CN109485598A - 一种去除氨基上喹啉保护基的新方法 - Google Patents

Abstract

一种去除氨基上喹啉保护基的新方法。以8‑酰氨基喹啉类化合物为原料，2‑碘酰基苯甲酸为氧化剂，在六氟异丙醇和水混合溶剂中，经过一步反应去除8‑酰氨基喹啉类化合物的酰胺部分氮原子上的喹啉基团。反应结束后，经中和、抽滤，萃取，柱层析等操作，即可得到得到伯酰胺类化合物。2‑碘酰基苯甲酸价廉易得，反应步骤仅有一步，反应具有操作简单、官能团兼容性好、区域选择性好、产品产率高等优点，应用前景广阔。

Description

一种去除氨基上喹啉保护基的新方法

本发明涉及一种去除氨基上喹啉保护基的新方法，具体的说是使用2-碘酰基苯甲酸氧化剂，在加热的条件下，在六氟异丙醇和水混合溶剂中，使8-酰氨基喹啉的酰胺部分氮原子上的喹啉基团经过一步反应去除的方法。该方法具有操作简单、官能团兼容性好、区域选择性好和产品产率高等优点。

背景技术

天然和非天然氨基酸衍生物是具有各种生物活性的重要化合物。通过天然氨基酸衍生物的功能化反应可以进一步扩展氨基酸化合物库并提供高价值的非天然氨基酸衍生物。但是，在对氨基酸衍生物官能化之前，必须对氨基酸的羧基基团进行保护，而在这些转化中经，酰胺和酯基基团常被选择作为保护基团。然后，理论上，在衍生化之后可以选择脱保护反应，例如：水解反应，使在它们在进一步用于化学生物学研究中之前将它们还原为羧基。然而，众所周知，α-氨基酰胺或α-氨基酸酯的酰胺基团和酯基基团不像普通的酰胺或酯那样容易直接水解成相应的酸，而且，如果使用苛刻的条件又可能会破坏这些结构复杂的氨基酸衍生物前体。

近年来，8-氨基喹啉基团(AQ)被广泛应用于有机合成化学。一方面，作为最强大的双齿导向基团之一，8-氨基喹啉基团本身被可以被官能化，生成各种取代的8-氨基喹啉衍生物。另一方面，它经常被用作为导向基，向分子中引入不同的官能团。然而，在这些衍生化反应之后，喹啉基团(Q)一般就没有用了。因此，如何有效地去除它们，获得有利于下一步实验的目标分子是一个迫切需要解决的问题，特别是在氨基酸化学中。但是，文献调研表明，去除酰胺氮原子上Q这类保护基团的方法十分有限。以Q为保护基的α-氨基芳酰胺类化合物目前有三种方法将酰胺保护基转化成羧基：1)在臭氧氛围中，用羟胺处理α-氨基芳酰胺类化合物，经过两步反应使芳酰胺部分转化成羧基，Berger，M.；Chauhan，R.；Rodrigues，C.A.B.；Maulide，N.Chemistry-A European Journal 2016，22(47)，16805-16808，Chaudhary，P.； Gupta，S.；Muniyappan，N.；Sabiah，S.；Kandasamy，J.Green Chemistry 2016，18(8)，2323-2330； 2)在硝酸铈铵的促进下，先将α-氨基芳酰胺类化合物的芳酰胺部分转化成一级酰胺，而这里的芳基必须是5-甲氧基喹啉(MQ)，然后再将这个一级酰胺转化成羧基，He，G.；Zhang，S.-Y.； Nack，W.A.；Li，Q.；Chen，G.Angewandte Chemie-InternationalEdition 2013，52(42)， 11124-11128；3)双氧水在碱性条件下将芳酰胺部分转化成羧基，Feng，Y.；Chen，G.Angewandte Chemie-International Edition 2010，49(5)，958-961。

虽然上述三种方法可以将芳酰胺转化成相应的羧酸衍生物，但是，为了使酰胺芳基C-N 键断裂策略在化学生物学中更适用，在该领域至少还要解决三个主要困难：1)高选择性裂解芳基C-N键，不影响低键能的其它化学键；2)在温和条件下应活化芳基C-N键；3)确保在氧化反应条件下分子中其它活性官能团不发生降解，手性化合物发生消旋化反应等副反应。

发明内容

本发明以8-酰氨基喹啉类化合物为原料，2-碘酰基苯甲酸为氧化剂，在六氟异丙醇和水混合溶剂中，经过一步反应去除8-酰氨基喹啉类化合物的酰胺部分氮原子上的喹啉基团。本发明的目的在于建立一种简单、有效和高选择性的脱除酰胺氮原子上的喹啉保护基的方法。为实现上述目的，本发明提供的方法是在室温和加热下进行，通过一步反应即可将8-酰氨基喹啉类化合物的喹啉保护基脱除，高产率的得到伯酰胺类化合物，该方法具有操作简单、官能团兼容性好、区域选择性好和产品产率高等优点。

