디클로로메탄 400㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 40.0g 및 피리딘 11.2㎖의 용액을 질소 분위기하에 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 16.3㎖를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트중 잔류물을 5% 탄산수소나트륨 용액, 물, 2M 수성 염산 및 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(트리플루오로아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드 55.0g을 진한 오렌지색 검 형태로 수득하였다.
MS: 513(M+H)+.
(v) 단계 (iv)에서 수득된 조질 t-부틸 에스테르를 디클로로메탄중 트리플루오로아세트산의 40% 용액 250㎖에 용해시키고 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 흔적량의 트리플루오로아세트산을 톨루엔(2 ×30㎖)을 첨가하고 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 (E)-2(R)-[1(S)-(카복시)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(트리플루오로아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드 39.1g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
(vi) 단계 (v)에서 제조된 카복실산을 디메틸포름아미드 90㎖에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시키고 연속하여 O-(테트라하이드로-2H-피란-2(RS)-일)하이드록실아민 50.0g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 18.0g으로 처리하였다. 혼합물을 실온이 되도록 방치하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 상을 물로 중성이 될 때까지 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고형물을 헥산으로 분쇄하고 여거하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(트리플루오로아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드 37.6g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
(vii) 단계 (v)에서 수득된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(트리플루오로아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 메탄올 200㎖에 용해시키고 용액을 물 50㎖중 탄산칼륨 18.7g의 용액으로 16시간 동안 실온에서 처리하였다. 증발에 의해 메탄올을 제거하여 고형물을 수득하고 이를 물로 세척하고 고형 수산화나트륨으로 진공 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 28.2g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 460(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.46분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
(viii) 디클로로메탄 8㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 질소하에 실온에서 디클로로메탄 4㎖중 피리딘 0.25㎖ 및 N-t-부톡시카보닐-D-프롤린산 플루오라이드 0.427g의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 5% 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 연속하여 물, 5% 시트르산 용액 및 물로 세척하고 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(N-t-부톡시카보닐-D-프롤릴)-4-메틸발레로하이드라지드 0.696g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 657(M+H)+.
실시예 2
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(L-프롤릴)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
디옥산 8㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(N-t-부톡시카보닐-L-프롤릴)-4-메틸발레로하이드라지드 0.656g의 용액을 디옥산중 4M 염화 수소 4㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안교반하고 디에틸에테르로 희석하였다. 고형물을 여거하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(L-프롤릴)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드 0.337g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 473(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 5분 동안 20%이고 5분에서 20분까지 60%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 15.44분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(N-t-부톡시카보닐-L-프롤릴)-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1의 단계 (vii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 및 N-t-부톡시카보닐-L-프롤린산 플루오라이드를 출발물질로 사용하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(N-t-부톡시카보닐-L-프롤릴)-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.MS: 657(M+H)+.
실시예 3
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(D-라이실)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(Nα,Nε-디-t-부톡시카보닐-D-라이실)-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하여 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(D-라이실)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 504(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 9.955분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(Nα,Nε-디-t-부톡시카보닐-D-라이실)-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로서 사용하여 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1의 단계 (vii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 및 Nα,Nε-디-t-부톡시카보닐-D-라이신산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(Nα,Nε-디-t-부톡시카보닐-D-라이실)-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.MS: 788(M+H)+.
실시예 4
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(L-라이실)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(Nα,Nε-디-t-부톡시카보닐-L-라이실)-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하여 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(L-라이실)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 504(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 9.70분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(Nα,Nε-디-t-부톡시카보닐-L-라이실)-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로서 사용하여 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1의 단계 (vii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 및 Nα,Nε-디-t-부톡시카보닐-L-라이신산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(Nα,Nε-디-t-부톡시카보닐-L-라이실)-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 788(M+H)+.
실시예 5
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(O-t-부틸-D-세릴)-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(O-t-부틸-D-세릴)-4-메틸발레로하이드라지드 0.38g의 용액을 p-톨루엔설폰산 0.144g으로 처리하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하고 증발시켜 고형물을 수득하였다. 이를 디에틸에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(O-t-부틸-D-세릴)-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.38g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 519(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.97분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(O-t-부틸-D-세릴)-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디클로로메탄 4㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 질소하에 실온에서 디클로로메탄 3㎖중 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-O-t-부틸-D-세린산 플루오라이드의 용액 0.578g 및 피리딘 0.119g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-O-t-부틸-D-세릴]-4-메틸발레로하이드라지드 0.88g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 825(M+H)+.
(ii) 디클로로메탄 8㎖ 및 피페리딘 2㎖의 혼합물중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-O-t-부틸-D-세릴]-4-메틸발레로하이드라지드 0.86g의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 처리하였다. 에테르성 용액을 여과하고 증발시켰다. 용리하기 위해 메탄올/디클로로메탄(1:19)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(O-t-부틸-D-세릴)-4-메틸발레로하이드라지드 0.39g을 검 형태로 수득하였다.
MS: 603(M+H)+.
실시예 6
(E)-2'-[(1-아미노-1-사이클로펜틸)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 3㎖중 (E)-2'-[(1-아미노-1-사이클로펜틸)카보닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.35g의 용액을 p-톨루엔설폰산 0.14g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.7시간 동안 교반하고 증발하여 발포체를 수득하였다. 이러한 발포체를 디에틸에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2'-[(1-아미노-1-사이클로펜틸)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.32g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.93분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-[(1-아미노-1-사이클로펜틸)카보닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디클로로메탄 3㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 실온에서 질소하에 피리딘 0.119g, 및 디클로로메탄 3㎖중 N-(9-플루오레닐-메틸옥시카보닐)-사이클로류신 0.42g으로부터 제조된 산 클로라이드의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 발포체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 (E)-2'-[(1-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐아미노)-1-사이클로펜틸)카보닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.71g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 793(M+H)+.
(ii) 디클로로메탄 6.4㎖ 및 피페리딘 1.6㎖의 혼합물중 (E)-2'-[(1-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐아미노)-1-사이클로펜틸)카보닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.69g의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하였다. 에테르성 용액을 여과하고 증발하였다. 용리하기 위해 메탄올/디클로로메탄(1:33)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 이어서 증발시켜 (E)-2'-[(1-아미노-1-사이클로펜틸)카보닐]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.36g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 571(M+H)+.
실시예 7
(E)-2'-[(1-아미노-1-사이클로프로필)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-사이클로류신 대신에 1-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)아미노]-사이클로프로판카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-[(1-아미노-1-사이클로프로필)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 459(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.41분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 8
(E)-2'-(β-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
디옥산중 4M 염화수소 5㎖중 (E)-2'-(N-t-부톡시카보닐-β-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.47g의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 여거하고 디에틸 에테르로 희석하여 (E)-2'-(β-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드 0.29g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 447(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.54분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(N-t-부톡시카보닐-β-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
디메틸포름아미드 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 0℃로 냉각시키고 N-t-부톡시-카보닐-β-알리닌 0.378g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 0.383g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 연속하여 물, 5% 시트르산 용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 (E)-2'-(N-t-부톡시카보닐-β-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.48g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 631(M+H)+.
실시예 9
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2(R)-피페리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-R-피페콜린산을 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2(R)-피페리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.02분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 10
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2(S)-피페리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐-S-피페콜린산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2(S)-피페리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.825분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 11
(E)-2'-(2-아세트아미도아세틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 10㎖중 (E)-2'-(2-아세트아미도아세틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.436g의 용액을 p-톨루엔설폰산 0.044g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2'-(2-아세트아미도아세틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.333g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 475(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.63분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(2-아세트아미도아세틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
디메틸포름아미드 4㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 0℃로 냉각시키고 N-아세틸-글리신 0.351g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 690㎎으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 증발시켰다. 에틸 아세테이트중 잔류물을 5% 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하여 (E)-2'-(2-아세트아미도아세틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.436g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 559(M+H)+.
실시예 12
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-우레이도아세틸)발레로하이드라지드
디옥산중 4M 염화수소 5㎖에 용해된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-우레이도아세틸)발레로하이드라지드 0.51g의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 디에틸 에테르로 희석하였다. 상기 고형물을 여거하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-우레이도아세틸)발레로하이드라지드 0.36g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 476(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.30분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용한 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-우레이도아세틸)발레로하이드라지드를 실시예 11과 유사한 방식으로 N-아세틸-글리신 대신에 하이단토이산을 사용하여 제조하였다.
실시예 13
(E)-2'-(2-하이드록시아세틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 하이드록시아세트산을 사용하여 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(2-하이드록시아세틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 434(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.69분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 14
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(4-피리딜)카보닐]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 4-피리딘카복실산을 사용하여 실시예 11에 기재된방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(4-피리딜)카보닐]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 481(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.915분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 15
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(3-피리딜)카보닐]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 3-피리딘카복실산을 사용하여 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(3-피리딜)카보닐]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 481(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.00분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 16
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2-피롤릴)카보닐]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2-피롤릴)카보닐]발레로하이드라지드 0.225g의 용액을 p-톨루엔설폰산 0.095g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2-피롤릴)카보닐]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.220g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 469(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.93분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2-피롤릴)카보닐]발레로하이드라지드를 다음과 같이 제조하였다:
디클로로메탄 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 질소하에 0℃에서 트리에틸아민 0.28㎖ 및 디클로로메탄 3㎖중 2-피롤카복실산 0.166g으로부터 제조된 산 클로라이드의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 상기 용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 5% 시트르산 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 고형물을 수득하였다. 용리하기 위해 디클로로메탄/메탄올(50:1)을 사용하여 이러한 고형물을 실리카겔 크로마토그래피를 한 후 증발시키고 디에틸 에테르로 분쇄하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2-피롤릴)카보닐]발레로하이드라지드 0.225g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 553(M+H)+.
실시예 17
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(RS)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 8㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(RS)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸-발레로하이드라지드 0.71g의 용액을 p-톨루엔설폰산 0.071g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발시켜서 발포체를 수득하였다. 이러한 발포체를 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(RS)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.425g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 448(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 5분 동안 용매 B가 20%이고 5분에서 35분까지 50%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 18.34분 및 18.64분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
HPLC: 물중의 22.5% CH3CN을 사용하여 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 27.2분 및 29.5분. 컬럼 유형: 대칭성 C185μ.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(RS)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디클로로메탄 16㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.918g의 용액을 질소하에 0℃에서 트리에틸아민 0.557㎖, 및 디클로로메탄 5㎖중 아세틸-RS-락트산 0.396g으로부터 제조된 산 클로라이드의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 디클로로메탄으로 희석하였다. 용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 5% 시트르산 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 발포체를 수득하였다. 이러한 발포체를 헥산으로 분쇄하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(RS)-아세톡시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.113g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 574(M+H)+.
(ii) 메탄올 8㎖ 및 물 4㎖의 혼합물중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(RS)-아세톡시프로피오닐)-2'이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.11g의 용액을 탄산칼륨 0.524g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 발포체를 수득하였다. 이러한 발포체를 디에틸에테르로 분쇄하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(RS)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.71g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 532(M+H)+.
실시예 18
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-세릴)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 2㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-세릴)발레로하이드라지드 0.175g의 용액을 p-톨루엔설폰산 0.073g으로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-세릴)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.160g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 463(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.75분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-세릴)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디클로로메탄 10㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.624g의 용액을 실온에서 질소하에 디클로로메탄 5㎖중 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-O-t-부틸-D-세린산 플루오라이드 0.78g의 용액 및 피리딘 0.158g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 2M 염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오로메틸옥시카보닐)-O-t-부틸-D-세릴]-4-메틸발레로하이드라지드 1.07g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 782(M+H)+.
(ii) 디클로로메탄 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-O-t-부틸-D-세릴]-4-메틸 발레로하이드라지드 1.05g의 용액을 실온에서 질소하에 트리플루오로아세트산 5㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 증발시켰다. 최종 흔적량의 트리플루오로아세트산을 톨루엔 10㎖ 씩 3회 첨가하고 증발시켰다. 디에틸 에테르중 잔류물을 헥산으로 처리하여 (E)-2(R)-[1(S)-(카복시)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-세릴]-4-메틸발레로하이드라지드 0.78g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 670(M+H)+.
(iii) 단계 (ii)에서 제조된 카복실산을 디메틸 포름아미드 3㎖에 용해시키고 0℃로 냉각시켜서 연속하여 O-(테트라하이드로-2H-피란-2(RS)-일)하이드록시아민 0.68g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 0.25g으로 처리하였다. 혼합물을 실온이 되도록 방치하고 밤새 교반하여 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 연속하여 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 5% 시트르산 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 발포체를 수득하였다. 클로로메탄중 잔류물을 헥산으로 처리하고 (E)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-세릴]-4-메틸발레로하이드라지드 0.49g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 769(M+H)+.
