JP4638149B2 - オキシトシンアンタゴニストとしての置換ジケトピペラジン - Google Patents
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Description
本発明は、一連のジケトピペラジン誘導体のオキシトシンの強力かつ選択的アンタゴニストとしての使用に、その一連の誘導体の範囲内にある新規な化合物に、その製法に関する。
米国特許第5817751号は多種多様なジケトピペラジン誘導体を合成するためのコンビナトリアルな固相合成法、および多種多様なジケトピペラジン誘導体のライブラリを創製するためにこれらの方法を使用することを記載する。
WO99/47549はフルクトース1,6−ビスホスフェート(FBPase)の阻害剤としての3−ベンジル−2,5−ジケトピペラジン誘導体を含むジケトピペラジンを記載する。
WO99/38844はN−[(脂肪族または芳香族)カルボニル]−2−アミノアセトアミド化合物の製法を記載し、とりわけ、ジケトピペラジン誘導体を得るためにそれを環化することを記載する。
WO99/37304はファクターXaの阻害剤であるオキサピペラジニル化合物を含むオキサヘテロサイクリル化合物を記載する。
本発明者らは、オキシトシン受容体で、選択的アンタゴニストとして特に有用なレベルの活性を示す、一連のジケトピペラジン誘導体を見いだした。
R1はアリール(C1−4)アルキルあるいは所望により置換されていてもよいベンゼン環に縮合する所望により1またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい5−7員のシクロアルキル基であり;
R2はC1−6アルキル(所望によりC1−2アルコキシ、C1−2アルクチオ、ジ(C1−2アルキル)アミノまたはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよい)またはC3−6シクロアルキルであるか、またはO、SまたはNより選択されるただ一つのヘテロ原子を含有する5−6員の複素環基であり、その場合、窒素原子は水素原子あるいはメチルまたはエチル基を有し;
R3は所望により置換されていてもよいフェニル、5または6員のヘテロアリール基あるいは9−10個の環原子を含有する縮合二環式環系(炭素環基であってもよく、あるいはO、SまたはNより選択される3個までのヘテロ原子を含有してもよく、その縮合環の一方はベンゼンである)であり;
R4はOHまたはOC1−4アルキル(所望によりC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい)あるいはNR5R6であり;
R5は水素、C1−6アルキル(所望によりC1−4アルコキシで置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキルであり;
で示される化合物および/またはその生理学上許容される誘導体を有効量、その治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
R1、R2、R3またはR4の少なくとも一つが塩基性または酸性基を含有する式(I)の化合物は生理学上許容される酸または塩基を有する塩を形成することができ、本明細書にて言及する式(I)の化合物はかかる塩を包含するものである。
基としての、あるいは基の一部としての「C3−6シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を包含する。「C3−7シクロアルキル」なる語はまた、シクロヘプチルを包含する。
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
R3が縮合した二環式炭素環系である場合、この環系は、例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニル基であってもよい。
R3が、同一または異なっていてもよい3個までのヘテロ原子を含有する縮合二環系である場合、この環系は、都合よくは、6,5または6,6環系であり、ここでそのヘテロサイクルは部分的に飽和していても、あるいはそれの縮合するベンゼン環と一緒になってヘテロアリール基を形成してもよく、そのヘテロサイクルはC1−4アルキルまたはハロゲンまたはハロアルキルより選択される1または2個の基により置換されていてもよく、および/またはカルボニル基を含有してもよい。そのR3基はベンゼン環にある炭素原子または複素環基にある炭素原子を介してその分子の残基に連結されていてもよい。
R3が6,5二環式ヘテロアリール基である場合、5員のヘテロサイクルはO、SまたはNから選択される1個のヘテロ原子を含有し、加えてさらに1または2個の窒素原子を含有してもよく、その複素環式環はまた1または2個のC1−4アルキルまたはハロゲンまたはハロアルキルで置換されていてもよく、および/またはカルボニル基を含有してもよい。かかる6,5二環式ヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾ−オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ−オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾトリアゾリルを包含し、これらび基は上記したように置換されていてもよい。
R3がベンゼン環を介して連結した縮合二環式ヘテロアリールである場合、その場合、かかる基の適当な例として、6−キノリニル、4−イソインドリニル、4−(N−メチル−イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、2−メチル−ベンゾ−オキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルおよび1−メチルベンゾトリアゾリルが挙げられる。
R3が6,6または6,5複素環基(ここで、このヘテロサイクルは一部飽和状態にあり、この基はベンゼン環を介して連結しているのが都合よく、適当な例として、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾピロール、1,3−ベンゾジオキソリル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソリルおよび1,4−ベンゾジオキサニルが挙げられる。
R1基がアラルキルである場合、そのアリール部分は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシアミドより選択される1ないし3個の基により置換されていてもよいフェニルである。
適当なR2基の例は、C3−4アルキル、例えば、イソプロピル、1−メチルプロピルまたは2−メチルプロピル、C3−6シクロアルキル、例えば、シクロペンチルを包含する。
都合よくは、R4はヒドロキシ、C1−4アルコキシ、例えば、メトキシ、プロポキシ、t−ブトキシ、1−アセチルオキシエトキシまたはNR5R6である。
好ましい一連の式(I)の化合物は、R4がヒドロキシまたはNR5R6基である、より好ましくはNR5R6である、化合物である。
で示される。
都合よくは、R1は、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい2−フェネチルまたは2−インダニルから選択される基であり、特に都合のよいのは2−インダニルである。都合よくは、R2はイソプロピル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたはシクロペンチルから選択される基であり、特に好ましくはR2は1−メチルプロピルまたは2−メチルプロピルから選択される基である。
NR7R8[ここで、NR7R8は6−員の複素環式環を形成する]で置換されているアルキル、例えば、ピペリジノエチルまたはモルホリノエチル、シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシルから選択される基であり、あるいはNR5R6はアゼチジノ、3−ヒドロキシアゼチジノ、3−メトキシアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、4−ジメチルアミノピペリジノ、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、モルホリノ、所望により置換されていてもよいピペラジノ環、例えば、N−メチルピペラジノ、N−メタンスルホニルピペラジノ、N−2−メトキシエチルピペラジノ、チオモルホリノまたはそのスルホキシドまたはスルホンである。
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−モルホリンアミド;
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド;
(2R)−N−(tert−ブチル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]エタンアミド;
(2R)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1R)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル}−2−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−N−イソプロピルエタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)エタンアミド;
(2R)−N−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチルエタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド;
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(3R,6R)−1−[(1R)−2−アゼチジン−1−イル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルエタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチル−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]エタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)エタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)エタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メトキシ−N−メチルエタンアミド;
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸;
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5 ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸メチル;
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸プロピル;
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸1−(アセチルオキシ)エチル;
(2R)−N−(tert−ブチル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1R)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル}エタンアミド;
(2R)−N−(tert−ブチル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル}エタンアミド;
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]ピペラジン−2,5−ジオン;
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1R)−1−メチルプロピル]ピペラジン−2,5−ジオン;
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)エタンアミド;
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピペラジン−2,5−ジオン;
(2S)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(5−メチルチエン−2−イル)エタンアミド;
(2S)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(3−フルオロ−5−メチルチエン−2−イル)−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド;
(2R)−2−(1,2,3−ベンゾチアジアゾール−6−イル)−N−(tert−ブチル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド;
(2R)−2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド;
(2R)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(tert−ブチル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド;
(2R)−2−(ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)エタンアミド;
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−1−[(1R)−1−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピペラジン−2,5−ジオン;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(2−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(2−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−N−イソプロピルエタンアミド;
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(1H−インドール−6−イル)−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−(1−ベンゾチエン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド;
を包含する。
すなわち、式(I)の化合物はラットおよびヒトの子宮にあるオキシトシン受容体と高いアフィニティを有し、この親和力は一般的操作により測定することができる。例えば、ラットの子宮にあるオキシトシン受容体とのアフィニティは、Pettiboneら、Drug Development Research 30、129−142(1993)に記載の操作により測定することができる。本発明の化合物はCHO細胞にあるヒト組換えオキシトシン受容体と高いアフィニティを示し、このことは、都合よくは、Wyattら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2001(11)1301−1305頁に記載の操作により測定することができる。
該化合物はまた、帝王切開を選択する前に陣痛を遅らせ、あるいは患者を三次医療センターに移すのに有用である。本発明の化合物はまた、動物、例えば、家畜動物における受精率を改良するのに有用である。
したがって、本発明は、医療にて用いるための、特にオキシトシンのオキシトシン受容体に対する作用を拮抗する医薬として用いるための、式(I)の化合物および/または生理学上許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様によれば、本発明はまた、オキシトシンのオキシトシン受容体に対する作用を阻害するための方法であって、その阻害を必要とする患者に、拮抗作用量の式(I)の化合物および/またはその生理学上許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書の治療が予防ならびに確立された疾患または徴候の治療に及ぶことは当業者に明らかであろう。
かくして、非経口用投与の場合、日用量は、典型的には、2ないし50mg、好ましくは5ないし25mg/日の範囲にあるであろう。経口用投与の場合、日用量は、典型的には、10ないし800mg、例えば、20ないし150mg/日の範囲にあるであろう。
望ましい用量は、都合よくは、単回用量にて、あるいは適当な間隔を置いて投与される分割用量として、例えば、一日当たり2回、3回、4回またはそれ以上の分割用量として服用することができる。
かくして、本発明は、さらには、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩または代謝的に不安定な非毒性のエステルを、そのための一またはそれ以上の医薬上許容される担体と一緒に、そして所望により他の治療成分および/または予防成分と一緒に含む医薬処方を提供する。担体は、該処方の他の成分と適合しうると意味で「許容される」ものでなければならず、その受容者に有害であってはならない。
本発明の組成物は、経口、バッカル、非経口、吸入または吸引、移植または経直腸投与用に特に処方された形態の組成物を包含する。
本発明に係る組成物は、注射または連続的注入により非経口投与用に処方することができる。注射用処方は、アンプルに入った単位投与形にて、あるいは保存剤を添加した複数回投与用の容器にて提供されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態とすることができ、沈殿防止剤、安定化剤および/または分散剤などの処方剤を含有してもよい。また、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌処理した発熱物質不含水で復元される散剤の形態であってもよい。
本発明にかかる組成物は有効成分を0.1−99%にて含有してもよく、都合よくは錠剤およびカプセルの場合には30−95%で、液体製剤の場合には3−50%にて含有してもよい。
で示される化合物を、アルカノール、例えば、メタノールおよび/または2,2,2−トリフルオロエタノール、ジオキサンまたはその混合液あるいはハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で環化することで調製することができる。
