KR20040065285A - 옥시토신 길항제로서의 치환된 디케토피페라진 - Google Patents

옥시토신 길항제로서의 치환된 디케토피페라진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 유도체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한 화학식 (I)의 신규 화합물 및 그의 제조 방법도 개시되었다.
<화학식 I>
상기 식에서, 치환체들은 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

옥시토신 길항제로서의 치환된 디케토피페라진 {Substituted Diketopiperazines as Oxytocin Antagonists}
USP 5817751에는 다양한 디케토피페라진 유도체를 합성하는 조합 및 고체 상 방법 및 다양한 디케토피페라진 유도체의 라이브러리를 구축하기 위한 이러한 방법들의 용도가 기재되어 있다.
WO 99/47549에는 프럭토스 1,6-비스포스페이트 저해제 (FBPase)로서의 3-벤질-2,5-디케토피페라진 유도체를 포함하는 디케토피페라진 유도체가 기재되어 있다. WO 99/38844에는 N-[(지방족 또는 방향족) 카르보닐]-2-아미노아세트아미드 화합물을 제조하고, 이들을 고리화시켜 특히 디케토피페라진 유도체를 수득하는 방법이 기재되어 있다.
WO 99/37304에는 Xa 인자 저해제인 옥사피페라지닐 화합물을 포함하는 옥사헤테로시클릴 화합물이 기재되어 있다.
옥시토신 호르몬은 잠재적인 자궁 수축제이고, 분만을 유도하거나 또는 자궁을 확대시키는데 사용된다. 또한 자궁 옥시토신 수용체의 밀도는 임신 중에 100 배 초과로 유의하게 증가하고 분만 중에 최대가 된다 (조기 및 정상 분만). 조기 출산/분만 (24 주와 37 주 사이)은 영아 사망/이환의 약 60％를 야기하므로, 자궁에 대한 옥시토신의 작용을 저해하는 화합물, 예를 들어, 옥시토신 길항제는 조기 분만을 예방 또는 조절하는데 유용함이 틀림 없다.
본 발명의 발명자들은 옥시토신 수용체의 선택적인 길항제로서 특히 유용한 활성 수준을 나타내는 일군의 디케토피페라진 유도체를 발견하였다.
본 발명은 잠재적이고 선택적인 옥시토신 길항제로서의 일군의 디케토피페라진 유도체의 용도, 이들 중의 신규 화합물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 유도체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 히드록실기로 임의로 치환되고, 임의로 치환된 벤젠 고리에 융합된 아릴(C1-4)알킬 또는 5원 내지 7원 시클로알킬기이고;
R2는 C1-6알킬 (C1-2알콕시, C1-2알킬티오, 디(C1-2알킬)아미노 또는 C3-6시클로알킬기로 임의로 치환됨) 또는 C3-6시클로알킬, 또는 O, S 또는 N 중에서 선택되는 단일 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기이고, 이 때, 질소 원자는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸기를 수반하고;
R3은 임의로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴기, 또는 카르보시클릭기이거나 또는 O, S 또는 N 중에서 선택되는 헤테로원자를 3 개 이하로 함유할 수 있는 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는 융합 비시클릭 고리 시스템이고, 이 때 융합 고리 중 하나는 벤젠이고;
R4는 OH 또는 OC1-4알킬 (C1-4알킬카르보닐옥시로 임의로 치환됨) 또는 NR5R6이고;
R5는 수소, C1-6알킬 (C1-4알콕시로 임의로 치환됨) 또는 C3-7시클로알킬이고;
R6은 수소, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, C1-4알킬 [카르복실, C1-4알킬술포닐 또는 C1-4알콕시카르보닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨], C2-4알킬 [할로겐, 히드록시, C1-4알콕시 또는 NR7R8중에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 이 때, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 추가로 O, S 또는 N 중에서 선택되는 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 (이 때, 이 헤테로시클릭기는 C1-3알킬, 히드록시, C1-3알콕시 (C3-6시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬 또는 NRcRd중에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환될 수 있고, 이 때, Rc및 Rd는 각각 독립적으로 C1-3알킬 (C3-6시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환됨) 또는 C3-6시클로알킬기임)] 또는 R6은 페닐 또는 벤질기 (하나 이상의 메톡시 또는 벤질옥시기로 임의로 치환됨) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴메틸기 또는 헤테로아릴기 또는 C3-7시클로알킬 또는 CH2CONR9R10기이고, 이 때, R9는 수소 또는 C1-4알킬이고 R10은 수소, 5원 또는 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R9, R10및 이들이 결합된 질소 원자가 함께 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 때, 6원 헤테로시클릭기는 산소, 황 또는 질소 중에서 선택되는 추가적인 헤테로원자를 가질 수 있고, 이 추가적인 질소 원자는 수소 원자 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알카노일기를 수반하거나; 또는
R5및 R6이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 때, 이 헤테로사이클은 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 추가적인 헤테로원자를 가질 수 있고, 이 때, 황 원자는 산화된 형태, 예컨대, SO2일 수 있고 추가적인 질소 원자는 수소 원자 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알카노일기 또는 C1-4알킬술포닐기 또는 C1-3알콕시C2-4알킬을 수반한다 [이 때, 이 헤테로시클릭기는하나 이상의 할로겐 원자, 또는 C1-3알킬, 히드록시, 옥소, C3-6시클로알킬 또는 NReRf중에서 선택되는 기로 치환될 수 있고, 이 때, Re및 Rf는 각각 독립적으로 C1-3알킬 (C3-6시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환됨) 또는 C3-6시클로알킬 중에서 선택되는 기임].
본 발명은 또한 화학식 (I)의 신규 화합물을 제공한다. 화학식 (I)의 신규 화합물의 특히 유용한 군은 R1이 히드록실에 의해 임의로 치환된 2-인다닐이고, 더욱 특히 2-인다닐기이고, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 유도체이다. 화학식 (I)의 신규 화합물의 더 유용한 군은 R1이 2-페네틸이고 R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 유도체이다.
화학식 (I)의 화합물은 3 개 이상의 비대칭 중심, 즉, 각각 치환체 R1, R2및 R3을 수반하는 탄소 원자를 함유하며, 화학식 (I)이 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 치환체 R3는 하나 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있고, 화학식 (I)이 모든 가능한 호변이성체 형태 및 그의 혼합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
R1, R2, R3또는 R4기 중 하나 이상이 염기성 또는 산성기를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 생리학상 허용가능한 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있고, 본원에 인용된 화학식 (I)의 화합물은 이러한 염을 포함한다.
본원에서 사용된, "생리학상 허용가능한 유도체" 또는 "제약상 허용가능한 유도체"라는 용어는 임의의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 예를 들어, 에스테르 또는 카르바메이트, 또는 이러한 전구약물의 염 또는 용매화물을 의미하고, 이것은 수용자에게 투여할 때 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 활성 대사물질 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 제약상 허용가능한 바람직한 유도체는 염 및 용매화물이다.
본원에서 사용된, "전구약물"이라는 용어는 신체 내에서, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해에 의해 활성 형태로 전환되어 의학적 효과를 갖는 화합물을 의미한다. 제약상 허용가능한 전구약물은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기재되어 있고, 둘다 본원에 참고 문헌으로 인용되었다. 에스테르들은 그 자체로 활성을 가질 수 있고(거나) 인체 내의 생체 내 조건 하에 가수분해가능할 수 있다. 제약상 허용가능하고 생체 내 가수분해가능한, 적합한 에스테르기는 인체 내에서 쉽게 분해되어 모산 (parent acid) 또는 그의 염으로 전환되는 것을 포함한다. 이러한 에스테르의 예로는 알킬 및 1-(아세틸옥시)에틸 에스테르가 포함된다.
기 또는 기의 일부로서의 알킬이라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, t-부틸, 펜틸 또는 헥실기를 가리킨다.
기 또는 기의 일부로서의 C3-6시클로알킬이라는 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기를 포함한다. C3-7시클로알킬이라는 용어는 또한 시클로헵틸도 포함한다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리킨다.
별도로 명기하지 않으면, 임의로 치환된 페닐이라는 용어는 할로겐, 히드록시, C1-4알킬 (1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 NRgRh[이 때, Rg는 수소 또는 C1-4알킬이고 Rh는 수소, C1-4알킬이거나, 또는 Rg및 Rh가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성하고, 이 고리는 포화 고리이고, 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 추가적인 헤테로원자를 가질 수 있음]로 임의로 치환됨), C1-4알킬술포닐, 카르복실, C1-4알콕시카르보닐, 디(C1-4알킬)아미노카르보닐옥시, C1-4알콕시 (1 내지 3 개의 할로겐 원자, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-(C1-4알킬)아미노로 임의로 치환됨), 페닐 (할로겐 또는 알킬아미노술포닐로 임의로 치환됨), C1-4알콕시, NRaRb[이 때, Ra는 수소 또는 C1-4알킬이고 Rb는 수소, C1-4알킬, C1-4알카노일 또는 C1-4알킬술포닐이거나, 또는 Ra및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성하고, 이 고리가 포화 고리이고, 히드록실 또는 1 또는 2 개의 C1-4알킬기로 치환될 수 있거나 또는 디옥살란 고리로 스피로-융합될 수 있거나 또는질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 추가적인 헤테로원자를 가질 수 있고, 1 또는 2 개의 C1-4알킬기에 의해 치환될 수 있거나, 고리가 불포화 고리이고, 1 내지 3 개의 추가적인 질소 원자를 가질 수 있음], 5원 또는 6원 헤테로아릴기, 임의로 N-치환된 아미노카르보닐 또는 아미노술포닐기 (이 때, 치환체는 1 또는 2 개의 C1-4알킬기일 수 있음) 또는 디히드록시보릴기 중에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 페닐기를 가리킨다.
5원 헤테로아릴이라는 용어는 산소, 황 또는 질소 중에서 선택되는 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3 개의 추가적인 질소 원자를 갖고, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 포화 헤테로시클릭 또는 페닐기 중에서 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수 있는 5원 고리를 가리킨다. 이러한 5원 헤테로아릴기의 예로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이 포함되고, 이러한 헤테로사이클들은 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
6원 헤테로아릴기라는 용어는 1 내지 3 개의 질소 원자를 갖고, 1 내지 3 개의 C1-4알킬기 또는 트리플루오로메틸 또는 알콕시기로 치환될 수 있는 6원 불포화 고리를 가리킨다. 이러한 기의 예로는 피리딜, 메틸피리딜, 트리플루오로메틸피리딜, 피리미디닐 및 트리아지닐이 포함된다.
R3이 5원 또는 6원 헤테로아릴기일 때, 이것은 고리 내의 탄소 원자를 통해나머지 분자들과 연결된다.
R3이 융합 비시클릭 카르보시클릭 고리 시스템일 때, 이것은 예를 들어 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐기일 수 있다.
R3이 서로 동일 또는 상이할 수 있는 3 개 이하의 헤테로원자를 갖는 융합 비시클릭 시스템일 때, 이것은 편리하게는 6,5 또는 6,6 고리 시스템이고, 이 헤테로사이클은 일부 포화이거나 또는 이것이 융합된 벤젠 고리와 함께 헤테로아릴기를 형성할 수 있고, 이 헤테로사이클은 C1-4알킬 또는 할로겐 또는 할로알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 또는 카르보닐기를 가질 수 있다. 상기 R3기는 벤젠 고리 내의 탄소 원자 또는 헤테로시클릭기 내의 탄소 원자를 통해 나머지 분자들과 연결될 수 있다.
R3이 융합 6,6 헤테로아릴기일 때, 헤테로 고리는 1 내지 3 개의 질소 원자를 가질 수 있고, 이러한 헤테로아릴기의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,2,3 벤조트리아지닐 또는 1,2,4 벤조트리아지닐이 포함된다.
R3이 6,5 비시클릭 헤테로아릴기일 때, 5원 헤테로사이클은 O, S 또는 N 중에서 선택되는 헤테로원자를 갖고, 또한 추가로 1 또는 2 개의 질소 원자를 더 가질 수 있고, 헤테로시클릭 고리는 또한 1 또는 2 개의 C1-4알킬 또는 할로겐 또는 할로알킬로 치환되고(거나) 카르보닐기를 가질 수 있다. 이러한 6,5 비시클릭 헤테로아릴기의 예로는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조-옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조-옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴 또는 벤조트리아졸릴이 포함되고, 이 기들은 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
R3이 6,6 또는 6,5 비시클릭 헤테로시클릭기이고 헤테로사이클이 일부 포화일 때, 이것은 O, S 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 이러한 기의 예로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조피롤릴, 1,3-벤조디티올릴 1,4-벤조디옥사닐, 프탈릴, 티오프탈릴, 크로마닐 또는 크로메닐이 포함되고, 이 기들은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-4알킬기, 할로알킬로 치환될 수 있거나 또는 카르보닐기를 가질 수 있다.
R3이 벤젠 고리를 통해서 연결된 융합 비시클릭 헤테로아릴일 때, 이러한 기의 적합한 예로는 6-퀴놀리닐, 4-이소인돌리닐, 4-(N-메틸-이소인돌리닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 2-메틸-벤조-옥사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴 및 1-메틸 벤조트리아졸릴이 포함된다.
R3이 헤테로아릴 고리를 통해서 연결된 융합 비시클릭 헤테로아릴기일 때, 이것은 예를 들어, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐 또는 2-N-메틸인돌릴기일 수 있다.R3이 헤테로사이클이 일부 포화인 6,6 또는 6,5 헤테로시클릭기일 때, 이것은 편리하게는 그의 벤젠 고리를 통해 연결되고, 이것의 적합한 예로는 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조피롤, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴 및 1,4-벤조디옥사닐이 포함된다.
R3이 치환된 페닐기일 때, 상기 기는 편리하게는 불소, 염소, 브롬 C1-3알킬 (메틸), C1-3할로알킬 (트리플루오로메틸), C1-3알콕시 (메톡시, 에톡시), 할로알콕시 (트리플루오로메톡시), 아미노에톡시, 예를 들어 디메틸아미노에톡시, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 히드록시, 페닐 또는 페닐 (할로겐 또는 알킬아미노술포닐로 치환됨), NRaRb[여기서 Ra는 수소 또는 C1-2알킬이고 Rb는 C1-2알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, C1-3알킬아미노카르보닐이거나, 또는 NRaRb는 피롤리디노 또는 피페리디노 고리이고, 이 고리는 C1-2알킬, 히드록실 또는 2,2-1,3-디옥솔란기로 치환될 수 있거나 또는 NRaRb는 모르폴리노 또는 피페라지노기이고, 이 기는 1 또는 2 개의 C1-2알킬기로 치환될 수 있거나, 또는 NRaRb는 1 내지 4 개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴기임 (예컨대, 1-이미다졸릴, 1,2-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 치환체)], C1-3알킬술포닐, C1-3알킬아미노카르보닐, C1-3알킬아미노술포닐, 디히드록시보릴 또는 1 내지 4 개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 원자 헤테로아릴기로서 헤테로아릴기 중의 탄소 원자를 통해 페닐기에 연결되고 (예를 들어 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 테트라졸 5-일), 이 때 헤테로아릴기가 1 이상의 C1-4알킬기로 치환될 수 있는 기 중에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환체를 수반한다.
