CN1147492C - 金属蛋白酶抑制剂，其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

金属蛋白酶抑制剂，其制备方法和含有它们的药物组合物

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Abstract

式(I)化合物：其中：R1表示氢原子或卤原子，或烷基或烷氧基，R2表示羟基，烷氧基或-NHOH基，Ar1表示亚苯基或亚联苯基，X表示氧或硫原子，NR基，-C≡C-基或一条键，R表示氢原子或烷基，n是0至6的整数，包括端数，Ar2表示如说明书中定义的任意一个基团，其异构体和其与药用酸或碱的加成盐。医药。

Description

金属蛋白酶抑制剂，其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的金属蛋白酶抑制剂，其制备方法和含有它们的药物组合物。
在生理状态，结缔组织的合成与细胞外基质的降解处于动力学平衡。该降解与由存在基质的细胞分泌的锌蛋白酶(金属蛋白酶)有关：它们是，没有任何限制，胶原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-13)，明胶酶或IV型胶原酶(MMP-2，MMP-9)和溶基质素(MMP-3)。
在正常状态，那些分解代谢酶由与金属蛋白酶形成失活配合物的天然抑制剂，如α2-巨球蛋白或TIMP(金属蛋白酶组织抑制剂)调节其合成和分泌，并调节其细胞外的酶活性。
在病理学上，与那些酶牵连的共同因子是激活的酶的活性和其天然抑制剂的活性之间的平衡，其结果是过度的组织降解。
未控制的和由金属蛋白酶催化的细胞外基质再吸收加速的膜降解是许多病症，如风湿性关节炎，关节炎，肿瘤发作和生长，包括  性肿瘤扩散和转移的形成，溃疡，动脉粥样硬化，等等的参数。
BB94，一种金属蛋白酶抑制剂，最近已经在临床应用上显示出抗肿瘤活性，它已被证实对卵巢癌有活性(Becket et al.，DDT1996，1(1)，16)。
因此，可以预期金属蛋白酶抑制剂将恢复蛋白酶和抑制剂之间的平衡，并可以有利地改善这类病理学的发展。
一些金属蛋白酶抑制剂已经在文献中描述过。更具体地，这里要提到在专利说明书WO95/35275，WO95/35276，EP606046，WO96/00214和EP803505中所述的化合物。
本发明化合物不仅是新的，而且也被证实是比在文献中所述的化合物更有力的金属蛋白酶抑制剂，它们在治疗癌症，风湿性疾病如关节炎和风湿性关节炎，动脉粥样硬化等等中更有用。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物：
Figure C0011990900071
其中：
R1表示氢原子或卤原子，或直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，
R2表示羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基或-NHOH基，
Ar1表示亚苯基或亚联苯基，
X表示氧或硫原子，NR基，-C≡C-基或一条键，
R表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
n是0至6的整数，包括两端
Ar2表示：
-被杂芳基取代的苯基，
-被杂芳基取代的联苯基，
-被杂芳基取代的吡啶基，
-杂环基，
其异构体和其与药用酸或碱的加成盐，
应该理解：
-“杂芳基”指一环芳香基或其中至少一个环是含有一，二或三个选自氮，氧和硫的相同或不同杂原子，非强制性地被一个或多个选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链三卤-(C1-C6)烷基，直链或支链三卤-(C1-C6)烷氧基，和羟基的相同或不同基团取代的芳香环的双环芳香基，
-“杂环基”指饱和或部分饱和的含有一，二或三个选自氮，氧和硫的相同或不同杂原子，非强制性地被一个或多个选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链三卤-(C1-C6)烷基，直链或支链三卤-(C1-C6)烷氧基，和羟基的相同或不同基团取代的一或二环非芳香基。
在药用酸中，可以以非限制性例子的方式提到盐酸，氢溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，戊酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，樟脑酸，等等。
在药用碱中，可以以非限制性例子的方式提到氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺，等等。
优选的杂芳基有咪唑基，噻唑基，噁唑基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，吡唑基和苯并咪唑基。
优选的杂环基是吡咯烷基，吗啉代，哌啶子基，咪唑烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌嗪基，异吲哚基，2，3-二氢异吲哚基和环戊烷并[c]吡咯烷基。
优选的本发明化合物是其中X表示氧原子或硫原子的式(I)化合物。
优选的R1基团是氢原子。
优选的R2基团是-NHOH基团。
当Ar1表示亚苯基时，n更特定地是0。
当Ar1表示亚苯基时，Ar2优选地表示被杂芳基取代的苯基，该杂芳基优选地是咪唑基，三唑基或吡啶基。
更特别地，优选的本发明化合物是其中Ar1表示亚苯基，X表示氧原子或硫原子，n是0，Ar2表示被选自咪唑基，三唑基或吡啶基的杂芳基取代的苯基的式(I)化合物。
当Ar1表示亚联苯基时，Ar2优选地表示杂环基。
4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶环的构型优选地是(5R)。
本发明优选的化合物是：
-6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺，和其相应的加成盐，
-6-{4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺，和其相应的加成盐，
-6-{4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺，和其相应的加成盐，
-6-{4-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺，和其相应的加成盐，
-6-{4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯硫基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺，和其相应的加成盐。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于，式(II)化合物以外消旋形式或以特定异构体形式用作原料：
Figure C0011990900091
其中R1如式(I)中定义，R’表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，其胺官能团被式(III)的卤化合物取代：
              ClSO2-Ar1-X-(CH2)n-Ar2    (III)
