JP3330583B2 - 新規メタロプロテアーゼ阻害剤、その調製方法及びそれを含む薬剤組成物 - Google Patents
新規メタロプロテアーゼ阻害剤、その調製方法及びそれを含む薬剤組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規のメタロプロ
テアーゼ阻害剤、その調製方法及びそれを含む薬剤組成
物に関する。
テアーゼ阻害剤、その調製方法及びそれを含む薬剤組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】生理的
状態において、結合組織の合成は、細胞外マトリックス
の分解と動的に平衡である。この分解は、存在するマト
リックスの細胞により分泌される亜鉛プロテアーゼ（メ
タロプロテアーゼ）のためであり、これらは、コラゲナ
ーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３）、ゼラ
チナーゼもしくはコラゲナーゼのIV型（ＭＭＰ−２、Ｍ
ＭＰ−９）及びストロメリシン（ＭＭＰ−３）である
が、これらに限定されるものではない。
状態において、結合組織の合成は、細胞外マトリックス
の分解と動的に平衡である。この分解は、存在するマト
リックスの細胞により分泌される亜鉛プロテアーゼ（メ
タロプロテアーゼ）のためであり、これらは、コラゲナ
ーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３）、ゼラ
チナーゼもしくはコラゲナーゼのIV型（ＭＭＰ−２、Ｍ
ＭＰ−９）及びストロメリシン（ＭＭＰ−３）である
が、これらに限定されるものではない。
【０００３】正常の状態において、これらの異化酵素
は、その合成及びその分泌に関して、並びにその細胞外
酵素活性に関して、天然阻害剤、例えばα2−マクログ
ロブリン又はＴＩＭＰ〔メタロプロティナーゼの組織阻
害剤（Tissue Inhibitors of Metallo Proteinases）〕
（これらは、メタロプロテアーゼと供に不活性複合体を
形成する）により抑制されている。
は、その合成及びその分泌に関して、並びにその細胞外
酵素活性に関して、天然阻害剤、例えばα2−マクログ
ロブリン又はＴＩＭＰ〔メタロプロティナーゼの組織阻
害剤（Tissue Inhibitors of Metallo Proteinases）〕
（これらは、メタロプロテアーゼと供に不活性複合体を
形成する）により抑制されている。
【０００４】これらの酵素が関る病状の共通要因は、活
性化された酵素の活性とその天然阻害剤の活性との間の
不均衡であり、その結果は、過剰な組織分解である。
性化された酵素の活性とその天然阻害剤の活性との間の
不均衡であり、その結果は、過剰な組織分解である。
【０００５】メタロプロテアーゼの触媒作用による細胞
外マトリックスの吸収によって、抑制されずに加速され
た膜分解は、幾つかの病理学的状態、例えばリウマチ性
関節炎、関節症、腫瘍侵入及び成長（悪性拡大及び転位
の形成を含む）、潰瘍化、アテローマ性動脈硬化症等に
共通するパラメータである。
外マトリックスの吸収によって、抑制されずに加速され
た膜分解は、幾つかの病理学的状態、例えばリウマチ性
関節炎、関節症、腫瘍侵入及び成長（悪性拡大及び転位
の形成を含む）、潰瘍化、アテローマ性動脈硬化症等に
共通するパラメータである。
【０００６】メタロプロテアーゼ阻害剤であるＢＢ９４
は、最近、臨床使用において抗腫瘍活性を示し、卵巣癌
に対して活性であることが証明されている（Becket et
al.,DDT 1996, 1(1), 16）。
は、最近、臨床使用において抗腫瘍活性を示し、卵巣癌
に対して活性であることが証明されている（Becket et
al.,DDT 1996, 1(1), 16）。
【０００７】したがって、メタロプロテアーゼ阻害剤
は、プロテアーゼと阻害剤との間の均衡を回復するの
で、そのような病状の進展を緩和することが期待され
る。
は、プロテアーゼと阻害剤との間の均衡を回復するの
で、そのような病状の進展を緩和することが期待され
る。
【０００８】一定数のメタロプロテアーゼ阻害剤は、文
献に記載されている。より詳細には、特許明細書ＷＯ９
５／３５２７５、ＷＯ９５／３５２７６、ＥＰ６０６０
４６、ＷＯ９６／００２１４及びＥＰ８０３５０５に記
載の化合物が、挙げられるべきである。
献に記載されている。より詳細には、特許明細書ＷＯ９
５／３５２７５、ＷＯ９５／３５２７６、ＥＰ６０６０
４６、ＷＯ９６／００２１４及びＥＰ８０３５０５に記
載の化合物が、挙げられるべきである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、新規
であるばかりではなく、文献に記載のものよりも更によ
り強力なメタロプロテアーゼ阻害剤であることが証明さ
れており、したがって、癌、リウマチ性疾患、例えば関
節症及び慢性関節リウマチ、アテローマ性動脈硬化症等
の治療において潜在的に有用となる。
であるばかりではなく、文献に記載のものよりも更によ
り強力なメタロプロテアーゼ阻害剤であることが証明さ
れており、したがって、癌、リウマチ性疾患、例えば関
節症及び慢性関節リウマチ、アテローマ性動脈硬化症等
の治療において潜在的に有用となる。
【００１０】より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、Ｒ1は、水素もしくはハロゲン原
子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は直鎖
もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、Ｒ2
は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ又は−ＮＨＯＨ基を表し、Ａｒ1は、フェニレン
又はビフェニレン基を表し、Ｘは、酸素もしくは硫黄原
子、ＮＲ基、−Ｃ≡Ｃ−基又は結合を表し、Ｒは、水素
原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を
表し、ｎは、０〜６までの整数を表し、そしてＡｒ
2は：ヘテロアリール基により置換されているフェニル
基、ヘテロアリール基により置換されているビフェニル
基、ヘテロアリール基により置換されているピリジニル
基、又は複素環基を表す）の化合物、その異性体又は薬
学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩に関す
る（ここで、以下のことが理解される：「ヘテロアリー
ル基」は、単環式芳香族基又は二環式芳香族基（ここ
で、少なくとも１個の環は、窒素、酸素及び硫黄から選
択される同一又は異なるヘテロ原子の１、２又は３個を
含有する芳香族であり、場合により、ハロゲン、直鎖も
しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐
鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖トリハ
ロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖トリハ
ロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びヒドロキしから選択さ
れる同一又は異なる基の１個以上により置換されてい
る）を意味すると理解され、「複素環基」は、飽和又は
部分飽和の単環式又は二環式非芳香族基（窒素、酸素及
び硫黄から選択される同一又は異なるヘテロ原子の１，
２又は３個を含有し、場合により、ハロゲン、直鎖もし
くは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖トリハロ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖トリハロ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びヒドロキシから選択され
る同一又は異なる基の１個以上により置換されている）
を意味すると理解される）。
子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は直鎖
もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、Ｒ2
は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ又は−ＮＨＯＨ基を表し、Ａｒ1は、フェニレン
又はビフェニレン基を表し、Ｘは、酸素もしくは硫黄原
子、ＮＲ基、−Ｃ≡Ｃ−基又は結合を表し、Ｒは、水素
原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を
表し、ｎは、０〜６までの整数を表し、そしてＡｒ
2は：ヘテロアリール基により置換されているフェニル
基、ヘテロアリール基により置換されているビフェニル
基、ヘテロアリール基により置換されているピリジニル
基、又は複素環基を表す）の化合物、その異性体又は薬
学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩に関す
る（ここで、以下のことが理解される：「ヘテロアリー
ル基」は、単環式芳香族基又は二環式芳香族基（ここ
で、少なくとも１個の環は、窒素、酸素及び硫黄から選
択される同一又は異なるヘテロ原子の１、２又は３個を
含有する芳香族であり、場合により、ハロゲン、直鎖も
しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐
鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖トリハ
ロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖トリハ
ロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びヒドロキしから選択さ
れる同一又は異なる基の１個以上により置換されてい
る）を意味すると理解され、「複素環基」は、飽和又は
部分飽和の単環式又は二環式非芳香族基（窒素、酸素及
び硫黄から選択される同一又は異なるヘテロ原子の１，
２又は３個を含有し、場合により、ハロゲン、直鎖もし
くは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖トリハロ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖トリハロ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びヒドロキシから選択され
る同一又は異なる基の１個以上により置換されている）
を意味すると理解される）。
【００１３】薬学的に許容し得る酸のうち、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が
挙げられるが、これらに制限されるものではない。
水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が
挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００１４】薬学的に許容し得る塩基のうち、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−
ブチルアミン等が挙げられるが、これらに制限されるも
のではない。
トリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−
ブチルアミン等が挙げられるが、これらに制限されるも
のではない。
【００１５】好ましいヘテロアリール基は、イミダゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、
ピリミジル、トリアゾリル、ピラゾリル、及びベンゾイ
ミダゾリル基である。
ル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、
ピリミジル、トリアゾリル、ピラゾリル、及びベンゾイ
ミダゾリル基である。
【００１６】好ましい複素環基は、ピロリジニル、モル
ホリノ、ピペリジノ、イミダゾリジニル、チアゾリジニ
ル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、イソインドリ
ル、２，３−ジヒドロイソインドリル及びシクロペンタ
〔ｃ〕ピロリジニル基である。
ホリノ、ピペリジノ、イミダゾリジニル、チアゾリジニ
ル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、イソインドリ
ル、２，３−ジヒドロイソインドリル及びシクロペンタ
〔ｃ〕ピロリジニル基である。
【００１７】本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）（式
中、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表す）化合物であ
る。
中、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表す）化合物であ
る。
【００１８】好ましいＲ1の基は、水素原子である。
【００１９】好ましいＲ2の基は、−ＮＨＯＨ基であ
る。
る。
【００２０】Ａｒ1が、フェニレン基を表す場合、ｎ
は、より特別には０である。
は、より特別には０である。
【００２１】Ａｒ1が、フェニレン基を表す場合、Ａｒ2
は、好ましくはヘテロアリール基により置換されている
フェニル基を表し、ヘテロアリール基は、好ましくはイ
ミダゾリル、トリアゾリル又はピリジニル基である。
は、好ましくはヘテロアリール基により置換されている
フェニル基を表し、ヘテロアリール基は、好ましくはイ
ミダゾリル、トリアゾリル又はピリジニル基である。
【００２２】より特別には、本発明の好ましい化合物
は、式（Ｉ）（式中、Ａｒ1は、フェニレン基を表し、
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、ｎは、０を表し、そし
てＡｒ 2は、イミダゾリル、トリアゾリル及びピリジニ
ルから選択されるヘテロアリール基により置換されてい
るフェニル基を表す）の化合物である。
は、式（Ｉ）（式中、Ａｒ1は、フェニレン基を表し、
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、ｎは、０を表し、そし
てＡｒ 2は、イミダゾリル、トリアゾリル及びピリジニ
ルから選択されるヘテロアリール基により置換されてい
るフェニル基を表す）の化合物である。
【００２３】Ａｒ1が、ビフェニレン基を表す場合、Ａ
ｒ2は、好ましくは複素環基を表す。
ｒ2は、好ましくは複素環基を表す。
【００２４】４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，
３−ｃ〕ピリジン環の配置は、好ましくは（５Ｒ）であ
る。
３−ｃ〕ピリジン環の配置は、好ましくは（５Ｒ）であ
る。