R3이 임의로 치환된 페닐인 적합한 R3기의 예로는 페닐, 할로페닐, 예컨대 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐 2,3,4-트리플루오로페닐 2,4,5-트리플루오로페닐 또는 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-플루오로-4,5-디메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-히드록시페닐, 2-플루오로-4-디메틸아미노메틸페닐, 2-플루오로-4-히드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-(4-모르폴리노)페닐, 3-플루오로-4-카르복시메틸옥시페닐, 3-플루오로-4-t-부틸옥시카르보닐메틸옥시페닐, 3-플루오로-4-디메틸아미노카르보닐옥시페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디플루오로-4-메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-메틸아미노카르보닐페닐, 4-아미노카르보닐페닐, 4-메틸아미노술포닐페닐, 3-(3-피라졸릴)페닐, 4-(3-피라졸릴)페닐, 4-(4-피라졸릴)페닐, 4-(3-피리딜)페닐, 4-(2-피리딜페닐), 4-(2-이미다졸릴)페닐, 3-(2-이미다졸릴)페닐, 4-(1-t-부틸-테트라졸-5-일)페닐, 4-메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-아세틸아미노페닐, 3-아세틸아미노페닐, 4-히드록시-3-아세틸아미노페닐, 4-메틸술포닐아미노페닐, 4-N-메틸피페라지노페닐, 4-N-피롤리디노페닐, 2-플루오로-4-(4-모르폴리노)페닐, 4-(4-모르폴리노)페닐, 4-(4-히드록시피페리디노)페닐, 2-플루오로-4-(4-히드록시피페리디노)페닐, 3-(1-피라졸릴)페닐, 4-(1-피라졸릴)페닐, 4-(1-3,5-디-t-부틸피라졸릴)페닐, 3-(1-이미다졸릴)페닐, 4-(1-이미다졸릴)페닐, 4-(1-1,2,4-트리아졸릴)페닐, 4-(1-1,2,3-트리아졸릴)페닐, 4-(2-4,-t-부틸티아졸릴)페닐, 4-(5-2-t-부틸테트라졸릴)페닐, 4-(4 스피로-1,3-디옥솔라닐)피페리디노페닐, 4-(4-플루오로페닐)페닐, 4-(4-에틸아미노술포닐페닐)페닐, 4-디메틸아미노에톡시페닐 또는 3-(디히드록시보릴)페닐이 포함된다.
R3이 5원 또는 6원 헤테로아릴기일 때, 이러한 기의 적합한 예로는 2-푸라닐, 3-티에닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 4-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-플루오로-5-메틸-2-티에닐, 5-플루오로-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-푸라닐, 5-브로모-2-푸라닐, 4,5-디메틸-2-푸라닐, 2,3-디메틸-5-티에닐, 5-트리플루오로메틸-2-푸라닐, 2-푸라닐-4-카르복실산 메틸아미드, 2-푸라닐-5-카르복실산 메틸아미드, 2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 6-히드록시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3,5-피리미디닐, 2-티아졸릴, 4-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-옥사졸릴, 2-에틸-4-옥사졸릴, 2-시클로프로필-4-옥사졸릴, 2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴, 2,5-디메틸-4-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2-트리플루오로메틸-4-티아졸릴, 2-트리플루오로메틸-5-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 1-메틸-4-피라졸릴, 1,3-디메틸-5-피라졸릴, 5-(2-피리딜)-2-티에닐, 2-(4-모르폴리노)-5-티아졸릴 또는 2-(4-메틸-1-피페라지노)-5-티아졸릴이 포함된다.
R3이 임의로 치환된 융합 비시클릭 고리 시스템일 때, 적합한 기의 예로는 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-6-일, 2-메틸-1,3-벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일, 1-벤조푸란-5-일, 1-메틸-1H-린돌-5-일, 1-벤조티엔-5-일, 1-벤조푸란-6-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일, 3-메틸-1,2-벤조이속사졸-5-일, 2-플루오로-1-벤조푸란-5-일, 1H-인돌-5-일, 2-메틸-1H-벤조푸란-5-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1-벤조푸란-2-일 또는 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일이 포함된다.
R1기가 임의로 치환된 벤젠 고리에 융합된 5원 내지 7원 시클로알킬 기일 때, 임의의 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 카르복스아미도 중에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기일 수 있다.
R1기가 아르알킬일 때, 아릴 잔기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 카르복스아미도 중에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 페닐이다.
적합한 R1기의 예로는 페네틸 또는 히드록실로 임의로 치환된 인다닐, 예를 들어, 2-인다닐, 1-히드록시-2-인다닐, 5-히드록시-2-인다닐이 포함된다. 적합한 R2기의 예로는 C3-4알킬, 예를 들어, 이소프로필, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필, C3-6시클로알킬, 예를 들어 시클로펜틸이 포함된다.
편리하게는 R4는 히드록시, C1-4알콕시, 예를 들어, 메톡시, 프로폭시, t-부톡시, 1-아세틸옥시에톡시 또는 NR5R6이다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 군은 R4가 히드록시 또는 NR5R6를 나타내거나 또는 더욱 바람직하게는 NR5R6을 나타낸다.
더 바람직한 화합물의 군은 화학식 (Ia)의 화합물이다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4기는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
편리하게는 R1은 히드록실로 임의로 치환된 2-페네틸 또는 2-인다닐이고, 더욱 특히 2-인다닐이다. 편리하게는 R2는 이소프로필, 1-메틸 프로필, 2-메틸프로필 또는 시클로펜틸 중에서 선택되는 기이고, 더욱 바람직하게는 R2는 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필 중에서 선택되는 기이다.
편리하게는 R3은 페닐, 할로페닐, 예컨대, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐 2,3,4-트리플루오로페닐 2,4,5-트리플루오로페닐 또는 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-플루오로-4,5-디메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-히드록시페닐, 2-플루오로-4-디메틸아미노메틸페닐, 2-플루오로-4-히드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-(4-모르폴리노)페닐, 3-플루오로-4-카르복시메틸옥시페닐, 3-플루오로-4-t-부틸옥시카르보닐메틸옥시페닐, 3-플루오로-4-디메틸아미노카르보닐옥시페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디플루오로-4-메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-메틸아미노카르보닐페닐, 4-아미노카르보닐페닐, 4-메틸아미노술포닐페닐, 3-(3-피라졸릴)페닐, 4-(3-피라졸릴)페닐, 4-(4-피라졸릴)페닐, 4-(3-피리딜)페닐, 4-(2-피리딜페닐), 4-(2-이미다졸릴)페닐, 3-(2-이미다졸릴)페닐, 4-(1-t-부틸-테트라졸-5-일)페닐, 4-메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-아세틸아미노페닐, 3-아세틸아미노페닐, 4-히드록시-3-아세틸아미노페닐, 4-메틸술포닐아미노페닐, 4-N-메틸피페라지노페닐, 4-N-피롤리디노페닐, 2-플루오로-4-(4-모르폴리노)페닐, 4-(4-모르폴리노)페닐, 4-(4-히드록시피페리디노)페닐, 2-플루오로-4-(4-히드록시피페리디노)페닐, 3-(1-피라졸릴)페닐, 4-(1-피라졸릴)페닐, 4-(1-3,5 디-t-부틸피라졸릴)페닐, 3-(1-이미다졸릴)페닐, 4-(1-이미다졸릴)페닐, 4-(1-1,2,4-트리아졸릴)페닐, 4-(1-1,2,3-트리아졸릴)페닐, 4-(2-4,-t-부틸티아졸릴)페닐, 4-(5-2-t-부틸테트라졸릴)페닐, 4-(4 스피로-1,3-디옥솔라닐)피페리디노페닐, 4-(4-플루오로페닐)페닐, 4-(4-에틸아미노술포닐페닐)페닐, 4-디메틸아미노에톡시페닐, 3-(디히드록시보릴)페닐, 2-푸라닐, 3-티에닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 4-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-플루오로-5-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-푸라닐, 5-브로모-2-푸라닐, 4,5-디메틸-2-푸라닐, 5-트리플루오로메틸-2-푸라닐, 2-푸라닐-4-카르복실산 메틸아미드, 2-푸라닐-5-카르복실산 메틸아미드, 2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-히드록시-3-피리딜, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3,5-피리미디닐, 2-티아졸릴, 2-메틸-4-옥사졸릴, 2-에틸-4-옥사졸릴, 2-시클로프로필-4-옥사졸릴, 2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴, 2,5-디메틸-4-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2-트리플루오로메틸-4-티아졸릴, 2-트리플루오로메틸-5-티아졸릴, 1-메틸-4-피라졸릴, 1,3-디메틸-5-피라졸릴, 5-(2-피리딜)-2-티에닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-6-일, 2-메틸-1,3-벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일, 1-벤조푸란-5-일, 1-메틸-1H-린돌-5-일, 1-벤조티엔-5-일, 1-벤조푸란-6-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일, 3-메틸-1,2-벤조이속사졸-5-일, 2-플루오로-1-벤조푸란-5-일, 1H-인돌-5-일, 2-메틸-1H-벤조푸란-5-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1-벤조푸란-2-일 또는 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일 중에서 선택되는 기이다.
편리하게는 R5기는 수소, C1-4알킬, 예를 들어 메틸, 또는 C1-4알콕시C2-4알킬, 예를 들어, 2-메톡시에틸이고, R6은 수소, C1-4알콕시, 예를 들어 메톡시, C1-4알킬, 예를 들어 메틸, n-프로필, 이소프로필 또는 t-부틸, 1 내지 3 개의 할로겐원자로 치환된 C1-4알킬, 예를 들어 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-플루오로에틸, 알콕시카르보닐 또는 카르복실로 치환된 C1-4알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐메틸 또는 카르복시메틸, 알콕시로 치환된 알킬, 예를 들어 메톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 히드록시로 치환된 알킬, 예를 들어 히드록시에틸, 또는 예를 들어 디알킬아미노로 치환된 알킬, 예를 들어 디메틸아미노에틸, 2-벤질옥시페닐, 디메톡시벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴메틸, 예를 들어 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 3-메틸이미다졸릴메틸, 헤테로아릴, 예컨대 티아졸릴, 예를 들어 2-1,3-티아졸릴, NR7R8로 치환된 알킬 [이 때, NR7R8은 6원 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피페리디노에틸 또는 모르폴리노에틸)를 형성], 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로헥실 중에서 선택되는 기이거나, 또는 NR5R6이 아제티디노, 3-히드록시아제티디노, 3-메톡시아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-디메틸아미노피페리디노, 4-메틸 1,4-디아제판-1-일, 모르폴리노, 임의로 치환된 피페라지노 고리, 예를 들어, N-메틸피페라지노, N-메탄술포닐피페라지노, N-2-메톡시에틸피페라지노, 티오모르폴리노 또는 그의 술폭시드 또는 술폰이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군은 R1이 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필 중에서 선택되는 기이고, R4는 히드록시이고(거나) 더욱 특히 NR5R6기인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 더 바람직한 군은 R5는 수소, C1-4알킬, 예를 들어 메틸, 또는 C1-4알콕시C2-4알킬, 예를 들어, 2-메톡시에틸 중에서 선택되는 기이고 R6은 수소, C1-4알콕시, 예를 들어 메톡시, C1-4알킬, 예를 들어 메틸, n-프로필, 이소프로필 또는 t-부틸, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4알킬, 예를 들어 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-플루오로에틸, 알콕시카르보닐 또는 카르복실로 치환된 C1-4알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐메틸 또는 카르복시메틸, 알콕시로 치환된 알킬, 예를 들어 메톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 히드록시로 치환된 알킬, 예를 들어 히드록시에틸, 디알킬아미노로 치환된 알킬, 예를 들어 디메틸아미노에틸, 2-벤질옥시페닐, 디메톡시벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴메틸, 예를 들어 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 3-메틸이미다졸릴메틸, 헤테로아릴, 예컨대, 티아졸릴, 예를 들어 2-1,3-티아졸릴, NR7R8로 치환된 알킬 [이 때, NR7R8은 6원 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피페리디노에틸 또는 모르폴리노에틸)를 형성], 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로헥실 중에서 선택되는 기이거나, 또는 NR5R6이 아제티디노, 3-히드록시아제티디노, 3-메톡시아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-디메틸아미노피페리디노, 4-메틸 1,4-디아제판-1-일, 모르폴리노, 임의로 치환된 피페라지노 고리, 예를 들어, N-메틸피페라지노, N-메탄술포닐피페라지노, N-2-메톡시에틸피페라지노, 티오모르폴리노 또는 그의 술폭시드 또는 술폰인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 더 바람직한 군은 R3이 페닐, 할로페닐, 예컨대 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐 2,3,4-트리플루오로페닐 2,4,5-트리플루오로페닐 또는 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-플루오로-4,5-디메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-히드록시페닐, 2-플루오로-4-디메틸아미노메틸페닐, 2-플루오로-4-히드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-(4-모르폴리노)페닐, 3-플루오로-4-카르복시메틸옥시페닐, 3-플루오로-4-t-부틸옥시카르보닐메틸옥시페닐, 3-플루오로-4-디메틸아미노카르보닐옥시페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디플루오로-4-메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-메틸아미노카르보닐페닐, 4-아미노카르보닐페닐, 4-메틸아미노술포닐페닐, 3-(3-피라졸릴)페닐, 4-(3-피라졸릴)페닐, 4-(4-피라졸릴)페닐, 4-(3-피리딜)페닐, 4-(2-피리딜페닐), 4-(2-이미다졸릴)페닐, 3-(2-이미다졸릴)페닐, 4-(1-t-부틸-테트라졸-5-일)페닐, 4-메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-아세틸아미노페닐, 3-아세틸아미노페닐, 4-히드록시-3-아세틸아미노페닐, 4-메틸술포닐아미노페닐, 4-N-메틸피페라지노페닐, 4-N-피롤리디노페닐, 2-플루오로-4-(4-모르폴리노)페닐, 4-(4-모르폴리노)페닐, 4-(4-히드록시피페리디노)페닐, 2-플루오로-4-(4-히드록시피페리디노)페닐, 3-(1-피라졸릴)페닐, 4-(1-피라졸릴)페닐, 4-(1-3,5 디-t-부틸피라졸릴)페닐, 3-(1-이미다졸릴)페닐, 4-(1-이미다졸릴)페닐, 4-(1-1,2,4-트리아졸릴)페닐, 4-(1-1,2,3-트리아졸릴)페닐, 4-(2-4,-t-부틸티아졸릴)페닐, 4-(5-2-t-부틸테트라졸릴)페닐, 4-(4 스피로-1,3-디옥솔라닐)피페리디노페닐, 4-(4-플루오로페닐)페닐, 4-(4-에틸아미노술포닐페닐)페닐, 4-디메틸아미노에톡시페닐, 3-(디히드록시보릴)페닐, 2-푸라닐, 3-티에닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 4-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-플루오로-5-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-푸라닐, 5-브로모-2-푸라닐, 4,5-디메틸-2-푸라닐, 5-트리플루오로메틸-2-푸라닐, 2-푸라닐-4-카르복실산 메틸아미드, 2-푸라닐-5-카르복실산 메틸아미드, 2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-히드록시-3-피리딜, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3,5-피리미디닐, 2-티아졸릴, 2-메틸-4-옥사졸릴, 2-에틸-4-옥사졸릴, 2-시클로프로필-4-옥사졸릴, 2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴, 2,5-디메틸-4-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2-트리플루오로메틸-4-티아졸릴, 2-트리플루오로메틸-5-티아졸릴, 1-메틸-4-피라졸릴, 1,3-디메틸-5-피라졸릴, 5-(2-피리딜)-2-티에닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-6-일, 2-메틸-1,3-벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일, 1-벤조푸란-5-일, 1-메틸-1H-린돌-5-일, 1-벤조티엔-5-일, 1-벤조푸란-6-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일, 3-메틸-1,2-벤조이속사졸-5-일, 2-플루오로-1-벤조푸란-5-일, 1H-인돌-5-일, 2-메틸-1H-벤조푸란-5-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1-벤조푸란-2-일 또는 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일 중에서 선택되는 기인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기를 포함한다:
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-모르폴린아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드,
(2R)-N-(tert-부틸)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]에탄아미드,
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1R)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소피페라진-1-일}-2-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-N-이소프로필에탄아미드,
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄아미드,
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드,
(2R)-N-시클로프로필-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드,