適当な窒素保護基R11の例として、アルコキシカルボニル、例えば、t−ブチルオキシカルボニルまたは所望により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。R12がC1−3アルキルである場合、これは、都合よくは、エチルであるか、さらに都合よくはメチルである。適当な酸として、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。該反応は、都合よくは、1,4−ジオキサンまたはアルカノール、例えば、メタノールまたはその混合液、またはハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中で行う。
で示される無水混合物を、式(IV):
で示されるアミンと反応させることにより調製することができる。
で示されるN−保護アミノ酸を、対応するハロホルメート(VI;R13は式(III)の記載と同意義であり、Xはハロゲン、例えば塩素または臭素である)と、適当な第三有機アミン、例えば、N−メチルモルホリンの存在下、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテルまたは炭化水素、例えばトルエン中で反応させることにより調製することができる。
で示されるアミノ酸を、アルデヒド(VIII;R3CHO(ここで、R3は式(I)の記載と同意義である))と、アルカノール、例えば、メタノールなどの適当な溶媒中で反応させ、つづいてイソニトリル(IX;R6N=C(ここで、R6は水素であることを除き、式(I)の記載と同意義である))と反応させることにより調製することができる。また、式(II)の化合物(ここで、R1、R2およびR3は式(I)の記載と同意義であり、R11は窒素保護基であり、R13はカルボキシル保護基である)は、アミノ酸誘導体(VII)(ここで、R2は式(I)の記載と同意義であり、R12はカルボキシル保護基である)を、アルデヒド(VIII)(ここで、R3は式(I)の記載と同意義である)と、アルカノール、例えば、メタノールまたは2,2,2−トリフルオロエタノールなどの溶媒中で反応させ、つづいてその後でアミノ酸(V)(ここで、R1は式(I)の記載と同意義であり、R11はカルボキシル保護基である)およびイソニトリル(IX)(ここで、R6は式(I)の記載と同意義である)を添加することで調製することができる。
で示されるカルボン酸またはその活性化誘導体を、アミン:NHR5R6(ここで、R5およびR6は式(I)の記載と同意義である)と反応させることにより調製することができる。カルボン酸(X)の適当な活性化誘導体の例は、ペプチド合成に一般に使用されるもの、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当なアミンの存在下でベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの反応から誘導されるものを包含する。
式(II)の化合物(ここで、R4は2−ヒドロキシフェニルである)は、対応する化合物(ここで、R6は2−ベンジルオキシフェニル基である)を接触水素化分解(例えば、Pd/H2)に付すことで調製するのが好都合である。
式(I)の化合物(ここで、R5は水素であり、R6は2−ヒドロキシフェニルである)は、対応する式(I)の化合物(ここで、R6は2−ベンジルオキシフェニル基である)を水素およびパラジウム触媒を用いて水素化分解に付して得ることができる。
このように、当該アミドは、式(I)の化合物(ここで、R4はヒドロキシルである)を、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下、所望によりジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、BOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、TBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)、BOP−Cl(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド)または塩化オキサリルなどの活性化剤と反応させ、その後でこうして形成された生成物をNHR5R6のアミンと反応させることで調製することができる。
式(I)の化合物(ここで、R4はOC1−4アルキル(所望によりC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい)である)は、対応するカルボン酸(R4はOHである)またはその活性化誘導体を、かかるエステルを調製するための標準的条件下で、適当なアルコール(R4OH)またはハロゲン化アルキル(R4ハライド)と反応させることで調製することができる。適当な活性化誘導体は、酸ハライド、無水混合物、ペプチド合成に一般に使用されるカップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾールで形成されるもの、および酸の塩基性塩、例えばアルカリ金属塩を包含する。
式(I)の化合物(ここで、置換基R1、R2およびR3の立体異性はいずれも式(1a)に示されるとおりである)は、対応する式(III)、(IV)および(VII)の中間体の単一の異性体から出発して調製してもよく、および/または種々の異性体の混合物を一般的操作により分離してもよい。
中間体(V)、(VI)、(VII)、(VIII)および(IX)は既知の化合物であるか、または構造的に関連する化合物を製造するとして公知の方法と同様の方法を用いて調製することができる。
式(I)の化合物(ここで、R4はOHであるか、またはR1、R2、R3またはNR4R5基の一つが塩基性または酸性中心を有する)の生理学上許容される塩は、当該塩基または酸を、必要とされる生理学上許容される酸または塩基と反応させることで調製することができる。この反応は、都合よくは、式(I)の当該化合物についての溶媒中で実施される。式(I)の化合物の生理学上許容される誘導体は、式(I)の化合物を調製することについて上記した方法を用いて式(II)に対応する適当な中間体から、あるいはかかる誘導体を調製することについての一般的な方法により式(I)の化合物から直接的に調製することができる。こうして代謝的に不安定なエステルは、標準的なエステル化方法を用いて遊離カルボキシルまたはヒドロキシル基をエステル化することで調製することができる。
以下の実施例は、本発明を具現化する例示であって、限定するものではない。
0.1%HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム/水(溶媒A)および0.05%HCO2Hおよび5%水/アセトニトリル(溶媒B)を使用し、次の0−0.7分を0%B、0.7−4.2分を0%−100%B、4.2−5.3分を100%B、5.3−5.5分を0%Bの勾配の溶出液を用いて3ml/分の流速で溶出する、スペルコジル(Supelcosil)LCABZ+PLUSカラム(3.3cmx4.6mm内径)にてHPLC分析を行った。質量スペクトル(MS)は、マイクロマスシリーズ2またはウォーターズZQマススペクトロメーターにて電子スプレー陽性[(ES+veに付し、MH+およびM(NH4)+分子イオンを得る]または電子スプレー陰性[(ES−veに付し、(M−H)−分子イオンを得る]方式を用い、フィソンズ(Fisons)VGプラットフォームスペクトロメーターにて記録した。1H NMRスペクトルを、内部標準としてテトラメチルシランを使用するブルッカー(Bruker)DPX400MHzスペクトロメーターを用いて記録した。バイオテージ(Biotage)(登録商標)クロマトグラフィーはダイナックス・コーポレイションから市販の装置(フラッシュ40iまたはフラッシュ150iのいずれかの装置)およびKPSilを予備充填したカートリッジを用いて行われる精製をいう。質量関連の自動分取法とは、0.1%HCO2H/水および95%MeCN、5%水(0.5%HCO2H)を用いて8ml/分の流速で勾配溶出し、HPLCABZ+5μmカラム(5cmx10mm内径)上で高性能液体クロマトグラフィーを行って材料を精製するところの方法をいう。ギルソン(Gilson)202−フラクションコレクターを目的とする質量の検出においてVGプラットフォームマススペクトロメーターにより作動させた。
実施例1
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド
(D)−ロイシンメチルエステル塩酸塩(300mg)のメタノール(4ml)中溶液に、トリエチルアミン(230μl)および4−フルオロベンズアルデヒド(177μl)を添加した。その混合物を2.5時間攪拌し、(2R)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸(481mg)およびイソプロピルイソシアナイド(225μl)を連続して添加した。16時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルムに溶かした。この溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液(x2)、水性クエン酸(0.5M、x2)およびブライン(x1)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン(2ml)およびトリフルオロ酢酸(5ml)に溶かし、外界温度で3時間攪拌した。この時間の経過後、溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエン(x3)およびシクロヘキサン/エーテル(1:1、x2)で共蒸発させた。残渣をトリエチルアミンのジオキサン中溶液(2%溶液、10ml)で処理し、一夜放置して攪拌した。この時間の経過後、ジオキサンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。その溶液をクエン酸溶液(0.5M、x2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(x1)およびブライン(x1)で洗浄した。ついで、その溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下、シクロヘキサン:エーテル(1:1、x2)と共蒸発させた。この粗材料を、5%トリエチルアミンを含む、トルエン:酢酸エチル:シクロヘキサン(5:3:2)で溶出する、バイオテージ(登録商標)(90g、シリカ)で精製し、(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド(149mg)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.44(m,2H)、7.22(m,2H)、7.16(m,2H)、7.11(t,2H)、6.50(d,1H)、5.60(d,1H)、5.11(s,1H)、4.10(m,1H)、3.96(m,2H)、3.16(dd,1H)、3.07(d,1H)、2.91(m,1H)、2.77(m,1H)、1.84(m,1H)、1.73(m,1H)、1.42(m,1H)、1.13(d,3H)、1.12(d,3H)、0.84(d,3H)、0.79(d,3H)。
実施例2
(2R)−N−(tert−ブチル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]エタンアミド
HPLC Rt=3.27分;m/z [M+H]+=575。
(CDCl3)δ 7.3(d,2H)、7.2(m,2H)、7.15(m,2H)、6.9(d,2H)、6.1(d,1H)、5.5(s,1H)、5.15(s,1H)、3.95(m,2H)、3.9(m,1H)、3.6(m,2H)、3.15(m,1H)、3.1(m,2H)、3.0(m,2H)、2.9(m,1H)、2.75(m,1H)、2.0(m,2H)、1.75(m,1H)、1.65(m,3H)、1.45(m,1H)、1.3(s,9H)、0.8(d,3H)、0.7(d,3H)。
(2R)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1R)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル}−2−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−N−イソプロピルエタンアミド
HPLC Rt=3.34分;m/z [M+H]+=565。
1H NMR(CDCl3)δ 7.52(t,1H)、7.22−7.11(m,4H)、7.04(brs,1H)、6.66(dd,1H)、6.56(dd,1H)、5.07(s,1H)、4.19−4.08(m,2H)、3.98(dd,1H)、3.86−3.81(m,4H)、3.21−2.91(m,8H)、2.80−2.73(m,1H)、1.96−1.86(m,1H)、1.72−1.61(m,1H)、1.51−1.40(m,1H)、1.19(d,3H)、1.16(d,3H)、1.06(d,3H)、0.92(t,3H)。
実施例4
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)エタンアミド
(2R)−2−{[(1R,S)−2−{[2−(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル][(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタノイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸メチル
HPLC Rt=4.34分、m/z [M+H]+=752
(2R)−2−{[(1R,S)−2−{[2−(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル][(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタノイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸メチル(560mg)、炭素上パラジウム(70mg)およびエタノール(15ml)の混合物を、水素雰囲気下で5時間攪拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル:シクロヘキサン(10%ないし15%)で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し(シリカ)、N−[(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタノイル]−N−{(1R,S)−1−(4−フルオロフェニル)−2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−D−ロイシン酸メチルを得た。
HPLC Rt=4.06分、m/z [M+H]+=662。
カルボニルジイミダゾール(558mg)を、N−[(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタノイル]−N−{(1R,S)−1−(4−フルオロフェニル)−2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−D−ロイシン酸メチル(2.0g)のジクロロメタン(20ml)中溶液に加え、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。ついで、反応物を濃縮乾固させ、アセトン:水(60ml:40ml)の混合液に溶かし、室温で17時間攪拌した。ついで、該溶液を2M水性塩酸および酢酸エチルの間に分配した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。その材料の半分を取り、粗製のままさらなる実験に用いた。別の半分をメタノール:ジクロロメタン:アンモニア(1:98.5:0.5ないし2.5:86.5:1)で溶出するバイオテージ(登録商標)(シリカ、90g)に付して精製した。適当なフラクションを蒸発させて(2R)−{[(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタノイル][(1R)−1−(メトキシカルボニル)−3−メチルブチル]アミノ}(4−フルオロフェニル)エタン酸.(173mg)を得た。
HPLC Rt=3.91分、m/z [M+H]+=571。
(2R)−{[(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタノイル][(1R)−1−(メトキシカルボニル)−3−メチルブチル]アミノ}(4−フルオロフェニル)エタン酸(73mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中溶液を、連続して、ジイソプロピルエチルアミン(51μl)、リンI(1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾラト−O)トリ−1−ピロリジニル−(T−4)−ヘキサフルオロホスフェート(80mg)と反応させ、ついで2分後に2,2,2−トリフルオロエチルアミン(25μl)と反応させた。この反応混合物を2時間攪拌させ、2M水性塩酸および酢酸エチルの間に分配させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を4M塩化水素/ジオキサンに溶かし、室温で7時間攪拌した。試薬を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。分離した有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗材料をメタノール:ジクロロメタン(1%ないし3%)で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し(シリカ)、((2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)エタンアミド(10mg)を得た。
HPLC Rt=3.4分、m/z [M+H]+=520。
1H NMR(CDCl3)δ 7.42(m,2H)、7.34(d,1H)、7.20−7.10(m,6H)、6.61(t,1H)、5.28(s,1H)、4.08−3.96(m,3H)、3.88(m,1H)、3.14(dd,1H)、3.02(m,2H)、2.95−2.77(m,2H)、1.88−1.70(m,2H)、1.40(ddd,1H)、0.85(d,3H)、0.79(d,3H)。
実施例5
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド
HPLC Rt=3.37分 m/z [M+H]+=466。