其中Ar1，X，n和Ar2如式(I)定义，
产生：
-当R’表示氢原子时，式(I/a)化合物，式(I)化合物的特定情况：
其中R1，Ar1，X，n和Ar2如上定义，
-或者，当R’表示直链或支链(C1-C6)烷基(R”)时，式(I/a1)化合物，式(I)化合物的特定情况：
Figure C0011990900093
其中R1，Ar1，X，n，Ar2和R”如上定义，
它与酸作用，产生如前所述的式(I/a)化合物，
*该式(I/a)化合物：
如果需要，进行O-取代的羟胺作用，羟胺官能团脱保护后，产生式(I/b)化合物，
其中R1，Ar1，X，n和Ar2如上定义，
*式(I/a)，(I/a1)和(I/b)化合物构成式(I)化合物的整体，
如果需要，该化合物根据常规纯化技术被纯化，如果合适，根据常规分离技术被分离为其异构体，如果需要，被转化为其与药用酸或碱的加成盐。
式(II)和(III)化合物要么是商品，要么根据已知方法获得。
本发明也涉及包含作为活性成分的一种式(I)化合物和一种或多种合适的惰性，无毒赋形剂的药物组合物。本发明的药物组合物中，可以更具体地提到那些适合于口服，肠胃外(静脉内或皮下)或鼻道给药的制剂，片剂或糖衣丸，舌下片剂，明胶胶囊，锭剂，栓剂，乳剂，软膏，皮肤凝胶，可注射制剂，可饮用悬浮剂，等等。
有用的剂量可以根据疾病的性质和严重性，给药的途径，并根据患者的年龄和体重确定，并且在每天0.01至2g之间变化，以一次或多次给药。
下列实施例举例说明本发明，但不在任何意义上限制本发明。
所用的原料是已知化合物或根据已知方法制备。
制备例给出用于制备本发明化合物的合成中间体。
在实施例和制备例中所述的化合物结构根据普通分光技术(红外，NMR，质谱等等)测定。
制备例A：4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯
步骤A：4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酸
将137mmol 1-(4-苯氧基苯基)咪唑溶于250ml氯仿。然后滴加190mmol氯磺酸。使它们整体在45℃过夜。冷却并蒸发除去溶剂后，产生的油状物用乙醚处理，产生的固体被滤出并干燥，给出预期的产物。
熔点：80℃
步骤B：4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯
将80mmol在上步所得的产物和90mmol PCl5放入100ml POCl3中。将悬浮液加热回流3小时。冷却后，油状残余物用乙醚洗涤，然后用乙腈处理。产生的沉淀滤出并用异丙基醚洗涤给出标题产物。
熔点：170℃
制备例B：4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰氯
步骤A：1-[2-(联苯氧基)乙基]吡咯烷
将1.76mol 4-羟基联苯，2.29mol 1-(2-氯乙基)吡咯烷和5.3mol碳酸钾放入2.5L二甲基甲酰胺中。将其整体在50℃加热过夜。冷却后，滤出固体，蒸发除去溶剂。残余物用乙酸乙酯处理，洗涤有机相后，干燥并蒸发，所得的残余物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/乙醇混合物(80/20)作洗脱剂。残余的油状物结晶后得到预期的产物。
步骤B：4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酸
根据制备例A的步骤B所述的方法，从步骤A所述的产物得到预期的产物。
步骤C：4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰氯
根据制备例A步骤C所述的方法，从步骤B所述的产物开始，保持回流9小时并滤出产生的沉淀，得到预期的产物。
熔点：234℃
制备例C：4’-[(吡啶-4-基)苯氧基]联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用4-(4-氯苯基)吡啶代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。
制备例D：4’-[(2-吗啉代)乙氧基]联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用4-(2-氯乙基)吗啉代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。
制备例E：4’-[(2-哌啶子基)乙氧基]联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(2-氯乙基)哌啶代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。
制备例F：4’-(咪唑-1-基)联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用咪唑代替1-(2-氯乙基)吡咯烷和用4-溴联苯代替4-羟基联苯。
制备例G：4’-[2-(全氢丫庚因-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(2-氯乙基)全氢丫庚因代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。
制备例H：4’-[2-(吡咯烷-1-基)丙氧基]联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(3-氯丙基)吡咯烷代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。
制备例I：4’-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用2-(2-氯乙基)-1，3-二氢异吲哚代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。
制备例J：4’-[2-(环戊烷并[c]吡咯烷-2-基)乙氧基]联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用2-(2-氯乙基)-环戊烷并[c]吡咯烷代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。
制备例K：4’-(吡咯烷-1-基)联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用吡咯烷代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，而4-溴联苯代替4-羟基联苯。
制备例L：4’-(哌啶子基)联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用哌啶代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，而4-溴联苯代替4-羟基联苯。
制备例M：4’-(吗啉代)联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用吗啉代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，而4-溴联苯代替4-羟基联苯。