(iv) 디클로로메탄 5㎖ 및 피페리딘 1㎖의 혼합물중 (E)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-세릴]-4-메틸발레로하이드라지드 0.48g의 용액을 실온에서 1.75시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 고형물을 수득하였다. 용리하기 위해 메탄올/디클로로메탄(1:12)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피한 후 증발시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-세릴)-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 547(M+H)+.
실시예 19
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(L-세릴)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-O-t-부틸-D-세린산 플루오라이드 대신에 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-O-t-부틸-L-세린산 플루오라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(L-세릴)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 463(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.27분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 20
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(R)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 20㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(R)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 2.12g의 용액을 p-톨루엔설폰산 2.12g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 증발시켜 발포체를 수득하였다. 에틸 아세테이트중 발포체를 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 부피를 적게 하였다. 분리된 고형물을 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(R)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.584g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 448(M+H)+.
HPLC: 물중의 22.5% CH3CN를 사용하여 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 27.1분. 컬럼 유형: 대칭성 C185μ.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(R)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디메틸포름아미드 12㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일)]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 2.318g의 용액을 질소하에 0℃에서 아세틸-R-락트산 1.47g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 2.32g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 증발시켰다. 에틸 아세테이트중 잔류물을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 5% 시트르산 용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 발포체를 수득하였다. 디에틸 에테르중 발포체를 헥산으로 처리하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(R)-아세톡시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 2.78g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 574(M+H)+.
(ii) 메탄올 20㎖ 및 물 10㎖의 혼합물중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(R)-아세톡시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 2.77g의 용액을 탄산칼륨 1.35g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 발포체를 수득하였다. 이러한 발포체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(R)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 2.12g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 532(M+H)+.
실시예 21
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(3-아제티디닐)카보닐)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐-아제티딘-3-카복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에서 설명한 바와 유사한 방식으로, (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(3-아제티디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 459(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.043분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 22
(E)-2'-(L-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐-L-알라닌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(L-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 447(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.35분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 23
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 20㎖중 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.750g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.300g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하여 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.858g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 447(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.65분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 트리플루오로아세트산 무수물 대신에 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닌산 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 (iv) 및 (v)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (E)-2(R)-[1(S)-(카복시)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 발포체 형태로 수득하였다.
(ii) 디메틸포름아미드 3㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(카복시)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐-4-메틸발레로하이드라지드 1.85g의 용액을 O-(테트라하이드로-2H-피란-2(RS)-일)하이드록실아민 0.60g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 0.54g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고 5% 수성 시트르산, 5% 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 이어서 상기 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산/디에틸 에테르(2:1)로 분쇄하여 (E)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드 1.67g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 753(M+H)+.
(iii) 디클로로메탄 20㎖ 및 피페리딘 5㎖의 혼합물중 (E)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드 1.67g의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 헥산/디에틸 에테르(2:1)로 분쇄하였다. 잔류물을 용리하기 위해 메탄올/디클로로메탄(5:95)을 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.75g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 531(M+H)+.
실시예 24
(E)-2'-(2-아미노아세틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 10㎖중 (E)-2'-(2-아미노아세틸)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.355g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.144g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2'-(2-아미노아세틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.350g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 433(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.38분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(2-아미노아세틸)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닌산 클로라이드 대신에 (N-프탈로일)-글리신산 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 23의 단계 (i) 및 (ii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[(N-프탈로일)-2-아미노아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 발포체 형태로 수득하였다.
(ii) 에탄올 8㎖ 및 테트라하이드로푸란 4㎖의 혼합물중 (E)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-2'-이소부틸-2'-[(N-프탈로일)-2-아미노아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.534g의 용액을 하이드라진 하이드레이트 5.5㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 (E)-2'-(2-아미노아세틸)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.355g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
실시예 25
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(L-류실)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
(E)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(N-t-부톡시카보닐-L-류실)-4-메틸발레로하이드라지드 0.288g을 디옥산중 4M 염화수소 3㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거한 후 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(L-류실)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드 0.159g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 489(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.50분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(N-t-부톡시카보닐-L-류실)-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 및 N-t-부톡시카보닐-L-류신산 플루오라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 (viii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(N-t-부톡시카보닐-L-류실)-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 673(M+H)+.
실시예 26
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(D-류실)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-L-류신산 플루오라이드 대신에 N-t-부톡시카보닐-D-류신산 플루오라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 25에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(D-류실)-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 489(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 20%에서 99%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.47분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 27
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(N-메틸-L-알라닐)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
디옥산 3㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(N-메틸-N-t-부톡시-카보닐-L-알라닐)발레로하이드라지드 0.600g의 용액을 디옥산중 4M 염화수소 1㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 이어서 디에틸 에테르 50㎖로 희석하였다. 여과하여 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(N-메틸-L-알라닐)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드 0.215g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 461(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.78분. 용매A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(N-메틸-N-t-부톡시카바모일-L-알라닐)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 다음과 같이 제조하였다:
테트라하이드로푸란 10㎖중 N-메틸-N-t-부톡시카바모일-L-알라닌 0.233g의 용액을 -10℃로 냉각시키고 N-에틸모르폴린 0.140㎖ 및 이소부틸클로로포르메이트 0.143㎖로 처리하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 -10℃에서 교반한 후 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g으로 처리하였다. 혼합물을 0℃까지 가열한 후 계속 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고 연속하여 5% 수성 시트르산, 5% 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(N-메틸-N-t-부톡시카바모일-L-알라닐)발레로하이드라지드 0.608g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 645(M+H)+.
실시예 28
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(N-메틸-D-알라닐)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-메틸-N-t-부톡시카보닐-L-알라닌 대신에 N-메틸-N-t-부톡시카보닐-D-알라닌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에 기재된 바와 동일한 방식으로, (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(N-메틸-D-알라닐)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 461(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.15분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 29
(E)-2'-(N-아세틸-L-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 10㎖중 (E)-2'-(N-아세틸-L-알라닐)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.600g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.06g으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 상기 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하여 (E)-2'-(N-아세틸-L-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.138g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 489(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.82분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(N-아세틸-L-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
테트라하이드로푸란 10㎖중 N-아세틸-L-알라닌 0.144g의 용액을 -10℃로 냉각시키고 N-에틸모르폴린 0.140㎖ 및 이소부틸클로로포르메이트 0.143㎖로 처리하였다. 혼합물을 10℃에서 추가로 10분동안 교반하고 이어서 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g으로 처리하였다. 혼합물을 0℃까지 가온하고 1.5시간 동안 계속해서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 계속해서 5% 수성 시트르산, 5% 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 (E)-2'-(N-아세틸-L-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.601g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 573(M+H)+.
실시예 30
(E)-2'-(N-아세틸-D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-L-알라닌 대신에 N-아세틸-D-알라닌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(N-아세틸-D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 489(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.84분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 31
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2(RS)-우레이도프로피오닐)발레로하이드라지드
메탄올 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2(RS)-우레이도프로피오닐)발레로하이드라지드 0.232g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.03g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2(RS)-우레이도프로피오닐)발레로하이드라지드 0.168g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 490(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.69분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2(RS)-우레이도프로피오닐)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
디메틸포름아미드 5㎖중 N-카바밀-DL-알라닌 0.145g의 용액을 N-에틸모르폴린 0.140㎖ 및 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g으로 처리하였다. 상기 혼합물을 1-하이드록시-벤조트리아졸 0.15g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 0.211g으로 처리하였다. 실온에서 계속 교반하고 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 연속하여 5% 수성 시트르산, 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 백색 발포체 0.570g을 수득하고 이를 용리하기 위해 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 발포체를 수득하고, (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2(RS)-우레이도프로피오닐)발레로하이드라지드 0.232g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 574(M+H)+.
실시예 32
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(디메틸아미노)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 10㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(디메틸아미노)아세틸]발레로하이드라지드 0.590g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이드 0.210g으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(디메틸아미노)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.478g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 461(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 10%에서 99%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 13.76분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(디메틸아미노)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
디메틸포름아미드 10㎖중 N,N-디메틸글리신 0.155g의 용액을 연속하여 N-에틸모르폴린 0.167㎖, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.216g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 0.307g으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 계속해서 교반한 후 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g을 첨가하였다. 밤새 계속해서 교반한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 연속하여 5% 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(디메틸아미노)아세틸]발레로하이드라지드 0.591g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 545(M+H)+.
실시예 33
2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 20㎖중 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[(벤질옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.820g의 용액을 1.5시간 동안 5% Pd/C 0.240g의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.480g 무색 유리 형태로 수득하였다.
MS: 449(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.62분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[(벤질옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이제조된다:
(i) 2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-4-메틸발레르산 및 이소부틸하이드라진 디토실레이트 염을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)에 기재된 방식과 동일한 방식으로, 2(R)-[1(RS)-[(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 투명 오일 형태로 수득하였다.
(ii) 25㎖ 디클로로메탄중 2(R)-[1(RS)-[(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.5g의 용액을 4-에틸모르폴린 0.454g 및 N-벤질옥시카보닐-D-알라닌 산 플루오라이드 0.880g으로 처리하고 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 연속하여 물, 2M 수성 염산, 물 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 잔류물을 수득하고 이를 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(1:3)을 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.29g을 투명 오일 형태로 수득하였다.
MS: 624(M+H)+.
(iii) 5㎖ 디클로로메탄중 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.26g의 용액을 트리플루오로아세트산 5㎖로 처리하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켜서 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(카복시)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.30g을 흐린 황색 발포체 형태로 수득하였다.
(iv) 디메틸포름아미드 5㎖중 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(카복시)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.15g의 용액을 0℃까지 질소 분위기하에 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 O-벤질하이드록실아민 1.25g 및 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 0.467g으로 처리하고 실온까지 밤새 가온하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서 에틸 아세테이트 층을 2M 수성 염화수소, 물 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[(벤질옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.820g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
실시예 34
2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
메탄올 25㎖중 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[(벤질옥시)카보모일]-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.560g의 용액을 2시간 동안 5% Pd/C 0.150g의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.480g을 백색 고형물 형태로 수득하였다. 이어서 고형물을 디옥산 2㎖에 용해시키고 용액을 디옥산중 4M 염화수소 0.5㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분에 걸쳐 교반하고 이어서 디에틸 에테르로 희석하였다. 여과하고 건조시켜 2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.188g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 373(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.54분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[(벤질옥시)카바모일]-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-4-메틸발레르산 대신에 2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-3-부테닐]-4-메틸 발레르산을 사용한 것을 제외하고는 시시예 33의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 바와 동일한 방식으로, 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[(벤질옥시)카바모일]-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 무색 유리 형태로 수득하였다.
MS: 595(M+H)+.
실시예 35
2'-(D-알라닐)-2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 대신에 2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-[t-부톡시카보닐)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 33에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(D-알라닐)-2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 455(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.87분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2(R)-[4-(사이클로헥실-1(RS)-(t-부톡시카보닐)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
아세트산 30㎖중 [실시예 33의 단계 (i)에 기재된 바와 같이 제조된] 2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.900g의 용액을 2시간 동안 산화팔라듐(IV) 0.300g의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여거하고 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(1:5)을 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-(t-부톡시카보닐)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.370g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 425(M+H)+.
실시예 36
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-페닐알라닐)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 3㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-페닐알라닐)발레로하이드라지드 0.288g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.099g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄한 후 헥산으로 분쇄하고 이어서 여거하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-페닐알라닐)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.232g을 흐린 황색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 523(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 5분 동안 10%이고 5분에서 15분까지 99%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.01분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-페닐알라닐)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디클로로메탄 10㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-발레로하이드라지드 1.01g의 용액을 피리딘 0.22㎖ 및 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-페닐알라닐 산 플루오라이드 1.04g으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 상을 2M 수성 염화수소, 5% 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-(D-페닐알라닐)-4-메틸발레로하이드라지드 1.95g을 흐린 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 786(M+H)+.
(ii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-(D-페닐알라닐)]-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 (v) 내지 (vi)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-(D-페닐알라닐)]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 745(M-THP+H)+.
(iii) (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-(D-페닐알라닐)]-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하여 실시예 23의 단계 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-페닐알라닐)]-발레로하이드라지드를 흐린 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 607(M+H)+.
실시예 37
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피롤리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피롤리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 0.363g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.133g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피롤리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.317g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 10%에서 99%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.24분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피롤리디닐)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
디메틸포름아미드 20㎖중 2-(1-피롤리디닐)아세트산 수소 브로마이드 0.309의 용액을 연속하여 N-에틸-모르폴린 0.324㎖, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.212g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 0.301g으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 계속해서 교반한 후 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.450g을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트에 의해 대체하였다. 에틸 아세테이트 상을 5% 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 디에틸 에테르로 상기 잔류물을 증발시키고 분쇄하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피롤리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 0.363g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 571(M+H)+.