1H NMR(CDCl3);δ 7.47−7.40(m,2H)、7.25−7.12(m,6H)、6.50(d,1H)、6.47(s,1H)、4.15(dd,1H)、3.98(dd,1H)、3.21−3.01(m,3H)、2.99(s,3H)、2.92−2.73(m,2H)、2.83(m,3H)、1.59−1.49(m,1H)、1.42(dt,1H)、0.66−0.57(m,1H)、0.62(d,3H)、0.40(d,3H)。
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−モルホリンアミド
HPLC Rt=3.32分、m/z [M+H]+=508。
1H NMR(CDCl3);δ 7.44−7.39(m,2H)、7.26−7.12(m,6H)、6.87(d,1H)、6.51(s,1H)、4.12(dd,1H)、4.00(dd,1H)、3.73−3.62(m,3H)、3.60−3.54(m,2H)、3.37(m,1H)、3.23(m,1H)、3.20−3.02(m,4H)、2.91−2.75(m,2H)、1.60−1.50(m,1H)、1.45(dt,1H)、0.63(d,3H)、0.62−0.55(m,1H)、0.42(d,3H)。
2−フルオロ−4−(モルホリノ)−ベンゾニトリル
2,4−ジフルオロベンゾニトリル(6.03g、43.35ミリモル)およびモルホリン(8.3ml、95.17ミリモル)のテトラヒドロフラン(27ml)中溶液を室温で24時間攪拌した。混合物を蒸発させ、白色固体をシクロヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶出するバイオテージ(登録商標)カラム(90g、シリカ)に付して精製し、白色固体として2−フルオロ−4−(モルホリノ)−ベンゾニトリル(5.81g、65%)を得た。
HPLC Rt=2.83分;m/z [M+H]+=207。
窒素雰囲気下、2−フルオロ−4−(モルホリノ)−ベンゾニトリル(2.82g、13.7ミリモル)のテトラヒドロフラン(27ml)中溶液に、DIBAL−Hのトルエン中1.5M溶液(18.3ml、27.3ミリモル)を13分間にわたって滴下し、得られた混合物を室温で23.5時間攪拌した。混合物を−50℃に冷却し、メタノール(27ml)を注意して添加することで過剰量のDIBAL−Hを破壊した。ついで、混合物を室温で10分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム(27ml)を添加し、得られた混合物を室温で40分間攪拌し、ついで減圧下で黄色固体にまで蒸発させた。この固体をジクロロメタン(120ml)と水(120ml)の間に分配し、水相がpH10になるまで炭酸カリウム固体を添加した。相を疎水性フリットを介して分離し、有機相を蒸発させ、残渣をシクロヘキサン:酢酸エチル(7:3)で溶出する、バイオテージ(登録商標)カラム(40g、シリカ)に付して精製し、2−フルオロ−4−(モルホリノ)−ベンズアルデヒド(1.96g、68%)を白色固体として得た。
HPLC Rt=2.63分;m/z [M+H]+=210。
実施例7
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド
N−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル
窒素雰囲気下の(L)−ロイシン(1.3g)のメタノール(100ml)中攪拌溶液に、2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(1.42g)を添加した。室温で3日間攪拌した後、その懸濁液を−30℃に冷却し、イソプロピルイソシアナイド(0.691g)のメタノール(5ml)中溶液を添加した。−30℃で3時間経過した後、反応物を放置して室温にまで加温させ、さらに20時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘキサン:酢酸エチル(8:1から1:1への勾配)で溶出するバイオテージ(登録商標)カラム(40g、シリカ)を用いて精製した。必要とされるフラクションを合し、真空下で濃縮してN−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル(1.326g)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.32(m,1H)、6.88(m,1H)、6.82(m,1H)、6.78(m,1H)、4.42(s,1H)、4.07(m,1H)、3.69(s,3H)、3.18(t,1H)、1.66(m,1H)、1.49(t,2H)、1.18(d,3H)、1.15(d,3H)、0.88(d,3H)、0.77(d,3H)。
N−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル(1.32g)のメタノール(15ml)中溶液に、水酸化リチウム(294mg)の水(15ml)中溶液を添加した。その反応物を速やかに1.5時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させた。残渣を水に溶かし、2N塩酸を用いて中和した。得られた固体を濾過で集め、真空下で乾燥させた。濾液をオアシスカートリッジ(6g)に加え、それを水(x2)およびメタノール(x2)で溶出した。必要とされるフラクションを合し、真空下で濃縮してN−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン(1.01g)を得た。
HPLC Rt=2.51分;m/z [M+H]+=343。
窒素雰囲気下、−20℃の(2R)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸(291mg)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中溶液に、N−メチルモルホリン(101mg)およびクロロギ酸イソプロピルのトルエン中溶液(1.0M、1ml)を添加した。10分後、N−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン(342mg)のN,N−ジメチルホルムアミド/テトラヒドロフラン(5ml/10ml)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で4時間攪拌した。ついで、真空下で溶媒を除去し、残渣を4N塩酸/ジオキサン(2ml)と反応させた。4時間後、メタノール(5ml)を該反応混合物に加え、これを18時間放置した状態にした。ついで、溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル(4:1から純粋な酢酸エチルまでの勾配)で溶出する、SPEカートリッジ(50g、シリカ)上で精製し、それで白色固体としての2つのジアステレオマー、(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド;(0.137g)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.68(m,1H)、7.21(m,2H)、7.17(m,2H)、6.95(m,1H)、6.89(m,1H)、6.79(d,1H)、5.91(d,1H)、5.33(s,1H)、4.12(m,1H)、4.02(m,1H)、3.92(dd,1H)、3.16(m,1H)、3.05(m,2H)、2.90(m,1H)、2.78(m,1H)、1.85(m,1H)、1.79(m,1H)、1.49(m,1H)、1.17(m,6H)、0.88(d,3H)、0.82(d,3H)。
実施例8
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド
N−[(1R)−2−{[2−(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル
窒素下、−30℃でのL−ロイシン(2.33g)のメタノール(200ml)中懸濁液に、2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(2.52g)のメタノール(10ml)中溶液および2−ベンジルオキシフェニルイソニトリル(3.7g)のメタノール(40ml)中懸濁液を添加した。反応物を−30℃で2.5時間攪拌し、ついで放置して室温にまで加温し、さらに6日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘキサン:酢酸エチル(8:1および7:1)で溶出するバイオテージ(登録商標)カラム(90g)に通し、適当なフラクションを蒸発させた後、N−[(1R)−2−{[2−(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル(5.06g)を得た。
HPLC Rt=4.0分、m/z [M−H]−=495。
炭素上パラジウム(10%、300mg)、N−[(1R)−2−{[2−(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル(2.88g)および酢酸エチル(30ml)の混合物を水素雰囲気下で3時間攪拌した。ついで、反応物をセライトを介して濾過し、濾過パッドを新しいさらなる酢酸エチルで洗浄した。合した有機フラクションを蒸発させてN−{(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−L−ロイシン酸メチル(2.179g)を得た。HPLC Rt=3.52分、m/z [M−H]−=405。
N−{(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−L−ロイシン酸メチル(203mg)および1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(100mg)のジクロロメタン(5ml)中溶液を18時間放置した状態にした。水(10μl)をその反応混合物に添加し、ついで、この混合物を30分間速やかに攪拌した。この後、1H−ベンゾトリアゾリウム−1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−テトラフルオロボレート(1−)3−オキシド(TBTU、321mg)およびジメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液(0.5ml、2M溶液)を添加した。その反応混合物をさらに18時間攪拌し、ついでシクロヘキサン:酢酸エチル(8:1ないし1:2)の勾配で溶出するSPE(5g、シリカ)に落下させて通した。必要とするフラクションを合し、蒸発させてN−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル(100mg)を得た。
HPLC Rt=3.16分m/z [M+H]+=343。
N−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル(100mg)のメタノール(3ml)中溶液に、水酸化リチウム(15.4mg)の水(1ml)中溶液を添加した。4時間激しく攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水(10ml)で希釈し、ついで2N塩酸で中和した。この溶液をオアシス(登録商標)カートリッジ(6g)に加え、水(x2)およびメタノール(x2)で溶出した。必要とされるフラクションを合し、蒸発させてN−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン(95mg)を得た。
HPLC Rt=2.23分m/z [M+H]+=329。
窒素雰囲気下、−20℃での(2R)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸(84mg)の乾燥テトラヒドロフラン(6ml)中溶液に、N−メチルモルホリン(32μl)およびクロロギ酸イソプロピルのトルエン中溶液(1.0M、290μl)を添加した。10分後、N−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン(95mg)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を添加し、反応物を放置して室温にまで加温した。20時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を4N塩酸/ジオキサン(4ml)に溶かした。4時間後、メタノール(5ml)を加え、反応物をさらに18時間放置した状態にした。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣をジオキサン(5ml)に溶かし、これにトリエチルアミン(0.5ml)を添加した。1時間後、溶媒を除去し、残渣をSPE(10g、シリカ)に加えた。生成物をメタノールを用いて溶出させた。酢酸エチル:メタノール(20:1から1:1まで)の勾配を用いる、第2のSPE(2g、シリカ)に付して材料をさらに精製し、(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド(38mg)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.42(m,1H)、7.22(m,2H)、7.17(m,2H)、7.02−6.90(m,2H)、6.62(s,1H)、6.37(m,1H)、4.09(m,1H)、3.98(dd,1H)、3.20−3.02(m,3H)、2.99(s,3H)、2.87(m,1H)、2.85(s,3H)、2.74(m,1H)、1.55(m,2H)、0.70(m,1H)、0.67(d,3H)、0.41(d,3H)。
実施例9
(2R)−N−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド
HPLC Rt=3.41分、m/z [M+H]+=496
1H NMR(CDCl3)δ 7.67(dt,1H)、7.59(d,1H)、7.21−7.11(m,4H)、6.99−6.92(m,1H)、6.92−6.84(m,1H)、6.35(d,1H)、5.43(s,1H)、3.99(dd,1H)、3.93(dd,1H)、3.17−2.71(m,6H)、1.88−1.70(m,2H)、1.48−1.38(m,1H)、0.86(s,3H)、0.81−0.74(m,5H)、0.51−0.45(m,2H)。
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド:
(2RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ベンジルオキシフェニル)エタンアミド
HPLC Rt=3.99分、m/z [M+H]+=638。
(2RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ベンジルオキシフェニル)エタンアミド(3.381g)を酢酸エチル(200ml)に溶かし、炭素上10%パラジウム触媒(0.980gの10%Pd/C:水 1:1w/w)上、常圧、室温で5時間水素添加した。反応混合物をセライトを介して濾過し、減圧下で溶媒を除去し、(2RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)エタンアミドをクリーム色泡沫体(2.650g)として得た。
HPLC Rt=3.61分、m/z [M−H+]−=546(目に見える[M+H}+なし)。
(2RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)エタンアミド(2.650g)をジクロロメタン(20ml)中で攪拌し、カルボニルジイミダゾール(1.178g)を添加した。混合物を室温で16時間放置し、ついで減圧下で溶媒を除去した。残渣をアセトン:水(1:1 v/v)(80ml)に溶かし、室温で30分間放置した。ついで、大部分のアセトンを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと0.5M塩酸の間に分配した。有機相を分離し(疎水性フリット)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を精製し(バイオテージ(登録商標)フラッシュクロマトグラフィーカラム、90gのシリカカートリッジ、(i)1:1 酢酸エチル:シクロヘキサン、(ii)酢酸エチル、(iii)酢酸エチル:メタノール 9:1で溶出)、(2RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−エタン酸を無色固体、エピマーの混合物として得た(1.524g)。
HPLC Rt=3.44および3.58分、共にm/z [M+H+]=457。
上記の操作に従って調製した(2RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−エタン酸(0.747g)を、真空下、P4O10で5時間乾燥させ、0.724gの乾燥材料を得た。これを無水ジクロロメタン:アセトニトリル(1:1 v/v、6ml)に溶かし、トリエチルアミン(0.223ml)およびBOP−Cl(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド、0.450g)で処理し、その混合物を約1分間音波処理に付し、ゲル状の物質を得た。室温で10分間経過した後、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液(10ml、2M溶液)を加えて透明な溶液を得た。この溶液を室温で16時間放置した。減圧下で溶媒を除去し、混合物をジクロロメタンと0.1M塩酸の間に分配した。有機相を分離し(疎水性フリット)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g、バイオテージ(登録商標)シリカカートリッジ、(i)1:1 酢酸エチル:シクロヘキサン、(ii)酸エチル、(iii)酢酸エチル:メタノール 9:1)に付し、(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミドを無色固体として得た(0.285g)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.47−7.40(m,1H)、7.24−7.11(m,4H)、7.01−6.91(m,3H)、6.62(s,1H)、4.09(dd,1H)、3.98(dd,1H)、3.19−3.01(m,3H)、2.99(3,3H)、2.92−2.75(m,5H)、1.64−1.51(m,2H)、0.76−0.66(m,4H)、0.43(d,3H)。.