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸에탄아미드,
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드,
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
(3R,6R)-1-[(1R)-2-아제티딘-1-일-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸에탄아미드,
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸-N-[2-(메틸술포닐)에틸]에탄아미드,
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄아미드,
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아미드,
(3R,6R)-1-{(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메톡시-N-메틸에탄아미드,
(2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄산,
메틸 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트,
프로필 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트,
1-(아세틸옥시)에틸 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트,
(2R)-N-(tert-부틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1R)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소피페라진-1-일}에탄아미드,
(2R)-N-(tert-부틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소피페라진-1-일}에탄아미드,
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]피페라진-2,5-디온,
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1R)-1-메틸프로필]피페라진-2,5-디온,
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]에탄아미드,
(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-(5-메틸티엔-2-일)에탄아미드,
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]에탄아미드,
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에탄아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]피페라진-2,5-디온,
(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(5-메틸티엔-2-일)에탄아미드,
(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(3-플루오로-5-메틸티엔-2-일)-N,N-디메틸에탄아미드,
(2R)-2-(1-벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드,
(2R)-2-(1,2,3-벤조티아디아졸-6-일)-N-(tert-부틸)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드,
(2R)-2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드,
(2R)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(tert-부틸)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드,
(2R)-2-(벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드,
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)에탄아미드,
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)에탄아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-1-[(1R)-1-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]피페라진-2,5-디온,
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(2-플루오로-1-벤조푸란-5-일)-N,N-디메틸에탄아미드,
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(2-플루오로-1-벤조푸란-5-일)-N-이소프로필에탄아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-플루오로-1-벤조푸란-5-일)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-6-일)-N,N-디메틸에탄아미드,
(2R)-2-(1-벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드.
화학식 (I)의 화합물이 옥시토신의 작용을 저해하는 능력은 다양한 통상적인절차를 사용하여 측정될 수 있다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 랫 및 인간의 자궁 상의 옥시토신 수용체에 높은 친화도를 갖고, 이것은 통상적인 절차를 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 랫의 자궁 상의 옥시토신 수용체에 대한 친화도는 문헌 [Pettibone et al, Drug Development Research 30. 129-142 (1993)]에 기재된 절차에 의해 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 CHO 세포에서 인간 재조합 옥시토신 수용체에 높은 친화도를 나타내고, 이것은 편리하게는 문헌 [Wyatt et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001 (11) p1301-1305]에 기재된 절차를 사용하여 입증할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질환 및(또는) 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 질환 및(또는) 상태의 예로는 조기 분만, 월경통 및 자궁내막증이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 예정된 제왕절개 또는 3차 치료 기관으로 환자를 이송하기 전에 분만을 지연시키는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 동물, 예를 들어 가축의 수태율을 개선하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 따라서 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 생리학상 허용가능한 염을 요법에서 사용하기 위한 용도 및 특히 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효과를 길항하기 위한 의약으로 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효과를 길항하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염의용도를 제공한다.
다른 면에 따라서, 본 발명은 또한 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효과의 길항을 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염의 길항량을 투여하는 것을 포함하는, 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효과를 길항하는 방법을 제공한다.
당 업계의 숙련자는 본원에 인용된 치료가 확립된 질환 또는 증상의 치료 뿐만 아니라 예방으로까지 확대됨을 인지할 것이다.
치료에 사용하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료할 상태의 특성, 투여 경로 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있고, 궁극적으로는 담당 내과의에 의해 결정될 것임이 또한 인지될 것이다. 그러나, 일반적으로는 성인 인간을 치료하기 위해 사용되는 투여량은 투여 경로에 따라, 전형적으로 2 내지 800 ㎎/일의 범위 내에 있을 것이다.
따라서, 비경구 투여를 위한 1일 투여량은 전형적으로 2 내지 50 ㎎/일, 바람직하게는 5 내지 25 ㎎/일의 범위 내에 있을 것이다. 경구 투여를 위한 1일 투여량은 전형적으로 10 내지 800 ㎎/일, 예를 들어, 20 내지 150 ㎎/일의 범위 내에 있을 것이다.
원하는 투여량은 편리하게는 단일 투여량 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 투여량, 예를 들어, 1일에 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브투여량으로 제공될 수 있다.
요법에 사용할 경우, 본 발명의 화합물을 원 화합물 (raw chemical)로서 투여할 수 있지만, 활성 성분을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 대사적으로 불안정한 무독성 에스테르, 및 그의 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 및 임의로 다른 치료 및(또는) 예방 성분을 포함하는 제약 제제를 제공한다. 담체 (들)은 제제의 다른 성분들과 상용성이고 그의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 '허용가능'하여야 한다.
본 발명의 조성물은 특히 경구, 협측 (buccal), 비경구, 흡입 또는 통기, 이식 또는 직장 투여를 위해 제제화된 형태인 것을 포함한다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 통상적인 부형제, 예컨대, 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 전분 또는 폴리비닐피롤리돈의 점액; 충전제, 예를 들어, 락토스, 설탕, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수-전분, 인산칼슘 또는 소르비톨; 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 습윤제, 예컨대, 라우릴황산나트륨을 함유할 수 있다. 정제는 당 업계에 널리 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다. 경구용 액제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭실의 형태일 수 있거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 혼합하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액제는 통상적인 첨가제, 예컨대, 현탁화제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 포도당/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방;에멀젼화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용 오일을 포함), 예를 들어, 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 가용화제, 예컨대 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 또는 다른 제제, 예컨대 시클로덱스트린; 및 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 아스코르브산을 함유할 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌약 기재, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌약으로 제제화될 수 있다.
협측 투여를 위한 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지제의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여량 형태로 앰플에 담아서 또는 보존제를 첨가하고 다회 투여량 용기에 담아서 제공할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 제제화용 작용제, 예컨대, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균, 무발열원 물과 혼합하기위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 정제 및 캡슐의 경우 활성 성분을 0.1 내지 99％, 편리하게는 30 내지 95％, 및 액제의 경우 3 내지 50％ 함유할 수 있다.
R4가 NR5R6기인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 알칸올, 예를 들어, 메탄올 및(또는) 2,2,2-트리플루오로에탄올, 디옥산 또는 그의 혼합물 또는 할로탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 하기 화학식 (II)의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고,
R11은 수소이고,
R12는 C1-3알킬기 (예를 들어, 메틸)이다.
R11이 수소인 화학식 (II)의 화합물은 편리하게는 R11이 산성의 불안정한 질소 보호기이고 R12는 수소 또는 C1-3알킬인 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매 중의 산으로 처리한 후에, 출발 물질의 R12가 수소이면 할로겐화수소산 및 메탄올로 처리하고, 이어서 적합한 염기, 예컨대, 트리에틸아민을 첨가하거나, 또는 R11이 수소첨가분해가능한 질소 보호기이고, R12가 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 2,2,2-트리플루오로에탄올 중의 C1-3알킬인 화학식 (II)의 화합물을 적합한 촉매, 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에서 수소로 처리하여 동일반응계내 제조한다.
적합한 질소 보호기 R11의 예로는 알콕시카르보닐, 예를 들어, t-부틸옥시카르보닐 또는 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐기가 포함된다. R12가 C1-3알킬일 때, 이것은 편리하게는 에틸이거나 또는 더욱 특히 메틸이다. 적합한 산의 예로는 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 또는 유기산, 예컨대, 트리플루오로아세트산이 포함된다. 반응은 편리하게는 용매, 예컨대, 1,4-디옥산 또는 알칸올, 예를 들어, 메탄올 또는 그의 혼합물, 또는 할로탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 실시한다.
화학식 (II)의 화합물은 혼합된 하기 무수물 (III)과 하기 아민 (IV)의 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, R6및 R11은 상기 정의된 바와 같고,
R12는 수소이고,
R13은 페닐 또는 벤질기에 의해 임의로 치환된 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
반응은 바람직하게는 비양성자성 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 3차 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물 중에서 실시된다.
화학식 (III)의 화합물은 비양성자성 용매, 예를 들어, 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란 또는 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔 중에서 적합한 3차 유기 아민, 예를 들어, N-메틸모르폴린의 존재 하에서, 하기 N-보호된 아미노산 (V)을 상응하는 할로포르메이트 (VI; R13CO2X, 이 때 R13은 화학식 (III)에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 브롬)로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
R5가 수소인 아민 (IV)은 적합한 용매, 예컨대, 알칸올, 예를 들어 메탄올 중에서 하기 아미노산 (VII)을 알데히드 (VIII; R3CHO, 이 때, R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)로 처리한 후에, 이소니트릴 (IX; R6N = C, 이 때, R6은 화학식 I에 정의된 바와 같으나 수소는 아님)과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같고, R12는 수소이다.
별법으로, R1, R2및 R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, R11은 질소 보호기이고, R13은 카르복실 보호기인 화학식 (II)의 화합물은 용매, 예컨대, 알칸올, 예를 들어, 메탄올 또는 2,2,2-트리플루오로에탄올 중에서, R2는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고 R12는 카르복실 보호기인 아미노산 유도체 (VII)와 R3이 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 알데히드 (VIII)를 반응시킨 후에, R1이 화학식 (I)에 정의된 바와 같고 R11이 카르복실 보호기인 아미노산 (V), 및 R6이 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 이소니트릴 (IX)을 후속 첨가하여 제조할 수 있다.
R12가 C1-3알킬기인 화학식 (II)의 화합물은 또한 하기 카르복실산 (X) 또는 그의 활성 유도체를 R5및 R6이 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 아민 NHR5R6과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R11은 상기 정의된 바와 같고,
R12는 C1-3알킬기이다.
카르복실산 (X)의 적합한 활성 유도체의 예로는 펩티드 합성에서 통상적으로 사용되는 화합물, 예를 들어, 적합한 아민, 예컨대, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서의 벤조트리아졸-1-일옥시트리-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 반응으로부터 유도되는 화합물이 포함된다.
카르복실산 (X)는 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서 R5는 수소이고 R6은 2-히드록시페닐인 상응하는 화학식 (II)의 화합물을 카르보닐디이미다졸 또는 티오카르보닐디이미다졸과 반응시킨 후에, 상기 반응의 생성물을 수성 아세톤과 반응시켜 제조할 수 있다.
R6이 2-히드록시페닐인 화학식 (II)의 화합물은 편리하게는 R6이 2-베닐옥시페닐기인 상응하는 화합물의 촉매적 수소첨가분해 (예를 들어, Pd/H2)에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 면에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물은 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, R4가 히드록실인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서 R4가 NR5R6기이고 R5는 수소이고 R6은 2-히드록시페닐인 화학식 (I)의 화합물을 카르보닐디이미다졸 또는 티오카르보닐디이미다졸과 반응시킨 후에, 상기 반응의 생성물을 수성 아세톤과 반응시켜 제조할 수 있다.
R5는 수소이고 R6은 2-히드록시페닐인 화학식 (I)의 화합물은 R6이 2-베닐옥시페닐기인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수소 및 팔라듐 촉매를 사용하여 수소첨가분해하여 제조할 수 있다.
R4가 NR5R6기인 화학식 (I)의 화합물은 카르복실산 및 아민, 예컨대, NHR5R6으로부터 아미드를 제조하는 표준 조건 하에서 R4가 히드록실 또는 그의 활성 유도체인 화학식 (I)의 화합물을, R5및 R6이 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 아미노 NHR5R6과 반응시켜 제조할 수 있다.
따라서, 상기 아미드는 임의로 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서 R4가 히드록실인 화학식 (I)의 화합물을 활성화제, 예컨대, BOP (벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드) 또는 옥살릴 클로라이드로 처리한 후에, 상기 반응의 생성물을 아민 NHR5R6과 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, R4가 NR5R6기인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서 R5가 수소이고 R6은 2-히드록시페닐인 화학식 (I)의 화합물을 카르보닐디이미다졸 또는 티오카르보닐디이미다졸과 반응시킨 후에, 상기 반응의 생성물을 아민 NHR5R6과 반응시켜 제조할 수 있다.