【００２５】本発明の好ましい化合物は以下である：６
−｛４−〔４−（イミダゾール−１−イル）フェノキ
シ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒ
ドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒ
ドロキシ）−カルボキシアミド及びその対応する付加
塩、６−｛４′−〔２−（ピロリジン−１−イル）エト
キシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−４，５，６，７
−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）
−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシアミド及びその対応
する付加塩、６−｛４−〔４−（１，３，４−トリアゾ
ール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシアミ
ド及びその対応する付加塩、６−｛４−〔４−（ピリジ
ン−４−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシアミ
ド及びその対応する付加塩、そして６−｛４−〔４−
（１，３，４−トリアゾール−１−イル）フェニルチ
オ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒ
ドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒ
ドロキシ）−カルボキシアミド及びその対応する付加
塩。
−｛４−〔４−（イミダゾール−１−イル）フェノキ
シ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒ
ドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒ
ドロキシ）−カルボキシアミド及びその対応する付加
塩、６−｛４′−〔２−（ピロリジン−１−イル）エト
キシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−４，５，６，７
−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）
−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシアミド及びその対応
する付加塩、６−｛４−〔４−（１，３，４−トリアゾ
ール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシアミ
ド及びその対応する付加塩、６−｛４−〔４−（ピリジ
ン−４−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシアミ
ド及びその対応する付加塩、そして６−｛４−〔４−
（１，３，４−トリアゾール−１−イル）フェニルチ
オ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒ
ドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒ
ドロキシ）−カルボキシアミド及びその対応する付加
塩。
【００２６】本発明は、また、式（II）：
【００２７】
【化７】
【００２８】（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり、
そしてＲ′は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基を表し、そのアミン官能基は、式（I
II）： ＣｌＳＯ2−Ａｒ1−Ｘ−（ＣＨ2)n−Ａｒ2 （III） （式中、Ａｒ1、Ｘ、ｎ及びＡｒ2は、式（Ｉ）と同義で
ある）のハロゲン化合物により置換されている）の化合
物を、ラセミ形態又は特定の異性体の形態で、出発物質
として使用して、Ｒ′が、水素原子を表す場合、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ａ）：
そしてＲ′は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基を表し、そのアミン官能基は、式（I
II）： ＣｌＳＯ2−Ａｒ1−Ｘ−（ＣＨ2)n−Ａｒ2 （III） （式中、Ａｒ1、Ｘ、ｎ及びＡｒ2は、式（Ｉ）と同義で
ある）のハロゲン化合物により置換されている）の化合
物を、ラセミ形態又は特定の異性体の形態で、出発物質
として使用して、Ｒ′が、水素原子を表す場合、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ａ）：
【００２９】
【化８】
【００３０】（式中、Ｒ1、Ａｒ1、Ｘ、ｎ及びＡｒ
2は、上記と同義である）の化合物を得るか、又はＲ′
が、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
（Ｒ″）を表す場合、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物
である式（Ｉ／ａ1）：
2は、上記と同義である）の化合物を得るか、又はＲ′
が、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
（Ｒ″）を表す場合、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物
である式（Ｉ／ａ1）：
【００３１】
【化９】
【００３２】（式中、Ｒ1、Ａｒ1、Ｘ、ｎ、Ａｒ2及び
Ｒ″は、上記と同義である）の化合物を得、（Ｉ／
ａ1）の化合物を酸の作用に付し、上記に記載された式
（Ｉ／ａ）の化合物を得、ここで、式（Ｉ／ａ）の化合
物を、所望ならば、Ｏ−置換ヒドロキシルアミンの作用
に付し、ヒドロキシアミン官能基を脱保護した後、式
（Ｉ／ｂ）：
Ｒ″は、上記と同義である）の化合物を得、（Ｉ／
ａ1）の化合物を酸の作用に付し、上記に記載された式
（Ｉ／ａ）の化合物を得、ここで、式（Ｉ／ａ）の化合
物を、所望ならば、Ｏ−置換ヒドロキシルアミンの作用
に付し、ヒドロキシアミン官能基を脱保護した後、式
（Ｉ／ｂ）：
【００３３】
【化１０】
【００３４】（式中、Ｒ1、Ａｒ1、Ｘ、ｎ及びＡｒ
2は、上記と同義である）の化合物を得、ここで、式
（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ1）及び（Ｉ／ｂ）の化合物が、
式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、それらを、必要なら
ば、従来の精製技術により精製し、適切ならば、従来の
分離技術によりその異性体に分離し、所望ならば、薬学
的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換するこ
とを含む、式（Ｉ）の化合物の調整方法に関する。
2は、上記と同義である）の化合物を得、ここで、式
（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ1）及び（Ｉ／ｂ）の化合物が、
式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、それらを、必要なら
ば、従来の精製技術により精製し、適切ならば、従来の
分離技術によりその異性体に分離し、所望ならば、薬学
的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換するこ
とを含む、式（Ｉ）の化合物の調整方法に関する。
【００３５】式（II）及び（III)の化合物は、市販製品
であるか、又は既知の方法により得られるか、のいずれ
かである。
であるか、又は既知の方法により得られるか、のいずれ
かである。
【００３６】本発明は、また、活性成分として、式（I)
の化合物の１個を、薬学的に許容し得る不活性で非毒性
の賦形剤又は担体の１種以上と供に含む薬剤組成物に関
する。本発明による薬剤組成物のうち、より特別には、
経口、非経口（静脈内もしくは皮下）又は経鼻投与に適
したもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプ
セル、ロゼンジ、座薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル
剤、注射用製剤又は飲用懸濁剤等を挙げることができ
る。
の化合物の１個を、薬学的に許容し得る不活性で非毒性
の賦形剤又は担体の１種以上と供に含む薬剤組成物に関
する。本発明による薬剤組成物のうち、より特別には、
経口、非経口（静脈内もしくは皮下）又は経鼻投与に適
したもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプ
セル、ロゼンジ、座薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル
剤、注射用製剤又は飲用懸濁剤等を挙げることができ
る。
【００３７】有効投与量は、障害の性質及び重度、投与
経路、並びに患者の年齢及び体重に適応させることがで
き、１日１回以上の投与で０．０１〜２ｇの間で変更し
てよい。
経路、並びに患者の年齢及び体重に適応させることがで
き、１日１回以上の投与で０．０１〜２ｇの間で変更し
てよい。
【００３８】
【実施例】以下の実施例は本発明を説明するが、それは
本発明をどのようにも制限するものではない。
本発明をどのようにも制限するものではない。
【００３９】使用した出発原料は、既知の化合物である
か、又は既知の手法に従って調製される。
か、又は既知の手法に従って調製される。
【００４０】調製例により、本発明の化合物の調製に使
用される合成中間体が得られる。
用される合成中間体が得られる。
【００４１】実施例及び調製例に記載される化合物の構
造は、通常の分光光度計測技術（赤外線、ＮＭＲ、質量
分析法等）に従って測定した。
造は、通常の分光光度計測技術（赤外線、ＮＭＲ、質量
分析法等）に従って測定した。
【００４２】調製例Ａ：４−〔４−（イミダゾール−１
−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａ：４−〔４−（イミダゾール−１−イル）フェノ
キシ〕ベンゼンスルホン酸 １−（４−フェノキシフェニル）イミダゾール１３７mm
olを、クロロホルム２５０mlに溶解した。次にクロロス
ルホン酸１９０mmolを滴下して加えた。全体を４５℃で
一晩放置した。冷却し、溶媒を蒸発させて除去した後、
得られた油状物をジエチルエーテルに取った。得られた
固形物を濾取し、乾燥して、目的生成物を得た。融点：
８０℃
−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａ：４−〔４−（イミダゾール−１−イル）フェノ
キシ〕ベンゼンスルホン酸 １−（４−フェノキシフェニル）イミダゾール１３７mm
olを、クロロホルム２５０mlに溶解した。次にクロロス
ルホン酸１９０mmolを滴下して加えた。全体を４５℃で
一晩放置した。冷却し、溶媒を蒸発させて除去した後、
得られた油状物をジエチルエーテルに取った。得られた
固形物を濾取し、乾燥して、目的生成物を得た。融点：
８０℃
【００４３】工程Ｂ：４−〔４−（イミダゾール−１−
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 前工程に記載された生成物８０mmol及びＰＣｌ5の９０m
molを、ＰＯＣｌ3の１００ml中に配置した。懸濁液を３
時間加熱還流した。冷却した後、油状残留物をエーテル
で洗浄し、次にアセトニトリルに取った。得られた沈殿
物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、標記化
合物を得た。融点：１７０℃
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 前工程に記載された生成物８０mmol及びＰＣｌ5の９０m
molを、ＰＯＣｌ3の１００ml中に配置した。懸濁液を３
時間加熱還流した。冷却した後、油状残留物をエーテル
で洗浄し、次にアセトニトリルに取った。得られた沈殿
物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、標記化
合物を得た。融点：１７０℃
【００４４】調製例Ｂ：４′−〔２−（ピロリジン−１
−イル）エトキシ〕−ビフェニル−４−スルホン酸クロ
リド 工程Ａ：１−〔２−（ビフェニルオキシ）エチル〕ピロ
リジン ４−ヒドロキシビフェニル１．７６mol、１−（２−ク
ロロエチル）ピロリジン２．２９mol及び炭酸カリウム
５．３molを、ジメチルホルムアミド２．５リットル中
に配置した。全体を５０℃で一晩加熱した。冷却した
後、固形物を濾取し、溶媒を蒸発させて除去した。残留
物を酢酸エチルに取った。有機相を洗浄し、乾燥し、蒸
発させた後、得られた残留物を、酢酸エチル／エタノー
ル混合物（８０／２０）を溶離剤として使用して、シリ
カのクロマトグラフィーにより精製した。残留油状物か
ら結晶化した後、目的生成物を得た。
−イル）エトキシ〕−ビフェニル−４−スルホン酸クロ
リド 工程Ａ：１−〔２−（ビフェニルオキシ）エチル〕ピロ
リジン ４−ヒドロキシビフェニル１．７６mol、１−（２−ク
ロロエチル）ピロリジン２．２９mol及び炭酸カリウム
５．３molを、ジメチルホルムアミド２．５リットル中
に配置した。全体を５０℃で一晩加熱した。冷却した
後、固形物を濾取し、溶媒を蒸発させて除去した。残留
物を酢酸エチルに取った。有機相を洗浄し、乾燥し、蒸
発させた後、得られた残留物を、酢酸エチル／エタノー
ル混合物（８０／２０）を溶離剤として使用して、シリ
カのクロマトグラフィーにより精製した。残留油状物か
ら結晶化した後、目的生成物を得た。
【００４５】工程Ｂ：４′−〔２−（ピロリジン−１−
イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホン酸 工程Ａに記載された生成物から出発して、調製例Ａの工
程Ｂに記載された方法に従って、目的生成物を得た。
イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホン酸 工程Ａに記載された生成物から出発して、調製例Ａの工
程Ｂに記載された方法に従って、目的生成物を得た。
【００４６】工程Ｃ：４′−〔２−（ピロリジン−４−
イル）エトキシ〕−ビフェニル−４−スルホン酸クロリ
ド 工程Ｂに記載された化合物から出発して、調製例Ａの工
程Ｃに記載された方法に従い、還流を９時間保持し、得
られた沈殿物を濾取して、目的生成物を得た。融点：２
３４℃
イル）エトキシ〕−ビフェニル−４−スルホン酸クロリ
ド 工程Ｂに記載された化合物から出発して、調製例Ａの工
程Ｃに記載された方法に従い、還流を９時間保持し、得
られた沈殿物を濾取して、目的生成物を得た。融点：２
３４℃
【００４７】調製例Ｃ：４′−〔（ピリジン−１−イ
ル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、４−（４−クロロフェニル）ピリジン