実施例11
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド
(2R)−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸
HPLC Rt=3.35分;m/z [M+H]+=326。
1H NMR(CDCl3)δ 7.40−7.29(m,5H)、7.21−7.11(m,4H)、5.28(d,1H)、5.11(s,2H)、4.57(m,1H)、3.14−2.79(m,5H)。
(D)−ロイシンメチルエステル塩酸塩(1.45g)のメタノール(10ml)中溶液に、トリエチルアミン(1.12ml)および2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(0.875ml)を添加した。その混合物を3日間攪拌し、(2R)−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸(2.6g)および2−ベンジルオキシフェニルイソシアナイド(1.76g)を逐次加えた。反応混合物をそのままで24時間放置した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(200ml)と水(200ml)の間で分離させた。有機相をブラインで洗浄した。この溶液に、炭素上パラジウム(2.0g)および酢酸(10ml)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。混合物セライトを介して濾過し、水(3x100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル:シクロヘキサン(50%ないし66%)で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ)に付して精製し、(2RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)エタンアミド(2.0g)を得た。
HPLC Rt=3.59分;m/z [M+H]+=548。
カルボニルジイミダゾール(4.80g、1.54当量)を無水ジクロロメタン(40mL)に懸濁させ、その懸濁液を室温で15分間放置した。ついで、(2RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)エタンアミド(10.50g、真空下、P4O10上で24時間予め乾燥させた)を攪拌しながら添加し、得られた溶液を室温で6時間攪拌した。ついで、得られた黄色溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン中2.0M溶液(54mL、5.6当量)で処理し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒と残りのジメチルアミンを減圧下で除去し、反応混合物をジクロロメタン(200mL)に溶かし、1M塩酸(200mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットを用いて分離させ、減圧下で約50mLにまで蒸発させた。粗生成物をクアド3システムの4x90gのシリカバイオテージ(登録商標)カラムに加えた;各カラムを(i)2:1 v/v 酢酸エチル:シクロヘキサン(12x50mLフラクション)、(ii)酢酸エチル(12x50mLフラクション)、(iii)9:1 v/v 酢酸エチル:メタノールで溶出し、(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド(5.753g、62%)を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.48 7.38(m,2H)、7.24−7.11(m,4H)、7.01−6.90(m,2H)、6.62(s,1H)、4.09(dd,1H)、3.98(dd,1H)、3.19−3.01(m,3H)、2.99(3,3H)、2.92−2.75(m,5H)、1.64−1.51(m,2H)、0.76−0.66(m,4H)、0.43(d,3H)。
実施例12
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチルエタンアミド 無色固体 41%
HPLC Rt=3.4分、m/z [M+H]+=470
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド 無色固体 36%
HPLC Rt=3.3分、m/z [M+H]+=456
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン 無色固体 61%
HPLC Rt=3.4分、m/z [M+H]+=526
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン 無色固体 45%
HPLC Rt=3.2分、m/z [M+H]+=512
(S S ChatterjeeおよびD J Triggle;J Chem. Soc. Chem. Comm.(2)93(1968)に記載の方法によりアゼチジン−3−オールを調製した)
(3R,6R)−1−[(1R)−2−アゼチジン−1−イル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン 無色固体 46%
HPLC Rt=3.4分、m/z [M+H]+=496
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルエタンアミド 無色固体 59%
HPLC Rt=3.3分、m/z [M+H]+=514
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチル−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]エタンアミド 無色固体 22%
HPLC Rt=3.2分、m/z [M+H]+=576
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)エタンアミド 無色固体 11%
HPLC Rt=3.5分、m/z [M+H]+=552
(2,2,2−トリフルオロエチルメチルアミン塩酸塩をE R BissellおよびM Finger;J. Org. Chem. 24 1256−1259(1959)に記載の方法により調製した)
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)エタンアミド 黄褐色泡沫体 19%
HPLC Rt=3.5分、m/z [M+H]+=561
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メトキシ−N−メチルエタンアミド
HPLC Rt=3.4分、m/z [M+H]+=500
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸
カルボニルジイミダゾール(1.42g、1.6当量)を無水ジクロロメタン(10mL)に懸濁させ、その懸濁液を室温で15分そのままにした。ついで、(2RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)エタンアミド(3.00g)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。ついで、得られた黄色溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を1:1(v/v)の水およびアセトン(10mL)の混合液で処理した。その混合物を2時間攪拌し、ついでアセトンを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと0.1M HCl水溶液の間に分配させた。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、ついで低容量にまで蒸発させ、バイオテージグアド3システムのクロマトグラフィー(90gのシリカカラム)に付し、1:1(v/v)酢酸エチル:シクロヘキサン、酢酸エチル、ついで1:1(v/v)酢酸エチル:メタノールで溶出し、ジアステレオマーの混合物(2.61g)を得た。これらをキラル逆相カラム(キラルセルOD、0.1%TFA含有の15%プロパン−2−オール/ヘプタンで溶出)に付し、(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸(1.60g)を得た。
HPLC Rt=3.4分、m/z [M+H]+=457
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸メチル
カルボニルジイミダゾール(0.324g、1.6当量)を無水ジクロロメタン(4mL)に懸濁させ、その懸濁液を室温で15分間放置した。ついで、(2RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)エタンアミド(0.800g)を攪拌しながら添加し、得られた溶液を室温で16時間そのままで放置した。ついで、その混合物をメタノール(10mL)で処理し、室温で一夜そのままにした。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカの分取性プレートクロマトグラフィー(20x20cmプレート(x4)、1:3 酢酸エチル:シクロヘキサンで溶出(x5))に付し、(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸メチル(0.453g、66%)を得た。
HPLC Rt=3.42分、m/z [M+H]+=471
実施例24
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸プロピル
HPLC Rt=3.71分、m/z [M+H]+=499
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸1−(アセチルオキシ)エチル
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸(実施例22)(0.130g)を無水DMF(1mL)中で攪拌し、無水炭酸カリウム(0.020g、0.5当量)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、ついで−10℃に冷却した(氷塩浴)。その異種成分の混合物を1−ブロモ酢酸エチル(0.120mL、過剰量)と反応させ、浴温度を−10℃−5℃の間に維持しながら3.5時間攪拌した。ついで、これをDCMと1M HCl水溶液(各々、20mL)の間に分配した。有機相を分離し(疎水性フリット)、減圧下で蒸発させて紫色ガムを得た。これをSPEカートリッジ(5g、シリカ、(i)シクロヘキサン(x2)、(ii)DCM(x2)、(iii)ジエチルエーテル(x2)、(iv)酢酸エチル(x2)、(v)メタノール(x2)で溶出)に付し、(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸1−(アセチルオキシ)エチル(0.081g)を黄色泡沫体として得た。
HPLC Rt=3.5分、m/z [M+H]+=543
以下の表においては、実施例26、54−55、66−104、107−117、124−131を方法1を用いて調製した。実施例39のt−ブチルエステルは、T KolasaおよびM J Miller;Journal of Organic Chemistry(1990)、55(6)、1711−21に記載の操作に従って、対応する酸(実施例22)を酢酸t−ブチルを用いて過塩素酸触媒作用のエステル交換に付して調製した。以下の表に示す他の実施例は方法5を介して調製した。
2リットルのストレプトマイセス・リノサス(Sreptomyces rimosus)BS33の成長細胞培養基を用いてGW796679Xを生体内変化させた。3日間の増殖の後に500mgのGW796679Xを加え、さらに5日間のインキュベーションの後にブロスを収穫した。収穫の際に、2リットルのメタノールを加え、ついで遠心分離により細胞を除去した。蒸発操作により上澄からメタノールを除去した。ついで、化合物を酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固させ、分取性HPLCにより精製し、実施例132、133、134および135を得た。
(2R)−2−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド
ベンゾフラン−5−カルボキシアルデヒド(215mg、1.47ミリモル)およびD−ロイシンt−ブチルエステル塩酸塩(329mg、1.47ミリモル)をメタノール(1.5ml)に溶かし、トリエチルアミン(0.205ml、1.47ミリモル)を加えた。淡黄色溶液の混合物を室温で一夜(23.5時間)そのままで放置した。ついで、Boc−D−インダニルグリシン(429 mg、1.47ミリモル)を、つづいてイソプロピルイソニトリル(0.138ml、1.51ミリモル)を加えた。黄色溶液の混合物を室温で一夜(23.5時間)そのままで放置し、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色ガムを得た。このガムを4M塩化水素/ジオキサン(3ml、12ミリモル)に溶かし、室温で7.5時間放置し、それを減圧下で蒸発させて橙色/褐色ガムを得た。このガムをメタノール(2ml)に溶かし、4M塩化水素/ジオキサン(1ml、4ミリモル)を加えた。混合物を室温で5.5時間放置し、蒸発操作により減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン(4ml)に溶かし、トリエチルアミン(0.5ml、過剰量)を添加した。混合物を室温で一夜(18.3時間)攪拌し、蒸発操作により減圧下で溶媒を除去した。残渣をSPEカラム(10gのシリカ、メガ・ボンド・エルート(Mega Bond Elut)カートリッジ、シクロヘキサンで予め溶出)にあるジクロロメタンに負荷した。該カラムを、100%クロロホルム、3:1のシクロヘキサン:ジエチルエーテル、1:1のシクロヘキサン:ジエチルエーテル、1:3のシクロヘキサン:ジエチルエーテル、100%ジエチルエーテル、1:1のシクロヘキサン:酢酸エチル、1:2のシクロヘキサン:酢酸エチルおよび100%酢酸エチルで、段階的に溶出した(各段階、40−45ml)。1:3のシクロヘキサン:ジエチルエーテルから1:2のシクロヘキサン:酢酸エチルのその両端を含むフラクションを合して淡黄色固体(336mg)を得た。固体を6個の分取性クロマトグラフィープレート(シリカゲル60プレート、20x20cm2)のジクロロメタンに負荷した。そのプレートを30:1のジクロロメタン:イソプロパノールで4回溶出した。必要とされるバンドを9:1の酢酸エチル:メタノールで抽出し、(2R)−2−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミドを白色固体として得た(141mg、0.28ミリモル)。
1H NMR δ 7.95(d,1H)、7.73(d,1H)、7.68(d,1H)、7.53(d,1H)、7.37(dd,1H)、7.16(m,4H)、6.79(d,1H)、5.79(d,1H)、5.37(s,1H)、4.11(m,1H)、4.03(brdd,1H)、3.99(dd,1H)、3.16−2.97(m,3H)、2.95−2.78(m,2H)、1.79(m,1H)、1.69(m,1H)、1.33(m,1H)、1.09(t,6H)、0.78(d,3H)、0.67(d,3H)。
実施例137
(2R)−2−(1,2,3−ベンゾチアジアゾール−6−イル)−N−(tert−ブチル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド
HPLC Rt=3.50分;m/z [M+H]+=534。
1H NMR δ 8.66(d,1H)、7.82(d,1H)、7.67(dd,1H)、7.20(m,4H)、6.72(brd,1H)、6.13(s,1H)、5.19(s,1H)、4.06(brdd,1H)、4.00(dd,1H)、3.18(m,1H)、3.07(m,2H)、2.92(m,1H)、2.81(m,1H)、1.86(m,1H)、1.80(m,1H)、1.54(m,1H)、1.36(s,9H)、0.85(d,3H)、0.78(d,3H)。
(2R)−2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド
HPLC Rt=3.34分;m/z [M+H]+=504。