本发明采用的技术方案如下：

其中：

反应物为8-酰氨基喹啉类化合物；

取代基R¹选自邻苯二甲酰亚胺基，取代氨基；

取代基R²选自氢，甲基，丙基，甲酯丙酸基，甲酯2-烯丁酸基；

取代基R³选自氢；

反应的促进剂为2-碘酰基苯甲酸；

反应在六氟异丙醇和水混合溶剂中进行；

反应在室温或者加热下进行。

综上所述，本发明的方法中，反应步骤仅需一步。反应所使用的2-碘酰基苯甲酸是易得的化学化工产品；在使用2倍量的2-碘酰基苯甲酸时，反应能达到很好的效果，反应过程简单。在六氟异丙醇和水混合溶剂中，原料8-酰氨基喹啉类化合物脱除喹啉基团生成伯酰胺类化合物。总之，本发明方法条件温和，技术难度低，化学选择性高，易于操作。本发明方法反应结束以后只需要将反应混合进行萃取，柱层析后即可得到伯酰胺类产物。这些优点有利于该发明方法应用于大规模工业化生产。

具体实施方法：

下面通过实例详述本发明。当然，本发明不限于下述的实例。

实例1

向圆底烧瓶(25毫升)中加入1a(103毫克，0.3毫摩尔)，2-碘酰基苯甲酸(168毫克，0.6毫摩尔)，在2毫升六氟异丙醇和水混合溶剂中，使反应混合物在室温或者加热下充分反应(通过TLC监测整个反应过程)。反应完成后，将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭(10毫升)，将混合物用二氯甲烷(3×5毫升)萃取，合并有机相，然后将有机溶剂真空浓缩。通过柱色谱法纯化浓缩物(乙酸乙酯和石油醚作为淋洗液)得到白色伯酰胺固体2a(58毫克，89％)。

2-邻苯二甲酰亚胺基丙酰胺(2a)

白色固体。熔点：208-211℃；产率：89％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.87(dd，J＝5.2，3.2 Hz，2H)，7.75(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，6.02(s，1H)，5.65(s，1H)，4.95(q，J＝7.4Hz，1H)，1.72(d， J＝7.2Hz，3H).¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ171.38，167.77，134.37，131.81，123.63，49.17， 15.39.

2-邻苯二甲酰亚胺基戊酰胺(2b)

白色固体。熔点：160-162℃；产率：90％，¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ7.88-7.83(m，2H)，7.74 (m，2H)，6.27(s，1H)，5.92(s，1H)，4.80(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，2.33-2.27(m，1H)，2.08-2.03(m， 1H)，1.33-1.27(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ171.55，168.15， 134.38，131.61，123.64，54.25，30.80，19.64，13.40.

4-邻苯二甲酰亚胺基-4-甲酰胺基丁酸甲酯(2c)

白色固体。熔点：144-147℃；产率：85％，¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ7.85-7.83(m，2H)， 7.76-7.72(m，2H)，6.38(s，1H)，5.99(s，1H)，4.82(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.59(s，3H)，2.56-2.48 (m，2H)，2.40-2.30(m，2H).¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ172.92，170.60，167.99，134.46，131.59， 123.69，53.19，51.90，30.85，24.24.

5-邻苯二甲酰亚胺基-5-甲酰胺基-2-烯-戊酸甲酯(2d)

白色固体。熔点：156-159℃；产率：86％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89-7.81(m，2H)， 7.80-7.72(m，2H)，6.83-6.75(m，1H)，6.25(s，1H)，5.96(s，1H)，5.90-5.82(m，1H)，4.92(dd，J＝10.4，5.2Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.24-3.03(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.05，167.74， 166.22，143.23，134.59，131.39，124.45，123.83，52.60，51.61，31.54.

2-邻苯二甲酰亚胺基-3-氧乙酰基苯丙酰胺(2e)

白色固体。熔点：128-130℃；产率：87％，¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ7.73-7.71(m，2H)， 7.67-7.64(m，2H)，7.35(d，J＝7.3Hz，2H)，7.21-7.14(m，3H)，6.75(d，J＝10.4Hz，1H)，6.62(s， 1H)，5.78(s，1H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H)，2.11(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ169.41， 168.51，167.32，135.87，134.39，131.07，129.05，128.54，127.48，123.63，72.56，56.88，21.12。

Claims (1)

1.一种去除氨基上喹啉保护基的新方法，以8-酰氨基喹啉类化合物为原料，2-碘酰基苯甲酸为氧化剂，在六氟异丙醇和水混合溶剂中，在室温和加热下，经过一步反应去除8-酰氨基喹啉类化合物的酰胺部分氮原子上的喹啉基团，高产率的得到伯酰胺类化合物。

其中：

反应物为8-酰氨基喹啉类化合物；

取代基R¹选自邻苯二甲酰亚胺基，取代氨基；

取代基R²选自氢，甲基，丙基，甲酯丙酸基，甲酯2-烯丁酸基；

取代基R³选自氢；

反应的促进剂为2-碘酰基苯甲酸；

反应在六氟异丙醇和水混合溶剂中进行；

反应在室温或者加热下进行。