を１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに使用
して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物
を得た。
ル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、４−（４−クロロフェニル）ピリジン
を１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに使用
して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物
を得た。
【００４８】調製例Ｄ：４′−〔（２−モルホリノ）エ
トキシ〕ビフェニル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、４−（２−クロロエチル）モルホリン
を１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに使用
して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物
を得た。
トキシ〕ビフェニル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、４−（２−クロロエチル）モルホリン
を１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに使用
して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物
を得た。
【００４９】調製例Ｅ：４′−〔（２−ピペリジノ）エ
トキシ〕−ビフェニル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（２−クロロエチル）ピペリジン
を１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに使用
して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物
を得た。
トキシ〕−ビフェニル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（２−クロロエチル）ピペリジン
を１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに使用
して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物
を得た。
【００５０】調製例Ｆ：４′−（イミダゾール−１−イ
ル）ビフェニル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、イミダゾールを１−（２−クロロエチ
ル）ピロリジンの代わりに、及び４−ブロモビフェニル
を４−ヒドロキシビフェニルの代わりに使用して、調製
例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物を得た。
ル）ビフェニル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、イミダゾールを１−（２−クロロエチ
ル）ピロリジンの代わりに、及び４−ブロモビフェニル
を４−ヒドロキシビフェニルの代わりに使用して、調製
例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物を得た。
【００５１】調製例Ｇ：４′−〔２−（ペルヒドロアゼ
ピン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホン
酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（２−クロロエチル）ペルヒドロ
アゼピンを１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わ
りに使用して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目
的生成物を得た。
ピン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホン
酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（２−クロロエチル）ペルヒドロ
アゼピンを１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わ
りに使用して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目
的生成物を得た。
【００５２】調製例Ｈ：４′−〔３−（ピロリジン−１
−イル）プロポキシ〕ビフェニル−４−スルホン酸クロ
リド 工程Ａにおいて、１−（３−クロロプロピル）ピロリジ
ンを１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに使
用して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的生成
物を得た。
−イル）プロポキシ〕ビフェニル−４−スルホン酸クロ
リド 工程Ａにおいて、１−（３−クロロプロピル）ピロリジ
ンを１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに使
用して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的生成
物を得た。
【００５３】調製例Ｉ：４′−〔２−（１，３−ジヒド
ロイソインドール−２−イル）エトキシ〕ビフェニル−
４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、２−（２−クロロエチル）−１，３−
ジヒドロイソインドールを１−（２−クロロエチル）ピ
ロリジンの代わりに使用して、調製例Ｂに記載された方
法に従って、目的生成物を得た。
ロイソインドール−２−イル）エトキシ〕ビフェニル−
４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、２−（２−クロロエチル）−１，３−
ジヒドロイソインドールを１−（２−クロロエチル）ピ
ロリジンの代わりに使用して、調製例Ｂに記載された方
法に従って、目的生成物を得た。
【００５４】調製例Ｊ：４′−〔２−（シクロペンタ
〔ｃ〕ピロリジン−２−イル）エトキシ〕ビフェニル−
４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、２−（２−クロロエチル）−シクロペ
ンタ〔ｃ〕ピロリジンを１−（２−クロロエチル）ピロ
リジンの代わりに使用して、調製例Ｂに記載された方法
に従って、目的生成物を得た。
〔ｃ〕ピロリジン−２−イル）エトキシ〕ビフェニル−
４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、２−（２−クロロエチル）−シクロペ
ンタ〔ｃ〕ピロリジンを１−（２−クロロエチル）ピロ
リジンの代わりに使用して、調製例Ｂに記載された方法
に従って、目的生成物を得た。
【００５５】調製例Ｋ：４′−（ピロリジン−１−イ
ル）ビフェニル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、ピロリジンを１−（２−クロロエチ
ル）ピロリジンの代わりに、及び４−ブロモビフェニル
を４−ヒドロキシビフェニルの代わりに使用して、調製
例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物を得た。
ル）ビフェニル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、ピロリジンを１−（２−クロロエチ
ル）ピロリジンの代わりに、及び４−ブロモビフェニル
を４−ヒドロキシビフェニルの代わりに使用して、調製
例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物を得た。
【００５６】調製例Ｌ：４′−（ピペリジノ）ビフェニ
ル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、ピペリジンを１−（２−クロロエチ
ル）ピロリジンの代わりに、及び４−ブロモビフェニル
を４−ヒドロキシビフェニルの代わりに使用して、調製
例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物を得た。
ル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、ピペリジンを１−（２−クロロエチ
ル）ピロリジンの代わりに、及び４−ブロモビフェニル
を４−ヒドロキシビフェニルの代わりに使用して、調製
例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物を得た。
【００５７】調製例Ｍ：４′−（モルホリノ）ビフェニ
ル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、モルホリンを１−（２−クロロエチ
ル）ピロリジンの代わりに、及び４−ブロモビフェニル
を４−ヒドロキシビフェニルの代わりに使用して、調製
例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物を得た。
ル−４−スルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、モルホリンを１−（２−クロロエチ
ル）ピロリジンの代わりに、及び４−ブロモビフェニル
を４−ヒドロキシビフェニルの代わりに使用して、調製
例Ｂに記載された方法に従って、目的生成物を得た。
【００５８】調製例Ｎ：４′−（シクロペンタ〔ｃ〕ピ
ロリジン−２−イル）ビフェニル−４−スルホン酸クロ
リド 工程Ａにおいて、シクロペンタ〔ｃ〕ピロリジンを１−
（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに、及び４−
ブロモビフェニルを４−ヒドロキシビフェニルの代わり
に使用して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的
生成物を得た。
ロリジン−２−イル）ビフェニル−４−スルホン酸クロ
リド 工程Ａにおいて、シクロペンタ〔ｃ〕ピロリジンを１−
（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに、及び４−
ブロモビフェニルを４−ヒドロキシビフェニルの代わり
に使用して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的
生成物を得た。
【００５９】調製例Ｏ：４′−〔２−（ペルヒドロアゼ
ピン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホン
酸クロリド 工程Ａにおいて、１，３−ジヒドロイソインドールを１
−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに、及び４
−ブロモビフェニルを４−ヒドロキシビフェニルの代わ
りに使用して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目
的生成物を得た。
ピン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホン
酸クロリド 工程Ａにおいて、１，３−ジヒドロイソインドールを１
−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに、及び４
−ブロモビフェニルを４−ヒドロキシビフェニルの代わ
りに使用して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目
的生成物を得た。
【００６０】調製例Ｐ：４−〔４−（１，３，４−トリ
アゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸
クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）−
１，３，４−トリアゾールを１−（４−フェノキシフェ
ニル）イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記
載された方法に従って、目的生成物を得た。
アゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸
クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）−
１，３，４−トリアゾールを１−（４−フェノキシフェ
ニル）イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記
載された方法に従って、目的生成物を得た。
【００６１】調製例Ｑ：４−〔４−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸
クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）−
１，２，４−トリアゾールを１−（４−フェノキシフェ
ニル）イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記
載された方法に従って、目的生成物を得た。
アゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸
クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）−
１，２，４−トリアゾールを１−（４−フェノキシフェ
ニル）イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記
載された方法に従って、目的生成物を得た。
【００６２】調製例Ｒ：４−〔４−（ピロール−１−イ
ル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）ピロ
ールを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾールの
代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
ル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）ピロ
ールを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾールの
代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
【００６３】調製例Ｓ：４−〔４−（ピラゾール−１−
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）ピラ