실시예 38
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-모르폴리노아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-(1-피롤리디닐)아세트산 수소 브로마이드 대신에 2-모르폴리노아세트산 수소 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-모르폴리노아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 503(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 10%에서 99%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.10분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 39
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(2-메톡시아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드
디옥산 2㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(2-메톡시아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드 0.543g의 용액을 디옥산중 4M 염화수소 1㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 디에틸 에테르 80㎖로 희석하였다. 여과하여 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(2-메톡시아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드 0.245g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 448(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.13분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(2-메톡시아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
디메틸포름아미드 10㎖중 메톡시아세트산 0.180g의 용액을 연속하여 N-에틸모르폴린 0.254㎖, 1-하이드록시-벤조트리아졸 0.270g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 0.384g으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 후 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g을 첨가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반한 후 상기 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트로 대체하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 5% 수성 시트르산, 5% 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 증발시키고 디에틸 에테르로 분쇄하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(2-메톡시아세틸)-4-메틸발레로하이드라지드 0.543g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 532(M+H)+.
실시예 40
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(메틸아미노)아세틸]발레로하이드라지드
메톡시아세트산 대신에 N-t-부톡시카보닐-N-메틸글리신을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(메틸아미노)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 447(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.54분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 41
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2-피리딜)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 피콜린산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2-피리딜)-카보닐]발레로하이드라지드 하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 481(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.38분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 42
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(3(RS)-피페리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 라세믹 N-t-부톡시카보닐니페코트산을 사용한 것을 제외하고는 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(3(RS)-피페리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.89분 및 11.01분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 43
(E)-2'-(테트라하이드로-2(RS)-푸로일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-t-부톡시카보닐-β알라닌 대신에 테트라하이드로-2(RS)-푸란카복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(테트라하이드로-2(RS)-푸로일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 474(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.39분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 44
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(4-피페리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐 이소니페코트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(4-피페리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.55분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 45
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(L-발릴)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐 L-발린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(L-발릴)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 475(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.09분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 46
(E)-2'-(D-α-아미노부티릴)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐 D-α아미노부티르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-α-아미노부티릴)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 461(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.89분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 47
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(5-옥소-2(S)-피롤리디닐)카보닐]발레로하이드라지드
N-t-부톡시카보닐-β알라닌 대신에 L-피로글루탐산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(5-옥소-2(S)-피롤리디닐)카보닐]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.56분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 48
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(5-옥소-2(R)-피롤리디닐)카보닐]발레로하이드라지드
N-t-부톡시카보닐-β알라닌 대신에 D-피로글루탐산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(5-옥소-2(R)-피롤리디닐)카보닐]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.54분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 49
(E)-2'-(DL-β-아미노부티릴)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐 β-아미노부티르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(DL-β-아미노부티릴)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 461(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.54분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 50
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-피페리디노아세틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-(1-피롤리디닐)아세트산 수소 브로마이드 대신에 2-피페리디노아세트산 수소 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-피페리디노아세틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 501(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 10%에서99%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.62분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 51
(E)-2(R)-[1(S)-하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-노발릴)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐-D-노발린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-노발릴)발레로하이드라지드 하이드로클로라이드)를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 475(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 용매 B의 함유량을 5% 내지 95%로 변화시키는 구배 용리; 체류 시간: 11.30분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 52
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-발릴)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-O-3급 부틸-D-세린산 플루오라이드 대신에 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-발린산 플루오라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(D-발릴)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 475(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.11분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 53
(E)-2'-(3-아미노-2(RS)-메틸프로피오닐)-2(R)-[1(S)-하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐-3-아미노-2(RS)-메틸프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(3-아미노-2(RS)-메틸프로피오닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 461(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.75분 및 10.87분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.85% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 54
(E)-2'-[2-(디에틸아미노)아세틸]-2(R)-[1(S)-하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-(1-피롤리디닐)아세트산 수소 브로마이드 대신에 2-(디에틸아미노)아세트산 수소 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-[2-(디에틸아미노)아세틸]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 489(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 용매 B의 함유량을 10%에서 99%로 증가시키는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.65분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 55
(E)-2(R)-[1(S)-하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(메틸티오)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 (메틸티오)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(메틸티오)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 464(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.09분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 56
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 2-(1-이미다조일)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 464(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.99분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 57
(E)-2(R)-[1(S)-하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피페라지닐)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐 β-알라닌 대신에 2-(1-피페라지닐)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피페라지닐)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 502(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.48분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 58
(E)-2'-(테트라하이드로-1,4-티아진-4-일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 2-(테트라하이드로-1,4-티아진-4-일)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(테트라하이드로-1,4-티아진-4-일)-2(R)-[1(S)-하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 551(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.36분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 59
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(사이클로프로필메틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(사이클로프로필메틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.083g을 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(사이클로프로필메틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.064g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 445(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.392분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(사이클로프로필메틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 헥산 50㎖중 펜타플루오로페놀 11g과 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 4.12g의혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 생성된 고형물을 여과하고 헥산으로 세척한 후 건조시키고 디메톡시에탄 50㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 0.5g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 하룻밤동안 방치하고 여과하여 디사이클로헥실우레아를 제거하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고 수득된 용액에 하이드라진 하이드레이트 3㎖를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반한 후 5% 시트르산 용액, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 분쇄한 후 생성된 고형물을 여과시켰다. (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 4.68g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 361(M+H)+.
(ii) 디클로로메탄 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.5g, 사이클로프로판 카복스알데하이드 0.097g 및 4-톨루엔설폰산 결정의 용액을 4Å 분자체상에서 0.2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 메탄올 5㎖와 함께 증발시켰다. 브로모크레졸 그린 결정을 몇 개 첨가하여 황색 용액으로 만들었다. 여기에 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.092g을 몇 번으로 나누어 첨가하였다. 디옥산중 염화수소 4M 용액을 정기적으로 첨가하여 용액이 황색을 유지하도록 하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 5% 탄산수소나트륨 수용액에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 상을 5% 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 용리하기 위해 헥산/에틸 아세테이트(4:1)을 사용하여 정제하였다. (E)-2'-(사이클로프로필메틸)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.258g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 415(M+H)+.
(iii) (E)-2'-(사이클로프로필메틸)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(사이클로프로필메틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 529(M+H)+.
실시예 60
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.09g을 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.096g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 481(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.190분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디메틸포름아미드 25㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 3.46g, N-메틸 모폴린 4.0g, 벤질하이드라진 디하이드로클로라이드 2.95g 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 1.7g의 혼합물을 질소하에 교반하면서 0℃로 냉각시키고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 2.4g을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온에 이르게 한 후 밤새 교반하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 용액 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 상을 물, 5% 시트르산 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 순차적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 에틸 아세테이트를 증발시켜서 황색 검을 수득하였다. 헥산으로부터 결정화시켜서 (E)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 1.87g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 451(M+H)+.
(ii) (E)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 565(M+H)+.
실시예 61
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(3-메틸-2-부테닐)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(3-메틸-2-부테닐)발레로하이드라지드 0.072㎎을 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(3-메틸-2-부테닐)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.052g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 459(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.052분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(3-메틸-2-부테닐)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 3-메틸크로톤알데하이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(3-메틸-2-부테닐)발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 543(M+H)+.
실시예 62
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-옥틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-옥틸발레로하이드라지드 0.156g을 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-옥틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.131g을 담황색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 503(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 13.283분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-옥틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 옥틸 알데하이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-옥틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 587(M+H)+.
실시예 63
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-[(사이클로헥실)메틸]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-[(사이클로헥실)메틸]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.180g을 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-[(사이클로헥실)메틸]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.196g을 담황색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.987분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-[(사이클로헥실)메틸]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 사이클로헥산카복스알데하이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-[(사이클로헥실)메틸]-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 571(M+H)+.
실시예 64
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-네오펜틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-네오펜틸발레로하이드라지드 0.062g을 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-네오펜틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.065g을 담황색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 461(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.45분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-네오펜틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 트리메틸아세트알데하이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-네오펜틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 545(M+H)+.
실시예 65
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(3,3-디메틸부틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(3,3-디메틸부틸)발레로하이드라지드 0.148g을 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(3,3-디메틸부틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.163g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 475(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.652분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(3,3-디메틸부틸)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 3,3-디메틸 부티르알데하이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(3,3-디메틸부틸)발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 559(M+H)+.
실시예 66
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.224g을 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.188g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 475(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.735분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 2-에틸부티르알데하이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 559(M+H)+.
실시예 67
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2,2-디클로로에틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2,2-디클로로에틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.074g을사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2,2-디클로로에틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.057g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.127분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2,2-디클로로에틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 디클로로아세트알데하이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2,2-디클로로에틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 571(M+H)+.
실시예 68
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소프로필-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소프로필-4-메틸발레로하이드라지드 0.082g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소프로필-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.072g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 433(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.337분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소프로필-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 아세톤을 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소프로필-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 517(M+H)+.
실시예 69
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라이드 0.132g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.121g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 461(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.237분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라이드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 무수 피리딘 6㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.5g 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 0.288g의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물, 1M 염산, 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에테르/헥산으로부터 결정화하고 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(p-톨루엔설포닐)발레로하이드라이드 0.373g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 515(M+H)+.
(ii) 무수 디메틸포름아미드 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(p-톨루엔설포닐)발레로하이드라지드 0.323g, (S)(+)-1-브로모-2-메틸부탄 0.111g 및 무수 탄산칼륨 0.053g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리하기 위해 헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-(p-톨루엔설포닐)발레로하이드라지드 0.187g을 검 형태로 수득하였다. MS: 585(M+H)+. 컬럼을 계속하여 용출시켜서 반응에서 사용된 하이드라지드 0.21g을 수득하였다.
(iii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-(p-톨루엔설포닐)발레로하이드라지드 0.325g 및 마그네슘 분말 0.135g의 혼합물을 초음파 욕에 1.5시간 동안 놓았다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르 및 황산수소칼륨 용액에 분배시켰다. 에테르계 층을 황산수소칼륨 용액, 5% 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리하기 위해 헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드 0.146g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 431(M+H)+.
(iv) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닌 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 544(M+H)+.
실시예 70
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐발레로하이드라지드 0.189g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐발레로하이드라지드 0.191g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 467(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.328분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디메틸포름아미드 15㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 1.75g의 용액을 0℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린 0.5㎖, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.8g, 페닐하이드라진 0.6g 및 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 0.6g으로 순차적으로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온되게 하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 5% 탄산수소나트륨 수용액에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 상을 물, 5% 시트르산 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리하기 위해 헥산/에틸 아세테이트(6:1)를 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 오일을 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화시켜서 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐하이드라지드 1.5g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 437(M+H)+.
(ii) 디클로로메탄 4㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐하이드라지드 0.35g의 용액을 0℃로 냉각시키고 피리딘 0.9g을 첨가하였다. 디클로로메탄 4㎖중 N-프탈로일-D-알라닌산 0.24g의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 5% 시트르산 용액, 물, 5% 탄산수소나트륨 용액 2분액 및 염화나트륨 포화 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리하기 위해 헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피에 의해 정제하고 부분 라세미화하여서 2-(S)-프탈이미도프로필 이성질체 13%을 함유하는 생성물 0.316g을 수득하였다. 생성물을 디클로로메탄 4㎖와 헥산 20㎖의 혼합물로부터 재결정화하여서 2(S)-프탈이미도프로필 이성질체를 3% 함유하는 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐-2'-(2(R)-프탈이미도프로필)발레로하이드라지드 0.215g을 수득하였다.
MS: 638(M+H)+.
(iii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐-2'-(2(R)-프탈이미도프로필)발레로하이드라지드 0.638g을 사용하여 실시예 18의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐-2'-(2(R)-프탈이미도프로필)발레로하이드라지드 0.363g을 무색 유리질 형태로 수득하였다.
MS: 681(M+H)+.
(iv) 메탄올 4㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐-2'-(2(R)-프탈이미도프로필)발레로하이드라지드 0.22g의 용액을 하이드라진 하이드레이트 0.04g으로 처리하였다. 혼합물을 5.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 2㎖에 현탁시키고 4℃에서 밤새 교반하였다. 현탁된 고형물을 여거하고, 여과액을 증발시키고 잔류물을 용리하기 위해 디클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐발레로하이드라지드 0.189g을 무색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 551(M+H)+.
실시예 71
(E)-2'-(L-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(L-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐발레로하이드라지드 0.103g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(L-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.068g을 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 467(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.337분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(L-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐하이드라지드 및 N-푸탈로일-L-알라닌산 클로라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 70의 단계 (ii) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(L-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-페닐발레로하이드라지드를 무색의 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 551(M+H)+.