1H NMR δ 7.81(brs,1H)、7.18(m,5H)、6.79(d,1H)、6.44(brd,1H)、5.50(d,1H)、5.06(s,1H)、4.61(t,2H)、4.08(m,1H)、3.96(m,2H)、3.22(t,2H)、3.15(m,1H)、3.07(d,2H)、2.90(m,1H)、2.79(dd,1H)、1.82(m,1H)、1.71(m,1H)、1.42(m,1H)、1.12(dd,6H)、0.83(d,3H)、0.77(d,3H)。
(2R)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(tert−ブチル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド
HPLC Rt=3.48;m/z [M+H]+=520
1H NMR(CDCl3)δ 7.21(m,2H)、7.16(m,2H)、6.97(d,1H)、6.88(dd,1H)、6.82(d,1H)、6.58(m,1H)、6.06(m,2H)、5.64(s,1H)、5.02(m,1H)、3.95(m,2H)、3.16(m,1H)、3.07(m,2H)、2.89(m,1H)、2.77(m,1H)、1.82(m,1H)、1.71(m,1H)、1.41(m,1H)、1.32(s,9H)、0.83(d,3H)、0.79(d,3H)
(2R)−2−(ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド
N−[(1R)−2−{[2−(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}−1−(ベンゾフラン−5−イル)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル
窒素下、−30℃でのL−ロイシン(2.62g)のメタノール(250ml)中懸濁液に、ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド(2.92g)のメタノール(15ml)中溶液および2−ベンジルオキシフェニルイソニトリル(4.19g)のメタノール(15ml)中懸濁液を添加した。その反応物を−30℃で2時間攪拌し、ついで放置して室温にまで加温し、さらに3日間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をシクロヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出するバイオテージ(登録商標)カラム(3x90g)に通し、適当なフラクションを蒸発させてN−[(1R)−2−{[2(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}−1−(ベンゾフラン−5−イル)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル(5.11g)を得た。
HPLC Rt=3.97分、m/z [M+H]+=499
炭素上パラジウム(10%、500mg)、N−[(1R)−2−{[2−(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}−1−(ベンゾフラン−5−イル)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル(5.1g)および酢酸エチル(60ml)の混合物を水素雰囲気下で5時間攪拌した。ついで、その反応物をセライトを介して濾過し、濾過パッドをさらなる酢酸エチル部で洗浄した。合した有機フラクションを蒸発させてN−{(1R)−1−(ベンゾフラン−5−イル)−2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−L−ロイシン酸メチル(3.429g)を得た。
HPLC Rt=3.49 min、m/z [M+H]+=411
N−{(1R)−1−(ベンゾフラン−5−イル)−2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−L−ロイシン酸メチル(410mg)および1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(196mg)のジクロロメタン(5ml)中溶液を18時間そのままで放置した。水(20μl)をその反応混合物に加え、これを30分間迅速に攪拌した。この後で、1H−ベンゾトリアゾリウム−1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−テトラフルオロボレート(1−)−3−オキシド(TBTU、710mg)およびジメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液(3ml、2M溶液)を添加した。反応混合物をさらに18時間攪拌し、ついで勾配(3:1から1:2へのシクロヘキサン:酢酸エチル)で溶出するSPE(5g、シリカ)に通した。必要とされるフラクションを合し、蒸発させてN−[1−(ベンゾフラン−5−イル)−2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル(140mg)を得た。
HPLC Rt=2.70分m/z [M+H]+=347
N−[1−(ベンゾフラン−5−イル)−2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン酸メチル(520mg)のメタノール(5ml)中溶液に、水酸化リチウム(91mg)の水(3ml)中溶液を添加した。24時間激しく攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水(10ml)で希釈し、ついで2N塩酸で中和した。この溶液をオアシス(登録商標)カートリッジ(2x6g)に加え、水(x2)およびメタノール(x2)で溶出した。必要とされるフラクションを合し、蒸発させてN−[1−(ベンゾフラン−5−イル)−2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン(478mg)を得た。
HPLC Rt=2.27分m/z [M+H]+=333
窒素雰囲気下、−20℃での(2R)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸(419mg)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中溶液に、N−メチルモルホリン(158μl)およびクロロギ酸イソプロピルのトルエン中溶液(1.0M、1.44ml)を添加した。10分後、N−[1−(ベンゾフラン−5−イル)−2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−L−ロイシン(478mg)のジメチルホルムアミド(5ml)中溶液を添加し、その反応物を放置して室温にまで加温した。20時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を4N塩酸/ジオキサン(4ml)に溶かした。4時間後、メタノール(13ml)を加え、反応物をさらに18時間そのままで放置した。ついで、真空下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分離させた。有機相を真空下で蒸発させ、残渣をSPE(10g、シリカ)に加えた。生成物を(3:1から1:3の)酢酸エチル:メタノールの勾配を用いて溶出し、(2R)−2−(ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド(51mg)を得た。
1H NMR(D6−DMSO)δ 8.47(d,1H)、8.07(d,1H)、7.71(m,1H)、7.69(d,1H)、7.38(dd,1H)、7.21(m,2H)、7.12(m,2H)、7.03(m,1H)、6.47(s,1H)、3.88(m,1H)、3.69(dd,1H)、3.07−2.67(m,5H)、2.87(s,3H)、2.77(s,3H)、1.40−1.70(m,2H)、0.46(m,1H)、0.42(d,3H)、0.02(d,3H)
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)エタンアミド
(2RS)−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)エタンアミド
HPLC Rt=3.60分;m/z [M+H]+=566
カルボニルジイミダゾール(92mg、1.6当量)を無水ジクロロメタン(5mL)に懸濁させ、その懸濁液を室温で15分間放置した。(2RS)−2−(2−メチルベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)エタンアミド(200mg)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。得られた褐色溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン中2.0M溶液(1.06mL、6当量)で処理し、得られた混合物を30分間攪拌し、ついで室温で18時間放置した。反応混合物をジクロロメタン(2mL)で希釈し、1M塩酸(2mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、減圧下で蒸発させて褐色ガムを得た。粗生成物をシリカカートリッジ(10g)に加えた。これをシクロヘキサン(100ml)、シクロヘキサン/酢酸エチル(100ml、2:1、3:2、1:1、2:3および1:2 v/v)、酢酸エチル(200ml)および酢酸エチル/メタノール(100ml、19:1 v/v)で抽出した。必要とされるフラクションを合し、真空下で蒸発させ、(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)エタンアミドを灰白色固体(88mg)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.52(d,1H)、7.43(d,1H)、7.27−7.13(m,5H)、6.54(s,1H)、6.38(m,1H)、6.31(d,1H)、4.24(m,1H)、3.99(dd,1H)、3.22−3.05(m,3H)、2.99(s,3H)、2.86(m,1H)、2.82(s,3H)、2.75(m,1H)、2.48(m,3H)、1.45(m,1H)、1.36(m,1H)、0.57(m,1H)、0.51(d,3H)、0.19(d,3H)。
実施例142
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)エタンアミド
HPLC Rt=3.40分;m/z [M+H]+=516。
1H NMR(CDCl3)δ 7.57(m,1H)、7.41(d,1H)、7.28−7.11(m,5H)、6.61(m,1H)、6.37(m,1H)、5.49(d,1H)、5.23(s,1H)、4.11(m,1H)、4.02−3.93(m,2H)、3.19−3.05(m,3H)、2.92(m,1H)、2.77(m,1H)、2.48(m,3H)、1.79(m,1H)、1.70(m,1H)、1.38(m,1H)、1.10(m,6H)、0.78(d,3H)、0.69(d,3H)。
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−1−[(1R)−1−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピペラジン−2,5−ジオン
HPLC Rt=3.38分;m/z [M+H]+=544。
1H NMR(CDCl3)δ 7.51(d,1H)、7.45(d,1H)、7.26−7.14(m,5H)、6.57(s,1H)、6.39(m,1H)、6.34(m,1H)、4.20(m,1H)、3.99(m,1H)、3.73−3.33(6H)、3.22−3.03(m,5H)、2.88(m,1H)、2.75(m,1H)、2.49(m,3H)、1.45(m,1H)、1.37(m,1H)、0.54(m,1H)、0.51(d,3H)、0.20(d,3H)。
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(2−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−N,N−ジメチルエタンアミド
HPLC Rt=3.39分;m/z [M+H]+=505。
1H NMR(CDCl3)δ 7.56(d,1H)、7.45(d,1H)、7.32(dd,1H)、7.23(m,2H)、7.16(m,2H)、6.55(s,1H)、6.23(d,1H)、5.89(d,1H)、4.22(m,1H)、3.99(dd,1H)、3.21−3.04(m,3H)、3.00(s,3H)、2.87(m,1H)、2.84(s,3H)、2.75(m,1H)、1.47(m,1H)、1.38(m,1H)、0.58−0.49(m,4H)、0.22(d,3H)。
5−ブロモベンゾフラン−2−カルボン酸(4.68g)を四塩化炭素(150ml)および水(50ml)に懸濁させた。この懸濁液に、炭酸水素ナトリウム(3.36g)を、続いてセレクトフロウ(Selectflor)(7.1g)を加え、反応混合物を20時間迅速に攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび2N水酸化ナトリウム溶液で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下、室温で蒸発させた。残渣をシリカカートリッジ(20g)に加え、ジエチルエーテルで溶出させた。この操作により5−ブロモ−2−フルオロ−1−ベンゾフラン(1.4g)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.61(d,1H)、7.36(dd,1H)、7.26(d,1H)、5.84(dd,1H)。
マグネシウム粉末(219mg)およびヨウ素(触媒量)の乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中スラリーを、窒素下、50℃で20分間加熱した。5−ブロモ−2−フルオロ−1−ベンゾフラン(1.4g)を乾燥テトラヒドロフラン(6ml)に溶かした。該溶液の1ml部を、50℃で攪拌することなく、該スラリーに加えた。30分後、その溶液の残りをゆっくりと加え、その反応物を還流温度で3時間加熱した。反応物を氷/水浴中で冷却し、温度を10℃より下に維持しながらジメチルホルムアミド(1ml)を滴下した。1時間後、2N塩酸(12.5ml)およびブライン(12.5ml)の混合物を加えた。反応混合物を酢酸エチル(3x25ml)を用いて抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、残渣をシリカカートリッジ(50g)に加えた。これをシクロヘキサン、シクロヘキサン/酢酸エチル(6:1、5:1 v/v)で溶出した。この操作により2−フルオロ−5−ホルミル−1−ベンゾフラン(376mg)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 10.05(s,1H)、8.04(m,1H)、7.83(dd,1H)、7.54(d,1H)、6.01(dd,1H)。
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(2−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−N−イソプロピルエタンアミド
HPLC Rt=3.42分;m/z [M+H]+=520。
1H NMR(CDCl3)δ 7.61(d,1H)、7.42(d,1H)、7.31(dd,1H)、7.21(m,2H)、7.16(m,2H)、6.70(d,1H)、5.89(d,1H)、5.57(d,1H)、5.18(s,1H)、4.11(m,1H)、3.98(m,2H)、3.16(m,1H)、3.08(m,2H)、2.91(m,1H)、2.78(m,1H)、1.82(m,1H)、1.73(m,1H)、1.41(m,1H)、1.12(d,3H)、1.10(d,3H)、0.81(d,3H)、0.72(d,3H)。
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン
HPLC Rt=3.35分;m/z [M+H]+=548。
1H NMR(CDCl3)δ 7.55(d,1H)、7.47(d,1H)、7.31(dd,1H)、7.27−7.14(m,4H)、6.58(s,1H)、6.38(d,1H)、5.91(d,1H)、4.19(m,1H)、4.00(dd,1H)、3.73−3.50(m,5H)、3.39(m,1H)、3.23−3.04(m,5H)、2.87(m,1H)、2.76(m,1H)、1.47(m,1H)、1.40(m,1H)、0.53(d,3H)、0.51(m,1H)、0.24(d,3H)。
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(1H−インドール−6−イル)−N,N−ジメチルエタンアミド