ゾールを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾール
の代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）ピラ
ゾールを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾール
の代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
【００６４】調製例Ｔ：４−〔４−（イミダゾール−２
−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、２−（４−フェノキシフェニル）イミ
ダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾー
ルの代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従
って、目的生成物を得た。
−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、２−（４−フェノキシフェニル）イミ
ダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾー
ルの代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従
って、目的生成物を得た。
【００６５】調製例Ｕ：４−〔４−（ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリ
ド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）ベン
ゾイミダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）イミ
ダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記載された方
法に従って、目的生成物を得た。
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリ
ド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）ベン
ゾイミダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）イミ
ダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記載された方
法に従って、目的生成物を得た。
【００６６】調製例Ｖ：４−〔４−（ピリジン−４−イ
ル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、４−（４−フェノキシフェニル）ピリ
ジンを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾールの
代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
ル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、４−（４−フェノキシフェニル）ピリ
ジンを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾールの
代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
【００６７】調製例Ｗ：４−〔４−（ピリミジン−５−
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、５−（４−フェノキシフェニル）ピリ
ミジンを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾール
の代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、５−（４−フェノキシフェニル）ピリ
ミジンを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾール
の代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
【００６８】調製例Ｘ：４−〔４−（ピリミジン−２−
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、２−（４−フェノキシフェニル）ピリ
ミジンを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾール
の代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、２−（４−フェノキシフェニル）ピリ
ミジンを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾール
の代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
【００６９】調製例Ｙ：４−〔２−（イミダゾール−１
−イル）ピリジン−５−イルオキシ〕ベンゼンスルホン
酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（５−フェノキシピリジン−２−
イル）イミダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）
イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記載され
た方法に従って、目的生成物を得た。
−イル）ピリジン−５−イルオキシ〕ベンゼンスルホン
酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（５−フェノキシピリジン−２−
イル）イミダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）
イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記載され
た方法に従って、目的生成物を得た。
【００７０】調製例Ｚ：４−〔５−（イミダゾール−１
−イル）ピリジン−２−イルオキシ〕ベンゼンスルホン
酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（２−フェノキシピリジン−５−
イル）イミダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）
イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記載され
た方法に従って、目的生成物を得た。
−イル）ピリジン−２−イルオキシ〕ベンゼンスルホン
酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（２−フェノキシピリジン−５−
イル）イミダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）
イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記載され
た方法に従って、目的生成物を得た。
【００７１】調製例ＡＡ：４−〔４′−（イミダゾール
−１−イル）ビフェニル−４−オキシ〕ベンゼンスルホ
ン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−〔４′−フェノキシ−４−ビフェ
ニル〕イミダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）
イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記載され
た方法に従って、目的生成物を得た。
−１−イル）ビフェニル−４−オキシ〕ベンゼンスルホ
ン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−〔４′−フェノキシ−４−ビフェ
ニル〕イミダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）
イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記載され
た方法に従って、目的生成物を得た。
【００７２】調製例ＡＢ：４′−〔４−（イミダゾール
−１−イル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スルホン酸
クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−クロロフェニル）イミダゾ
ールを１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに
使用して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的生
成物を得た。
−１−イル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スルホン酸
クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−クロロフェニル）イミダゾ
ールを１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに
使用して、調製例Ｂに記載された方法に従って、目的生
成物を得た。
【００７３】調製例ＡＣ：４−〔（４−クロロピラゾー
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリ
ド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）−４
−クロロピラゾールを１−（４−フェノキシフェニル）
イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記載され
た方法に従って、目的生成物を得た。
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリ
ド 工程Ａにおいて、１−（４−フェノキシフェニル）−４
−クロロピラゾールを１−（４−フェノキシフェニル）
イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記載され
た方法に従って、目的生成物を得た。
【００７４】調製例ＡＤ：４−〔４−（イミダゾール−
１−イル）フェニルチオ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェニルチオフェニル）イ
ミダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ
ールの代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に
従って、目的生成物を得た。
１−イル）フェニルチオ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェニルチオフェニル）イ
ミダゾールを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾ
ールの代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に
従って、目的生成物を得た。
【００７５】調製例ＡＥ：４−〔４−（ピリジン−３−
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、３−（４−フェノキシフェニル）ピリ
ジンを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾールの
代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホン酸クロリド 工程Ａにおいて、３−（４−フェノキシフェニル）ピリ
ジンを１−（４−フェノキシフェニル）イミダゾールの
代わりに使用して、調製例Ａに記載された方法に従っ
て、目的生成物を得た。
【００７６】調製例ＡＦ：４−〔４−（１，３，４−ト
リアゾール−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼンスルホ
ン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェニルチオフェニル）−
１，３，４−トリアゾールを１−（４−フェノキシフェ
ニル）イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記
載された方法に従って、目的生成物を得た。
リアゾール−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼンスルホ
ン酸クロリド 工程Ａにおいて、１−（４−フェニルチオフェニル）−
１，３，４−トリアゾールを１−（４−フェノキシフェ
ニル）イミダゾールの代わりに使用して、調製例Ａに記
載された方法に従って、目的生成物を得た。
【００７７】実施例１：６−｛４−〔４−（イミダゾー
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 工程Ａ：６−｛４−〔４−（イミダゾール−１−イル）
フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，６，７−
テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−
カルボン酸tert−ブチルエステル ４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸tert−ブチルエステル（M.
S. Allen, Synth. Comm., 22 (14), 2077-2102, 1992に
より記載された方法により得た）３０mmolを、ピリジン
６０mlに溶解した。次に調製例Ａに記載された化合物３
３mmolを、画分づつ加えた。混合物を、室温で一晩撹拌
し、次に水３００mlに注いだ。酢酸エチルで抽出した
後、有機相を水で洗浄し、次に乾燥した。濾過し、溶媒
を蒸発させて除去した後、残留物を、酢酸エチル／ペン
タン混合物（８／２）を溶離剤として使用して、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物
を得た。
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 工程Ａ：６−｛４−〔４−（イミダゾール−１−イル）
フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，６，７−
テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−
カルボン酸tert−ブチルエステル ４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸tert−ブチルエステル（M.