실시예 72
(E)-2'-(D,L-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(1-나프틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D,L-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(1-나프틸)발레로하이드라지드 0.131g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D,L-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(1-나프틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.165g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 517(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.122분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D,L-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-(2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(1-나프틸)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 및 1-나프틸하이드라진을 출발물질로 사용하여 실시예 70의 단계 (i)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(1-나프틸)발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
(ii) 실시예 70의 단계 (ii)에서의 반응을 4℃에서 3일간 진행시킨 것을 제외하고는, 실시예 70의 단계 (ii) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(1-나프틸)-발레로하이드라지드 및 N-프탈로일-D-알라닌산 클로라이드를 출발물질로 사용하여 (E)-2'-(D,L-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-(2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(1-나프틸)발레로하이드라지드를 엷은 크림색 발포체 형태로 수득하였다. 알라닐 기의 라세미화는 (ii)을 실시하는 동안 일어난다.
실시예 73
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-4-티오피라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 및 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-4-티오피라닐)-2(S)-[1(R)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트의 혼합물
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-4-티오피라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-4-티오피라닐)-2(S)-[1(R)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드의 1:1 혼합물 0.1g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-4-티오피라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 및 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-4-티오피라닐)-2(S)-[1(R)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드의 1:1 혼합물 0.09g을 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 491(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 용매 B의 함유량을 25%에서 55%로 증가시키는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 8.535분(이성질체 1) 및 9.252분(이성질체 2). 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-4-티오피라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-4-티오피라닐)-2(S)-[1(R)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드의 혼합물을 하기와 같이 제조하였다:
(i) 4-t-부틸 하이드로겐 2(RS)-이소부틸숙시네이트 및 신나밀 브로마이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 및 (ii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 (E)-2(S)-[1(R)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드의 1:1 혼합물을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 361(M+H)+.
(ii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 (E)-2(S)-[1(R)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드의 1:1 혼합물을 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-4-티오피라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-4-티오피라닐)-2(S)-[1(R)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드의 1:1 혼합물을 백색 형태로 수득하였다.
MS: 575(M+H)+.
실시예 74
(E)-2'-(D-알라닐)-3-사이클로부틸-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-3-사이클로부틸-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드 0.076g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-3-사이클로부틸-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.071g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 459(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.987분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-3-사이클로부틸-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 4-t-부틸 하이드로겐 2(R)-(사이클로부틸메틸)숙시네이트 및 신나밀 브로마이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 내지 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-3-사이클로부틸-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 428(M+H)+.
(ii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-3-사이클로부틸-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-3-사이클로부틸-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드를 무색 검 형태로 수득하였다.
MS: 543(M+H)+.
실시예 75
(E)-2'-(D-알라닐)-3-사이클로펜틸-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-3-사이클로펜틸-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드 0.205g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-3-사이클로펜틸-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.222g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 473(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.417분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-3-사이클로펜틸-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 4-t-부틸 하이드로겐 2(R)-(사이클로펜틸메틸)숙시네이트 및 신나밀 브로마이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 내지 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-3-사이클로펜틸-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 443(M+H)+.
(ii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-3-사이클로펜틸-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-3-사이클로펜틸-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸프로피오노하이드라지드를 무색 검 형태로 수득하였다.
MS: 557(M+H)+.
실시예 76
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-(3-피리딜)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 3㎖중 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-(3-피리딜)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.035g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.014g으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-(3-피리딜)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.030g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 448(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 8.46분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-(3-피리딜)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 대신에 2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-3-부테닐]-4-메틸발레르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 (i)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 341(M+H)+.
(ii) 디메틸포름아미드 10㎖중 2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.500g의 용액을 3-브로모피리딘 0.465g, 트리에틸아민 0.297g, 팔라듐(II) 아세테이트 0.017g 및 트리-(o-톨릴)포스핀 0.045g으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 잔류물을 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-(3-피리딜)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.090g을 황색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 418(M+H)+.
(iii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-(3-피리딜)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 33의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(카복시)-4-(3-피리딜)-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드 트리플루오로아세테이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 655(M+H)+.
(iv) (E)-2(R)-[1(S)-(카복시)-4-(3-피리딜)-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드 트리플루오로아세테이트를 출발물질로서 사용하여 실시예 23의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-(3-피리딜)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 532(M+H)+.
실시예 77
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t 부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 2-(1H-테트라졸-5-일)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-1-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 486(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 9.79분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 78
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 2-(4-메틸-피페라지닐)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 516(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.47분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 79
2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.612g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-메틸-2'-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.61g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 527(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 용매 B의 함유량을 10%에서 90%로 증가시키는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.82분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: 90% CH3CN/10% H2O/0.085% TFA. 컬럼 유형: WMC, C18, 50 x 4.6㎜
출발물질로서 사용된 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산을 사용하여 실시예 35에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-사이클로헥실부틸]-4-메틸발레르산을 황색 검 형태로 수득하였다.
(ii) 2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-사이클로헥실부틸]-4-메틸발레르산 및 벤질하이드라진을 사용하고 실시예 8에서의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 1,2,4-트리아졸-1-아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii) 및 실시예 8에 기재된 방식으로, 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2-(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 611(M+H)+.
실시예 80
2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-[2-(1-이미다졸릴)-아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.579g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.554g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 526(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 용매 B의 함유량을 10%에서 90%로 증가시키는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.17분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: 90% CH3CN/10% H2O/0.085% TFA. 컬럼 유형: WMC, C18, 50 x 4.6㎜
출발물질로서 사용된 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-(1-이미다졸릴)아세틸]-4-메틸-발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-사이클로헥실부틸]-4-메틸발레르산 및 벤질하이드라진을 출발물질로서 사용하고 실시예 8에서의 N-(t-부톡시카보닐)-β-알라닌 대신에 이미다졸-1-아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii) 및 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 610(M+H)+.
실시예 81
2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-[2-(1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-[2-(1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.61g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-[2-(1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.545g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 527(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 용매 B의 함유량을 10%에서 90%로 증가시키는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.12분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: 90% CH3CN/10%H2O/0.085% TFA. 컬럼 유형: WMC, C18, 50 x 4.6㎜
출발물질로서 사용된 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-[2-(1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-사이클로헥실부틸]-4-메틸발레르산 및 벤질하이드라진을 사용하고 실시예 8에서의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 1,2,3-트리아졸-1-아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii) 및 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카보닐]부틸]-2'-[2-(1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 611(M+H)+.
실시예 82
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-하이드록시에틸)-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)에틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.034g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-하이드록시에틸)-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.009g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 435(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 용매 B의 함유량을 10%에서 90%로 증가시키는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 8.80분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: 90% CH3CN/10% H2O/0.085% TFA. 컬럼 유형: WMC, 18C, 50 x 4.6㎜.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)에틸]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 및 2-하이드록시에틸하이드라진을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-하이드록시에틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 황색 검 형태로 수득하였다.
MS: 405(M+H)+.
(ii) 무수 디메틸포름아미드 30㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-하이드록시에틸)-4-메틸하이드라지드 1.4g, t-부틸클로로디페닐실란 1.08㎖ 및 이미다졸 0.596g의 용액을 질소하에 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.5M 수성 염산에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 0.5M 수성 염산, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후에 (E)-2'-(2-t-부틸디페닐실릴옥시에틸)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 2.35g을 담황색 검 형태로 수득하였다.
MS: 643(M+H)+.
(iii) (E)-2'-(2-t-부틸디페닐실릴옥시)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐]-2'-(2-하이드록시에틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 발포체 형태로 수득하였다.
(iv) 테트라하이드로푸란 3㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐]-2'-(2-하이드록시에틸)-4-메틸발레로하이드라지드 0.131g, 2,3-디하이드로-4H-피란 0.05g 및 p-톨루엔설폰산 결정의 용액을 실온에서 2일동안 질소 분위기하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 5% 탄산수소나트륨 수용액 2분획, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 에틸 아세테이트를 증발시키고 잔류물을 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(2:1)을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐]-2'-[2-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)에틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.10g을 검 형태로 수득하였다.
MS: 847(M+Na)+
(v) (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닐]-2'-[2-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)에틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.1g을 사용하여 실시예 18의 단계 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)에틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.034g을 검 형태로 수득하였다.
MS: 603(M+H)+.
실시예 83
2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드 0.689g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부틸]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.768㎎를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 435(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.495분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2'-(D-알라닐)-2(R)-[(RS)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시카바모일]-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 에탄올중 (E)-2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-3-메틸부티르산의 용액을 수소의 흡수가 중지될 때까지 10% 목탄상 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 대기에서 진탕시켰다. 촉매를 여거하고, 용매를 증발시켜서 2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-3-메틸부티르산을 담황색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 335(M+H)+.
(ii) 2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-3-메틸부티르산 및 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 519(M+H)+.
실시예 84
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드 0.088g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.090g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 433(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.467분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 4-t-부틸 하이드로겐 2(R)-이소프로필숙시네이트 및 신나밀 브로마이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 내지 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드를 크림 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 403(M+H)+.
(ii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-3-메틸부티로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 517(M+H)+.
실시예 85
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.093g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-발레로하이드라지드 0.11g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 475(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 용매 B의 함유량을 5%에서 70%로 증가시키는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 13.907분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 담황색 검 형태로 수득하였다.
MS: 559(M+H)+.
실시예 86
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.110㎎을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.115㎎을 담황색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 473(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.785분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-2(R)-[1(S)-[(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 및 2,2,2-트리플루오로에틸하이드라진을 출발물질로서 사용하여 실시예 70의 단계 (i)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 담황색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 443(M+H)+.
(ii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메틸발레로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 557(M+H)+.
실시예 87
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2-시아노에틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2-시아노에틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.038㎎을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2-시아노에틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.034g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 444(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 9.957분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2-시아노에틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-2(R)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 및 2-시아노에틸하이드라진을 출발물질로서 사용하여 실시예 70의 단계 (i)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-시아노에틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 414(M+H)+.
(ii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-시아노에틸)-4-메틸발레로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-(2-시아노에틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 528(M+H)+.
실시예 88
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로헥실-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로헥실-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.17g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로헥실-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.186g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 473(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.257분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로헥실-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 및 사이클로헥실하이드라진을 출발물질로서 사용하여 실시예 70의 단계 (i)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-사이클로헥실-4-메틸발레로하이드라지드를 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
(ii) (E)-2(R)-[1(S)-t-부톡시카보닐-4-페닐-3-부테닐]-2'-사이클로헥실-4-메틸발레로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로헥실-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 557(M+H)+.
실시예 89
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드 0.14g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.148g을 크림색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 495(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.355분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카복시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 및 페넬진 설페이트를 출발물질로서 사용하여 실시예 70의 단계 (i)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드를 크림색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 465(M+H)+.
(ii) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 579(M+H)+.
실시예 90
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로펜틸-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 및 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로펜틸-2(S)-[1(R)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트의 혼합물
(E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로펜틸-2(R)-[1(S)-[테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로펜틸-2(S)-[1(R)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드의 혼합물 0.058g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로펜틸-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 및 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로펜틸-2(S)-[1(R)-(하이드록시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트의 혼합물 0.048㎎을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 459(M+H)+.
HPLC: 15분에 걸쳐 용매 B의 함유량을 20%에서 40%로 증가시키는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 6.607분(이성질체 1) 및 7.390분(이성질체 2). 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로펜틸-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로펜틸-2(S)-[1(R)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드의 혼합물을 하기와 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 (E)-2(S)-[1(R)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드의 혼합물 및 사이클로펜타논을 출발물질로서 사용하여 실시예 73의 단계 (ii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로펜틸-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 (E)-2'-(D-알라닐)-2'-사이클로펜틸-2(S)-[1(R)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드의 혼합물을 무색의 검 형태로 수득하였다.
MS: 543(M+H)+.
실시예 91
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-프로필발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-프로필발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.148g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-프로필발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.146g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 433(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.218분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-프로필발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 프로피온알데하이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (i) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-프로필발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 517(M+H)+.
실시예 92
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸발레로하이드라지드 0.042g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.05g을 오렌지색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 477(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 9.317분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 5-하이드록시펜탄알을 출발물질로서 사용하여 실시예 59의 단계 (ii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 447(M+H)+.
(ii) 무수 디메틸포름아미드 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(5-하이드록시펜틸)-4-메틸발레로하이드라지드 0.439g의 용액을 t-부틸클로로디페닐실란 0.31㎖ 및 이미다졸 0.169g으로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 처리하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1M 염산에 분배시키고, 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 (E)-2'-(t-부틸디페닐실릴옥시펜틸)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.629g을 검 형태로 수득하였다.
MS: 685(M+H)+.
(iii) (E)-2'-(t-부틸디페닐실릴펜틸)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 18의 단계 (i) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(5-하이드록시-펜틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 561(M+H)+.
실시예 93
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸-발레로하이드라지드 0.04g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(1S)-하이드록시카바모일)-4-페닐-4-부테닐]-2'-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸발레로하이드라지드 0.041g을 엷은 오렌지색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 477(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 8.21분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: 95% CH3CN/5% H2O/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐]-4-메틸발레로하이드라지드 및 2,2-디메틸-3-하이드록시프로피온알데하이드를 출발물질로서 사용하여 실시예 92의 단계 (i) 내지 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸발레로하이드라진을 검 형태로 수득하였다.
MS: 561(M+H)+.
실시예 94
2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 0.311g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.33g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 537(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.885분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-사이클로헥실부틸]-4-메틸발레르산 및 벤질하이드라진을 출발물질로 사용하고 실시예 8에서의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 3-피리딜아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 621(M+H)+.
실시예 95
2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.286g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.24g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 541(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.972분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-사이클로헥실부틸]-4-메틸발레르산 및 2-페닐에틸하이드라진을 출발물질로 사용하고 실시예 8에서의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 1,2,4-트리아졸-1-아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시카보닐]부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 625(M+H)+.
실시예 96
2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로)-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 0.09g을 출발물질로서 사용하여 실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.103g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 551(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.537분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-사이클로헥실부틸]-4-메틸발레르산 및 2-페닐에틸하이드라진을 출발물질로 사용하고 실시예 8에서의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 3-피리딜아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일)부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 635(M+H)+.
실시예 97
2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드 0.28g을 출발물질로 사용하여 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드 p-톨루엔설페이트 0.282g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 540(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.970분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일)부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii) 및 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-t-부톡시카보닐)-4-사이클로헥실부틸]-4-메틸발레르산 및 2-페닐에틸하이드라진을 출발물질로 사용하고 실시예 8의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 1-이미다졸아세트산을 사용하여 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 624(M+H)+.
실시예 98
2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(1H)-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.3g을 출발물질로 사용하여 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(1H)-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.287g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 541(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 13.27분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일)부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii) 및 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-t-부톡시카보닐)-4-사이클로헥실부틸]-4-메틸발레르산 및 2-페닐에틸하이드라진을 출발물질로 사용하고 실시예 8의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 1,2,3-트리아졸-1-아세트산을 사용하여 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸-2'-(2-페닐에틸)-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 625(M+H)+.
실시예 99
2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.305g을 출발물질로 사용하여 2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H)-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔-설포네이트 0.234g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 521(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.278분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPBDS, C18.
출발물질로서 사용된 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii) 및 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-4-메틸발레르산 및 벤질하이드라진을 출발물질로 사용하여 실시예 8의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 1,2,3-트리아졸-1-아세트산을 사용하여 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 605(M+H)+.
실시예 100
2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.285g으로부터 출발하여 2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H)-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔-설포네이트 0.31g을 회백색 고형물형태로 수득하였다.
MS: 521(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.963분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPBDS, C18.
출발물질로서 사용된 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii) 및 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-4-메틸발레르산 및 벤질하이드라진을 출발물질로 사용하여 실시예 8의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 1,2,4-트리아졸-1-아세트산을 사용하여 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 605(M+H)+.
실시예 101
2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 0.317g을 출발물질로 사용하여 2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.318g을 크림색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 531(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPBDS, C18.
출발물질로서 사용된 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii) 및 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-4-메틸발레르산 및 벤질하이드라진을 출발물질로 사용하여 실시예 8의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 3-피리딜아세트산을 사용하여 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 615(M+H)+.
실시예 102
2'-(4-아미노부티릴)-2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(4-아미노부티릴)-2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.303g을 출발물질로 사용하여 2'-(4-아미노부티릴)-2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.191g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 503(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.36분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPBDS, C18.
출발물질로서 사용된 2'-(4-아미노부티릴)-2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii) 및 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-사이클로헥실부틸]-4-메틸발레르산 및 벤질하이드라진을 출발물질로 사용하여 실시예 8의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 4-벤질옥시카보닐아미노부티르산을 사용하여 2'-벤질-2'-(4-벤질옥시카보닐아미노부티릴)-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 721(M+H)+.
(ii) 메탄올중 2'-벤질-2'-(4-벤질옥시카보닐아미노부티릴)-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸발레로하이드라지드 용액을 10% 목탄상 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 분위기하에서 3시간 동안 진탕시켰다. 상기 촉매를 여과하고 메탄올을 증발시켜 2'-(4-아미노부티릴)-2'-벤질-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 587(M+H)+.
실시예 103
2'-(4-아미노부티릴)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드
메탄올 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4-벤질옥시카보닐아미노부티릴)-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드 0.216g 용액을 탄소상 10% 팔라듐 촉매 0.1g의 존재하에 1시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여거하고 메탄올을 증발시켰다. 디에틸 에테르로 잔류물을 재증발하고, 디에틸 에테르와 헥산의 혼합물로 분쇄하여, 2'-(4-아미노부티릴)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드 0.104g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 477(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.198분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPBDS, C18.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4-벤질옥시카보닐아미노부티릴)-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 실시예 1의 단계 (iv) 내지 (vii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 단계 (vi)에서 O-벤질하이드록시알라닌을 사용하여 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드를 담황색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 480(M+H)+.
(ii) 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하고 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 4-벤질옥시카보닐아미노부티르산을 사용하여 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4-벤질옥시카보닐아미노부티릴)-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 699(M+H)+.
실시예 104
2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드
실시예 103에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.212g을 출발물질로 사용하여 2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.13g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 501(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.39분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하고 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 1,2,4-트리아졸-1-아세트산을 사용하여 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
실시예 105
2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드
실시예 103에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드 0.162g을 출발물질로 사용하여 2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드 0.065g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 500(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.273분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하고 실시예 8의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 이미다졸-1-아세트산을 사용하여 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 588(M+H)+.
실시예 106
2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐부틸]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.25g을 출발물질로 사용하여 2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.246g을 크림색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 520(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.107분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1의 단계 (iii) 내지 (vii) 및 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-4-메틸발레르산 및 벤질하이드라진을 출발물질로 사용하고 실시예 8의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 이미다졸-1-아세트산을 사용하여 2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 수득하였다.
실시예 107
2'-(4-아미노부티릴)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
실시예 5의 첫 번째 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(4-아미노부틸)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.237g을 출발물질로 사용하여 2'-(4-아미노부티릴)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.219g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 497(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.623분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2'-(4-아미노부틸)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 실시예 1의 단계 (iii) 내지 (iv) 및 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-4-메틸발레르산 및 벤질하이드라진을 출발물질로 사용하고 실시예 8의 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 4-벤질옥시카보닐아미노부티르산을 사용하여 2'-벤질-2'-(4-벤질옥시카보닐아미노부티릴)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 715(M+H)+.
실시예 102의 단계 (ii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-벤질-2'-(4-벤질옥시카보닐아미노부틸)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하여 2'-(4-아미노부틸)-2'-벤질-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 581(M+H)+.
실시예 108
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(1-메틸-L-프롤릴)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 N-메틸-L-프롤린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(1-메틸-L-프롤릴)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.93분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 109
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-티에닐)아세틸]발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 2-(2-티에닐)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-티에닐)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 500(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 13.00분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 110
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(3-티에닐)아세틸]발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 2-(3-티에닐)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(3-티에닐)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 500(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.91분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 111
(E)-2'-(2-푸로일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 2-푸란산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(2-푸로일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 470(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.11분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 112
(E)-2'-(3-푸로일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 3-푸란산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(3-푸로일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 470(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.10분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 113
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[2-(메탄설포닐)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 메탄설포닐 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[2-(메탄설포닐)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 496(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.84분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 114
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피롤릴)아세틸]발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 2-(1-피롤)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피롤릴)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 483(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.80분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 115
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(1-메틸-D-피롤릴)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 N-메틸-D-프롤린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(1-메틸-D-피롤릴)발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 487(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.56분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 116
(E)-2'-[2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-4-피리미디닐)아세틸]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-t-부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 4-우라실아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-[2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소-4-피리미디닐)아세틸]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 528(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.61분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 117
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-티옥소-4-옥소-5(RS)-티아졸리디닐)아세틸]발레로하이드라지드
N-t-부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 3-로다민아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-티옥소-4-옥소-5(RS)-티아졸리디닐)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 549(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.92분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 118
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(1-메틸-2-피롤릴)카보닐]발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 N-메틸-피롤-2-카복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(1-메틸-2-피롤릴)카보닐]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 483(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.58분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 119
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(3-인돌릴)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-t-부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 3-인돌아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(3-인돌릴)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 533(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.86분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 120
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[3-(4-이미다졸릴)-프로피오닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-L-류신산 플루오라이드 대신에 데아미노 히스타딘산 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 25에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[3-(4-이미다졸릴)프로피오닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 498(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.72분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 121
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피라졸릴)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-(1-피롤리디닐)아세트산 수소 브로마이드 대신에 2-(1-피라졸릴)아세트산 수소 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-피라졸릴)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔-설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 484(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.80분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 122
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-(1-피롤리디닐)아세트산 수소 브로마이드 대신에 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 수소 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 485(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.42분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 123
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-(1-피롤리디닐)아세트산 수소 브로마이드 대신에 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 수소 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 485(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.07분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 124
(E)-2'-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 502(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.62분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 125
(E)-2'-[4-(디에틸아미노)부티릴]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 4-(디에틸-아미노)부탄산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-[4-(디에틸아미노)부티릴]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 517(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 5분 동안 10%이고 10분에 걸쳐 90%로 증가되는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.18분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: LUNA 3U C18(2) GRAD.
실시예 126
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(4-이미다졸릴)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-L-류신산 플루오라이드 대신에 2-(4-이미다졸릴)아세트산 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 25에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(4-이미다졸릴)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 484(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서90%로 증가되는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.73분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 127
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-(1-피롤리디닐)아세트산 수소 브로마이드 대신에 2-(1-메틸-4-피페리딘)아세트산 수소 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔-설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 515(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.53분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 128
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(3-프탈이미도프로피오닐)발레로하이드라지드
메탄올 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(3-프탈이미도프로피오닐)발레로하이드라지드 0.050g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.005g으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(3-프탈이미도프로피오닐)발레로하이드라지드 0.009g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 577(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 13.16분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(3-프탈이미도프로피오닐)발레로하이드라지드는 (N-프탈로일)-글리신산 클로라이드 대신에 2-이소인돌린프로피온산 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24의 단계 (i)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.MS: 661(M+H)+.
실시예 129
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2(S)-프탈이미도프로피오닐)발레로하이드라지드
2-이소인돌린프로피온산 클로라이드 대신에 2(S)-프탈이미도프로피온산 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 128에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2(S)-프탈이미도프로피오닐)발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 577(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.60분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 130
(E)-2'-(2-아미노-2-메틸프로피오닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-(9-플루오레닐-메틸옥시카보닐)-사이클로류신 대신에 2-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)아미노-이소부티르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(2-아미노-2-메틸프로피오닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 461(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.49분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 131
(E)-2(S)-아미노-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레릴]-1-이소부틸하이드라지노]카보닐]프로피온산 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 1㎖중 (E)-2(S)-아미노-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(하이드록시-카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레릴]-1-이소부틸하이드라지노]카보닐]-t-부톡시프로피오네이트 수소 클로라이드 0.050g의 용액을 트리플루오로아세트산 0.400㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 (E)-2(S)-아미노-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레릴]-1-이소부틸하이드라지노]카보닐]프로피온산 트리플루오로아세테이트 0.022g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 491(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.23분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(S)-아미노-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레릴]-1-이소부틸하이드라지노]카보닐]-t-부톡시프로피오네이트 수소 클로라이드는 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐-L-아스파르트산 α-t-부틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS: 547(M+H)+.
실시예 132
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 2-(2-피리딜)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(2-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 담황색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 495(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.95분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 133
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 2-(3-피리딜)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 495(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.71분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 134
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(4-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 2-(4-피리딜)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(4-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 495(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.62분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 135
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸]발레로하이드라지드
메탄올 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.190g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.020g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.152g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 486(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.09분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디메틸포름아미드 4㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.416g과 2-(1H-테트라졸-5-일)아세트산 0.282g의 용액을 질소하에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 0.461g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.630g을 회백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 527(M+H)+.
(E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시-카보닐)-O-t-부틸-D-세릴]-4-메틸발레로하이드라지드 대신에 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸]발레로하이드라지드를 사용한 것을 제외하고는 (ii) 실시예 18의 단계 (ii) 내지 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸]발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 570(M+H)+.