HPLC Rt=3.38分;m/z [M+H]+=487。
1H NMR(CDCl3)δ 9.03(s,1H)、7.66(d,1H)、7.49(d,1H)、7.30(m,1H)、7.21(m,1H)、7.18−7.10(m,4H)、7.02(m,1H)、6.57(s,1H)、6.55(m,1H)、4.29(m,1H)、4.00(dd,1H)、3.22−3.03(m,3H)、3.00(s,3H)、2.92−2.73(m,5H)、1.40(m,1H)、1.33(m,1H)、0.57(m,1H)、0.45(d,3H)、0.06(d,3H)。
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(1H−インドール−6−イル)−N−メチル−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]エタンアミド
HPLC Rt=3.20分;m/z [M+H]+=579。
1H NMR(CDCl3)δ 9.62(s,1H)、7.64(d,1H)、7.41(d,1H)、7.30(m,1H)、7.26−7.10(m,6H)、6.51(m,1H)、6.48(s,1H)、4.18(m,1H)、4.05−3.90(m,2H)、3.68−3.50(m,2H)、3.28−3.01(m,4H)、2.96−2.69(m,8H)、1.41(m,2H)、0.65(m,1H)、0.47(d,3H)、−0.10(d,3H)。
(2R)−2−(1−ベンゾチエン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド
(2RS)−2−(1−ベンゾチエン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ベンジルオキシフェニル)エタンアミド
HPLC Rt=3.88分、m/z [M+H]+=658。
(2RS)−2−(1−ベンゾチエン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ベンジルオキシフェニル)エタンアミド(1.0g)をジクロロメタン(5ml)に溶かし、この溶液にBBr3のジクロロメタン(2.0ml)中1.0M溶液を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。この反応混合物に、1N塩酸(30ml)およびジクロロメタン(20ml)を添加した。相を分離し、有機相を1N塩酸(30ml)およびブライン(30ml)で洗浄した。その有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、3:2の酢酸エチル:シクロヘキサンで溶出する、バイオテージ(登録商標)フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。必要とされるフラクションを合し、真空下で蒸発させて、(2RS)−2−(1−ベンゾチエン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)エタンアミド(210mg)を得た。
HPLC Rt=3.55分、m/z [M+H]+=568。
カルボニルジイミダゾール(100mg)を無水ジクロロメタン(1mL)に懸濁させ、その懸濁液を室温で15分間放置した。(2RS)−2−(1−ベンゾチエン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)エタンアミド(200mg)を加え、混合物を室温で5時間20分攪拌した。得られた褐色溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン中2.0M溶液(1.0mL、6当量)と反応させ、得られた混合物を30分間攪拌し、室温で18時間15分放置した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、1:1 v/vの酢酸エチル:シクロヘキサンで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーに付して精製した。必要とされるフラクションを合し、真空下で蒸発させ、(2R)−2−(ベンゾチエン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミドを白色固体として得た(90mg)。
HPLC Rt=3.35分、m/z [M+H]+=504。
1H NMR(CDCl3)δ 7.94(d,1H)、7.89(m,1H)、7.70(d,1H)、7.54(d,1H)、7.41(m,1H)、7.35(d,1H)、7.23(m,1H)、7.13(m,3H)、6.63(s,1H)、4.25(m,1H)、4.02(dd,1H)、3.23−3.04(m,3H)、3.01(s,3H)、2.93−2.77(m,5H)、1.50−1.32(m,2H)、0.52(m,1H)、0.49(d,3H)、0.12(d,3H)。
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エタンアミド
5−トリフルオロメチル−フラン−2−カルボアルデヒド(140mg)[R.V.Grigorash、V.V.Lyalin、L.A.AlekseevaおよびL.M.Yagupol'skiiによるChem. Heterocycl. Compd. 13、1977、1280−1282にあるように調製:5−トリフルオロメチルフラン誘導体]のメタノール(1.1ml)中溶液に、トリエチルアミン(118μl)および(D)−ロイシンt−ブチルエステル塩酸塩(190mg)を添加した。混合物を16.33時間放置し、(2R)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸(246mg)およびイソプロピルイソシアナイド(77.4μl)を逐次添加した。その混合物である黄色溶液を24時間放置し、溶媒を真空下で除去した。残渣を4M塩化水素/ジオキサン(3ml)に溶かし、室温で6.75時間放置した。この時間の経過後、溶媒を真空下で除去した。残渣をメタノール(4ml)に溶かし、4M塩化水素/ジオキサン(0.2ml)溶液で処理し、それを一夜放置した。この時間の経過後、溶媒を真空下で除去した。残渣をトリエチルアミン(0.5ml)およびジクロロメタン(5ml)含有のジオキサン(9.5ml)中で4.75時間攪拌した。ついで、該混合物を真空下で蒸発させ、明褐色固体を得た。この粗材料を、100%クロロホルム、4:1のシクロヘキサン:ジエチルエーテル、3:1のシクロヘキサン:ジエチルエーテル、2:1のシクロヘキサン:ジエチルエーテル、1:1のシクロヘキサン:ジエチルエーテル、1:2のシクロヘキサン:ジエチルエーテル、1:3のシクロヘキサン:ジエチルエーテル、100%ジエチルエーテル、1:1の酢酸エチル:シクロヘキサン、2:1の酢酸エチル:シクロヘキサン、3:1の酢酸エチル:シクロヘキサン、100%酢酸エチルで段階的に溶出する、SPEカラム(10g、シリカ、メガ・ボンド・エルート(登録商標))を用いて精製した。1:2のシクロヘキサン:ジエチルエーテルから2:1の酢酸エチル:シクロヘキサンまでのその両端を含むフラクションを含し、橙色ガム(215mg)を得た。ガムをさらに分取性プレートクロマトグラフィーに付して精製し、異性体を分離した。ホワットマンPK6Fシリカゲル60プレート(20x20cm2、1:1の酢酸エチル:シクロヘキサンで6回溶出、9:1の酢酸エチル:メタノールで抽出し、(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エタンアミド(64mg)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.88(d,1H)、7.16(m,4H)、6.85(d,1H)、6.74(d,1H)、6.30(d,1H)、5.73(s,H)、4.19(dd,1H)、4.08(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.14(m,2H)、3.01(m,1H)、2.84(m,2H)、1.81(m,1H)、1.68(m,1H)、1.15(d,6H)、1.11(m,1H)、0.82(dd,6H)。
実施例177
(2S)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−2−(5−メチルチエン−2−イル)エタンアミド
5−メチル−チオフェン−2−カルボアルデヒドを用いる以外、実施例176の操作に従った。
HPLC Rt=3.46分;m/z [M+H]+=482。
1H NMR(CDCl3)δ 7.21(m,2H)、7.16(m,2H)、6.94(d,1H)、6.67(d,1H)、6.63(d,1H)、5.73(d,1H)、4.94(s,1H)、4.07(m,1H)、3.93(m,2H)、3.16(dd,1H)、3.05(m,2H)、2.93(m,1H)、2.77(m,1H)、2.47(s,3H)、1.96(m,1H)、1.86(m,1H)、1.72(m,1H)、1.17(d,3H)、1.12(d,3H)、0.94(d,3H)、0.92(d,3H)。
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エタンアミド
N−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]アセトアミド
HPLC Rt=4.04分、m/z [M+H]+=660。
N−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]アセトアミド(469mg)を酢酸エチル(10ml)に溶かし、活性炭上10%パラジウム(100mg)上、常圧にて水素添加した。4時間後、ガラス繊維フィルターにより触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合し、減圧下で蒸発させ、真空下、室温で乾燥させ、黄色/褐色固体(400mg)を得た。その固体をP2O5で一夜乾燥させて2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]アセトアミド(365mg)を得た。
HPLC Rt=3.64分、m/z [M+H]+=570。
カルボニルジイミダゾール(78mg、1.6当量)を無水ジクロロメタン(1mL)に懸濁させ、その懸濁液を室温で15分間放置した。(R)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−2−((3R,6R)−3−インダン−2−イル−6−イソブチル−2,5−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−2−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イル)−アセトアミド(172mg)を加え、その混合物を室温で5時間20分攪拌した。得られた褐色溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン中2.0M溶液(0.9mL、6当量)と反応させ、その得られた混合物30分間攪拌し、ついで室温で18時間15分放置した。反応混合物をジクロロメタン(2mL)で希釈し、1M塩酸(2mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、減圧下で蒸発させて褐色ガムを得た。粗生成物を3個の分取性クロマトグラフィープレートに加え、それを1:1 v/vの酢酸エチル:シクロヘキサンで溶出した。必要とされるバンドを酢酸エチルで抽出し、(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エタンアミドを淡黄色固体として得た(87mg)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.19(m,5H)、6.86(dd,1H)、6.64(d,1H)、6.61(s,1H)、4.25(m,1H)、3.97(dd,1H)、3.20−3.02(m,3H)、3.01(s,3H)、2.96(s,3H)、2.88(m,1H)、2.80(m,1H)、1.70(m,1H)、1.67(m,1H)、0.74(d,3H)、0.70(m,1H)、0.63(d,3H)。
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)エタンアミド
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)エタンアミドを用いる以外、実施例178の操作に従った。
HPLC:Rt=2.88分;m/z(M+H)+=453
2−メチル−オキサゾール−4−カルボアルデヒド(1)(340mg)、(D)−ロイシン メチルエステル塩酸塩(568mg)、トリエチルアミン(0.435ml)および無水メタノール(20ml)の混合物を室温で18時間攪拌した。N−ベンジルオキシカルボニル−(D)−インダニルグリシン(1.015g)および2−ベンジルオキシ−フェニルイソシアナイド(648mg)を逐次添加し、その混合物を12日間攪拌し、ついで10日間室温で放置した。溶媒を減圧下で除去して暗橙色ガムを得、それを酢酸エチル(150mL)に溶かし、2M塩酸(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で5mLの体積にまで濃縮した。この粗溶液を酢酸(1.6mL)含有のエタノール(80mL)で希釈し、真空下で炭素上10%パラジウム(50%水、425mg)に加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で20時間攪拌し、濾過(セライト濾過助剤)し、エタノール(50mL)で洗浄し、その濾液を真空下で第二の炭素上10%パラジウム(50%水、670mg)に加えた。その懸濁液を水素雰囲気下で2時間攪拌し、水素化装置を取り外し、水素を再び充填し、その懸濁液をさらに20時間攪拌した。懸濁液を濾過(セライト濾過助剤)し、エタノール(200mL)で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)とジクロロメタン(60mL)の間に分配させ、ついで有機層を乾燥させ(疎水性フリット)、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル:シクロヘキサン(3:1、300mL)、酢酸エチル(300mL)、ついで酢酸エチル:メタノール(20:1、600mL)で溶出する、バイオテージフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ)に付して精製し、(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)エタンアミドを褐色泡沫体(197mg)として得た。
HPLC : Rt=3.28分;m/z(M+H)+=517
Ref(1)CAS 113732−84−6
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピペラジン−2,5−ジオン
モルホリンを用い、実施例179の操作に従った。
HPLC:Rt=2.89分;m/z(M+H)+=495
(2S)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(5−メチルチエン−2−イル)エタンアミド
5−メチル−チオフェン−2−カルボアルデヒドを用い、実施例180の操作に従った。
HPLC Rt=3.25分;m/z M+=468。
(2S)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(3−フルオロ−5−メチルチエン−2−イル)−N,N−ジメチルエタンアミド
3−フルオロ−5−メチル−チオフェン−2−カルボアルデヒドを用い、実施例178の操作に従った。
HPLC:Rt=3.20分;m/z M+=486
3−ブロモ−5−メチル−2−チオフェンカルボアルデヒド(1.00g)を乾燥1,4−ジオキサン(8ml)に溶かした。モレキュラーシーブ(4Å、2g)、1,3−プロパンジオール(9ml)、p−トルエンスルホン酸(362mg)を添加し、その混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。モレキュラーシーブを濾過で除去し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合した層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して黄色油(1g)にまで濃縮した。
1H−NMR(CDCl3、400MHz):6.60ppm(s,1H); 5.72ppm(s,1H);4.23ppm(m,2H);3.98ppm(m,2H);2.44ppm(d,3H);2.22ppm(m,1H);1.42ppm(m,1H)。