R4가 OC1-4알킬 (C1-4알킬카르보닐옥시로 임의로 치환됨)인 화학식 (I)의 화합물은 에스테르의 제조를 위한 표준 조건 하에서 상응하는 카르복실산 (R4는 OH) 또는 그의 활성 유도체를 적절한 알콜 (R4OH) 또는 알킬 할라이드 (R4할라이드)와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 활성 유도체에는 산 할라이드, 혼합된 무수물, 펩티드 합성에서 통상적으로 사용되는 커플링 시약으로부터 형성된 화합물, 예를 들어, 카르보닐디이미다졸, 및 산의 염기성 염, 예를 들어, 알칼리 금속 염이 포함된다.
화학식 (IV)의 화합물은 표준 절차를 사용하여 다른 화학식 (IV)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, R5가 수소이고 R6이 2-벤질옥시페닐인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 유사한 반응을 실시하기 위해 상기 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 R5및 R6이 화학식 (I)에 정의된 다른 의미를 갖는 다른 화학식 (IV)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R1, R2및 R3중 임의의 치환체의 입체화학이 화학식 (Ia)에 나타낸 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 중간체 (III), (IV) 및 (VII)의 상응하는 단일 이성질체로부터 제조할 수 있고(거나) 다양한 이성질체 혼합물을 통상적인 절차에 의해 분리할 수 있다.
중간체 (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)는 공지된 화합물이거나 또는 구조가 유사한 화합물을 제조하는 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
R4가 OH인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 기재된 조건 하에서 상응하는 화학식 (II)의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다.
R4가 OH이거나 또는 R1, R2, R3기 또는 NR4R5중 하나가 염기성 또는 산성 중심을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 허용가능한 염은 상기 염기 또는 산을 요구되는 생리학상 허용가능한 산 또는 염기로 처리하여 제조할 수 있고, 이 반응은 편리하게는 상기 화학식 (I)의 화합물을 위한 용매 중에서 실시할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 허용가능한 유도체는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 상기 기재된 방법을 사용하여 화학식 (II)에 상응하는 적절한 중간체로부터 제조하거나 또는 이러한 유도체를 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 화학식 (I)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 따라서, 대사적으로 불안정한 에스테르는 표준 에스테르화 기법을 사용하여 유리 카르복실 또는 히드록실기를 에스테르화시켜 제조할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하지만, 본 발명의 실시양태를 제한하지 않는다.
일반적인 정제 및 분석 방법
분석 HPLC는 수펠코실 (Supelcosil) LCABZ+PLUS 컬럼 (3.3 ㎝ ×4.6 mM ID) 상에서, 물 중의 0.1％ HCO2H 및 0.01 M 암모늄 아세테이트 (용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.05％ HCO2H 및 5％ 물 (용매 B)로 용출하되, 3 ㎖/분의 유속에서 0 내지 0.7 분 0％ B, 0.7 내지 4.2 분 0％ 내지 100％ B, 4.2 내지 5.3 분 100％ B, 5.3 내지 5.5 분 0％ B의 용출 구배를 사용하여 실시하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 마이크로매스 (Micromass) 시리즈 2 또는 워터스 (Waters) ZQ 질량 분광계 상에서 양전하 분무 (electrospray positive) [(MH+및 M(NH4)+분자 이온을 얻기 위한 ES+ve] 또는 음전하 분무 (electrospray negative) [((M-H)-분자 이온을 얻기 위한 ES-ve] 모드를 사용하여 피손스 (Fisons) VG 플랫폼 분광계 상에 기록하였다.1H NMR 스펙트럼은 외부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하는 브루커 (Bruker) DPX 400 MHz 분광계를 사용하여 기록하였다. 바이오타게 (Biotage) 크로마토그래피는 디악스 코포레이션 (Dyax Corporation)에서 판매하는 장치 (플래시 40i 또는 플래시 150i) 및 케이피실 (KPSil)로 미리 팩킹된 카트리지를 사용하여 정제하는 것을 말한다. 질량 유도 오토프렙 (Mass directed autoprep)은 물질을 HPLCABZ+ 5 ㎛ 컬럼 (5 ㎝ ×1O mM i.d.) 상에서 물 중의 HCO2H 0.1％ 및 95％ MeCN, 5％ 물 (0.5％ HCO2H)을 사용하여 8 ㎖/분의 유속으로 구배 용출시키는 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하는 방법을 말한다. 길슨 (Gilson) 202-분획 분취기를 VG 플랫폼 질량 분광계로 촉발시켜 목적하는 질량을 검출하였다.
소수성 프릿 (frit)은 와트만 (Whatman)에서 판매하는 여과 튜브를 말한다. SPE (고체 상 추출)은 인터내셔널 소르벤트 테크놀로지 엘티디 (International Sorbent Technology Ltd)에서 판매하는 카트리지를 사용하는 것을 말한다. TLC (박층 크로마토그래피)는 실리카 겔 60 F254로 코팅된, 머크 (Merck)에서 판매하는 TLC 플레이트를 사용하는 것을 말한다. 오아시스 (Oasis, 등록상표)는 워터스 코포레이션 (Waters Corporation)에서 판매하는, 워터스 (등록상표) 오아시스 (등록상표) HLB 추출 카트리지를 말한다.
방법 1
실시예 1
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드
메탄올 (4 ㎖) 중의 (D)-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (300 ㎎)의 용액에 트리에틸아민 (230 ㎕) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (177 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후에, (2R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄산 (481 ㎎) 및 이소프로필이소시아나이드 (225 ㎕)를 이어서 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 이 용액을 포화 탄산나트륨 수용액 (×2), 시트르산수용액 (0.5 M, ×2) 및 염수 (×1)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (×3) 및 시클로헥산/에테르 (1:1, ×2)와 함께 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 중의 트리에틸아민 용액 (2％ 용액, 10 ㎖)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 디옥산을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 시트르산 용액 (0.5 M, ×2), 포화 중탄산나트륨 수용액 (×1) 및 염수 (×1)로 세척하였다. 이어서, 액체를 황산마그네슘 상에서 및 진공에서 건조시킨 후에, 시클로헥산:에테르 (1:1, ×2)와 함께 증발시켰다. 이 조물질을 톨루엔:에틸 아세테이트:시클로헥산 (5:3:2) 및 5％ 트리에틸아민으로 용출하는 바이오타게 (등록상표) (90 g, 실리카)로 정제하여 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드 (149 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2
(2R)-N-(tert-부틸)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]에탄아미드.
실시예 3
(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1R)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소피페라진-1-일}-2-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-N-이소프로필에탄아미드.
방법 2
실시예 4
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄아미드
메틸 (2R)-2-{[(1R,S)-2-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸][(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에타노일]아미노-4-메틸펜타노에이트
4-플루오로벤즈알데히드 (1.2 g), (D)-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.7 g), 트리에틸아민 및 메탄올 (56 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-벤질옥시페닐이소시아나이드 (2.0 g) 및 N-tert-부톡시카르보닐-(D)-인다닐 글리신 (2.77 g)을 이어서 첨가하였다. 40 시간 후에, 반응 혼합물을 2 M 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 분리된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 0.5％ 및 0.2％로 용출)로 정제하여 메틸 (2R)-2-{[(1R,S)-2-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸][(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에타노일]아미노}-4-메틸펜타노에이트 (4.3 g)를 수득하였다.
HPLC Rt = 4.34 분, m/z [M+H]+= 752
메틸 N-[(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에타노일]-N-{(1R,S)-1-(4-플루오로페닐)-2-[(2-히드록시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-D-류시네이트
메틸 (2R)-2-{[(1R,S)-2-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸][(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에타노일]아미노}-4-메틸펜타노에이트 (560 ㎎), 탄소 상의 팔라듐 (70 ㎎) 및 에탄올 (15 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:시클로헥산 (10％ 내지 15％)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카)로 정제하여 메틸 N-[(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에타노일]-N-{(1R,S)-1-(4-플루오로페닐)-2-[(2-히드록시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-D-류시네이트를 수득하였다.
HPLC Rt = 4.06 분, m/z [M+H]+= 662
(2R)-{[(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에타노일][(1R)-1-(메톡시카르보닐)-3-메틸부틸]아미노}(4-플루오로페닐)에탄산.
카르보닐디이미다졸 (558 ㎎)을 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 메틸 N-[(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에타노일]-N-{(1R,S)-1-(4-플루오로페닐)-2-[(2-히드록시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-D-류시네이트 (2.0 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축건조시키고, 아세톤:물 (60 ㎖:40 ㎖)의 혼합물 중에 용해시키고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 2 M 염산 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 분리된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 이 물질의 절반은 조물질로서 다음 실험에 사용되었다. 나머지 절반은 메탄올:디클로로메탄:암모니아 (1:98.5:0.5 내지 2.5:86.5:1)로 용출하는 바이오타게 (실리카, 90 g)로 정제하였다. 적절한 분획물을 증발시켜 (2R)-{[(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에타노일][(1R)-1-(메톡시카르보닐)-3-메틸부틸]아미노}(4-플루오로페닐)에탄산 (173 ㎎)을 수득하였다.
HPLC Rt = 3.91 분, m/z [M+H]+= 571
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 중의 (2R)-{[(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에타노일][(1R)-1-(메톡시카르보닐)-3-메틸부틸]아미노}(4-플루오로페닐)에탄산 (73 ㎎)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (51 ㎕), 인I(1-히드록시-1H-벤조트리아졸라토-O)트리-1-피롤리디닐-(T-4)-헥사플루오로포스페이트 (80 ㎎)로 이어서 처리하고, 2분 후에 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (25 ㎕)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후에, 2 M 염산 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 4 M 디옥산 중의 염화수소에 용해시키고, 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 시약을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 분리된 유기 분획물을 염수로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조물질을 메탄올:디클로로메탄 (1％ 내지 3％)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카)로 정제하여 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄아미드 (10 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 5
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
실시예 6
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-모르폴린아미드
이 합성에서 사용된 2-플루오로-4-(모르폴리노)-벤즈알데히드는 하기 절차에 의해 제조하였다.
2-플루오로-4-(모르폴리노)-벤조니트릴
테트라히드로푸란 (27 ㎖) 중의 2,4-디플루오로벤조니트릴 (6.03 g, 43.35 mmol) 및 모르폴린 (8.3 ㎖, 95.17 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 백색 고체를 시클로헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용출하는 바이오타게 (등록상표) 컬럼 (90 g, 실리카)으로 정제하여 백색 고체로서 2-플루오로-4-(모르폴리노)-벤조니트릴 (5.81 g, 65％)을 수득하였다.
HPLC Rt = 2.83 분, m/z [M+H]+= 207.
2-플루오로-4-(모르폴리노)-벤즈알데히드
질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 (27 ㎖) 중의 2-플루오로-4-(모르폴리노)-벤조니트릴 (2.82 g, 13.7 mmol)의 용액에 1.5 M 톨루엔 중의 DIBAL-H의 용액 (18.3 ㎖, 27.3 mmol)을 13 분 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 23.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -50 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (27 ㎖)을 조심스럽게 첨가하여 과량의 DIBAL-H를 제거하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 (27 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후에, 감압 하에서 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 디클로로메탄 (120 ㎖) 및 물 (120 ㎖) 사이에 분배하고, 수성상이 pH 10이 될 때까지 고체 탄산칼륨을 첨가하였다. 소수성 프릿을 통해 상을 분리하고, 유기상을 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산:에틸 아세테이트 (7:3)로 용출하는 바이오타게 컬럼 (40 g, 실리카)으로 정제하여 백색 고체로서 2-플루오로-4-(모르폴리노)-벤즈알데히드 (1.96 g, 68％)를 수득하였다.
HPLC Rt = 2.63 분, m/z [M+H]+= 210.
방법 3
실시예 7
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드
메틸 N-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-L-류시네이트
질소 분위기 하에서 메탄올 (100 ㎖) 중의 (L)-류신 (1.3 g)의 교반된 현탁액에 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (1.42 g)를 첨가하였다. 상온에서 3일 동안 교반한 후에, 현탁액을 -30 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (5 ㎖) 중의 이소프로필이소시아나이드 (0.691 g)의 용액을 첨가하였다. -30 ℃에서 3 시간 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 시클로헥산:에틸 아세테이트 (8:1 내지 1:1의 구배)로 용출하는 바이오타게 컬럼 (40 g, 실리카)을 사용하여 정제하였다. 필요한 분획물을 모아서 진공에서 농축시켜 메틸 N-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-L-류시네이트 (1.326 g)를 수득하였다.
N-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-L-류신
메탄올 (15 ㎖) 중의 N-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-L-류시네이트 (1.32 g)의 용액에 물 (15 ㎖) 중의 수산화리튬 (294 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 빠르게 교반한 후에, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 2 N 염산을 사용하여 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공건조시켰다. 여액을 4 개의 오아시스 카트리지 (6 g)에 적용하고, 물 (×2) 및 메탄올 (×2)로 용출하였다. 필요한 분획물을 모아서, 진공에서 농축시켜 N-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-L-류신 (1.01 g)을 수득하였다.
HPLC Rt = 2.51 분, m/z [M+H]+= 343.
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드.
-20 ℃, 질소 분위기 하에서 건조 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 (2R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄산 (291 ㎎)의 용액에 N-메틸모르폴린 (101 ㎎) 및 톨루엔 (1.0 M, 1 ㎖) 중의 이소프로필클로로포르메이트의 용액을 첨가하였다. 10 분 후에, N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란 (5 ㎖/10 ㎖) 중의 N-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-L-류신 (342 ㎎)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 4 N 디옥산 (2 ㎖) 중의 염산으로 처리하였다. 4 시간 후에, 메탄올 (5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 18 시간 동안 방치하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (4:1 내지 순수한 에틸 아세테이트 구배)로 용출하는 SPE 카트리지 (50 g, 실리카) 상에서 정제하여 백색 고체로서 (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드 (0.137 g)의 2 종의 부분입체 이성질체를 수득하였다.