실시예 136
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(4-피페리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
디옥산중 4M의 염화수소 3㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(4-피페리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 0.300g의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 디에틸 에테르로 희석하였다. 고체를 여거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(4-피페리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드 0.256g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 501(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.56분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(4-피페리디닐)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디메틸포름아미드 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.157g의 용액을 질소하에 실온에서 2-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-4-피페리딘]아세트산 0.250g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 0.132g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 시트르산 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[2-(N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-4-피페리딜)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.500g을 투명한 오일 형태로 수득하였다.
MS: 807(M+H)+.
(ii) 디클로로메탄 1.6㎖와 피페리딘 0.4㎖의 혼합물중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[2-(N-(9-플루오레닐메틸옥시-카보닐)-4-피페리딜)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.500g의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 헥산으로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여거하고 건조시켜, (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(4-피페리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 0.304g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 585(M+H)+.
실시예 137
(E)-2'-(4-아미노부티릴)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-t-부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 N-(t-부틸옥시카보닐)-4-아미노부티르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(4-아미노부티릴)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 461(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.36분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 138
(E)-2'-(D-알파-글루타밀)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 6㎖중 (E)-2'-((N-t-부틸옥시카보닐)-D-알파-(t-부틸옥시)-글루타밀)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.620g의 용액을 트리플루오로아세트산 6㎖로 처리하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하고 추가로 용리하기 위해 디클로로메탄/메탄올(80:20)을 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시켜 (E)-2'-(D-알파-글루타밀)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 트리플루오로아세테이트 0.280g을 밝은 갈색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 505(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.77분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-((N-t-부틸옥시카보닐)-D-알파-(t-부틸옥시)-글루타밀)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
디클로로메탄 7㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 질소하에 0℃에서 N-[(1,1-디메틸-에톡시)카보닐]-5-(1,1-디메틸에틸)에스테르-D-글루탐산 0.606g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 0.383g으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 5% 시트르산 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시켰다. 잔류물을 용리하기 위해 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 증발시켜 (E)-2'-((N-t-부틸옥시카보닐)-(D-알파-(t-부틸옥시)-글루타밀)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일)]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.64g을 수득하였다.
MS: 745(M+H)+.
실시예 139
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-티에노일)발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 2-티오펜카복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(2-티에노일)발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 486(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.58분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 140
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(3-티에노일)발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 3-티오펜카복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-(3-티에노일)발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 486(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.28분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 141
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(1,2,3-티아디아졸-4-일)카보닐]발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 1,2,3-티아디아졸-4-카복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(1,2,3-티아디아졸-4-일)카보닐]발레로하이드라지드를 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 488(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.96분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 142
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(메탄설포닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 10㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[(N-(메탄설포닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.332g의 용액을 p-톨루엔-설폰산 모노하이드레이트 0.040g으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 그 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 회백색 고형물 형태로 0.010g을 수득하였다.
MS: 525(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.40분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(메탄설포닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
디클로로메탄 10㎖중 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드(실시예 23의 단계 (i) 내지 (iii)에 기재된 바와 같이 제조됨) 0.663g의 용액을 피리딘 0.115㎖ 및 메탄 설폰산 무수물 0.210g으로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 시트르산 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-메탄설포닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.332g을 투명한 오일 형태로 수득하였다.
MS: 609(M+H)+.
실시예 143
(E)-2'-(테트라하이드로-3(RS)-푸로일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 테트라하이드로-3(RS)-푸로산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(테트라하이드로-3(RS)-푸로일)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 474(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.46분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 144
(E)-2'-[(2RS)-아제티디닐)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 N-t-부틸옥시카보닐-2(RS)-아제티디닐카복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-[(2(RS)-아제티디닐)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 459(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.89분 및 11.04분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 145
(E)-2'-(L-아스파라기닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 (L)-N-t-부틸옥시카보닐-아스파라긴을 용한 것을 제외하고 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(L-아스파라기닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 490(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.22분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 146
(E)-2'-(D-알파-아스파르틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 트리플루오로아세테이트
N-t-부톡시카보닐-L-아스파르트산 α-t-부틸 에스테르 대신에 N-t-부틸옥시카보닐-L-아스파르트산 β-t-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 131에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알파-아스파르틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 트리플루오로아세테이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 491(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.58분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 147
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4(RS)-하이드록시발레릴)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4(RS)-하이드록시발레릴)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.150g의 용액을 p-톨루엔-설폰산 모노하이드레이트 0.015g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 그 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4(RS)-하이드록시발레릴)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.027g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 476(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.61분 및 11.03분. 용매A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4(RS)-하이드록시발레릴)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디메틸포름아미드 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 레불린산 0.232g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 0.384g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 에틸 아세테이트중 잔류물을 5% 시트르산 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4-옥소발레릴)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.570g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 558(M+H)+.
(ii) 에탄올 10㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4-옥소발레릴)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.160g의 용액을 나트륨 보로하이드라이드 0.012g으로 처리하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4(RS)-하이드록시발레릴)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.150g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 560(M+H)+.
실시예 148
(E)-2'-[(테트라하이드로-2H-피란-2(RS)-일)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 테트라하이드로-2H-피란-2(RS)-일 카복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-[(테트라하이드로-2H-피란-2(RS)-일)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 488(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.80분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 149
(E)-2'-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-일 카복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 488(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.59분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 150
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(2-이미노-1-이미다졸리디닐)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부톡시카보닐-L-류신산 플루오라이드 대신에 2-(2-이미노-1-이미다졸리딘)아세트산 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 25에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(2-이미노-1-이미다졸리디닐)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 501(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 90%로 증가되는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.02분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 151
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(1-피라졸리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
(E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2-t-부틸옥시카보닐-1-피라졸리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 0.267g의 용액을 디옥산중 4M의 염화수소 2㎖로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 생성된 고체를 여거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(1-피라졸리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 하이드로클로라이드 0.142g을 담황색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 474(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.56분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2-t-부틸옥시카보닐-1-피라졸리디닐)카보닐]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
톨루엔 5㎖중 2-t-부틸옥시카보닐-피라졸리딘 0.241g의 용액을 질소하에 0℃에서 톨루엔 5㎖중 포스겐 0.725㎖의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 톨루엔/디클로로메탄(1:1) 5㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.459g의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2N의 수성 염화수소 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(2-t-부틸옥시카보닐-1-피라졸리디닐)카보닐]발레로하이드라지드 0.267g을 담황색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 658(M+H)+.
실시예 152
(E)-2'-[2(R)-(벤질옥시)프로피오닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 2(R)-(벤질옥시)프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-[2(R)-(벤질옥시)프로피오닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 담황색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 538(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 13.23분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 153
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(2(R)-메톡시프로피오닐)-4-메틸발레로하이드라지드
N-아세틸-글리신 대신에 2(R)-(메톡시)프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-(2(R)-메톡시프로피오닐)-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 462(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.29분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 154
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[3-(3-피리딜)프로피오닐]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 3-(3-피리딘)프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[3-(3-피리딜)프로피오닐]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 509(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.66분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 155
(E)-2'-(5-아미노발레릴)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 N-t-부틸옥시카보닐-5-아미노발레르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(5-아미노발레릴)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 475(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.34분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 156
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[4-(디메틸아미노)부티릴]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
N-아세틸-글리신 대신에 4-(디메틸아미노)부티르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[4-(디메틸아미노)부티릴]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 489(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.64분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 157
(E/Z)-2'-[(4-아미노사이클로헥실)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
N-t-부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 N-t-부틸옥시카보닐-4-아미노사이클로헥산카복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E/Z)-2'-[(4-아미노사이클로헥실)카보닐]-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드를 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 501(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.54분 및 10.96분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 158
(E)-2(S)-아미노-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레릴]-1-이소부틸하이드라지노]카보닐]t-부톡시프로피오네이트 수소 클로라이드
N-t-부틸옥시카보닐-β-알라닌 대신에 N-t-부톡시카보닐-L-아스파르트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(S)-아미노-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레릴]-1-이소부틸하이드라지노]카보닐]t-부톡시프로피오네이트 수소 클로라이드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 547(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.27분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 159
2'-(D-알라닐)-2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(하이드록시카바모일)에틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레릴하이드라지드
메탄올 5㎖중 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(벤질옥시카바모일)에틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레릴하이드라지드 0.123g의 용액을 12시간 동안 5% 탄소상 팔라듐 촉매 0.037g의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 증발하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 2'-(D-알라닐)-2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(하이드록시카바모일)에틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레릴하이드라지드 0.068g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 464(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.05분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(벤질옥시카바모일)에틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레릴하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디클로로메탄 50㎖중 2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(t-부톡시카보닐)에틸]-4-메틸발레르산 3.16g의 용액을 0℃로 냉각시키고, N-에틸모르폴린 2.22㎖, 1-하이드록시벤조트리아졸 1.84g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 2.08g 및 벤질옥시카보닐 하이드라진 1.76g으로 연속하여 처리하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 용리하기 위해 메탄올/디클로로메탄(2:98)을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(t-부톡시카보닐)에틸]-2'-벤질옥시카보닐-4-메틸발레릴하이드라지드 1.55g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 512(M+H)+.
(ii) 디메틸포름아미드 6㎖중 2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(t-부톡시카보닐)에틸]-2'-벤질옥시카보닐-4-메틸발레릴하이드라지드 0.500g의 용액을 질소하에 실온에서 탄산칼륨 0.405g 및 브로모-2-메틸-프로프-2-엔 0.135g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(t-부톡시카보닐)에틸]-2'-이소부트-2-엔-4-메틸발레릴하이드라지드 0.320g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
(iii) 메탄올 6㎖중 2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(t-부톡시카보닐)에틸]-2'-이소부트-2-엔-4-메틸발레릴하이드라지드 0.300g의 용액을 3시간 동안 5% 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여거하고, 용매를 증발하여 2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(t-부톡시카보닐)에틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레릴하이드라지드 0.230g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
(iv) 실시예 33의 단계 (ii) 내지 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(t-부톡시카보닐)에틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레릴하이드라지드를 출발물질로 사용하여 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[2-벤즈아미도-1(R)-(벤질옥시카바모일)에틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레릴하이드라지드를 수득하였다.
MS: 688(M+H)+.
실시예 160
2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-[2-(1-이미다조일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 5㎖중 2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-[2-(1-이미다조일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.390g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.143g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-[2-(1-이미다조일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.320g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 486(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.79분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-[2-(1-이미다조일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 메탄올 20㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)-카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.0g의 용액을 0.5시간 동안 5% 탄소상 팔라듐 촉매 0.100g의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 증발시켜 2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.93g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 462(M+H)+.
(ii) 디메틸포름아미드 5㎖중 2-(1-이미다조일)아세트산 수소 브로마이드 0.415g 및 2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.461g의 용액을 N-에틸모르폴린 0.230g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 0.422g으로 처리하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시키고, 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하여, 2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐부틸]-2'-[2-(1-이미다조일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.340g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 567(M+H)+.
실시예 161
2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-이미다조일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 5㎖중 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-이미다조일)아세틸]발레로하이드라지드 0.205g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.075g으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 증발시켰다. 그 잔류물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄(5:95)을 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-이미다조일)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.080g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 492(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.19분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-이미다조일)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 빙초산 30㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.0g의 용액을 2시간 동안 산화팔라듐(II) 0.300g의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여거하고, 용매를 증발시키고, 헥산으로 분쇄하여 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.94g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 468(M+H)+.
(ii) 디메틸포름아미드 5㎖중 2-(1-이미다조일)아세트산 수소 브롬마이드 0.429g 및 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.467g의 용액을 N-에틸모르폴린 0.230g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 0.422g으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 증발시켰다. 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄(5:95)을 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-이미다조일)아세틸]발레로하이드라지드 0.213g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 576(M+H)+.
실시예 162
2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-(1-이미다조일)아세트산 수소 브로마이드 대신에 피리딘-3-아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 161에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(3-피리딜)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 503(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.90분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 163
2'-(4-아미노부티릴)-[2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드
메탄올 10㎖중 2'-(N-벤질옥시카보닐-4-아미노부티릴)-[2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.450g의 용액을 1시간 동안 5% 탄소상 팔라듐 촉매 0.040g의 존재하에 수소화하였다. 여과 및 증발하여 잔류물을 수득하고 디에틸 에테르중 1M의 염화수소 용액으로 분쇄하였다. 여과시켜 2'-(4-아미노부티릴)-[2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 하이드로클로라이드 0.142g을 엷은 핑크색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 469(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.94분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2'-(N-벤질옥시카보닐-4-아미노부티릴)-[2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 2-(1-이미다조일)아세트산 수소 브로마이드 대신에 (N-벤질옥시카보닐)-4-아미노부티르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 161의 단계 (ii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-[(N-벤질옥시카보닐)-4-아미노부티릴]-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 투명한 유리 형태로 수득하였다.