S. Allen, Synth. Comm., 22 (14), 2077-2102, 1992に
より記載された方法により得た）３０mmolを、ピリジン
６０mlに溶解した。次に調製例Ａに記載された化合物３
３mmolを、画分づつ加えた。混合物を、室温で一晩撹拌
し、次に水３００mlに注いだ。酢酸エチルで抽出した
後、有機相を水で洗浄し、次に乾燥した。濾過し、溶媒
を蒸発させて除去した後、残留物を、酢酸エチル／ペン
タン混合物（８／２）を溶離剤として使用して、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物
を得た。
【００７８】工程Ｂ：６−｛４−〔４−（イミダゾール
−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 工程Ａで得られたエステル１０mmolを、塩化メチレン７
０mlに溶解した。次にアニソール１０mmolを加え、続い
てトリフルオロ酢酸７０mlを、０℃で加えた。次に反応
混合物を、室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、得られ
た残留物を、ジクロロメタン／エタノール混合物（９／
１）を溶離剤として使用して、シリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製して、対応するナトリウム塩の凍結
乾燥の後、目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５６．６７ ３．７２ ８．６２ ６．５８ 実測値 ５６．９３ ３．８１ ８．５９ ６．８６
−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 工程Ａで得られたエステル１０mmolを、塩化メチレン７
０mlに溶解した。次にアニソール１０mmolを加え、続い
てトリフルオロ酢酸７０mlを、０℃で加えた。次に反応
混合物を、室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、得られ
た残留物を、ジクロロメタン／エタノール混合物（９／
１）を溶離剤として使用して、シリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製して、対応するナトリウム塩の凍結
乾燥の後、目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５６．６７ ３．７２ ８．６２ ６．５８ 実測値 ５６．９３ ３．８１ ８．５９ ６．８６
【００７９】実施例２：６−｛４−〔４−（イミダゾー
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 工程Ａ：６−｛４−〔４−（イミダゾリル−１−イル）
フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，６，７−
テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−
（Ｎ−アリルオキシ）カルボキシアミド 実施例１に記載された化合物９mmolを、ジクロロメタン
７０ml及びジメチルホルムアミド１０mlに溶解した。次
にジイソプロピルエチルアミン４５mmol、ジヒドロキシ
ベンゾトリアゾール９mmol、Ｏ−アリルヒドロキシルア
ミン１３mmol及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテ
トラフルオロボラート１１mmolを、前述の混合物に加え
た。室温で一晩放置した後、混合物を蒸発させた。残留
物をクロロメタンに取った。乾燥した後、溶液を濾過
し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／エタノー
ル混合物（９５／５）を溶離剤として使用して、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物
を得た。
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 工程Ａ：６−｛４−〔４−（イミダゾリル−１−イル）
フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，６，７−
テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−
（Ｎ−アリルオキシ）カルボキシアミド 実施例１に記載された化合物９mmolを、ジクロロメタン
７０ml及びジメチルホルムアミド１０mlに溶解した。次
にジイソプロピルエチルアミン４５mmol、ジヒドロキシ
ベンゾトリアゾール９mmol、Ｏ−アリルヒドロキシルア
ミン１３mmol及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテ
トラフルオロボラート１１mmolを、前述の混合物に加え
た。室温で一晩放置した後、混合物を蒸発させた。残留
物をクロロメタンに取った。乾燥した後、溶液を濾過
し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／エタノー
ル混合物（９５／５）を溶離剤として使用して、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物
を得た。
【００８０】工程Ｂ：６−｛４−〔４−（イミダゾール
−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸
塩 前工程に記載された化合物８．５mmolを、ジクロロメタ
ン１２０mlに溶解した。（Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2の０．４
mmol及び酢酸２．５mmolを、前述の混合物に加え、全体
を５分間撹拌し、その後水素化トリブチルスズ４．８ml
を加えた。５分間撹拌した後、溶媒を蒸発させて除去
し、残留物を、アセトニトリル／メタノール混合物に取
った。ヘキサンにより洗浄し、蒸発させた後、残留物
を、アセトニトリル／メタノール混合物を溶離剤として
使用して、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。凍結乾燥した後、得られた固形物を、アセトニトリ
ルに溶解し、１N ＨＣｌの４．３２mlを加えて、対応す
る塩酸塩に変換した。次に凍結乾燥により標記生成物を
得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５３．４４ ４．０９ １０．８４ ６．８６ ６．２０ 実測値 ５４．０５ ４．１３ １０．８２ ６．６１ ６．０７
−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸
塩 前工程に記載された化合物８．５mmolを、ジクロロメタ
ン１２０mlに溶解した。（Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2の０．４
mmol及び酢酸２．５mmolを、前述の混合物に加え、全体
を５分間撹拌し、その後水素化トリブチルスズ４．８ml
を加えた。５分間撹拌した後、溶媒を蒸発させて除去
し、残留物を、アセトニトリル／メタノール混合物に取
った。ヘキサンにより洗浄し、蒸発させた後、残留物
を、アセトニトリル／メタノール混合物を溶離剤として
使用して、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。凍結乾燥した後、得られた固形物を、アセトニトリ
ルに溶解し、１N ＨＣｌの４．３２mlを加えて、対応す
る塩酸塩に変換した。次に凍結乾燥により標記生成物を
得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５３．４４ ４．０９ １０．８４ ６．８６ ６．２０ 実測値 ５４．０５ ４．１３ １０．８２ ６．６１ ６．０７
【００８１】下記の実施例は、対応する出発物質から出
発して、実施例１又は２に記載された方法により調製さ
れた。
発して、実施例１又は２に記載された方法により調製さ
れた。
【００８２】実施例３：６−｛４′−〔２−（ピロリジ
ン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｂに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５５．０８ ４．７９ ４．５９ ５．２５ 実測値 ５４．８３ ４．５０ ４．５７ ５．０９
ン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｂに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５５．０８ ４．７９ ４．５９ ５．２５ 実測値 ５４．８３ ４．５０ ４．５７ ５．０９
【００８３】実施例４：６−｛４′−〔２−（ピロリジ
ン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド塩酸塩 実施例３に記載された生成物から出発して、実施例２に
記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５６．９８ ５．５２ ７．６７ ６．４７ ５．８５ 実測値 ５６．６４ ５．４９ ７．４８ ７．１４ ５．５９
ン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド塩酸塩 実施例３に記載された生成物から出発して、実施例２に
記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５６．９８ ５．５２ ７．６７ ６．４７ ５．８５ 実測値 ５６．６４ ５．４９ ７．４８ ７．１４ ５．５９
【００８４】実施例５：６−｛４′−〔４−（ピリジン
−４−イル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｃに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
−４−イル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｃに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【００８５】実施例６：６−｛４′−〔４−（ピリジン
−４−イル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド塩酸塩 実施例５に記載された生成物から出発して、実施例２に
記載された方法により、標記生成物を得た。
−４−イル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド塩酸塩 実施例５に記載された生成物から出発して、実施例２に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【００８６】実施例７：６−｛４′−〔２−（モルホリ
ノ）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｄに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ノ）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｄに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【００８７】実施例８：６−｛４′−〔２−（モルホリ
ノ）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸
塩 実施例７に記載された生成物から出発して、実施例２に
記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５５．３６ ５．３６ ７．４５ ６．２９ ５．６８ 実測値 ５５．６３ ５．４４ ７．４１ ６．６３ ５．６５
ノ）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸
塩 実施例７に記載された生成物から出発して、実施例２に
記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５５．３６ ５．３６ ７．４５ ６．２９ ５．６８ 実測値 ５５．６３ ５．４４ ７．４１ ６．６３ ５．６５
【００８８】実施例９：６−｛４′−〔２−（ピペリジ
ノ）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｅに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ノ）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｅに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【００８９】実施例１０：６−｛４′−〔２−（ピペリ
ジノ）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸
塩 実施例９に記載された生成物から出発して、実施例２に
記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５７．７０ ５．７４ ７．４８ ６．３１ ５．７０ 実測値 ５７．９７ ５．７９ ７．４７ ６．５４ ５．５５
ジノ）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸
塩 実施例９に記載された生成物から出発して、実施例２に
記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５７．７０ ５．７４ ７．４８ ６．３１ ５．７０ 実測値 ５７．９７ ５．７９ ７．４７ ６．５４ ５．５５
【００９０】実施例１１：６−〔４′−（イミダゾール
−１−イル）ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−カルボン酸塩酸塩 調製例Ｆに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５６．８５ ４．１５ ８．６５ ７．３０ ６．６０ 実測値 ５６．６９ ４．２０ ８．５７ ６．５２ ６．７３
−１−イル）ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−カルボン酸塩酸塩 調製例Ｆに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５６．８５ ４．１５ ８．６５ ７．３０ ６．６０ 実測値 ５６．６９ ４．２０ ８．５７ ６．５２ ６．７３
【００９１】実施例１２：６−〔４′−（イミダゾール
−１−イル）ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例１１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５５．１４ ４．２３ １１．１８ ７．０８ ６．４０ 実測値 ５５．４１ ４．１８ １１．０１ ７．２７ ６．３６
−１−イル）ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例１１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５５．１４ ４．２３ １１．１８ ７．０８ ６．４０ 実測値 ５５．４１ ４．１８ １１．０１ ７．２７ ６．３６
【００９２】実施例１３：６−｛４′−〔２−（ペルヒ
ドロアゼピン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナト
リウム塩 調製例Ｇに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ドロアゼピン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナト
リウム塩 調製例Ｇに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【００９３】実施例１４：６−｛４′−〔２−（ペルヒ
ドロアゼピン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキ
シ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例１３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ドロアゼピン−１−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキ
シ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例１３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【００９４】実施例１５：６−｛４′−〔３−ピロリジ
ン−１−イルプロポキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｈに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ン−１−イルプロポキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｈに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【００９５】実施例１６：６−｛４′−〔３−ピロリジ
ン−１−イルプロポキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド塩酸塩 実施例１５に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ン−１−イルプロポキシ〕ビフェニル−４−スルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド塩酸塩 実施例１５に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【００９６】実施例１７：６−｛４′−〔２−（１，３
−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ〕ビフ
ェニル−４−スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒ
ドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン
酸、ナトリウム塩 調製例Ｉに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ〕ビフ
ェニル−４−スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒ
ドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン
酸、ナトリウム塩 調製例Ｉに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【００９７】実施例１８：６−｛４′−〔２−（１，３
−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ〕ビフ
ェニル−４−スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒ
ドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒ
ドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例１７に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ〕ビフ
ェニル−４−スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒ
ドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒ
ドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例１７に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【００９８】実施例１９：６−｛４′−〔２−（シクロ
ペンタ〔ｃ〕ピロリジン−２−イル）エトキシ〕ビフェ
ニル−４−スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒド
ロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン
酸、ナトリウム塩 調製例Ｊに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ペンタ〔ｃ〕ピロリジン−２−イル）エトキシ〕ビフェ
ニル−４−スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒド
ロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン
酸、ナトリウム塩 調製例Ｊに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【００９９】実施例２０：６−｛４′−〔２−（シクロ
ペンタ〔ｃ〕ピロリジン−２−イル）エトキシ〕ビフェ
ニル−４−スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒド
ロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒド
ロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例１９に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ペンタ〔ｃ〕ピロリジン−２−イル）エトキシ〕ビフェ
ニル−４−スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒド
ロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒド
ロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例１９に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１００】実施例２１：６−〔４′−（ピロリジン−
１−イル）ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｋに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
１−イル）ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｋに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１０１】実施例２２：６−〔４′−（ピロリジン−
１−イル）ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例２１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
１−イル）ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例２１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１０２】実施例２３：６−〔４′−（ピペリジノ）
ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，６，７−テト
ラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カル
ボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｌに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，６，７−テト
ラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カル
ボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｌに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１０３】実施例２４：６−〔４′−（ピペリジノ）
ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，６，７−テト
ラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ
−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例２３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，６，７−テト
ラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ
−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例２３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１０４】実施例２５：６−〔４′−（モルホリノ）
ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，６，７−テト
ラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カル
ボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｍに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，６，７−テト
ラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カル
ボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｍに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１０５】実施例２６：６−〔４′−（モルホリノ）
ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，６，７−テト
ラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ
−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例２５記載された生成物から出発して、実施例２に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ビフェニル−４−スルホニル〕−４，５，６，７−テト
ラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ
−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例２５記載された生成物から出発して、実施例２に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１０６】実施例２７：６−〔４′−（シクロペンタ
〔ｃ〕ピロリジン−２−イル）ビフェニル−４−スルホ
ニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｎに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
〔ｃ〕ピロリジン−２−イル）ビフェニル−４−スルホ
ニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｎに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１０７】実施例２８：６−〔４′−（シクロペンタ
〔ｃ〕ピロリジン−２−イル）ビフェニル−４−スルホ
ニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド塩酸塩 実施例２７に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
〔ｃ〕ピロリジン−２−イル）ビフェニル−４−スルホ
ニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド塩酸塩 実施例２７に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１０８】実施例２９：６−〔４′−（１，３−ジヒ
ドロイソインドール−２−イル）ビフェニル−４−スル
ホニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３
−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｏに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ドロイソインドール−２−イル）ビフェニル−４−スル
ホニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３
−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｏに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１０９】実施例３０：６−〔４′−（１，３−ジヒ
ドロイソインドール−２−イル）ビフェニル−４−スル
ホニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３
−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボ
キシアミド塩酸塩 実施例２９に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ドロイソインドール−２−イル）ビフェニル−４−スル
ホニル〕−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３
−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボ
キシアミド塩酸塩 実施例２９に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１１０】実施例３１：６−｛４−〔４−（１，３，
４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンス
ルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，
３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム
塩 調製例Ｐに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンス
ルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，
３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム
塩 調製例Ｐに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１１１】実施例３２：６−｛４−〔４−（１，３，
４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンス
ルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，
３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カル
ボキシアミド塩酸塩 実施例３１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５４．８８ ３．９８ １４．５５ ６．６６ 実測値 ５４．８８ ４．０１ １４．１６ ６．５７
４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンス
ルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，
３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カル
ボキシアミド塩酸塩 実施例３１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５４．８８ ３．９８ １４．５５ ６．６６ 実測値 ５４．８８ ４．０１ １４．１６ ６．５７
【０１１２】実施例３３：６−｛４−〔４−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンス
ルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，
３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム
塩 調製例Ｑに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンス
ルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，
３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム
塩 調製例Ｑに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１１３】実施例３４：６−｛４−〔４−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンス
ルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，
３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カル
ボキシアミド塩酸塩 実施例３３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５４．８８ ３．９８ １４．５５ ６．６６ 実測値 ５４．７７ ４．１４ １３．７０ ６．５５
４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンス
ルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，
３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カル
ボキシアミド塩酸塩 実施例３３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５４．８８ ３．９８ １４．５５ ６．６６ 実測値 ５４．７７ ４．１４ １３．７０ ６．５５
【０１１４】実施例３５：６−｛４−〔４−（ピロール
−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｒに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｒに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１１５】実施例３６：６−｛４−〔４−（ピロール
−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸
塩 実施例３５に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸
塩 実施例３５に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１１６】実施例３７：６−｛４−〔４−（ピラゾー
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｓに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｓに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１１７】実施例３８：６−｛４−〔４−（ピラゾー
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 実施例３７に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ル−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 実施例３７に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１１８】実施例３９：６−｛４−〔４−（イミダゾ
ール−２−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｔに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ール−２−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｔに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１１９】実施例４０：６−｛４−〔４−（イミダゾ
ール−２−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 実施例３９に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ール−２−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 実施例３９に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１２０】実施例４１：６−｛４−〔４−（ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｕに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ミダゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｕに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１２１】実施例４２：６−｛４−〔４−（ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド塩酸塩 実施例４１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５７．１９ ４．０９ ９．８８ ６．２５ ５．６５ 実測値 ５７．３１ ４．１０ ９．８６ ５．６１ ５．６６
ミダゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド塩酸塩 実施例４１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５７．１９ ４．０９ ９．８８ ６．２５ ５．６５ 実測値 ５７．３１ ４．１０ ９．８６ ５．６１ ５．６６