방법 4
실시예 8
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
메틸 N-[(1R)-2-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-L-류시네이트
-30 ℃, 질소 하에서 메탄올 (200 ㎖) 중의 L-류신 (2.33 g)의 현탁액에 메탄올 (10 ㎖) 중의 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (2.52 g)의 용액 및 메탄올 (40 ㎖) 중의 2-벤질옥시페닐이소니트릴 (3.7 g)의 현탁액을 첨가하였다. 반응물을 -30 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고, 6일 동안 더 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 시클로헥산:에틸 아세테이트 (8:1 및 7:1)로 용출하는 바이오타게 (등록상표) 컬럼 (90 g)에 통과시키고, 적절한 분획물을 증발시켜 메틸 N-[(1R)-2-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-L-류시네이트 (5.06 g)를 수득하였다.
HPLC Rt = 4.0 분, m/z [M-H]-= 495
메틸 N-{(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(2-히드록시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-L-류시네이트
탄소 상의 팔라듐 (10％, 300 ㎎), 메틸 N-[(1R)-2-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-L-류시네이트 (2.88 g) 및 에틸 아세테이트 (30 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 분획물을 모아서 증발시켜 메틸 N-{(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(2-히드록시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-L-류시네이트 (2.179 g)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.52 분, m/z [M-H]-= 405
메틸 N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류시네이트
디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 메틸 N-{(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(2-히드록시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-L-류시네이트 (203 ㎎) 및 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (100 ㎎)의 용액을 18 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물에 물 (10 ?l)을 첨가하고, 이것을 30 분 동안 빠르게 교반하였다. 이어서, 1H-벤조트리아졸륨, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-, 테트라플루오로보레이트(1-), 3-옥사이드 (TBTU, 321 ㎎) 및 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 용액 (2 M 용액 O.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 더 교반한 후에, 구배 (8:1 내지 1:2 시클로헥산:에틸 아세테이트) 용출하는 SPE (5 g, 실리카)를 통과시켰다. 필요한 분획물을 모아서 증발시켜 메틸 N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류시네이트 (100 ㎎)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.16 분, m/z [M+H]+= 343
N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류신
메탄올 (3 ㎖) 중의 메틸 N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류시네이트 (100 ㎎)의 용액에 물 (1 ㎖) 중의 수산화리튬 (15.4 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 4 시간 동안 강하게 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (10 ㎖)로 희석한 후에, 2 N 염산으로 중화시켰다. 이 용액을 오아시스 (등록상표) 카트리지 (6 g)에 적용하고, 물 (×2) 및 메탄올 (×2)로 용출하였다. 필요한 분획물을 모아서 증발시켜 N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류신 (95 ㎎)을 수득하였다.
HPLC Rt = 2.23 분, m/z [M+H]+= 329
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
-20 ℃, 질소 분위기 하에서 건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 중의 (2R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄산 (84 ㎎)의 용액에 N-메틸모르폴린 (32 ?l) 및 톨루엔 중의 이소프로필클로로포르메이트 (1.0 M, 290 ?l)의 용액을 첨가하였다. 10 분 후에, 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류신 (95 ㎎)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 20 시간 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 4 N 디옥산 (4 ㎖) 중의 염산에 용해시켰다. 4 시간 후에, 메탄올(5 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 더 방치하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디옥산 (5 ㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 1 시간 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 SPE (10 g, 실리카)에 적용하였다. 생성물을 메탄올을 사용하여 용출하였다. 에틸 아세테이트:메탄올 구배 (20:1 내지 1:1)로 용출하는 제2 SPE로 물질 (2 g, 실리카)을 정제하여, (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드 (38 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 9
(2R)-N-시클로프로필-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드
실시예 10
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
(2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-벤질옥시페닐)에탄아미드
2,4-디플루오로벤즈알데히드 (1.421 g), (D)-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.817 g), 트리에틸아민 (1.391 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, N-tert-부톡시카르보닐-(D)-인다닐글리신 (2.914 g) 및 2-벤질옥시-페닐이소시아나이드 (2.090 g)를 이어서 첨가하였다. 24 시간 후에, 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (약 20 ㎖)에 넣고, 바이오타게 (등록상표) 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:9 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출하는 바이오타게 콰드 (Quad) 3 시스템 상의 2 ×90 g 실리카 카트리지)로 정제하여 메틸 (2R)-2-{[(1R,S)-2-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸][(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에타노일]아미노}-4-메틸펜타노에이트 (5.100 g)를 수득하였다 (HPLC Rt = 4.40 분, m/z [M+H]+= 770). 이것을 4 M 1,4-디옥산 (20 ㎖) 중의 염화수소에 넣고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 방치하였다. 밤새 질소 스트림을 불어넣어 용매 및 염화수소를 제거하였다. 조물질을 트리에틸아민 (10 ㎖)을 함유하는 메탄올 (90 ㎖)에 넣였다. 30 분 후에, 메탄올 및 과량의 트리에틸아민을 감압 하에서 제거하였다. 조생성물을 바이오타게 (등록상표) 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:2 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출하는 바이오타게 콰드 3 시스템 상의 2 ×90 g 실리카 카트리지)로 정제하여 (2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-벤질옥시페닐)에탄아미드 (3.381 g)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.99 분, m/z [M+H]+= 638
(2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드
(2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-벤질옥시페닐)에탄아미드 (3.381 g)를 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 중에 용해시키고, 실온, 대기압 하에서, 탄소 상의 팔라듐 10％ 촉매 (10％ Pd/C 0.980 g: 물 1:1 w/w) 상에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 크림색 발포체로서 (2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드 (2.650 g)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.61 분, m/z [M-H+]-= 546 (가시적인 [M+H]+없음)
(2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-에탄산
(2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드 (2.650 g)를 디클로로메탄 (20 ㎖) 중에서 교반하고, 카르보닐디이미다졸 (1.178 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 방치한 후에, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 1:1 아세톤: 물 (v/v) (80 ㎖)에 넣고, 실온에서 30 분 동안 방치하였다. 이어서, 과량의 아세톤을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 0.5 M 염산 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 (소수성 프릿), 감압 하에서 증발시켰다. 조생성물을 정제하여 (바이오타게 (등록상표) 플래시 크로마토그래피 컬럼, (i) 1:1 에틸 아세테이트:시클로헥산 (ii) 에틸 아세테이트 (iii) 에틸 아세테이트:메탄올 9:1로 용출하는 실리카 카트리지 90 g) 에피머의 혼합물인 무색 고체로서 (2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-에탄산 1.524 g을 수득하였다.
HPLC Rt = 3.44 및 3.58 분, 둘다 m/z [M+H+] = 457
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
상기 기재된 바와 같이 제조한 산 (2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-에탄산 (0.747 g)을 진공하의 P4O10상에서 5 시간 동안 건조시켜 더 건조한 물질 0.724 g을 수득하였다; 이것을 무수 디클로로메탄:아세토니트릴 (1:1 v/v, 6 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.223 ㎖) 및 BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드)로 처리하고, 무수 디클로로메탄:아세토니트릴 (1:1 v/v, 6 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.223 ㎖) 및 BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드, 0.450 g)로 처리하고, 약 1 분 동안 음파파쇄하여 젤라틴형 덩어리를 수득하였다. 실온에서 10 분 후에, 테트라히드로푸란 (2 M 용액 10 ㎖) 중의 디메틸아민의 용액을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다; 이것을 실온에서 16 시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 혼합물을 디클로로메탄과 0.1 M 염산 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 (소수성 프릿), 감압 하에서 증발하였다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 ((i) 1:1 에틸 아세테이트:시클로헥산 (ii) 에틸 아세테이트 (iii) 에틸 아세테이트:메탄올 9:1로 용출하는 바이오타게 (등록상표) 실리카 카트리지 12 g)로 정제하여 무색 고체로서 (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드 0.285 g을 수득하였다.
방법 5
실시예 11
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
(2R)-[(벤질옥시카르보닐)아미노](2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄산
R-인다닐글리신 (1.91 g)을 디옥산 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중에 현탁하였다. 여기에 트리에틸아민 (1.7 ㎖) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (2.54 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을물 (50 ㎖)에 붓고, 클로로포름 (100 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 1 N 염산 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 세척하였다. 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 (2R)-[(벤질옥시카르보닐)아미노](2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄산 (3.06 g)을 수득하였다.
(2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드
메탄올 (10 ㎖) 중의 (D)-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.45 g)의 용액에 트리에틸아민 (1.12 ㎖) 및 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (0.875 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 3 일 동안 교반한 후에, (2R)-[(벤질옥시카르보닐)아미노](2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄산 (2.6 g) 및 2-벤질옥시페닐이소시아나이드 (1.76 g)를 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 방치하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 및 물 (200 ㎖) 사이에 분리시켰다. 유기상을 염수로 세척하였다. 이 용액에 탄소 상의 팔라듐 (2.0 g) 및 아세트산 (10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 (3 ×100 ㎖), 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:시클로헥산 (50％ 내지 66％)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카)로 정제하여 (2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드 (2.0 g)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.59 분, m/z [M+H]+= 548.
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
카르보닐디이미다졸 (4.80 g, 1.54 당량)을 무수 디클로로메탄 (40 ㎖) 중에 현탁하고, 현탁액을 실온에서 15 분 동안 방치하였다. 이어서, (2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드 (10.50 g, 진공하의 P4O10상에서 24 시간 동안 미리 건조시킴)를 교반하면서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 황색 용액을 2.0 M 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민 용액 (54 ㎖, 5.6 당량)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매 및 잔류 디메틸아민을 감압 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 ㎖)에 넣고, 1 M 염산 (200 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 약 50 ㎖가 될 때까지 감압 하에서 증발시켰다. 조생성물을 콰드 3 시스템 상의 4 ×90 g 실리카바이오타게 (등록상표) 컬럼에 적용하고; 각각의 컬럼을 (i) 2:1 v/v 에틸 아세테이트:시클로헥산 (12 ×50 ㎖ 분획), (ii) 에틸 아세테이트 (12 ×50 ㎖ 분획), (iii) 9:1 v/v 에틸 아세테이트:메탄올로 용출하여 무색 고체로서 (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드 (5.753 g, 62％)를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 12
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸에탄아미드무색 고체, 41％
HPLC Rt = 3.4 분, m/z [M+H]+= 470
실시예 13
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드무색 고체, 36％
HPLC Rt = 3.3 분, m/z [M+H]+= 456
실시예 14
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온무색 고체, 61％
HPLC Rt = 3.4 분, m/z [M+H]+= 526
실시예 15
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온무색 고체, 45％
HPLC Rt = 3.2 분, m/z [M+H]+= 512
(아제티딘-3-올은 문헌 [S S Chatterjee 및 D J Triggle; J Chem. Soc. Chem. Comm. (2) 93 (1968)]에 기재된 방법에 의해 제조)
실시예 16
(3R,6R)-1-[(1R)-2-아제티딘-1-일-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온무색 고체, 46％
HPLC Rt = 3.4 분, m/z [M+H]+= 496
실시예 17
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸에탄아미드무색 고체, 59％
HPLC Rt = 3.3 분, m/z [M+H]+= 514
실시예 18
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸-N-[2-(메틸술포닐)에틸]에탄아미드무색 고체, 22％
HPLC Rt = 3.2 분, m/z [M+H]+= 576
실시예 19
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄아미드무색 고체, 11 ％
HPLC Rt = 3.5 분, m/z [M+H]+= 552
(2,2,2-트리플루오로에틸메틸아민 히드로클로라이드는 문헌 [E R Bissell and M Finger; J. Org. Chem. 241256-1259 (1959)]에 기재된 방법에 의해 제조)
실시예 20
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아미드황갈색 발포체, 19％
HPLC Rt = 3.5 분, m/z [M+H]+= 561
실시예 21
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메톡시-N-메틸에탄아미드
HPLC Rt = 3.4 분, m/z [M+H]+= 500
실시예 22
(2R)-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄산
카르보닐디이미다졸 (1.42 g, 1.6 당량)을 무수 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 현탁하고, 현탁액을 실온에서 15 분 동안 방치하였다. 이어서, (2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드 (3.00 g)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 황색 용액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물 및 아세톤의 1:1 (v/v) 혼합물 (10 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후에, 아세톤을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 0.1 M HCl 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리한 후에, 부피가 작아지도록 증발시키고, 1:1 (v/v) 에틸 아세테이트:시클로헥산, 이어서 에틸 아세테이트, 이어서 1:1 (v/v) 에틸 아세테이트:메탄올로 용출하는 바이오타게 콰드 3 시스템 (90 g 실리카 컬럼) 상의 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물 (2.61 g)을 수득하였다. 이들을 키랄 역상 컬럼 (키랄셀 (Chiralcel) OD, 0.1％ TFA를 함유하는 15％ 프로판-2-올/헵탄으로 용출) 상에서 분리하여 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄산 (1.60 g)을 수득하였다.
HPLC Rt = 3.4 분, m/z [M+H]+= 457
실시예 23
메틸 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트
카르보닐디이미다졸 (0.324 g, 1.6 당량)을 무수 디클로로메탄 (4 ㎖) 중에 현탁하고, 현탁액을 실온에서 15 분 동안 방치하였다. 이어서, (2RS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드 (0.800 g)을 교반하면서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 방치하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올 (10 ㎖)로 처리하고, 실온에 밤새 방치하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 상의 제조 플레이트 크로마토그래피 (1:3 에틸 아세테이트:시클로헥산 ×5로 용출하는 20　×20 ㎝ 플레이트 ×4)로 정제하여 메틸 (2R)-(2,4-디플루오로페닐[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트 (0.453 g, 66％)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.42 분, m/z [M+H]+= 471
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 24
프로필 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트
HPLC Rt = 3.71 분, m/z [M+H]+= 499
실시예 25
1-(아세틸옥시)에틸 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트
(2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄산 (실시예 22) (0.130 g)을 무수 DMF (1 ㎖) 중에서 교반하고, 무수 탄산칼륨 (0.020 g, 0.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, -10 ℃로 냉각시켰다 (얼음-염 조). 불균질 혼합물을 1-브로모에틸 아세테이트 (0.120 ㎖, 과량)로 처리하고, 조의 온도를 -10 내지 -5 ℃로 유지하면서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM 및 1 M HCl 수용액 (각각 20 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 (소수성 프릿), 감압 하에서 증발시켜 자주색 검을 수득하였다; 이것을 SPE 카트리지 (5 g, (i) 시클로헥산 ×2, (ii) DCM ×2, (iii) 디에틸 에테르 ×2, (iv) 에틸 아세테이트 ×2, (v) 메탄올 ×2로 용출하는 실리카)로 정제하여 황색 발포체로서 1-(아세틸옥시)에틸 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트 (0.081 g)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.5 분, m/z [M+H]+= 543
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
하기 표에서, 실시예 26, 54 내지 55, 66 내지 104, 107 내지 117, 124 내지 131은 방법 1에 따라 제조하였다. t-부틸 에스테르 실시예 39는 문헌 [T Kolasa and M J Miller; Journal of Organic Chemistry (1990), 55 (6), 1711-21]의 절차에 따라 상응하는 산 (실시예 22) 및 t-부틸 아세테이트의 과염소산-촉매된 에스테르 교환 반응을 통해 제조하였다. 하기 표의 다른 실시예들은 방법 5에 따라 제조하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드의 수산화 대사물질을 하기와 같이 제조하였다:
스트렙토마이세스 리모수스 (Streptomyces rimosus) BS33의 성장중인 세포배양물 2 리터를 사용하여 GW796679x를 형질전환시켰다. 3 일 동안 성장시킨 후에, GW796679X 500 ㎎을 첨가하고, 5 일 동안 더 인큐베이션한 후에 배양액을 수확하였다. 수확할 때, 메탄올 2 리터를 첨가하고, 이어서 원심분리하여 세포를 제거하였다. 상청액으로부터 메탄올을 증발시켜 제거하였다. 이어서, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 증발건조시키고, 제조 HPLC로 정제하여 실시예 132, 133, 134 및 135를 수득하였다.