MS: 687(M+H)+.
(ii) 메탄올 10㎖중 2'-[(N-벤질옥시카보닐)-4-아미노부티릴]-2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.400g의 용액을 1.5시간 동안 p-톨루엔-설폰산 모노하이드레이트 0.123g으로 처리하였다. 증발에 의해 2'-(N-벤질옥시카보닐-4-아미노부티릴)-[2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.450g을 백색 발포체 형태로 수득하였다.
실시예 164
2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-(1-이미다조일)아세트산 수소 브롬마이드 대신에 2-(1-메틸-4-피페리디닐)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 161에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[4-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 523(M+H)+.
실시예 165
2'-(D-알라닐)-2(R)-[5-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
메탄올 5㎖중 2'-(D-알라닐)-2(R)-[5-사이클로헥실-1(RS)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.210g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.080g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 2'-(D-알라닐)-2(R)-[5-사이클로헥실-1(RS)-(하이드록시카바모일)펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트 0.151g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 469(M+H)+.
출발물질로서 사용된 2'-(D-알라닐)-2(R)-[5-사이클로헥실-1(RS)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디에틸 에테르 200㎖중 (E)-4-사이클로헥실-2-부텐올 7.54g을 아세트산 무수물 9.99g 및 트리에틸아민 7.42g으로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 4-디메틸아미노피리딘 0.005g으로 처리하고 0.5시간 더 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하고 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 (E)-4-사이클로헥실-2-부테놀 아세테이트 9.50g을 담황색 오일 형태로 수득하였다.
(ii) 무수 테트라하이드로푸란 200㎖중 1,2-디벤질 1-t-부틸-4-메틸-1(RS),1,2(R)-펜탄트리카복실레이트 22.2g의 용액을 질소 분위기하에 실온에서 60% 수소화나트륨 2.35g으로 처리하였다. 혼합물을 수소 방출이 중지될 때까지 교반하고 이어서 무수 테트라하이드로푸란 50㎖중 (E)-4-사이클로헥실-2-부테놀 아세테이트 9.50g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 2.8g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 에틸 아세테이트 층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 더 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(1:9)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-1,2-디벤질 1-t-부틸-1-(4-사이클로헥실-2-부테닐)-4-메틸-1(RS),1,2(R)-펜탄트리카복실레이트 14.27g을 투명한 오일 형태로 수득하였다.
MS: 535(M-t.Bu+H)+.
(iii) 이소프로필 알코올 200㎖중 (E)-1,2-디벤질 1-t-부틸-1-(4-사이클로헥실-2-부테닐)-4-메틸-1(RS),1,2(R)-펜탄트리카복실레이트 14.27g의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 1.4g의 존재하에 1.5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 200㎖에 용해시키고 트리에틸아민 2.44g의 존재하에 3시간 동안 가열환류하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시킨 후 2M 수성 염화수소, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 2(R)-이소부틸-4-t-부틸-3-[(RS)-(4-사이클로헥실부틸)]숙시네이트 8.18g을 맑을 오일로서 수득하였다.
(iv) 디클로로메탄 50㎖중 (2R)-이소부틸-4-t-부틸-3-[(RS)-(4-사이클로헥실부틸)]숙시네이트 3.0g의 용액을 0℃로 냉각시키고 N-에틸 모르폴린 3.85g, 1-하이드록시벤조트리아졸 1.49g, 이소부틸하이드라진 디토실레이트 4.89g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 1.88g의 용액으로 연속하여 처리하였다. 용액을 방치하여 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 5% 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물, 5% 시트르산 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리하기 위해 헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2(R)-[5-사이클로헥실-1(RS)-(t-부톡시카보닐)펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 1.0g을 투명한 오일 형태로 수득하였다.
MS: 439(M+H)+.
(v) 2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 대신에 2(R)-[5-사이클로헥실-1(RS)-(t-부톡시카보닐)펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 33의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[5-사이클로헥실-1(RS)-(카보닐)펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 투명한 유리 형태로 수득하였다.
MS: 676(M+H)+.
(vi) 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[5-사이클로헥실-1(RS)-(카보닐)펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 (vi) 및 실시예 6의 단계 (ii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(D-알라닐)-2(R)-[5-사이클로헥실-1(RS)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 553(M+H)+.
실시예 166
2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)-5-페닐펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸부티로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
(E)-4-사이클로헥실-2-부텐올 대신에 (E)-4-페닐-2-부테놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 165에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)-5-페닐펜틸]-2'-이소부틸-4-메틸부티로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 463(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.09분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 167
2(R)-[4-사이클로펜틸-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-2'-[2-(이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 3㎖중 2(R)-[1(S)-(N-벤질옥시카바모일)-4-사이클로펜틸부틸]-2'-이소부틸-2'-[2-(이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.130g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.040g의 존재하에 4시간 동안 수소화하였다. 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 여과에 의해 2(R)-[4-사이클로펜틸-1(S)-(하이드록시카바모일)부틸]-2'-이소부틸-2'-[2-(이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.083g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 478(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.64분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 2(R)-[1(S)-(N-벤질옥시카바모일)-4-사이클로펜틸부틸]-2'-이소부틸-2'-[2-(이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 에틸 아세테이트 400㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 30g의 용액을 트리에틸아민 9.63g 및 벤질 브로마이드 16.31g으로 처리하고 이어서 4시간 동안 가열환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(1:9)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레레이트 15.8g을 투명한 오일 형태로 수득하였다.
MS: 381(M-tBu+H)+.
(ii) 디클로로메탄 150㎖중 (E)-벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레레이트 15.8g을 -78℃로 냉각시키고 혼합물에 오존을 청색이 지속될 때까지 버블링하였다. 혼합물을 디메틸 설피드 20㎖로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(1:9 내지 1:4)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-프로판-3-알]-4-메틸발레레이트 8.8g을 황색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 307(M-tBu+H)+.
(iii) 톨루엔 200㎖중 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드 5.65g의 현탁액을 칼륨 t-부톡사이드 1.34g으로 처리하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 톨루엔 10㎖중 (E)-벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-프로판-3-알]-4-메틸발레레이트 2.9g의 용액을 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 더 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 100㎖중에서 20분 동안 교반한 다음 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리하기 위해 헥산/에틸 아세테이트(6:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E),(Z)-벤질-2(R)-[4-사이클로펜틸-1-(S)-(t-부톡시카보닐)-3-부테닐]-4-메틸발레레이트 0.800g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 429(M+H)+.
(iv) 이소프로필 알코올 25㎖중 (E),(Z)-벤질-2(R)-[4-사이클로펜틸-1-(S)-(t-부톡시카보닐)-3-부테닐]-4-메틸발레레이트 0.800g의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 0.100g의 존재하에 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 2(R)-[4-사이클로펜틸-1-(S)-(t-부톡시카보닐)-부틸]-4-메틸발레르산을 투명한 오일 형태로 수득하였다.
(v) 2(R)-이소부틸-4-t-부틸-3-[(RS)-(4-사이클로헥실부틸)]숙시네이트 대신에 2(R)-[4-사이클로헥실-1(S)-(t-부톡시카보닐)-부틸]-4-메틸발레르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 165의 단계 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[4-사이클로펜틸-1(S)-(t-부톡시카보닐)-부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발로하이드라지드를 담황색 오일 형태로 수득하였다.
(vi) 디메틸포름아미드 10㎖중 2(R)-[4-사이클로펜틸-1(S)-(t-부톡시카보닐)-부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발로하이드라지드 0.510g의 용액을 2-(1-이미다졸릴)아세트산 수소 브로마이드 0.308g, N-에틸모르폴린 1.712g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 0.286g에 의해 순차적으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(1:3)에 이어서 디클로로메탄/메탄올(3:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2(R)-[4-사이클로펜틸-1(S)-(t-부톡시카보닐)-부틸]-2'-이소부틸-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발로하이드라지드 0.255g을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(vii) 2'-(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐부틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 대신에 2(R)-[4-사이클로펜틸-1(S)-(t-부톡시카보닐)-부틸]-2'-이소부틸-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 33의 단계 (iii) 및 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-(N-벤질옥시카바모일)-4-사이클로펜틸부틸]-2'-이소부틸-2'-[2-(이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 투명한 유리 형태로 수득하였다.
MS: 568(M+H)+
실시예 168
2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-5-메틸-헥실]-2'-이소부틸-2'-[2-(이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드
사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드 대신에 이소부틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 167에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-5-메틸-헥실]-2'-이소부틸-2'-[2-(이미다졸릴)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 452(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.41분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 169
(E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-헥사메틸렌이미노)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트
2-(1-피롤리디닐)아세트산 수소 브로마이드 대신에 2-(1-헥사메틸렌이미노)아세트산 수소 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[2-(1-헥사메틸렌이미노)아세틸]발레로하이드라지드 p-톨루엔설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 515(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.47분. 용매 A: H2O/0.1%TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
실시예 170
(E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)-4-(2-티에닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 5㎖중 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-(2-티에닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.180g의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.077g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 용리하기 위해 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-(하이드록시카바모일)-4-(2-티에닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.056g을 회백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 453(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.32분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-(2-티에닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-4-사이클로헥실-2-부텐올 대신에 (E)-3-(2-티에닐)-2-프로페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 165의 단계 (i) 및 (ii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-1,2-디벤질 1-t-부틸-1-(3-(2-티에닐)-2-프로페닐)-4-메틸-1(RS),1,2(R)-펜탄트리카복실레이트를 담황색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 521(M-tBu+H)+.
(ii) 에탄올 35㎖중 (E)-1,2-디벤질 1-t-부틸-1-(3-(2-티에닐)-2-프로페닐)-4-메틸-1(RS),1,2(R)-펜탄트리카복실레이트 7.22g의 용액을 4M 수성 수산화나트륨 32㎖로 처리하고 밤새 가열환류하였다. 실온으로 냉각시키고 에탄올을 증발시키고 잔류물을 물로 희석하고 4M 수성 염화나트륨으로 산성화하였다. 이를 에테르로 세척하고 이어서 합한 유기상을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 톨루엔 50㎖에 용해시키고 트리에틸아민 1.26g으로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열환류하고 이어서 실온으로 냉각시키고 2M 수성 염화나트륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(1:5)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2(R)-이소부틸-4-t-부틸-3-[(RS)-(3-(2-티에닐)-2-프로페닐)]숙시네이트 2.15g을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(iii) 2(R)-이소부틸-4-t-부틸-3-[(RS)-(4-사이클로헥실부틸)]숙시네이트 대신에 2(R)-이소부틸-4-t-부틸-3-[(RS)-(3-(2-티에닐)-2-프로페닐)]숙시네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 165의 단계 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(RS)-[(t-부틸옥시)카보닐]-4-(2-티에닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 담황색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 423(M+H)+.
(iv) N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-O-t-부틸-D-세린산 플루오라이드 대신에 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닌산 플루오라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 18의 단계 (i)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(RS)-[(t-부틸옥시)카보닐]-4-(2-티에닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 716(M+H)+.
(v) 디클로로메탄 50㎖중 (E)-2(R)-[1(RS)-[(t-부틸옥시)카보닐]-4-(2-티에닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드 1.04g의 용액을 아세트산중 브롬화수소의 33% 용액 1.0㎖로 -15℃에서 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하고 이어서 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 증발후 헥산을 첨가하고 수득된 침전물을 여과하였다. 침전물을 건조시켜 (E)-2(R)-[1(RS)-[(카복시)]-4-(2-티에닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드 0.665g을 담갈색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 660(M+H)+.
(vi) (E)-2(R)-[1(RS)-[(카복시)]-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-세릴]-4-메틸발레로하이드라지드 대신에 (E)-2(R)-[1(RS)-[(카복시)]-4-(2-티에닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-2'-[N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-D-알라닐]-4-메틸발레로하이드라지드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 18의 단계 (iii) 및 (iv)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(RS)-[(테트라하이드로-2(RS)-피라닐옥시)카바모일]-4-(2-티에닐)-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 황색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 537(M+H)+.
실시예 171
2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드
(E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하여 실시예 103에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.198g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 515(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 12.358분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하고 단계 (vi)에서 O-벤질하이드록실아민을 사용하여 실시예 1의 단계 (iv) 내지 (vii)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 494(M+H)+.