制备例N：4’-环戊烷并[c]吡咯烷-2-基)联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用环戊烷并[c]吡咯烷代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，而4-溴联苯代替4-羟基联苯。
制备例O：4’-[2-(全氢丫庚因-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1，3-二氢异吲哚代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，而4-溴联苯代替4-羟基联苯。
制备例P：4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(4-苯氧基苯基)-1，3，4-三唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例Q：4-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-三唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例R：4-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(4-苯氧基苯基)吡咯代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例S：4-[4-(吡唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(4-苯氧基苯基)吡唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例T：4-[4-(咪唑-2-基)苯氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用2-(4-苯氧基苯基)咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例U：4-[4-(苯并咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(4-苯氧基苯基)苯并咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例V：4-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用4-(4-苯氧基苯基)吡啶代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例W：4-[4-(嘧啶-5-基)苯氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用5-(4-苯氧基苯基)嘧啶代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例X：4-[4-(嘧啶-2-基)苯氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用2-(4-苯氧基苯基)嘧啶代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例Y：4-[2-(咪唑-1-基)吡啶-5-氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(5-苯氧基吡啶-2-基)咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例Z：4-[5-(咪唑-1-基)吡啶-2-氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(2-苯氧基吡啶-2-基)咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例AA：4-[4’-(咪唑-1-基)联苯-4-氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-[4’-苯氧基-4-联苯基]咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例AB：4’-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]联苯-4磺酰氯
根据制备例B所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(4-氯苯基)咪唑代替1-(2-氯乙基)吡咯烷。
制备例AC：4-[(4-氯吡唑-1-基)苯氧基]苯-4-磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(4-苯氧基苯基)-4-氯吡唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例AD：4-[4-(咪唑-1-基)苯硫基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(4-苯硫基苯基)咪唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例AE：4-[4-(吡啶-3-基)苯氧基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用3-(4-苯氧基苯基)吡啶代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
制备例AF：4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯硫基]苯磺酰氯
根据制备例A所述的方法得到预期的产物，在步骤A用1-(4-苯硫基苯基)-1，3，4-三唑代替1-(4-苯氧基苯基)咪唑。
实施例1：6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
步骤A：6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸叔丁基酯
将30mmol 4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸叔丁基酯(根据M.S.Allen，Synth.Comm..，22(14)，2077-2102，1992所述的方法获得)溶于60ml吡啶。然后分批加入33mmol在制备例A中所得的化合物。将混合物在室温搅拌过夜，然后倒入300ml水中。用乙酸乙酯萃取后，有机相用水洗涤，然后干燥。过滤并蒸发除去溶剂后，残余物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/戊烷混合物(8/2)作洗脱剂，给出所期望的产物。
步骤B：6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
将10mmol在步骤A所得的酯溶于70ml二氯甲烷中。然后加入10mmol茴香醚，接着在0℃加入70ml三氟乙酸。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发后，产生的残余物通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷/乙醇混合物(9/1)作洗脱剂，冻干相应的钠盐给出所期望的产物。