【０１２２】実施例４３：６−｛４−〔４−（ピリジン
−４−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｖに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
−４−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｖに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１２３】実施例４４：６−｛４−〔４−（ピリジン
−４−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸
塩 実施例４３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
−４−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸
塩 実施例４３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１２４】実施例４５：６−｛４−〔４−（ピリミジ
ン−５−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｗに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ン−５−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｗに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１２５】実施例４６：６−｛４−〔４−（ピリミジ
ン−５−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 実施例４５に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５４．５０ ４．００ １０．５９ ６．０６ ６．７０ 実測値 ５４．９０ ４．１３ １０．２８ ５．７４ ６．７３
ン−５−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 実施例４５に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５４．５０ ４．００ １０．５９ ６．０６ ６．７０ 実測値 ５４．９０ ４．１３ １０．２８ ５．７４ ６．７３
【０１２６】実施例４７：６−｛４−〔４−（ピリミジ
ン−２−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｘに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ン−２−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例Ｘに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１２７】実施例４８：６−｛４−〔４−（ピリミジ
ン−２−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 実施例４７に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ン−２−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 実施例４７に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１２８】実施例４９：６−｛４−〔２−（イミダゾ
ール−１−イル）ピリジン−５−イルオキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナト
リウム塩 調製例Ｙに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ール−１−イル）ピリジン−５−イルオキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナト
リウム塩 調製例Ｙに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１２９】実施例５０：６−｛４−〔２−（イミダゾ
ール−１−イル）ピリジン−５−イルオキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキ
シ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例４９に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ール−１−イル）ピリジン−５−イルオキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキ
シ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例４９に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１３０】実施例５１：６−｛４−〔５−（イミダゾ
ール−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナト
リウム塩 調製例Ｚに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
ール−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナト
リウム塩 調製例Ｚに記載された生成物から出発して、実施例１に
記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１３１】実施例５２：６−｛４−〔５−（イミダゾ
ール−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキ
シ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例５１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ール−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキ
シ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例５１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１３２】実施例５３：６−｛４−〔４′−（イミダ
ゾール−１−イル）ビフェニル−４−オキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナト
リウム塩 調製例ＡＡに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ゾール−１−イル）ビフェニル−４−オキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナト
リウム塩 調製例ＡＡに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１３３】実施例５４：６−｛４−〔４′−（イミダ
ゾール−１−イル）ビフェニル−４−オキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキ
シ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例５３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５８．７３ ４．２５ ９．４５ ５．４１ ５．９８ 実測値 ５９．０９ ４．２７ ９．２３ ５．２１ ５．９７
ゾール−１−イル）ビフェニル−４−オキシ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキ
シ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例５３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５８．７３ ４．２５ ９．４５ ５．４１ ５．９８ 実測値 ５９．０９ ４．２７ ９．２３ ５．２１ ５．９７
【０１３４】実施例５５：６−｛４′−〔４−（イミダ
ゾール−１−イル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スル
ホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３
−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例ＡＢに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ゾール−１−イル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スル
ホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３
−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例ＡＢに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１３５】実施例５６：６−｛４′−〔４−（イミダ
ゾール−１−イル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スル
ホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３
−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボ
キシアミド塩酸塩 実施例５５に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ゾール−１−イル）フェノキシ〕ビフェニル−４−スル
ホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３
−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボ
キシアミド塩酸塩 実施例５５に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１３６】実施例５７：６−｛４−〔４−（４−クロ
ロピラゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホ
ニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例ＡＣに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ロピラゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホ
ニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例ＡＣに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１３７】実施例５８：６−｛４−〔４−（クロロピ
ラゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド 実施例５７に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５３．６５ ３．７２ １０．８８ ６．８８ ６．２３ 実測値 ５３．４０ ３．８１ １０．６４ ６．８８ ６．０７
ラゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキ
シアミド 実施例５７に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５３．６５ ３．７２ １０．８８ ６．８８ ６．２３ 実測値 ５３．４０ ３．８１ １０．６４ ６．８８ ６．０７
【０１３８】実施例５９：６−｛４−〔４−（イミダゾ
ール−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼンスルホニル｝
−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例ＡＤに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
ール−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼンスルホニル｝
−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例ＡＤに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１３９】実施例６０：６−｛〔４−（イミダゾール
−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 実施例５９に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５１．８３ ３．９７ １０．５１ １２．０３ ６．６５ 実測値 ５１．０４ ３．９９ １０．１１ １２．２６ ７．６５
−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド
塩酸塩 実施例５９に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５１．８３ ３．９７ １０．５１ １２．０３ ６．６５ 実測値 ５１．０４ ３．９９ １０．１１ １２．２６ ７．６５
【０１４０】実施例６１：６−｛〔４−（ピリジン−３
−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例ＡＥに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−カルボン酸、ナトリウム塩 調製例ＡＥに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１４１】実施例６２：６−｛〔４−（ピリジン−３
−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例６１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５６．８７ ４．２０ ７．９６ ６．０７ ６．７１ 実測値 ５６．８８ ４．３５ ８．０６ ５．９４ ７．２２
−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例６１に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５６．８７ ４．２０ ７．９６ ６．０７ ６．７１ 実測値 ５６．８８ ４．３５ ８．０６ ５．９４ ７．２２
【０１４２】実施例６３：６−｛４−〔４−（１，３，
４−トリアゾール−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナト
リウム塩 調製例ＡＦに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
４−トリアゾール−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−カルボン酸、ナト
リウム塩 調製例ＡＦに記載された生成物から出発して、実施例１
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１４３】実施例６４：６−｛４−〔４−（１，３，
４−トリアゾール−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキ
シ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例６３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
４−トリアゾール−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼン
スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキ
シ）カルボキシアミド塩酸塩 実施例６３に記載された生成物から出発して、実施例２
に記載された方法により、標記生成物を得た。
【０１４４】実施例６５：６−｛４−〔４−（イミダゾ
ール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩 ４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸エチルエステル及び調製例
Ａに記載された生成物から出発して、実施例１の工程Ａ
に記載された方法により、目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５６．６６ ４．５６ ７．９６ ６．６９ ６．０５ 実測値 ５６．８０ ４．６７ ７．９４ ６．８８ ５．８７
ール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩 ４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−カルボン酸エチルエステル及び調製例
Ａに記載された生成物から出発して、実施例１の工程Ａ
に記載された方法により、目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５６．６６ ４．５６ ７．９６ ６．６９ ６．０５ 実測値 ５６．８０ ４．６７ ７．９４ ６．８８ ５．８７
【０１４５】本発明の化合物の薬理学的試験 実施例Ａ：メタロプロテアーゼの酵素阻害 ６種の組換え型ヒト酵素、ＭＭＰ−１（介在性（inters
titial）コラゲナーゼ）、ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼ
Ａ）、ＭＭＰ−３（ストロメリシン１）、ＭＭＰ−８
（好中球コラゲナーゼ）、ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼ
Ｂ）及びＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３）を、ＡＰＭＡ
（４−アミノフェニル酢酸第二水銀）により活性化し
た。ＭＭＰ−１、２、８、９及び１３の酵素試験は、下
記の擬ペプチド基質： DnpProGhaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH2 を使用して実施し、それをグリシンとシステインに開裂
して、D.M. BICKETT etal. (Anal. Biochem., 212, 58-
64, 1993)に記載された螢光生成物を得た。ＭＭＰ−３
の酵素試験は、下記の擬ペプチド基質： McaArgProLysProTyrAlaNvaTrpMetLys(Dnp)NH2 を使用して実施し、それをアラニンとノルバリンに開裂
して、H.HAGASE et al.(J.Biochem., 269, 20952-2095
7, 1994)に記載された螢光生成物を得た。反応は、５０
mM Tris、２００mM ＮａＣｌ、５mM ＣａＣｌ2、０．１
％ Brij３５の緩衝液中にpH７．７で実施され、２０μM