(ii) (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하고 N-t-부톡시카보닐 대신에 1,2,3-트리아졸-1-아세트산을 사용하여 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
실시예 172
2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드
(E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하고 실시예 103에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.10g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 515(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.918분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하고 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 1,2,4-트리아졸-1-아세트산을 사용하여 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
실시예 173
2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드
(E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하여 실시예 103에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.187g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 514(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.838분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하고 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 이미다졸-1-아세트산을 사용하여 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-4-발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
실시예 174
2'-(4-아미노부티릴)-2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸발레로하이드라지드
(E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4-벤질옥시카보닐아미노부티릴)-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하여 실시예 103에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2'-(4-아미노부티릴)-2'-(2-에틸부틸)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸발레로하이드라지드 0.101g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 491(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.002분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4-벤질옥시카보닐아미노부티릴)-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하고 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 4-벤질옥시카보닐아미노부티르산을 사용하여 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(4-벤질옥시카보닐아미노부티릴)-2'-(2-에틸부틸)-4-메틸발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
실시예 175
2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드
(E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하여 실시예 103에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 0.24g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 501(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 11.75분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPERPEP 300A.
출발물질로서 사용된 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드는 다음과 같이 제조하였다:
(E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)발레로하이드라지드를 출발물질로 사용하고 N-t-부톡시카보닐-β-알라닌 대신에 1,2,3-트리아졸-1-아세트산을 사용하여 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2(R)-[1(S)-(벤질옥시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸-2'-(2(S)-메틸부틸)-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드를 검 형태로 수득하였다.
MS: 589(M+H)+.
실시예 176
2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(하이드록시카바모일)프로필]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
메탄올 5㎖중 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(벤질옥시카바모일)프로필]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.420g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.126g의 존재하에 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(하이드록시카바모일)프로필]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.304g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 515(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.12분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPBDSC18.
출발물질로서 사용된 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(벤질옥시카바모일)프로필]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드는 하기와 같이 제조하였다:
(i) 디메틸포름아미드 10㎖중 (E)-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레르산 1.0g의 용액을 탄산칼륨 2.0g 및 벤질 브로마이드 0.45㎖로 연속하여 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 세척액이 중성(pH=7)이 될 때까지 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 (E)-벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레레이트 1.28g을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 381(M-tBu+H)+.
(ii) 디클로로메탄 300㎖중 (E)-벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-4-페닐-3-부테닐]-4-메틸발레레이트 32.12g의 용액을 -78℃로 냉각시키고 이어서 오존을 혼합물을 통해 2.5시간 동안 버블링하였다. 이어서 혼합물에 디메틸 설피드 35㎖를 가하고 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이를 메탄올 300㎖에 용해시키고 질소하에 0℃로 냉각시키고 이어서 수소화붕소나트륨 5.6g으로 나누어 처리하였다. 이어서 혼합물을 빙초산으로 퀀칭하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 2M 수성 염화수소, 물, 5% 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(2:8에서 4.6으로 증가)을 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-3-하이드록시프로필]-4-메틸발레레이트 15.3g을 담황색 오일 형태로 수득하였다.
(iii) 디클로로메탄 30㎖중 벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-3-하이드록시프로필]-4-메틸발레레이트 1.5g의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시키고 이어서 피리딘 3.3㎖ 및 메탄설폰산 무수물 3.5g으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 2M 수성 염화수소, 5% 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발에 의해 황색 오일을 수득하고, 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(2:8)을 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-3-메탄설포닐옥시프로필]-4-메틸발레레이트 1.07g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 465(M+Na)+.
(iv) 무수 디메틸포름아미드 10㎖중 벤질-2(R)-[1(S)-(t-부톡시카보닐)-3-메탄설포닐옥시프로필]-4-메틸발레레이트 1.0g의 용액을 아지드화나트륨 0.735g 및 요오드화나트륨 0.034g으로 처리하고 질소하에 50℃에서 12시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물(2회)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 벤질-2(R)-[3-아지도-1(S)-(t-부톡시카보닐)프로필]-4-메틸발레레이트 0.88g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
(v) 에탄올 10㎖중 벤질-2(R)-[3-아지도-1(S)-(t-부톡시카보닐)프로필]-4-메틸발레레이트 0.880g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.090g의 존재하에 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 증발시켜 2(R)-[3-아미노-1(S)-(t-부톡시카보닐)프로필]-4-메틸발레르산 0.600g을 백색 고형물 형태로 수득하였다
(vi) 디클로로메탄 20㎖중 2(R)-[3-아미노-1(S)-(t-부톡시카보닐)프로필]-4-메틸발레르산 1.0g의 용액을 질소하에 5℃로 냉각시키고 트리에틸아민 1.3㎖ 및 디클로로메탄 10㎖중 벤조일 클로라이드 0.54g의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 2M 수성 염화수소 및 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 담황색 오일을 수득하고 용리하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(3:1)을 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(t-부톡시카보닐)프로필]-4-메틸발레르산 0.78g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(vii) 디클로로메탄 10㎖중 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(t-부톡시카보닐)프로필]-4-메틸발레르산 0.78g의 용액을 질소하에 5℃로 냉각시키고 N-에틸모르폴린 0.80㎖, 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 0.437g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이드 하이드로클로라이드 0.50g으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 이어서 이소부틸 하이드라진 1.1g을 가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하고 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 5% 수성 탄산수소나트륨, 물, 2M 수성 염화수소 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(t-부톡시카보닐)프로필]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.763g을 회백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 448(M+H)+
(viii) 디메틸포름아미드 8㎖중 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(t-부톡시카보닐)프로필]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.763g 및 2-(1H-이미다졸-1-일)아세트산 수소 브로마이드 0.780g의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시키고 N-에틸모르폴린 0.45㎖ 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이드 하이드로클로라이드 0.720g으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(t-부톡시카보닐)프로필]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.914g을 회백색 발포체 형태로 수득하였다.
MS: 556(M+H)+.
(ix) 디클로로메탄 8㎖중 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(t-부톡시카보닐)프로필]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.907g의 용액을 트리플루오로아세트산6㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 진공건조시켜 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(카복시)프로필]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드를 엷은 오렌지색 오일 형태로 수득하였다.
MS: 500(M+H)+.
(x) 디메틸포름아미드 4㎖중 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(카복시)프로필]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.81g의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시키고 N-에틸모르폴린 0.23㎖ 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이드 하이드로클로라이드 0.350g으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 이어서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하고 용리하기 위해 메탄올/디클로로메탄(2:98에서 10:90으로 증가)을 사용하여 실리카겔 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 2(R)-[3-벤즈아미도-1(S)-(벤질옥시카바모일)프로필]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.420g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 605(M+H)+.
실시예 177
2(R)-[3-(벤젠설폰아미도)-1(S)-(하이드록시카바모일)프로필]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드
단계 (vi)에서 벤조일 클로라이드 대신에 벤젠 설포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 176에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2(R)-[3-(벤젠설폰아미도)-1(S)-(하이드록시카바모일)프로필]-2'-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드 0.546g을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
MS: 551(M+H)+.
HPLC: 용매 B를 함유한 용매 A를 사용하고 용매 B의 함유량이 15분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가하는 구배 용리; 유속 1㎖/분. 체류 시간: 10.40분. 용매 A: H2O/0.1% TFA; 용매 B: CH3CN/0.085% TFA. 컬럼 유형: HYPBDSC18.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 C1-C8알킬, C2-C7알케닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C8알킬, 아릴 또는 아릴-C1-C8알킬이고;
    R2는 α-, β-, γ- 또는 δ-(아미노, 하이드록시 또는 티올)카복실산으로부터 유도된 아실 기(여기서, 아미노, 하이드록시 또는 티올 기는 선택적으로 C1-C8알킬화되거나 또는 아미노 기는 선택적으로 아실화, 설포닐화 또는 아미드화되고, 측쇄에 존재하는 작용기는 선택적으로 보호된다) 또는 식 Het(CH2)mCO의 기이고;
    R3은 수소, C1-C8알킬, 할로-C1-C8알킬, 시아노-C1-C8알킬, 아미노-C1-C8알킬, 하이드록시-C1-C8알킬, C1-C8알콕시-C1-C8알킬, C1-C8알콕시카보닐-C1-C8알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C8알킬, 아릴-C1-C8알킬, 헤테로사이클릴-C1-C8알킬, 헤테로사이클릴카보닐-C1-C8알킬, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴-C2-C7알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R4는 C1-C8알킬, C2-C7알케닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C8알킬, 또는 식 X-아릴, X-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-CH=CR5R6의 기이고;
    R5및 R6은 함께 하나의 CH2기가 헤테로원자로 선택적으로 치환된 C2-C6알킬렌을 나타내고;
    Het는 헤테로사이클릴이고;
    X는 스페이서 기이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 α- 또는 β-(아미노, 하이드록시 또는 티올)카복실산으로부터 유도된 아실 기(여기서, 아미노, 하이드록시 또는 티올 기는 선택적으로 C1-C8알킬화되거나 또는 아미노 기는 선택적으로 아실화, 아미드화 또는 설포닐화되고, 측쇄에 존재하는 작용기는 선택적으로 보호된다) 또는 식 Het(CH2)mCO의 기(여기서, m은 0, 1 또는 2를 나타낸다)인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 C1-C8알킬 또는 C3-C7사이클로알킬-C1-C8알킬인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 이소부틸, 사이클로부틸메틸 또는 사이클로펜틸메틸인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 α-아미노카복실산 또는 α-하이드록시카복실산으로부터 유도된 아실 기인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 식 Het(CH2)mCO의 기(여기서, m은 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같다)인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 C1-C8알킬, 할로-C1-C8알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C8알킬, 아릴-C1-C8알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R3이 C1-C8알킬인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3이 이소부틸인 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 식 -(CH2)p-Y-(CH2)q-의 기(여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; Y는 존재하지 않거나 또는 -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -O-, -NH-, -NHCO-, -CONH-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHCONH- 또는 -NHSO2NH-이다)인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    X가 식 -(CH2)p-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2NHCO-, -(CH2)nNHCONH-, -(CH2)p-S-, -S-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2-, -(CH2)p-O- 또는 -O-(CH2)q-의 기(여기서, n은 제 1 항에 정의된 바와 같고; p 및 q는 1 내지 5의 정수이다)인 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 식 X-아릴의 기(여기서, X는 제 10 항에 정의된 바와 같다)인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R4가 식 -CH2-CH=CH-Ph의 기(여기서, Ph는 비치환 페닐이다)인 화합물.
  14. (E)-2'-(D-알라닐)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드,
    (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-(2(R)-하이드록시프로피오닐)-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드,
    (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-[2-(1-이미다졸릴)아세틸]-2'-이소부틸-4-메틸발레로하이드라지드,
    (E)-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐-3-부테닐]-2'-이소부틸-4-메틸-2'-[(4-피페리디닐)카보닐]발레로하이드라지드,
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  15. 2'-벤질-2(R)-[1(S)-(하이드록시카바모일)-4-페닐부틸]-4-메틸-2'-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸]발레로하이드라지드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R7은 보호기이고;
    R20은 제 1 항에서 R2에 대해 정의된 바와 같되, 단, 아실 기인 경우에는 아미노, 하이드록시 또는 티올 기(R2에서 특정된 바와 같이 C1-C8알킬화, 아실화, 설포닐화 또는 아미드화되지 않는 경우)가 선택적으로 보호되며 측쇄에 존재하는 작용기가 선택적으로 보호되고;
    R30은 제 1 항에서 R3에 대해 정의된 바와 같되, 단, 존재하는 아미노 또는 하이드록시 기가 선택적으로 보호된다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R7이 테트라하이드로피라닐, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 트리(C1-C8알킬)실릴인 화합물.
  18. 삭제
  19. 하기 화학식 II의 화합물로부터 R7로 표시되는 보호기를 절단제거하고, R20및 R30에 보호기가 존재하는 경우에는 이들 보호기를 추가로 절단제거함을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R7은 보호기이고;
    R20은 제 1 항에서 R2에 대해 정의된 바와 같되, 단, 아실 기인 경우에는 아미노, 하이드록시 또는 티올 기(R2에서 특정된 바와 같이 C1-C8알킬화, 아실화, 설포닐화 또는 아미드화되지 않는 경우)가 선택적으로 보호되며 측쇄에 존재하는 작용기가 선택적으로 보호되고;
    R30은 제 1 항에서 R3에 대해 정의된 바와 같되, 단, 존재하는 아미노 또는 하이드록시 기가 선택적으로 보호된다.
  20. 삭제
  21. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 담체 물질을 함유하는, 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 건선, 골관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 종양, 악액질, 울혈성 심부전, 발열, 출혈 및 패혈증으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약제.
  22. 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 건선, 골관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 종양, 악액질, 울혈성 심부전, 발열, 출혈 및 패혈증으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조 방법으로서, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 불활성 담체 물질과 함께 갈레누스 제제로 만드는 것을 포함하는 제조 방법.
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