元素微量分析：
              C％   H％  N％ S％
计算值：       56.67   3.72   8.62  6.58
实测值：       56.93   3.81   8.59  6.86
实施例2：6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
步骤A：6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-烯丙氧基)甲酰胺
将9mmol实施例1所述的化合物溶于70ml二氯甲烷和10ml二甲基甲酰胺。然后加入45mmol二异丙基乙胺，9mmol二羟基苯并三唑，13mmol盐酸O-烯丙基羟胺和11mmol O-(苯并三唑-1-基)-N，N， N’N’-四甲基脲三氟硼酸盐的混合物。室温过夜后，将混合物蒸发，残余物溶于二氯甲烷，干燥后，将溶液过滤并蒸发。残余物通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷/乙醇混合物(95/5)作洗脱剂，给出所期望的产物。
步骤B：6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
将8.5mmol上步所述的化合物溶于120ml二氯甲烷，往混合物中加入0.4mmol(Ph3P)2PdCl2和2.5mmol乙酸，将其搅拌5分钟，然后加入4.8ml氢化三丁基锡。搅拌5分钟后，蒸出溶剂，残余物用乙腈/甲醇混合物处理。用己烷洗涤并蒸发后，残余物通过逆相柱层析纯化，用乙腈/甲醇混合物作洗脱剂。冻干后，产生的固体溶于乙腈，并通过加入4.32ml 1N盐酸转化为盐酸盐。然后通过冻干得到标题产物。
元素微量分析：
           C％  H％ N％  Cl％ S％
计算值：    53.44  4.09  10.84  6.86   6.20
实测值：    54.05  4.13  10.82  6.61   6.07
下列实施例根据实施例1或2所述的方法从相应的原料制备。
实施例3：6-{4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例B所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
           C％  H％ N％ S％
计算值：    55.08  4.79  4.59  5.25
实测值：    54.83  4.50  4.57  5.09
实施例4：6-{4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例3所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
         C％  H％ N％ Cl％ S％
计算值：  56.98  5.52  7.67  6.47   5.85
实测值：  56.64  5.49  7.48  7.14   5.59
实施例5：6-{4’-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例C所述的产物得到标题产物。
实施例6：6-{4’-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例5所述的产物得到标题产物。
实施例7：6-{4’-[2-(吗啉代)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例D所述的产物得到标题产物。
实施例8：6-{4’-[2-(吗啉代)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例7所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
             C％  H％ N％ Cl％ S％
计算值：      55.36  5.36  7.45  6.29   5.68
实测值：      55.63  5.44  7.41  6.63   5.65
实施例9：6-{4’-[2-(哌啶子基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例E所述的产物得到标题产物。
实施例10：6-{4’-[2-(哌啶子基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例9所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
           C％  H％ N％ Cl％ S％
计算值：    57.70  5.74  7.48  6.31   5.70
实测值：    57.97  5.79  7.47  6.54   5.55
实施例11：6-{4’-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸盐酸盐
根据实施例1所述的方法从制备例F所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
            C％  H％ N％ Cl％ S％
计算值：     56.85  4.15  8.65  7.30   6.60
实测值：     56.69  4.20  8.57  6.52   6.73
实施例12：6-[4’-(咪唑-1-基)联苯-4-磺酰基]-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例11所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
             C％  H％ N％  Cl％ S％
计算值：      55.14  4.23  11.18  7.08   6.40
实测值：      55.41  4.18  11.01  7.27   6.36
实施例13：6-{4’-[2-(全氢丫庚因-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例G所述的产物得到标题产物。
实施例14：6-{4’-[2-(全氢丫庚因-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例13所述的产物得到标题产物。
实施例15：6-{4’-[3-吡咯烷-1-基丙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例H所述的产物得到标题产物。
实施例16：6-{4’-[3-吡咯烷-1-基丙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例15所述的产物得到标题产物。
实施例17：6-{4’-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例I所述的产物得到标题产物。
实施例18：6-{4’-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基]-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例17所述的产物得到标题产物。