窒素雰囲気下、−78℃での2−(3−ブロモ−5−メチル−チオphen−2−イル)−[1,3]ジオキサン(1.16g)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中溶液に、ヘキサン中1.6M n−ブチルリチウム(3.30ml)を滴下した。15分攪拌した後、N−フルオロ−ベンゼン−スルホニル−イミド(1.66g)を少しずつ添加した。溶液を−78℃でさらに10分間攪拌し、放置して室温にまで加温し、ついでさらに60分間攪拌した。反応物を水(5ml)でクエンチし、ジエチルエーテル(20ml)で希釈し、1N水酸化ナトリウム(30ml)で洗浄した。水相をジエチルエーテル(2x10ml)で再び洗浄し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を1,4−ジオキサン(15ml)および水(10)に溶かし、p−トルエンスルホン酸(837mg)を添加し、その溶液を室温で一夜攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10ml)で中和し、エーテルで2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下(200ミリバール)で蒸発させた。残りのジオキサンを減圧下で蒸留して除去し、残渣をさらにフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ジクロロメタン 55/45)に付して精製し、3−フルオロ−5−メチル−チオフェン−2−カルボアルデヒドを約70%の純度の無色油(366mg)として得た。
1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ 9.93ppm(s,1H);6.62ppm(s,1H);2.52ppm(m,3H)。
化合物183−206、213、215、218、222−225を方法1を介して調製した。化合物207、208、216を方法2を介して調製した。化合物209−212、214、217、219−221および226を方法5を介して調製した。
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−Diフルオロフェニル)−2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン
無水ジクロロメタン(2mL)中のアゼチジノール(実施例15)(57mg)を−5℃で攪拌し、ジエチルアミノ三フッ化硫黄(50μL、過剰量)を一度に加えた。混合物を室温で一夜放置し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(3mL)を添加した。その混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、有機相を疎水性フリットを用いて分離し、窒素で吹き飛ばした。その粗反応混合物を質量関連の自動分取性システムを用いて精製し、(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン(26mg)を白色固体として得た。
HPLC Rt=3.34分、m/z [M+H]+=514
錠剤
a) 本発明の化合物 50.0mg
ラクトース 70.0mg
微結晶セルロース 70.0mg
架橋ポリビニルピロリドン 8.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
圧縮重量 200.0mg
本発明の化合物、微結晶セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリドンを500ミクロンのシーブを介して篩にかけ、適当なミキサーにてブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを250ミクロンのシーブを通して篩にかけ、有効成分とブレンドする。そのブレンドを適当なパンチを用いて錠剤に圧縮する。
ラクトース 120.0mg
プレゲル化澱粉 20.0mg
架橋ポリビニルピロリドン 8.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
圧縮重量 200.0mg
本発明の化合物、ラクトースおよびプレゲル化澱粉を一緒にブレンドし、水を用いて顆粒にする。湿式塊を乾燥させ、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを250ミクロンのシーブを介するスクリーンに付し、当該顆粒とブレンドする。得られたブレンドを適当な打錠用パンチを用いて圧縮する。
a) 本発明の化合物 50.0mg
ラクトース 148.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
充填重量 200.0mg
本発明の化合物およびプレゲル化澱粉を500ミクロンメッシュのシーブを介するスクリーンに付し、一緒にブレンドし、ステアリン酸マグネシウム(250ミクロンシーブを介して調和させた)を用いて表面を滑らかにする。そのブレンドを適当な大きさのハードゼラチンカプセルに充填する。
ラクトース 132.0mg
ポリビニルピロリドン 8.0mg
架橋ポリビニルピロリドン 8.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
充填重量 200.0mg
本発明の化合物およびラクトースを一緒にブレンドし、ポリビニルピロリドン溶液を用いて顆粒にする。その湿式塊を乾燥させて粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを250ミクロンシーブを介するスクリーンに付し、該顆粒とブレンドする。得られたブレンドを適当な大きさのハードゼラチンカプセルに充填する。
%w/v
本発明の化合物 0.10
注射用水(B.P.) 100.00まで適量
塩化ナトリウムを加えて溶液の張力を調整し、希酸またはアルカリを用いて、または適当なバッファー塩を添加することで、そのpHを最大の安定性が得られるpHにを調節し、および/または本発明の化合物の溶解を容易にしてもよい。また、共溶媒などの可溶化剤を添加して本発明の化合物の溶解を容易にしてもよい。酸化防止剤および金属キレート化塩を配合してもよい。その溶液を水で最終容量として清澄とし、そのpHを再び測定し、必要ならば調節し、1mg/mlの式(I)の化合物を得た。
この溶液を、例えば、アンプル、バイアルまたはシリンジに充填かつ密封することで注射用に包装してもよい。そのアンプル、バイアルまたはシリンジに無菌状態で充填し(例えば、該溶液を滅菌濾過し、無菌状態の下で滅菌アンプルに充填してもよい)および/または最終的に(例えば、許容されるサイクルの一つを用いてオートクレーブにて加熱することで)滅菌処理に付してもよい。その溶液を不活性な窒素雰囲気下で包装してもよい。
この溶液をアンプルに充填し、そのガラスを融解させて密封し、最終的に滅菌処理するのが好ましい。
さらには、同様の方法にて、各々、0.5、2および5mg/mlの本発明の化合物を提供するように、0.05、0.20および0.5%w/vの本発明の化合物を含有する滅菌処方を調製する。
該アッセイに用いたアッセイバッファーは:50mM HEPES、10mM MgCl2、0.125mg/ml BSAであり、KOHでpHを7.4に調整した。
アッセイバッファーにおけるhOT−CHO膜を0.3mg蛋白/mlの濃度で調製した。まず、試験化合物をDMSOに(10mMまで)溶かし、DMSOにて希釈した(ベックマン・バイオメクFX)。1μlの化合物をバイオメクFXを用いてブラック384アッセイプレート(NUNC)に移した。アッセイバッファーにおける20μlの1nM Bodipy TMR Oxytocin(パーキン・エルマー)をすべてのウェルに加え(ラボシステムズ マルチドロップ)、ついで20μlの膜をすべてのウェルに加えた(マルチドロップ)。プレートを室温で60分間インキュベートした。
上記した試験にて、本発明の化合物は、一般に、7ないし11の範囲にあるpKi値を有する。すなわち、実施例1ないし227の化合物は、8.5ないし10.8の範囲にあるpKiを有する。
本発明の化合物は治療上活性な用量で本質的に毒性ではない。実施例10の化合物を300mg/kgまでの用量でラットに4日間経口投与しても、何ら有害な毒性作用は観察されなかった。
Claims (11)
- 式(I):
R1は2−インダニル基であり;
R2はC1−6アルキル(C1−2アルコキシ、C1−2アルキルチオ、ジ(C1−2アルキル)アミノまたはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよい)またはC3−6シクロアルキルであるか、またはO、SまたはNより選択されるただ一つのヘテロ原子を含有する5−6員の複素環基であり、その場合、窒素原子は水素原子あるいはメチルまたはエチル基を有し;
R3は置換されていてもよいフェニル、5または6員のヘテロアリール基あるいは9−10個の環原子を含有する縮合二環式環系(炭素環基であってもよく、あるいはO、SまたはNより選択される3個までのヘテロ原子を含有してもよく、その縮合環の一方はベンゼンである)であり;
R4はOHまたはOC1−4アルキル(C1−4アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい)あるいはNR5R6であり;
R5は水素、C1−6アルキル(C1−4アルコキシで置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキルであり;
R6は水素、メチル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C2−4アルキル[カルボキシル、C1−4アルキルスルホニルまたはC1−4アルコキシカルボニルより選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよい]、C2−4アルキル[ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシまたはNR7R8から選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで、R7およびR8は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはそれらの結合する窒素原子と一緒になってO、SまたはNより選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい3−7員の飽和複素環式環を形成し(その複素環基はC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ(C3−6シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキルまたはNRcRdから選択される1ないし3個の基で置換されていてもよく、ここで、RcおよびRdは、各々、独立してC1−3アルキル(C3−6シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい)またはC3−6シクロアルキルから選択される基である) ]であるか、またはR6はフェニルまたはベンジル基(1またはそれ以上のメトキシまたはベンジルオキシ基により置換されていてもよい)または置換されていてもよいヘテロアリールメチル基またはヘテロアリール基またはC3−7シクロアルキルであるか、またはCH2CONR9R10基(ここで、R9は水素またはC1−4アルキルであり、R10は水素、5または6員のヘテロアリール基により置換されていてもよいC1−4アルキルであるか、あるいはR9、R10およびそれらの結合する窒素原子が一緒になって5または6員の飽和複素環式環を形成し、ここでその6員の複素環基は酸素、硫黄または窒素より選択される一の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、その付加的な窒素原子は水素原子あるいはC1−4アルキルまたはC1−4アルカノイル基のいずれかを有する)であるか;あるいは
R5およびR6はそれらの結合する窒素原子と一緒になって複素環が酸素、硫黄および窒素より選択される一の付加的なヘテロ原子を含有してもよい3−7員の飽和複素環式環を形成し、ここで硫黄原子は酸化された形態 であってもよく、その付加的な窒素原子は水素原子またはC1−4アルキルまたはC1−4アルカノイル基またはC1−4アルキルスルホニル基またはC1−3アルコキシC2−4アルキル[その複素環基は1またはそれ以上のハロゲン原子あるいはC1−3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C3−6シクロアルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、各々、独立してC1−3アルキル(C3−6シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい)またはC3−6シクロアルキルから選択される基である)より選択される一の基により置換されていてもよい]のいずれかを有する]
で示される化合物および/またはその生理学上許容される塩。 - R4がヒドロキシまたは基NR5R6であるところの、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2が1−メチルプロピルまたは2−メチルプロピルから選択される基であるところの、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3が置換されていてもよいフェニル基であるところの、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3が5または6員のヘテロアリール基であるところの、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3が、炭素環基であってもよく、あるいはO、SまたはNから選択される3個までのヘテロ原子を含有してもよく、縮合環の一方がベンゼンである、9−10個の環原子を含有する縮合二環式環系であるところの、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3がフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2,4,5−トリフルオロフェニルまたは2,4,6−トリフルオロフェニル、2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、2−フルオロ−4−メトキシフェニル、2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−4−ジメチルアミノメチルフェニル、2−フルオロ−4−ヒドロキシメチルフェニル、3−フルオロ−4−(4−モルホリノ)フェニル、3−フルオロ−4−カルボキシメチルオキシフェニル、3−フルオロ−4−t−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル、3−フルオロ−4−ジメチルアミノカルボニルオキシフェニル、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、4−メチルスルホニルフェニル、4−メチルアミノカルボニルフェニル、4−アミノカルボニルフェニル、4−メチルアミノスルホニルフェニル、3−(3−ピラゾリル)フェニル、4−(3−ピラゾリル)フェニル、4−(4−ピラゾリル)フェニル、4−(3−ピリジル)フェニル、4−(2−ピリジルフェニル)、4−(2−イミダゾリル)フェニル、3−(2−イミダゾリル)フェニル、4−(1−t−ブチル−テトラゾール−5−イル)フェニル、4−メチルアミノフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−ジエチルアミノフェニル、4−アセチルアミノフェニル、3−アセチルアミノフェニル、4−ヒドロキシ−3−アセチルアミノフェニル、4−メチルスルホニルアミノフェニル、4−N−メチルピペラジノフェニル、4−N−ピロリジノフェニル、2−フルオロ−4−(4−モルホリノ)フェニル、4−(4−モルホリノ)フェニル、4−(4−ヒドロキシピペリジノ)フェニル、2−フルオロ−4−(4−ヒドロキシピペリジノ)フェニル、3−(1−ピラゾリル)フェニル、4−(1−ピラゾリル)フェニル、4−(1−3,5−ジ−t−ブチルピラゾリル)フェニル、3−(1−イミダゾリル)フェニル、4−(1−イミダゾリル)フェニル、4−(1−1,2,4−トリアゾリル)フェニル、4−(1−1,2,3−トリアゾリル)フェニル、4−(2−4−t−ブチルチアゾリル)フェニル、4−(5−2−t−ブチルテトラゾリル)フェニル、4−(4−スピロ−1,3−ジオキソラニル)ピペリジノフェニル、4−(4−フルオロフェニル)フェニル、4−(4−エチルアミノスルホニルフェニル)フェニル、4−ジメチルアミノエトキシフェニル、3−(ジヒドロキシボリル)フェニル、2−フラニル、3−チエニル、3−フラニル、2−チエニル、4−ブロモ−2−チエニル、5−ブロモ−2−チエニル、5−クロロ−2−チエニル、3−フルオロ−5−メチル−2−チエニル、5−メチル−2−チエニル、5−メチル−2−フラニル、5−ブロモ−2−フラニル、4,5−ジメチル−2−フラニル、5−トリフルオロメチル−2−フラニル、2−フラニル−4−カルボン酸メチルアミド、2−フラニル−5−カルボン酸メチルアミド、2−ピリジル、6−メチル−2−ピリジル、6−メチル−3−ピリジル、6−メトキシ−3−ピリジル、6−ヒドロキシ−3−ピリジル、6−トリフルオロメチル−3−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、3,5−ピリミジニル、2−チアゾリル、2−メチル−4−オキサゾリル、2−エチル−4−オキサゾリル、2−シクロプロピル−4−オキサゾリル、2−トリフルオロメチル−4−オキサゾリル、2,5−ジメチル−4−オキサゾリル、4−チアゾリル、2−メチル−4−チアゾリル、2−トリフルオロメチル−4−チアゾリル、2−トリフルオロメチル−5−チアゾリル、1−メチル−4−ピラゾリル、1,3−ジメチル−5−ピラゾリル、5−(2−ピリジル)−2−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル、1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル、1,2,3−ベンゾチアジアゾール−6−イル、2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル、1−ベンゾフラン−5−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、1−ベンゾチエン−5−イル、1−ベンゾフラン−6−イル、1H−インドール−6−イル、1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル、1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、3−メチル−1,2−ベンゾイソキサゾール−5−イル、2−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル、1H−インドール−5−イル、2−メチル−1H−ベンゾフラン−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、1−ベンゾフラン−2−イルまたは1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルから選択される基であるところの、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R5が水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシC2−4アルキルから選択される基であり、R6が水素、C1−4アルコキシ、C2−4アルキル、1ないし3個のハロゲン原子により置換されているC1−4アルキル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されているC1−4アルキル、アルコキシにより置換されているアルキル、ヒドロキシにより置換されているアルキル、ジアルキルアミノにより置換されているアルキル、2−ベンジルオキシフェニル、ジメトキシベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールメチル、ヘテロアリール、NR7R8により置換されているアルキル(ここで、NR7R8は6−員の複素環式環を形成する)またはシクロアルキルであるか、またはNR5R6はアゼチジノ、3−ヒドロキシアゼチジノ、3−メトキシアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、4−ジメチルアミノピペリジノ、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、モルホリノ、置換されていてもよいピペラジノ環、チオモルホリノまたはスルホキシドまたはそのスルホンから選択される基であるところの、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- (2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−モルホリンアミド;
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド;
(2R)−N−(tert−ブチル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]エタンアミド;
(2R)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1R)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル}−2−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−N−イソプロピルエタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)エタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド;
(2R)−N−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチルエタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド;
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(3R,6R)−1−[(1R)−2−アゼチジン−1−イル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルエタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチル−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]エタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)エタンアミド;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)エタンアミド;
(3R,6R)−1−{(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−メトキシ−N−メチルエタンアミド;
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸;
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸メチル;
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸プロピル;
(2R)−(2,4−ジフルオロフェニル)[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタン酸1−(アセチルオキシ)エチル;
(2R)−N−(tert−ブチル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1R)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル}エタンアミド;
(2R)−N−(tert−ブチル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル}エタンアミド;
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]ピペラジン−2,5−ジオン;
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1R)−1−メチルプロピル]ピペラジン−2,5−ジオン;
(3R,6R)−1−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エタンアミド;
(2S)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−2−(5−メチルチエン−2−イル)エタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]エタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)エタンアミド;
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピペラジン−2,5−ジオン;
(2S)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(5−メチルチエン−2−イル)エタンアミド;
(2S)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(3−フルオロ−5−メチルチエン−2−イル)−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド;
(2R)−2−(1,2,3−ベンゾチアジアゾール−6−イル)−N−(tert−ブチル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド;
(2R)−2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピルエタンアミド;
(2R)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(tert−ブチル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]エタンアミド;
(2R)−2−(ベンゾフラン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)エタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)エタンアミド;
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−1−[(1R)−1−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピペラジン−2,5−ジオン;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(2−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(2−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−N−イソプロピルエタンアミド;
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−6−イソブチルピペラジン−2,5−ジオン;
(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−2−(1H−インドール−6−イル)−N,N−ジメチルエタンアミド;または
(2R)−2−(1−ベンゾチエン−5−イル)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルエタンアミド
から選択される化合物。 - 式(I):
R1は2−インダニル基であり;
R2はC1−6アルキル(C1−2アルコキシ、C1−2アルキルチオ、ジ(C1−2アルキル)アミノまたはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよい)またはC3−6シクロアルキルであるか、またはO、SまたはNより選択されるただ一つのヘテロ原子を含有する5−6員の複素環基であり、その場合、窒素原子は水素原子あるいはメチルまたはエチル基を有し;
R3は置換されていてもよいフェニル、5または6員のヘテロアリール基あるいは9−10個の環原子を含有する縮合二環式環系(炭素環基であってもよく、あるいはO、SまたはNより選択される3個までのヘテロ原子を含有してもよく、その縮合環の一方はベンゼンである)であり;
R4はOHまたはOC1−4アルキル(C1−4アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい)あるいはNR5R6であり;
R5は水素、C1−6アルキル(C1−4アルコキシで置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキルであり;
R6は水素、メチル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C2−4アルキル[カルボキシル、C1−4アルキルスルホニルまたはC1−4アルコキシカルボニルより選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよい]、C2−4アルキル[ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシまたはNR7R8から選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで、R7およびR8は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはそれらの結合する窒素原子と一緒になってO、SまたはNより選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい3−7員の飽和複素環式環を形成し(その複素環基はC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ(C3−6シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキルまたはNRcRdから選択される1ないし3個の基で置換されていてもよく、ここで、RcおよびRdは、各々、独立してC1−3アルキル(C3−6シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい)またはC3−6シクロアルキルから選択される基である)]であるか、またはR6はフェニルまたはベンジル基(1またはそれ以上のメトキシまたはベンジルオキシ基により置換されていてもよい)または置換されていてもよいヘテロアリールメチル基またはヘテロアリール基またはC3−7シクロアルキルであるか、またはCH2CONR9R10基(ここで、R9は水素またはC1−4アルキルであり、R10は水素、5または6員のヘテロアリール基により置換されていてもよいC1−4アルキルであるか、あるいはR9、R10およびそれらの結合する窒素原子が一緒になって5または6員の飽和複素環式環を形成し、ここでその6員の複素環基は酸素、硫黄または窒素より選択される一の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、その付加的な窒素原子は水素原子あるいはC1−4アルキルまたはC1−4アルカノイル基のいずれかを有する)であるか;あるいは
R5およびR6はそれらの結合する窒素原子と一緒になって複素環が酸素、硫黄および窒素より選択される一の付加的なヘテロ原子を含有してもよい3−7員の飽和複素環式環を形成し、ここで硫黄原子は酸化された形態 であってもよく、その付加的な窒素原子は水素原子またはC1−4アルキルまたはC1−4アルカノイル基またはC1−4アルキルスルホニル基またはC1−3アルコキシC2−4アルキル[その複素環基は1またはそれ以上のハロゲン原子あるいはC1−3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C3−6シクロアルキルまたはNReRf(ここで、ReおよびRfは、各々、独立してC1−3アルキル(C3−6シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい)またはC3−6シクロアルキルから選択される基である)より選択される一の基により置換されていてもよい]のいずれかを有する]
で示される化合物のうちで、R4がヒドロキシルである式(I)の化合物の製法であって、R4がNR5R6基であり、R5が水素であって、R6が2−ヒドロキシフェニルである式(I)の化合物を、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと、溶媒中で反応させ、その後、形成された生成物を水性アセトンと反応させることを含む方法。
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