실시예 136
(2R)-2-(1-벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드.
벤조푸란-5-카르복스알데히드 (215 ㎎, 1.47 mmol) 및 D-류신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (329 ㎎, 1.47 mmol)를 메탄올 (1.5 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.205 ㎖, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 미황색 용액인 이 혼합물을 실온에서 밤새 (23.5 시간) 방치하였다. 이어서, Boc-D-인다닐글리신 (429 ㎎, 1.47 mmol)을 첨가한 후에, 이소프로필이소니트릴 (0.138 ㎖, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액인 이 혼합물을 실온에서 밤새 (23.5 시간 동안) 방치한 후에, 용매를 감압 하에서 증발시켜 황색 검을 수득하였다. 검을 4 M 디옥산 중의 염화수소 (3 ㎖, 12 mmol)에 용해시키고, 실온에서 7.5 시간 동안 방치한 후에, 감압 하에서 증발시켜 오렌지색/갈색 검을 수득하였다. 검을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 4 M 디옥산 중의 염화수소 (1 ㎖, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 방치한 후에, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (4 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.5 ㎖, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 (18.3 시간 동안) 교반한 후에, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 SPE 컬럼 (10 g 실리카, 메가 본드 엘룻 (Mega Bond Elut) 카트리지, 시클로헥산으로 미리 용출함)에 로딩하였다. 컬럼을 100％ 클로로포름, 3:1 시클로헥산:디에틸 에테르, 1:1 시클로헥산:디에틸 에테르, 1:3 시클로헥산:디에틸 에테르, 100％ 디에틸 에테르, 1:1 시클로헥산:에틸 아세테이트, 1:2 시클로헥산:에틸 아세테이트 및 100％ 에틸 아세테이트로 단계적으로 (각 단계당 40 내지 45 ㎖) 용출하였다. 1:3 시클로헥산:디에틸 에테르 내지 1:2 시클로헥산:에틸 아세테이트의 포괄적인 분획물을 모아서 미황색 고체 (336 ㎎)를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄으로 6 개의 제조 크로마토그래피 플레이트 (실리카 겔 60 플레이트, 20 ×20 ㎤) 상에 로딩하였다. 플레이트를 30:1 디클로로메탄:이소프로판올로4 회 용출하였다. 필요한 밴드를 9:1 에틸 아세테이트:메탄올로 추출하여 백색 고체로서 (2R)-2-(1-벤조푸란-5-일-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드 (141 ㎎, 0.28 mmol)를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 137
(2R)-2-(1,2,3-벤조티아디아졸-6-일)-N-(tert-부틸)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드.
실시예 138
(2R)-2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드.
실시예 139
(2R)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(tert-부틸)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드.
실시예 140
(2R)-2-(벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
메틸 N-[(1R)-2-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-1-(벤조푸란-5-일)-2-옥소에틸]-L-류시네이트
-30 ℃, 질소 하에서 메탄올 (250 ㎖) 중의 L-류신 (2.62 g)의 현탁액에 메탄올 (15 ㎖) 중의 벤조푸란-5-카르브알데히드 (2.92 g)의 용액 및 메탄올 (15 ㎖) 중의 2-벤질옥시페닐이소니트릴 (4.19 g)의 현탁액을 첨가하였다. 반응물을 -30 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고, 3 일 동안 더 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 시클로헥산:에틸 아세테이트 (5:1)로 용출하는 바이오타게 (등록상표) 컬럼 (3 ×90 g)에 통과시키고, 적절한 분획물을 증발시킨 후에, 메틸 N-[(1R)-2-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-1-(벤조푸란-5-일)-2-옥소에틸]-L-류시네이트 (5.11 g)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.97 분, m/z [M+H]+= 499
메틸 N-{(1R)-1-(벤조푸란-5-일)-2-[(2-히드록시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-L-류시네이트
탄소 상의 팔라듐 (10％, 500 ㎎), 메틸 N-[(1R)-2-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-1-(벤조푸란-5-일)-2-옥소에틸]-L-류시네이트 (5.1 g) 및 에틸 아세테이트 (60 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 추가적인 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 분획물을 모아서 메틸 N-{(1R)-1-(벤조푸란-5-일)-2-[(2-히드록시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-L-류시네이트 (3.429 g)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.49 분, m/z [M+H]+= 411
메틸 N-[1-(벤조푸란-5-일)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류시네이트
디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 메틸 N-{(1R)-1-(벤조푸란-5-일)-2-[(2-히드록시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-L-류시네이트 (410 ㎎) 및 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (196 ㎎)의 용액을 18 시간 동안 방치하였다. 물 (20 ?l)을 반응 혼합물에 첨가한 후에, 이것을 30 분 동안 빠르게 교반하였다. 이어서, 1H-벤조트리아졸륨, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-, 테트라플루오로보레이트(1-), 3-옥사이드 (TBTU, 710 ㎎) 및 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 용액 (2 M 용액 3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 더 교반한 후에, 구배 (3:1 내지 1:2 시클로헥산:에틸 아세테이트) 용출하는 SPE (5 g, 실리카)를 통과시켰다. 필요한 분획물을 모아서 증발시켜 메틸 N-[1-(벤조푸란-5-일)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류시네이트 (140 ㎎)를 수득하였다.
HPLC Rt = 2.70 분, m/z [M+H]+= 347
N-[1-(벤조푸란-5-일)-2-(디메틸아미노-2-옥소에틸]-L-류신
메탄올 (5 ㎖) 중의 메틸 N-[1-(벤조푸란-5-일)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류시네이트 (520 ㎎)의 용액에 물 (3 ㎖) 중의 수산화리튬 (91 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 24 시간 동안 강하게 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (10 ㎖)로 희석한 후에, 2 N 염산으로 중화시켰다. 이 용액을 오아시스 카트리지 (2 ×6 g)에 적용하고, 물 (×2) 및 메탄올 (×2)로 용출하였다. 필요한 분획물을 모아서 증발시켜 N-[1-(벤조푸란-5-일)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류신 (478 ㎎)을 수득하였다.
HPLC Rt = 2.27 분, m/z [M+H]+= 333
(2R)-2-(벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
-20 ℃, 질소 분위기 하에서 건조 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 (2R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄산 (419 ㎎)의 용액에 N-메틸모르폴린 (158 ㎕) 및 톨루엔 중의 이소프로필클로로포르메이트의 용액 (1.0 M, 1.44 ㎖)을 첨가하였다. 10 분 후에, 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중의 N-[1-(벤조푸란-5-일)-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-L-류신 (478 ㎎)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 20 시간 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 4 N 디옥산 중의 염산 (4 ㎖)에 용해시켰다. 4 시간 후에, 메탄올 (13 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 더 방치하였다. 이어서, 용매를 진공에서제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분리하였다. 유기상을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 SPE (10 g, 실리카)에 적용하였다. 생성물을 에틸 아세테이트:메탄올 구배 (3:1 내지 1:3)로 용출하여, (2R)-2-(벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드 (51 ㎎)를 수득하였다.
실시예 141
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)에탄아미드
(2RS)-2-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드
2-메틸-5-포르밀벤조푸란 (1.26 g), (D)-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.57 g), 트리에틸아민 (1.2 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후에, 19 시간 동안 방치하였다. 이어서, N-벤질카르보닐-(D)-인다닐글리신 (2.80 g) 및 2-벤질옥시-페닐이소시아나이드 (1.89 g)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이것을 1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 아세트산 (10 ㎖)으로 희석하고, 대기압에서 활성 탄소 상의 팔라듐 10％ (1.5 g) 상에서 수소화시켰다. 4 시간 후에, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 디클로로메탄/메탄올 (1:1 v/v 500 ㎖)로 세척하였다. 여액 및 세척물을 모아서, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분리하였다. 유기상을 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 카트리지 (100 g)에 적용하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 (3:1, 2:1, 1:1 v/v 500 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 용출하였다. 필요한 분획물을 모아서 진공에서 증발시켜 (2RS)-2-(2-메틸벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드 (1.58 g)을 수득하였다.
HPLC Rt = 3.60 분, m/z [M+H]+= 566.
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)에탄아미드
카르보닐디이미다졸 (92 ㎎, 1.6 당량)을 무수 디클로로메탄 (5 ㎖) 중에 현탁하고, 현탁액을 실온에 15 분 동안 방치하였다. 이어서, (2RS)-2-(2-메틸벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드 (200 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 갈색 용액을 2.0 M 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 용액 (1.06 ㎖, 6 당량)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에, 실온에서 18 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 ㎖)으로 희석하고, 1 M 염산 (2 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 감압 하에서 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 조생성물을 실리카 카트리지 (10 g)에 적용하였다. 이것을 시클로헥산 (100 ㎖), 시클로헥산/에틸 아세테이트 (2:1, 3:2, 1:1, 2:3 및 1:2 v/v 100 ㎖), 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 및 에틸 아세테이트/메탄올 (19:1 v/v 100 ㎖)로 용출하였다. 필요한 분획물을 모아서 진공에서 증발시켜 회백색 고체로서 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)에탄아미드 (88 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 142
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)에탄아미드
실시예 143
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-1-[(1R)-1-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페라진-2,5-디온
실시예 144
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(2-플루오로-1-벤조푸란-5-일)-N,N-디메틸에탄아미드
5-브로모-2-플루오로-1-벤조푸란
5-브로모벤조푸란-2-카르복실산 (4.68 g)을 사염화탄소 (150 ㎖) 및 물 (50 ㎖)에 현탁하였다. 여기에 중탄산나트륨 (3.36 g)을 첨가한 후에, 셀렉트플로 (Selectflor, 7.1 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 2 N 수산화나트륨 용액으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 실온, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 카트리지 (20 g)에 적용하고, 디에틸 에테르로 용출하였다. 여기서 5-브로모-2-플루오로-1-벤조푸란 (1.4 g)을 수득하였다.
2-플루오로-5-포르밀-1-벤조푸란
건조 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중의 마그네슘 분말 (219 ㎎) 및 요오드 (촉매)의 슬러리를 50 ℃, 질소 하에서 20 분 동안 가열하였다. 5-브로모-2-플루오로-1-벤조푸란 (1.4 g)을 건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액 중 1 ㎖를 50 ℃에서 교반하지 않고 슬러리에 첨가하였다. 30 분 후에, 나머지 용액을 서서히 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 환류가열하였다. 반응물을 얼음/수조에서 냉각시키고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 적가하였다. 1 시간 후에, 2 N 염산 (12.5 ㎖) 및 염수 (12.5 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×25 ㎖)를 사용하여 추출하였다. 유기물을 모아서 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 카트리지 (50 g)에 적용하였다. 이것을 시클로헥산, 시클로헥산/에틸 아세테이트 (6:1, 5:1 v/v)로 용출하였다. 여기서 2-플루오로-5-포르밀-1-벤조푸란 (376 ㎎)을 용출하였다.
실시예 145
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(2-플루오로-1-벤조푸란-5-일)-N-이소프로필에탄아미드
실시예 146
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-플루오로-1-벤조푸란-5-일)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-6-이소부틸피페라진-2,5-디온
실시예 147
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-6-일)-N,N-디메틸에탄아미드
실시예 148
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-6-일)-N-메틸-N-[2-(메틸술포닐)에틸]에탄아미드
실시예 149
(2R)-2-(1-벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
(2RS)-2-(1-벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-벤질옥시페닐)에탄아미드
5-포르밀벤조티오펜 (2.0 g), (D)-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.24 g), 트리에틸아민 (1.72 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, N-tert-부톡시카르보닐-(D)-인다닐글리신 (3.59 g) 및 2-벤질옥시-페닐이소시아나이드 (2.58 g)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 4 일 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 4 M 1,4-디옥산 (20 ㎖) 중의 염화수소에 넣고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 염화수소를 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 디클로로메탄 (30 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 및 과량의 트리에틸아민을 감압 하에서 제거하였다. 조생성물을 디클로로메탄 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 1 N 염산 (2 ×100 ㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 갈색 발포체로서 (2RS)-2-(1-벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-벤질옥시페닐)에탄아미드 (7.5 g)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.88 분, m/z [M+H]+= 658.
(2RS)-2-(1-벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드
(2RS)-2-(1-벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-벤질옥시페닐)에탄아미드 (1.0 g)을 디클로로메탄 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 여기에 1.0 M 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 중의 BBr3용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산 (30 ㎖) 및 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 1 N 염산 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 3:2 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출하는 바이오타게 (등록상표) 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 필요한 분획물을 모아서 진공에서 증발시켜 (2RS)-2-(1-벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드 (210 ㎎)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.55 분, m/z [M+H]+= 568.
(2R)-2-(1-벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드
카르보닐디이미다졸 (100 ㎎)을 무수 디클로로메탄 (1 ㎖)에 현탁하고, 현탁액을 실온에서 15 분 동안 방치하였다. 이어서, (2RS)-2-(1-벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)에탄아미드 (200 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 갈색 용액을 2.0 M 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민 용액 (1.0 ㎖, 6 당량)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에, 실온에서 18 시간 15 분 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서증발시켰다. 1:1 v/v 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 필요한 분획물을 모아서 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 (2R)-2-(벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드 (90 ㎎)를 수득하였다.
화합물 150 내지 169 및 174 내지 175를 방법 1에 따라 제조하였다. 화합물 170은 방법 2에 따라 제조하였다. 화합물 171, 172 및 173은 방법 5에 따라 제조하였다.