实施例19：6-{4’-[2-(环戊烷并[c]吡咯烷-2-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例J所述的产物得到标题产物。
实施例20：6-{4’-[2-(环戊烷并[c]吡咯烷-2-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例19所述的产物得到标题产物。
实施例21：6-{4’-(吡咯烷-1-基)联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例K所述的产物得到标题产物。
实施例22：6-{4’-(吡咯烷-1-基)联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例21所述的产物得到标题产物。
实施例23：6-{4’-(哌啶子基)联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例L所述的产物得到标题产物。
实施例24：6-{4’-(哌啶子基)联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例23所述的产物得到标题产物。
实施例25：6-{4’-(吗啉代)联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例M所述的产物得到标题产物。
实施例26：6-{4’-(吗啉代)联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例25所述的产物得到标题产物。
实施例27：6-[4’-(环戊烷并[c]吡咯烷-2-基)联苯-4-磺酰基]-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例N所述的产物得到标题产物。
实施例28：6-[4’-(环戊烷并[c]吡咯烷-2-基)联苯-4-磺酰基]-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例27所述的产物得到标题产物。
实施例29：6-[4’-(1，3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-磺酰基]-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例O所述的产物得到标题产物。
实施例30：6-[4’-(1，3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-磺酰基]-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例29所述的产物得到标题产物。
实施例31：6-{4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例P所述的产物得到标题产物。
实施例32：6-{4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例31所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
           C％  H％ N％  S％
计算值：    54.88  3.98  14.55  6.66
实测值：    54.88  4.01  14.16  6.57
实施例33：6-{4-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例Q所述的产物得到标题产物。
实施例34：6-{4-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例33所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
           C％  H％ N％  S％
计算值：    54.88  3.98  14.55  6.66
实测值：    54.77  4.14  13.70  6.55
实施例35：6-{4-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例R所述的产物得到标题产物。
实施例36：6-{4-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例35所述的产物得到标题产物。
实施例37：6-{4-[4-吡唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例S所述的产物得到标题产物。
实施例38：6-{4-[4-(吡唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例37所述的产物得到标题产物。
实施例39：6-{4-[4-(咪唑-2-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例T所述的产物得到标题产物。
实施例40：6-{4-[4-(咪唑-2-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例39所述的产物得到标题产物。
实施例41：6-{4-[4-(苯并咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例U所述的产物得到标题产物。
实施例42：6-{4-[4-(苯并咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例41所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
            C％   H％ N％ Cl％ S％
计算值：     57.19   4.09  9.88  6.25   5.65
实测值：     57.31   4.10  9.86  5.61   5.66
实施例43：6-{4-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例V所述的产物得到标题产物。
实施例44：6-{4-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例43所述的产物得到标题产物。
实施例45：6-{4-[4-(嘧啶-5-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例W所述的产物得到标题产物。
实施例46：6-{4-[4-(嘧啶-5-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例45所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
           C％  H％ N％  S％ Cl％
计算值：    54.50  4.00  10.59  6.06  6.70
实测值：    54.90  4.13  10.28  5.74  6.73
实施例47：6-{4-[4-(嘧啶-2-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例X所述的产物得到标题产物。