基質を全容量１００μlで使用して、３７℃で開始し
た。６時間後に得られた螢光体を、３６０nmと４６０nm
フィルタを組み合わせて備えた螢光計の９６ウエルの板
で、励起及び発光を計測した。本発明の化合物は、ＭＭ
−１を除くすべてのＭＭＰに対して、１０-10〜１０-8
の値でＩＣ50を示した。コラゲナーゼＭＭＰ−１３及び
ＭＭＰ−１８は、コラゲナーゼＭＭＰ−１と比較して、
係数１０００の特異性を示した。
titial）コラゲナーゼ）、ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼ
Ａ）、ＭＭＰ−３（ストロメリシン１）、ＭＭＰ−８
（好中球コラゲナーゼ）、ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼ
Ｂ）及びＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３）を、ＡＰＭＡ
（４−アミノフェニル酢酸第二水銀）により活性化し
た。ＭＭＰ−１、２、８、９及び１３の酵素試験は、下
記の擬ペプチド基質： DnpProGhaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH2 を使用して実施し、それをグリシンとシステインに開裂
して、D.M. BICKETT etal. (Anal. Biochem., 212, 58-
64, 1993)に記載された螢光生成物を得た。ＭＭＰ−３
の酵素試験は、下記の擬ペプチド基質： McaArgProLysProTyrAlaNvaTrpMetLys(Dnp)NH2 を使用して実施し、それをアラニンとノルバリンに開裂
して、H.HAGASE et al.(J.Biochem., 269, 20952-2095
7, 1994)に記載された螢光生成物を得た。反応は、５０
mM Tris、２００mM ＮａＣｌ、５mM ＣａＣｌ2、０．１
％ Brij３５の緩衝液中にpH７．７で実施され、２０μM
基質を全容量１００μlで使用して、３７℃で開始し
た。６時間後に得られた螢光体を、３６０nmと４６０nm
フィルタを組み合わせて備えた螢光計の９６ウエルの板
で、励起及び発光を計測した。本発明の化合物は、ＭＭ
−１を除くすべてのＭＭＰに対して、１０-10〜１０-8
の値でＩＣ50を示した。コラゲナーゼＭＭＰ−１３及び
ＭＭＰ−１８は、コラゲナーゼＭＭＰ−１と比較して、
係数１０００の特異性を示した。
【０１４６】実施例Ｂ：軟骨マトリックスのin vitroで
の分解 本発明の化合物を、ＩＬ−１βに由来する軟骨マトリッ
クスの損傷のモデルで試験した。試験は、ウサギの軟骨
に対して実施し、一方では、コラーゲンの分解に関連し
〔ＩＬ−１β（１０ng/ml）及びプラスミン（０．１U/m
l）と２日間接触した組織により放出されたＯＨ−プロ
リン画分の、Grantの技術（GRANT R.A. Estimation of
OH-proline by the autoanlyser,J. Clin. Path., 17,
685, 1964)による比色測定〕、他方では、プロテオグリ
カンの分解に関連した〔２４時間にわたりＡＰＭＡ（５
×１０-4M）と接触させる、ＩＬ−１β（１０ng/ml）で
２４時間刺激された後に放出されたグリコサミノグリカ
ン画分の、35ＳＯ4により予め標識付けをした組織によ
る放射線同位体測定〕。本発明の化合物を、試験の３日
間培地に添加して試験した。これらは、１０-8〜１０-6
Mの濃度で、コラーゲン及びプロテログリカンの分解を
強力に阻害した。例として、本発明の化合物の幾つかの
活性は下記のとおりである。
の分解 本発明の化合物を、ＩＬ−１βに由来する軟骨マトリッ
クスの損傷のモデルで試験した。試験は、ウサギの軟骨
に対して実施し、一方では、コラーゲンの分解に関連し
〔ＩＬ−１β（１０ng/ml）及びプラスミン（０．１U/m
l）と２日間接触した組織により放出されたＯＨ−プロ
リン画分の、Grantの技術（GRANT R.A. Estimation of
OH-proline by the autoanlyser,J. Clin. Path., 17,
685, 1964)による比色測定〕、他方では、プロテオグリ
カンの分解に関連した〔２４時間にわたりＡＰＭＡ（５
×１０-4M）と接触させる、ＩＬ−１β（１０ng/ml）で
２４時間刺激された後に放出されたグリコサミノグリカ
ン画分の、35ＳＯ4により予め標識付けをした組織によ
る放射線同位体測定〕。本発明の化合物を、試験の３日
間培地に添加して試験した。これらは、１０-8〜１０-6
Mの濃度で、コラーゲン及びプロテログリカンの分解を
強力に阻害した。例として、本発明の化合物の幾つかの
活性は下記のとおりである。
【０１４７】
【表１】
【０１４８】実施例Ｃ：in vitroでの脈管形成 ８〜１２週齢の雄Fischerラット３４４匹の胸部大動脈
の一部分を、Nicosia及びOttinetti（1990）の方法によ
るＩ型コラーゲンに浸漬した。血清を含有しない媒質で
の４日間の培養の後、標本を顕微鏡を使用して検査し、
デジタル化及び画像分析の後、脈管密度に関して疑似血
管の形成を定量化した。例としては、実施例２の化合物
のＩＣ50は、２．３nMであり、実施例４の化合物のＩＣ
50は、１００nMであった。
の一部分を、Nicosia及びOttinetti（1990）の方法によ
るＩ型コラーゲンに浸漬した。血清を含有しない媒質で
の４日間の培養の後、標本を顕微鏡を使用して検査し、
デジタル化及び画像分析の後、脈管密度に関して疑似血
管の形成を定量化した。例としては、実施例２の化合物
のＩＣ50は、２．３nMであり、実施例４の化合物のＩＣ
50は、１００nMであった。
【０１４９】実施例Ｄ：マウスでの経口経由による処理
の後の吸収−血漿生物活性 化合物の吸収を、マウス（ＣＤ１、雄、２５〜３０ｇ）
の経口処置の後、in vitroで使用した条件（実施例Ａ）
と同様な実験条件下で、血漿がＭＭＰ−１３を阻害する
効力を測定して、周期的に評価した。生物活性を、エチ
ルアルコールによりタンパク質を除去した（−２０℃で
１８時間）後、化合物の投与後の種々の時間に測定し
た。例としては、３０mg/kg投与後に得られたＭＭＰ-１
３の阻害率は、下記のとおりである。
の後の吸収−血漿生物活性 化合物の吸収を、マウス（ＣＤ１、雄、２５〜３０ｇ）
の経口処置の後、in vitroで使用した条件（実施例Ａ）
と同様な実験条件下で、血漿がＭＭＰ−１３を阻害する
効力を測定して、周期的に評価した。生物活性を、エチ
ルアルコールによりタンパク質を除去した（−２０℃で
１８時間）後、化合物の投与後の種々の時間に測定し
た。例としては、３０mg/kg投与後に得られたＭＭＰ-１
３の阻害率は、下記のとおりである。
【０１５０】
【表２】
【０１５１】実施例Ｅ：ラットでのフロイン補助薬の関
節炎−関節の分解に対する保護 関節組織の分解に対する本化合物の保護活性を、ラット
（Lewis、雌、６２日齢）でのフロイン補助薬の関節炎
のモデルにより試験した。後肢の１本への補助剤（Myco
bacterium butyricum ４mg/ml）０．１mlの足底内注射
に由来する自己免疫病理は、炎症反応に加えて関節障害
を引き起した。２１日後、注射をしなかった足の障害
を、骨（大腿の近位部分の密度計測）及び膝蓋骨軟骨
（Farndale et al. (Biophysica Acta, 1986, 883, 173
-177)の技術及びGrant (J. Clin. Path., 1964, 17, 68
5)により記載された技術のそれぞれにより測定されたＯ
Ｈ−プロリン及びグリコサミノグリカン含量）に関して
評価した。例として、１日２回４０mg/kg（１０動物／
群）を経口投与した実施例２の化合物は、関節炎対照動
物の大腿の近位部分での骨鉱物密度の損失を４２％減少
させ（Ｐ＜０．０１）、膝蓋骨軟骨のグリコサミノグリ
カン及びＯＨ−プロリンの損失を、それぞれ６１％（Ｐ
＜０．０５）及び９８％（Ｐ＜０．０１）減少させた。
節炎−関節の分解に対する保護 関節組織の分解に対する本化合物の保護活性を、ラット
（Lewis、雌、６２日齢）でのフロイン補助薬の関節炎
のモデルにより試験した。後肢の１本への補助剤（Myco
bacterium butyricum ４mg/ml）０．１mlの足底内注射
に由来する自己免疫病理は、炎症反応に加えて関節障害
を引き起した。２１日後、注射をしなかった足の障害
を、骨（大腿の近位部分の密度計測）及び膝蓋骨軟骨
（Farndale et al. (Biophysica Acta, 1986, 883, 173
-177)の技術及びGrant (J. Clin. Path., 1964, 17, 68
5)により記載された技術のそれぞれにより測定されたＯ
Ｈ−プロリン及びグリコサミノグリカン含量）に関して
評価した。例として、１日２回４０mg/kg（１０動物／
群）を経口投与した実施例２の化合物は、関節炎対照動
物の大腿の近位部分での骨鉱物密度の損失を４２％減少
させ（Ｐ＜０．０１）、膝蓋骨軟骨のグリコサミノグリ
カン及びＯＨ−プロリンの損失を、それぞれ６１％（Ｐ
＜０．０５）及び９８％（Ｐ＜０．０１）減少させた。
【０１５２】 実施例Ｆ：薬剤組成物 用量１００mgを含む錠剤１０００錠を調製する場合の配合 実施例２の化合物 １００mg ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 マッシモ・サバティーニ フランス国、92380 ガルシェ、リュ・ デュ・ルガール 10 (72)発明者 ガーナム・アタシィ フランス国、92210 サン・クルド、リ ュ・ミシェル・サル ８ (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、78580 レ・ザ・リュエッ ト・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジャ ノード ９ 審査官 内藤 伸一 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 491/048 A61K 31/4355 A61K 31/4406 A61K 31/4409 A61K 31/4453 A61K 31/506 A61K 31/5377 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1は、水素もしくはハロゲン原子、直鎖もしくは分岐
鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ基を表し、 Ｒ2は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルコキシ又は−ＮＨＯＨ基を表し、 Ａｒ1は、フェニレン又はビフェニレン基を表し、 Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、ＮＲ基、−Ｃ≡Ｃ−基又
は結合を表し、 Ｒは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基を表し、 ｎは、０〜６までの整数を表し、そして Ａｒ2は：ヘテロアリール基により置換されているフェ
ニル基、ヘテロアリール基により置換されているビフェ
ニル基、ヘテロアリール基により置換されているピリジ
ニル基、又は複素環基を表す）の化合物、その異性体又
は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩
（ここで、 「ヘテロアリール基」は、単環式芳香族基又は二環式芳
香族基（ここで、少なくとも１個の環は、窒素、酸素及
び硫黄から選択される同一又は異なるヘテロ原子の１、
２又は３個を含有する芳香族であり、場合により、ハロ
ゲン、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖
もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは
分岐鎖トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは
分岐鎖トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びヒドロキ
しから選択される同一又は異なる基の１個以上により置
換されている）を意味し、 「複素環基」は、飽和又は部分飽和の単環式又は二環式
非芳香族基（これは、窒素、酸素及び硫黄から選択され
る同一又は異なるヘテロ原子の１，２又は３個を含有
し、場合により、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、直鎖もしくは分岐鎖トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルコキシ及びヒドロキシから選択される同一又は異な
る基の１個以上により置換されている）を意味する）。 - 【請求項２】 Ｘが、酸素原子又は硫黄原子を表す、請
求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2が、−ＮＨＯＨ基を表す、請求項１
又は２記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 Ａｒ1が、フェニレン基を表し、ｎが、
０を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）
の化合物。 - 【請求項５】 Ａｒ2が、ヘテロアリール基により置換
されているフェニル基を表す、請求項４記載の式（Ｉ）
の化合物。 - 【請求項６】 Ａｒ2が、イミダゾリル、トリアゾリル
及びピリジニルから選択される基により置換されている
フェニル基を表す、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 Ｘが、酸素又は硫黄原子を表し、Ｒ
2が、−ＮＨＯＨ基を表し、Ａｒ1が、フェニレン基を表
し、ｎが、０を表し、そしてＡｒ2が、イミダゾリル、
トリアゾリル及びピリジニルから選択される基により置
換されているフェニル基を表す、請求項１〜６のいずれ
か１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項８】 Ａｒ1が、ビフェニレン基を表し、そし
てＡｒ2が、複素環基を表す、請求項１〜３のいずれか
１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項９】 ６−｛４−〔４−（イミダゾール−１−
イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシアミドであ
る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容
し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１０】 ６−｛４′−〔２−（ピロリジン−１
−イル）エトキシ〕ビフェニル−４−スルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシアミ
ド塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は
薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１１】 ６−｛４−〔４−（１，３，４−トリ
アゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボ
キシアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又
は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１２】 ６−｛４−〔４−（ピリジン−４−イ
ル）フェノキシ〕ベンゼンスルホニル｝−４，５，６，
７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−（５
Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシアミドである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得
る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１３】 ６−｛４−〔４−（１，３，４−トリ
アゾール−１−イル）フェニルチオ〕ベンゼンスルホニ
ル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−（５Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボ
キシアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又
は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１４】 式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲ′
は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基を表し、そのアミン官能基は、式（III）： ＣｌＳＯ2−Ａｒ1−Ｘ−（ＣＨ2)n−Ａｒ2 （III） （式中、Ａｒ1、Ｘ、ｎ及びＡｒ2は、式（Ｉ）と同義で
ある）のハロゲン化合物により置換されている）の化合
物を、ラセミ形態又は特定の異性体の形態で、出発物質
として使用して、 −Ｒ′が、水素原子を表す場合、式（Ｉ）の化合物の特
定の化合物である式（Ｉ／ａ）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ａｒ1、Ｘ、ｎ及びＡｒ2は、上記と同義
である）の化合物を得るか、又は−Ｒ′が、直鎖もしく
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（Ｒ″）を表す場合、
式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／
ａ1）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ａｒ1、Ｘ、ｎ、Ａｒ2及びＲ″は、上記
と同義である）の化合物を得、（Ｉ／ａ1）の化合物を
酸の作用に付し、上記に記載された式（Ｉ／ａ）の化合
物を得、 ＊ここで、式（Ｉ／ａ）の化合物を、所望ならば、Ｏ−
置換ヒドロキシルアミンの作用に付し、ヒドロキシアミ
ン官能基を脱保護した後、式（Ｉ／ｂ）： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ａｒ1、Ｘ、ｎ及びＡｒ2は、上記と同義
である）の化合物を得、＊ここで、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ
／ａ1）及び（Ｉ／ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物
の全体を構成し、 それらを、必要ならば、従来の精製技術により精製し、
適切ならば、従来の分離技術によりその異性体に分離
し、そして、所望ならば、薬学的に許容し得る酸又は塩
基とのその付加塩に変換することを含む、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物の調製方法。 - 【請求項１５】 活性成分としての請求項１〜１３のい
ずれか１項記載の化合物を、不活性で非毒性の薬学的に
許容し得る賦形剤又は担体の１種以上と組み合わせて含
む薬剤組成物。 - 【請求項１６】 活性成分としての請求項１〜１３のい
ずれか１項記載の化合物を、メタロプロテアーゼ阻害剤
としての使用のために含む、請求項１５記載の薬剤組成
物。
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