실시예 176
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필-5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]에탄아미드
메탄올 (1.1 ㎖) 중의 5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르브알데히드 (140 ㎎) (문헌 [Chem. Heterocycl. Compd. 13, 1977, 1280-1282 by R. V. Grigorash, V. V. Lyalin, L. A. Alekseeva and L. M. Yagupol'skii: 5-TrifluoromethylfuranDerivatives]에 따라 제조)의 용액에 트리에틸아민 (118 ㎕) 및 (D)-류신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (190 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 16.33 시간 동안 방치한 후에, (2R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄산 (246 ㎎) 및 이소프로필이소시아나이드 (77.4 ㎕)를 이어서 첨가하였다. 황색 용액인 혼합물을 24 시간 동안 방치한 후에, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 4 M 디옥산 (3 ㎖) 중의 염화수소에 용해시키고, 상온에서 6.75 시간 동안 방치하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (4 ㎖) 중에 용해시키고, 4 M 디옥산 (0.2 ㎖) 중의 염화수소 용액으로 처리하고, 밤새 방치하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 트리에틸아민 (0.5 ㎖) 및 디클로로메탄 (5 ㎖)을 함유하는 디옥산 (9.5 ㎖) 중에서 4.75 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 증발시켜 연갈색 고체를 수득하였다. 이 조물질을 100％ 클로로포름, 4:1 시클로헥산:디에틸 에테르, 3:1 시클로헥산:디에틸 에테르, 2:1 시클로헥산:디에틸 에테르, 1:1 시클로헥산:디에틸 에테르, 1:2 시클로헥산:디에틸 에테르, 1:3 시클로헥산:디에틸 에테르, 100％ 디에틸 에테르, 1:1 에틸 아세테이트:시클로헥산, 2:1 에틸 아세테이트:시클로헥산, 3:1 에틸 아세테이트:시클로헥산, 100％ 에틸 아세테이트로 단계적으로 용출하는 SPE 컬럼 (10 g, 실리카 메가 본드 엘룻)으로 정제하였다. 1:2 시클로헥산:디에틸 에테르 내지 2:1 에틸 아세테이트:시클로헥산의 포괄적인 분획물을 모아서 오렌지색 검 (215 ㎎)을 수득하였다. 이성질체를 분리하기 위해, 검을 제조 플레이트 크로마토그래피로 더 정제하였다. 와트만 PK6F 실리카겔 60 플레이트 20 ×20 ㎤를 통해 1:1 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 6 회 용출하고, 9:1 에틸 아세테이트:메탄올로 추출하여 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]에탄아미드 (64 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 177
(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-(5-메틸티엔-2-일)에탄아미드
실시예 176의 절차를 따르되, 5-메틸-티오펜-2-카르브알데히드를 사용하였다.
실시예 178
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]에탄아미드
N-[2-(벤질옥시)페닐]-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]아세트아미드
5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르브알데히드 (351 ㎎), (D)-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (389 ㎎), 트리에틸아민 (0.298 ㎖) 및 메탄올 (2.2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후에, 19 시간 동안 방치하였다. 이어서, N-tert-부톡시카르보닐-(D)-인다닐글리신 (623 ㎎) 및 2-벤질옥시-페닐이소시아나이드 (448 ㎎)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 교반한 후에, 실온에서 41 시간 동안 방치하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하여 오렌지색/갈색 시럽을 수득하였다. 이것을 4 M 1,4-디옥산 (2.8 ㎖) 중의 염화수소에 넣고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 염화수소를 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.54 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후에, 메탄올 및 과량의 트리에틸아민을 감압 하에서 제거하였다. 조생성물을 바이오타게 (등록상표) 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:5 에틸 아세테이트:시클로헥산 (600 ㎖), 1:3 에틸 아세테이트:시클로헥산 (400 ㎖) 및 1:2 에틸 아세테이트:시클로헥산 (450 ㎖))으로 용출하는 40 g 실리카 카트리지)로 정제하여 오렌지색 고체로서 N-[2-(벤질옥시)페닐]-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]아세트아미드 (472 ㎎)를 수득하였다.
HPLC Rt = 4.04 분, m/z [M+H]+= 660.
2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸-2-푸릴]아세트아미드
N-[2-(벤질옥시)페닐]-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]아세트아미드 (469 ㎎)를 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 대기압 하의 활성 탄소 상의 팔라듐 10％ (100 ㎎) 상에서 수소화시켰다. 4 시간 후에, 촉매를 유리 섬유 필터로 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척액을 모아서 감압 하에서 증발시키고, 실온에서 진공건조시켜 황색/갈색 고체 (400 ㎎)를 수득하였다. 이 고체를 P2O5상에서 밤새 건조시켜 2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]아세트아미드 (365 ㎎)를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.64 분, m/z [M+H]+ = 570.
(2R)-2-((3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]에탄아미드
카르보닐디이미다졸 (78 ㎎, 1.6 당량)을 무수 디클로로메탄 (1 ㎖)에 현탁하고, 현탁액을 실온에서 15 분 동안 방치하였다. 이어서, (R)-N-(2-히드록시-페닐)-2-((3R,6R)-3-인단-2-일-6-이소부틸-2,5-디옥소-피페라진-1-일)-2-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-일)-아세트아미드 (172 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 갈색 용액을 2.0 M 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민 (0.9 ㎖, 6 당량)의 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에, 실온에서 18 시간 15 분 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 ㎖)으로 희석하고, 1 M 염산 (2 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿으로 분리하고, 감압 하에서 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 조생성물을 3 개의 제조 크로마토그래피 플레이트에 적용하고, 1:1 v/v 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출하였다. 필요한 밴드를 에틸 아세테이트로 추출하여 미황색 고체로서 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-[5-(트리플루오로메틸])-2-푸릴]에탄아미드 (87 ㎎)를 수득하였다.
실시예 179
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에탄아미드
실시예 178의 절차를 따르되, (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에탄아미드를 사용하였다.
HPLC Rt = 2.88 분, m/z (M+H)+= 453
(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에탄아미드
2-메틸-옥사졸-4-카르브알데히드(1)(340 ㎎), (D)-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (568 ㎎), 트리에틸아민 (0.435 ㎖) 및 무수 메탄올 (20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, N-벤질옥시카르보닐-(D)-인다닐글리신 (1.015 g) 및 2-벤질옥시-페닐이소시아나이드 (648 ㎎)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 12 일 동안 교반한 후에, 10 일 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 수득한 어두운 오렌지색 검을 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 중에 용해시키고, 2 M 염산 (100 ㎖), 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 ㎖)으로 세척한 후에, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 부피가 5 ㎖가 되도록 농축시켰다. 이 조질의 용액을 아세트산 (1.6 ㎖)을 함유하는 에탄올 (80 ㎖)로 희석하고, 진공에서 탄소 상의 팔라듐 10％ (물 50％, 425 ㎎)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 분위기 하에서 20 시간 동안 교반하고, 여과하고 (셀라이트 여과보조제), 에탄올 (50 ㎖)로 세척하고, 여액을 진공에서 추가적인 양의 탄소 상의 팔라듐 10％ (물 50％, 670 ㎎)에 첨가하였다. 현탁액을 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반한 후에, 수소화 장치를 비워서 수소로 재충전하고, 현탁액을 20 시간 동안 더 교반하였다. 현탁액을 여과하고 (셀라이트 여과보조제), 에탄올 (200 ㎖)로 세척하고, 여액을 모아서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)과 디클로로메탄 (60 ㎖) 사이에 분배한 후에, 유기층을 건조시키고 (소수성 프릿), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 (3:1, 300 ㎖), 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 및 이어서 에틸 아세테이트:메탄올 (20:1, 600 ㎖)로 용출하는 바이오타게 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카)로 정제하여 갈색 발포체로서 (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시페닐)-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에탄아미드 (197 ㎎)을 수득하였다.
HPLC Rt = 3.28 분, m/z (M+H)+= 517
Ref (1) CAS 113732-84-6
실시예 180
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]피페라진-2,5-디온
실시예 179의 절차를 따르되, 모르폴린을 사용하였다.
HPLC Rt = 2.89 분, m/z (M+H)+= 495
실시예 181
(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-5-메틸티엔-2-에탄아미드
실시예 180의 절차를 따르되, 5-메틸-티오펜-2-카르브알데히드를 사용하였다.
HPLC Rt = 3.25 분, m/z M+= 468.
실시예 182
(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(3-플루오로-5-메틸티엔-2-일)-N,N-디메틸에탄아미드
실시예 178의 절차를 따르되, 3-플루오로-5-메틸-티오펜-2-카르브알데히드를 사용하였다.
HPLC Rt = 3.20 분, m/z M+= 486
2-(3-브로모-5-메틸-티오페닐-2-일)-[1,3]디옥산
3-브로모-5-메틸-2-티오펜카르브알데히드 (1.00 g)를 건조 1,4-디옥산 (8 ㎖) 중에 용해시켰다. 분자 체 (4 앙스트롬, 2 g), 1,3-프로판디올 (9 ㎖), p-톨루엔 술폰산 (362 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온의 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 분자 체를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고, 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 층을 모아서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 (1 g)을 수득하였다.
용리제로서 디클로로메탄을 사용하는 SPE 카트리지 (실리카-10 g) 상에서 여과하여 정제하였다. 최종적으로 용액을 농축시켜 황색 고체로서 2-(3-브로모-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3]디옥산 (1.18 g)을 수득하였다.
3-플루오로-5-메틸-티오펜-2-카르브알데히드
-78 ℃, 질소 분위기 하에서 건조 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 2-(3-브로모-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3] 디옥산 (1.16 g)의 용액에 헥산 (3.30 ㎖) 중의 1.6 M n-부틸 리튬을 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후에, N-플루오로-벤젠-술포닐-이미드 (1.66 g)를 조금씩 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 10 분 동안 더 교반하고, 실온으로 가온한 후에, 60 분 동안 더 교반하였다. 반응물을 물 (5 ㎖)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (20 ㎖)로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 (30 ㎖)으로 세척하였다. 수성상을 다시 디에틸 에테르 (2 ×10 ㎖)로 추출하고, 유기층을 모아서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (15 ㎖) 및 물 (10) 중에 재용해시키고, p-톨루엔 술폰산 (837 ㎎)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (10 ㎖)으로 중화시킨 후에, 에테르로 2 회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다 (200 mbar). 잔류 디옥산을 감압증류하여 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/디클로로메탄 55/45)로 더 정제하여 무색 오일로서 대략 순도 70％의 3-플루오로-5-메틸-티오펜-2-카르브알데히드 (366 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
화합물 183 내지 206, 213, 215, 218, 222 내지 225를 방법 1에 따라 제조하였다. 화합물 207, 208, 216을 방법 2에 따라 제조하였다. 화합물 209 내지 212, 214, 217, 219 내지 221 및 226을 방법 5에 따라 제조하였다.
실시예 227
(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온
무수 디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 아제티디놀 (실시예 15) (57 ㎎)을 -5 ℃에서 교반하고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (50 ㎕, 과량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 ㎖)으로 희석하고, 유기상을 소수성 프릿으로 분리하고, 질소를 배출하였다. 조질의 반응 혼합물을 질량 유도 오토프렙 시스템으로 정제하여 백색 고체로서 (3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온 (26 ㎎)을 수득하였다.
HPLC Rt = 3.34 분, m/z [M+H]+= 514
제약학적 실시예
정제
a) 본 발명의 화합물 50.0 ㎎
락토스 70.0 ㎎
미세결정질 셀룰로스 70.0 ㎎
가교된 폴리비닐피롤리돈 8.0 ㎎
스테아르산마그네슘 2.0 ㎎
압축 중량 200.0 ㎎
본 발명의 화합물, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 가교된 폴리비닐피롤리돈을 500 미크론 체로 걸러서 적합한 혼합기로 배합하였다. 스테아르산마그네슘을 250 미크론 체로 걸러서 활성 배합물과 배합하였다. 배합물을 적합한 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다.
b) 본 발명의 화합물 50.0 ㎎
락토스 120.0 ㎎
미리 젤라틴화시킨 전분 20.0 ㎎
가교된 폴리비닐피롤리돈 8.0 ㎎
스테아르산마그네슘 2.0 ㎎
압축 중량 200.0 ㎎
본 발명의 화합물, 락토스 및 미리 젤라틴화시킨 전분을 함께 배합하고, 물로 과립화시켰다. 젖은 덩어리를 건조시키고, 분쇄하였다. 스테아르산마그네슘 및 가교된 폴리비닐피롤리돈을 250 미크론 체로 스크리닝하고, 과립과 배합하였다. 생성된 배합물을 적합한 타정기로 압축하였다.
캡슐
a) 본 발명의 화합물 50.0 ㎎
락토스 148.0 ㎎
스테아르산마그네슘 2.0 ㎎
충전 중량 200.0 ㎎
본 발명의 화합물 및 미리 젤라틴화시킨 전분을 500 미크론 메쉬 체로 스크리닝하고, 함께 배합하고, 스테아르산마그네슘 (250 미크론 체로 거른)을 윤활제로서 첨가하였다. 배합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
b) 본 발명의 화합물 50.0 ㎎
락토스 132.0 ㎎
폴리비닐피롤리돈 8.0 ㎎
가교된 폴리비닐피롤리돈 8.0 ㎎
스테아르산마그네슘 2.0 ㎎
충전 중량 200.0 ㎎
본 발명의 화합물 및 락토스를 함께 배합하고, 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화시켰다. 젖은 덩어리를 건조시키고, 분쇄하였다. 스테아르산마그네슘 및가교된 폴리비닐피롤리돈을 250 미크론 체로 스크리닝하고, 과립과 배합하였다. 생성된 배합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
주사제
％ w/v
본 발명의 화합물 0.10
주사용수 B. P. 100.00 까지
등장액이 되도록 염화나트륨을 첨가할 수 있고, 본 발명의 화합물을 최대한 안정화시키고(거나) 용해를 촉진하기 위해 묽은 산 또는 알칼리를 사용하거나 또는 적합한 완충 염을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 가용화제, 예컨대 공용매도 또한 본 발명의 화합물의 용해를 촉진하기 위해 첨가될 수 있다. 항산화제 및 금속 킬레이트 염도 또한 포함될 수 있다. 용액을 투명하게 하고, 물로 최종 부피를 맞추고, pH를 재측정하여 필요할 경우 조정하여 화학식 (I)의 화합물을 1 ㎎/㎖로 하였다.
이 용액은 앰플, 바이알 또는 주사기에 충전 및 밀봉하여 주사용으로 포장할 수 있다. 앰플, 바이알 또는 주사기는 무균 충전하고(거나) (예를 들어, 용액을 여과하여 멸균하고, 무균 조건 하에서 멸균된 앰플에 충전할 수 있음) 최종적으로 멸균할 수 있다 (예를 들어, 허용가능한 사이클 중 하나를 사용하여 오토클레이브 중에서 가열함). 용액은 불활성 질소 분위기 하에서 포장될 수 있다.
바람직하게는, 용액을 앰플에 충전하고, 유리를 융합시켜 밀봉하고, 최종적으로 멸균한다.
또한 본 발명의 화합물을 0.5, 2 및 5 ㎎/㎖로 제공하기 위해, 본 발명의 화합물을 0.05, 0.20 및 0.5％ w/v 함유하는 멸균 제제를 유사한 방식으로 제조한다.
옥시토신 길항제 활성의 측정
모든 분석에서 사용된 분석 완충액: 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.125 ㎎/㎖ BSA, KOH로 pH를 7.4로 조정함.
hOT-CHO 막을 분석 완충액 중의 0.3 ㎎ 단백질/㎖ 농도로 제조하였다. 시험 화합물을 먼저 DMSO 중에 용해시키고 (10 mM로) DMSO로 희석하였다 (베크만 바이오멕 (Beckman Biomek) FX). 화합물 1 ㎕를 바이오멕 FX를 사용하여 검정색 384 분석 플레이트 (NUNC)에 옮겼다. 1 nM 분석 완충액 중의 보디피 (Bodipy) TMR 옥시토신 (퍼킨 엘머, Perkin Elmer) 20 ㎕를 모든 웰 (랩시스템즈 멀티드롭, Labsystems Multidrop)에 첨가한 후에, 막 20 ㎕를 모든 웰 (멀티드롭)에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다.
탈분극을 LJL 분석기 상에서 판독하였다 (λEx = 535 nm, λEm = 580 nM, λ이색성 = 555 nm). 데이타를 4 파라미터 병참 방정식에 피팅하였다. 추정 Ki를 IC50/5로서 계산하였다.
상기 테스트에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 7 내지 11 범위의 pKi 값을 가졌다. 따라서, 실시예 1 내지 227의 화합물은 8.5 내지 10.8 범위 내의 pKi를 가졌다.
본 발명의 화합물은 치료 활성 투여량에서 본질적으로 무독성이다. 따라서실시예의 화합물을 랫에게 4 일 동안 300 ㎎/kg 이하의 투여량으로 경구 투여하였다. 유해한 독성 효과는 관찰되지 않았다.

Claims (15)

  1. 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 유도체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 히드록실기로 임의로 치환되고, 임의로 치환된 벤젠 고리에 융합된 아릴(C1-4)알킬 또는 5원 내지 7원 시클로알킬기이고;
    R2는 C1-6알킬 (C1-2알콕시, C1-2알킬티오, 디(C1-2알킬)아미노 또는 C3-6시클로알킬기로 임의로 치환됨) 또는 C3-6시클로알킬, 또는 O, S 또는 N 중에서 선택되는 단일 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기이고, 이 때, 질소 원자는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸기를 수반하고;
    R3은 임의로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴기, 또는 카르보시클릭기이거나 또는 O, S 또는 N 중에서 선택되는 헤테로원자를 3 개 이하로 함유할 수 있는 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는 융합 비시클릭 고리 시스템이고, 이 때 융합 고리 중 하나는 벤젠이고;
    R4는 OH 또는 OC1-4알킬 (C1-4알킬카르보닐옥시로 임의로 치환됨) 또는 NR5R6이고;
    R5는 수소, C1-6알킬 (C1-4알콕시로 임의로 치환됨) 또는 C3-7시클로알킬이고;
    R6은 수소, 메틸, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, C2-4알킬 [카르복실, C1-4알킬술포닐 또는 C1-4알콕시카르보닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨], C2-4알킬 [할로겐, 히드록시, C1-4알콕시 또는 NR7R8중에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 이 때, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, O, S 또는 N 중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 (이 때, 이 헤테로시클릭기는 C1-3알킬, 히드록시, C1-3알콕시 (C3-6시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬 또는 NRcRd중에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환될 수 있고, 이 때, Rc및 Rd는 각각 독립적으로 C1-3알킬 (C3-6시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환됨) 또는 C3-6시클로알킬기로부터 선택되는 기를 나타냄)] 또는 R6은 페닐 또는 벤질기 (하나 이상의 메톡시 또는 벤질옥시기로 임의로 치환됨) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴메틸기 또는 헤테로아릴기 또는 C3-7시클로알킬 또는 CH2CONR9R10기이고, 이 때, R9는 수소 또는 C1-4알킬이고, R10은 수소, 5원 또는 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R9, R10및 이들이 결합된 질소 원자가 함께 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 때, 6원 헤테로시클릭기는 산소, 황 또는 질소 중에서 선택되는 추가적인 헤테로원자를 가질 수 있고, 이 추가적인 질소 원자는 수소 원자 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알카노일기를 수반하거나; 또는
    R5및 R6이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 때, 이 헤테로사이클은 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 추가적인 헤테로원자를 가질 수 있고, 이 때, 황 원자는 산화된 형태, 예컨대, SO2일 수 있고 추가적인 질소 원자는 수소 원자 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알카노일기 또는 C1-4알킬술포닐기 또는 C1-3알콕시C2-4알킬을 수반한다 [이 때, 이 헤테로시클릭기는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 C1-3알킬, 히드록시, 옥소, C3-6시클로알킬 또는 NReRf중에서 선택되는 기로 치환될 수 있고, 이 때, Re및 Rf는 각각 독립적으로 C1-3알킬 (C3-6시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환됨) 또는 C3-6시클로알킬 중에서 선택되는 기임].
  2. 제1항에 있어서, R1이 2-인다닐기이고, R2, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 히드록시 또는 NR4R5기인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 입체화학을 갖는 화학식 (I)의 화합물.
    <화학식 Ia>
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4기는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2기가 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 임의로 치환된 페닐기인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 5원 또는 6원 헤테로아릴기인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 카르보시클릭기이거나 또는 O, S 또는 N 중에서 선택되는 3 개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고 융합 고리 중 하나가 벤젠인 9원 또는 10원 융합 비시클릭 고리 시스템인 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐 2,3,4-트리플루오로페닐 2,4,5-트리플루오로페닐 또는 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-플루오로-4,5-디메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-히드록시페닐, 2-플루오로-4-디메틸아미노메틸페닐, 2-플루오로-4-히드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-(4-모르폴리노)페닐, 3-플루오로-4-카르복시메틸옥시페닐, 3-플루오로-4-t-부틸옥시카르보닐메틸옥시페닐, 3-플루오로-4-디메틸아미노카르보닐옥시페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디플루오로-4-메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-메틸아미노카르보닐페닐, 4-아미노카르보닐페닐, 4-메틸아미노술포닐페닐, 3-(3-피라졸릴)페닐, 4-(3-피라졸릴)페닐, 4-(4-피라졸릴)페닐, 4-(3-피리딜)페닐, 4-(2-피리딜페닐), 4-(2-이미다졸릴)페닐, 3-(2-이미다졸릴)페닐, 4-(1-t-부틸-테트라졸-5-일)페닐, 4-메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-아세틸아미노페닐, 3-아세틸아미노페닐, 4-히드록시-3-아세틸아미노페닐, 4-메틸술포닐아미노페닐, 4-N-메틸피페라지노페닐, 4-N-피롤리디노페닐, 2-플루오로-4-(4-모르폴리노)페닐, 4-(4-모르폴리노)페닐, 4-(4-히드록시피페리디노)페닐, 2-플루오로-4-(4-히드록시피페리디노)페닐, 3-(1-피라졸릴)페닐, 4-(1-피라졸릴)페닐, 4-(1-3,5-디-t-부틸피라졸릴)페닐, 3-(1-이미다졸릴)페닐, 4-(1-이미다졸릴)페닐, 4-(1-1,2,4-트리아졸릴)페닐, 4-(1-1,2,3-트리아졸릴)페닐, 4-(2-4,-t-부틸티아졸릴)페닐, 4-(5-2-t-부틸테트라졸릴)페닐, 4-(4 스피로-1,3-디옥솔라닐)피페리디노페닐, 4-(4-플루오로페닐)페닐, 4-(4-에틸아미노술포닐페닐)페닐, 4-디메틸아미노에톡시페닐, 3-(디히드록시보릴)페닐, 2-푸라닐, 3-티에닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 4-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-플루오로-5-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5- 메틸-2-푸라닐, 5-브로모-2-푸라닐, 4,5-디메틸-2-푸라닐, 5-트리플루오로메틸-2-푸라닐, 2-푸라닐-4-카르복실산 메틸아미드, 2-푸라닐-5-카르복실산 메틸아미드, 2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 6-히드록시-3-피리딜, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3,5-피리미디닐, 2-티아졸릴, 2-메틸-4-옥사졸릴, 2-에틸-4-옥사졸릴, 2-시클로프로필-4-옥사졸릴, 2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴, 2,5-디메틸-4-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2-트리플루오로메틸-4-티아졸릴, 2-트리플루오로메틸-5-티아졸릴, 1-메틸-4-피라졸릴, 1,3-디메틸-5-피라졸릴, 5-(2-피리딜)-2-티에닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-6-일, 2-메틸-1,3-벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일, 1-벤조푸란-5-일, 1-메틸-1H-린돌-5-일, 1-벤조티엔-5-일, 1-벤조푸란-6-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일, 3-메틸-1,2-벤조이속사졸-5-일, 2-플루오로-1-벤조푸란-5-일, 1H-인돌-5-일, 2-메틸-1H-벤조푸란-5-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1-벤조푸란-2-일 또는 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시C2-4알킬 중에서 선택되는 기이고,
    R6이 수소, C1-4알콕시, C1-4알킬, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4알킬, 알콕시카르보닐 또는 카르복실로 치환된 C1-4알킬, 알콕시로 치환된 알킬, 히드록시로 치환된 알킬, 디알킬아미노로 치환된 알킬, 2-벤질옥시페닐, 디메톡시벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴메틸, 헤테로아릴, NR7R8로 치환된 알킬 중에서 선택되는 기이고, 이 때, NR7R8은 6원 헤테로시클릭 고리, 시클로알킬을 형성하거나, 또는
    NR5R6이 아제티디노, 3-히드록시아제티디노, 3-메톡시아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-디메틸아미노피페리디노, 4-메틸 1,4-디아제판-1-일, 모르폴리노, 임의로 치환된 피페라지노 고리, 티오모르폴리노 또는 술폭사이드 또는 술폰인 화학식 (I)의 화합물.
  11. (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-모르폴린아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드,
    (2R)-N-(tert-부틸)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]에탄아미드,
    (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1R)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소피페라진-1-일}-2-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-N-이소프로필에탄아미드,
    (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄아미드,
    (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드,
    (2R)-N-시클로프로필-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드,
    (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸에탄아미드,
    (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드,
    (3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
    (3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
    (3R,6R)-1-[(1R)-2-아제티딘-1-일-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
    (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸에탄아미드,
    (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸-N-[2-(메틸술포닐)에틸]에탄아미드,
    (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄아미드,
    (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아미드,
    (3R,6R)-1-{(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
    (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-메톡시-N-메틸에탄아미드,
    (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄산,
    메틸 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트,
    프로필 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트,
    1-(아세틸옥시)에틸 (2R)-(2,4-디플루오로페닐)[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에타노에이트,
    (2R)-N-(tert-부틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1R)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소피페라진-1-일}에탄아미드,
    (2R)-N-(tert-부틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소피페라진-1-일}에탄아미드,
    (3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]피페라진-2,5-디온,
    (3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1R)-1-메틸프로필]피페라진-2,5-디온,
    (3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
    (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]에탄아미드,
    (2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-(5-메틸티엔-2-일)에탄아미드,
    (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]에탄아미드,
    (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에탄아미드,
    (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]피페라진-2,5-디온,
    (2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(5-메틸티엔-2-일)에탄아미드,
    (2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(3-플루오로-5-메틸티엔-2-일)-N,N-디메틸에탄아미드,
    (2R)-2-(1-벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드,
    (2R)-2-(1,2,3-벤조티아디아졸-6-일)-N-(tert-부틸)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드,
    (2R)-2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필에탄아미드,
    (2R)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(tert-부틸)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]에탄아미드,
    (2R)-2-(벤조푸란-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드,
    (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)에탄아미드,
    (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)에탄아미드,
    (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-1-[(1R)-1-(2-메틸-1-벤조푸란-5-일)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]피페라진-2,5-디온,
    (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(2-플루오로-1-벤조푸란-5-일)-N,N-디메틸에탄아미드,
    (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(2-플루오로-1-벤조푸란-5-일)-N-이소프로필에탄아미드,
    (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-플루오로-1-벤조푸란-5-일)-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-6-이소부틸피페라진-2,5-디온,
    (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-6-일)-N,N-디메틸에탄아미드,
    (2R)-2-(1-벤조티엔-5-일)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효과를 길항하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  14. (a) 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (II)의 화합물을 고리화시키는 단계,
    (b) 카르복실산 및 아민으로부터 아미드를 제조하기 위한 표준 조건 하에서, R4가 히드록실이거나 또는 그의 활성화된 유도체인 화학식 (I)의 화합물을 아민 NHR5R6과 반응시키는 단계 (이 때, R5및 R6은 화학식 (I)에 정의된 바와 같음) 또는
    (c) 적합한 용매 중에서 R4가 NR5R6기인 화학식 (I)의 화합물 (이 때, R5는 수소이고, R6은 2-히드록시페닐임)을 카르보닐디이미다졸 또는 티오카르보닐디이미다졸과 반응시키고, 이 반응의 생성물을 아민 NHR5R6과 반응시키는 단계를 포함하는, R4가 NR5R6인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고,
    R11은 수소이고,
    R12는 C1-3알킬기이다.
  15. 적합한 용매 중에서 R4가 NR5R6인 화학식 (I)의 화합물 (이 때, R5는 수소이고, R6은 2-히드록시페닐임)을 카르보닐디이미다졸 또는 티오카르보닐디이미다졸과 반응시키고, 이 반응에서 형성된 생성물을 수성 아세톤과 반응시켜 R4가 히드록실인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
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