实施例48：6-{4-[4-(嘧啶-2-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例47所述的产物得到标题产物。
实施例49：6-{4-[2-(咪唑-1-基)吡啶-5-氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例Y所述的产物得到标题产物。
实施例50：6-{4-[2-(咪唑-1-基)吡啶-5-氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例49所述的产物得到标题产物。
实施例51：6-{4-[5-(咪唑-1-基)吡啶-2-氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例Z所述的产物得到标题产物。
实施例52：6-{4-[5-(咪唑-1-基)吡啶-2-氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例51所述的产物得到标题产物。
实施例53：6-{4-[4’-(咪唑-1-基)联苯-4-氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例AA所述的产物得到标题产物。
实施例54：6-{4-[4’-(咪唑-1-基)联苯-4-氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例53所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
           C％  H％ N％ S％ Cl％
计算值：    58.73  4.25  9.45  5.41  5.98
实测值：    59.09  4.27  9.23  5.21  5.97
实施例55：6-{4’-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例AB所述的产物得到标题产物。
实施例56：6-{4-[4’-(咪唑-1-基)苯氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例55所述的产物得到标题产物。
实施例57：6-{4-[4-(4-氯吡唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例AC所述的产物得到标题产物。
实施例58：6-{4-[4-(4-氯吡唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺
根据实施例2所述的方法从实施例57所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
             C％  H％ N％  Cl％ S％
计算值：      53.65  3.72  10.88  6.88   6.23
实测值：      53.40  3.81  10.64  6.88   6.07
实施例59：6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯硫基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例AD所述的产物得到标题产物。
实施例60：6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯硫基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例59所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
             C％   H％ N％  S％  Cl％
计算值：      51.83   3.97  10.51  12.03  6.65
实测值：      51.04   3.99  10.11  12.26  7.65
实施例61：6-{4-(吡啶-3-基)苯氧基)苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例AE所述的产物得到标题产物。
实施例62：6-{4-(吡啶-3-基)苯氧基)苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例61所述的产物得到标题产物。
元素微量分析：
             C％   H％ N％ S％ Cl％
计算值：      56.87   4.20  7.96  6.07  6.71
实测值：      56.88   4.35  8.06  5.94  7.22
实施例63：6-{4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯硫基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸钠盐
根据实施例1所述的方法从制备例AF所述的产物得到标题产物。
实施例64：6-{4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯硫基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐
根据实施例2所述的方法从实施例63所述的产物得到标题产物。
实施例65：6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸乙酯盐酸盐
根据实施例1步骤A所述的方法从4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-羧酸乙酯和制备例A所述的产物得到所期望的产物。
元素微量分析：
           C％  H％ N％ Cl％ S％
计算值：    56.66  4.56  7.96  6.69   6.05
实测值：    56.80  4.67  7.94  6.88   5.87
本发明化合物的药理研究
实施例A：金属蛋白酶的酶抑制
用APMA(4-氨基苯基乙酸汞)激活6种重组的人酶：MMP-1(间质胶原酶)，MMP-2(明胶酶A)，MMP-3(溶基质素1)，MMP-8(嗜中性白细胞胶原酶)，MMP-9(明胶酶B)和MMP-13(胶原醇3)。使用下列肽模拟底物：DnpProGhaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH2对MMP-1，-2，-8，-9和-13进行酶试验，所述底物在甘氨酸和半胱氨酸之间被裂解，产生D。M.BICKETT等(分析生物化学，212，58-64，1993)所述的荧光产物。
使用下列钛模拟底物：McaArgProLysProTyrAlaNvaTrpMetLys(Dnp)NH2对MMP-3进行酶试验，所述底物在丙氨酸和正缬氨酸之间被裂解，产生H.NAGASE等(生物化学杂志，269，20952-20957，1994)所述的荧光产物。
37℃，在总体积为100μl的含有50mM Tris，200mM NaCl，5mM CaCl2，0.1％Brij 35的pH7.7缓冲液中，使用20μM底物启动反应。用同时装配有360nm和460nm滤器供激发和发射的荧光计读出6小时后96孔板中得到的荧光。对所有MMP而言(MMP-1除外)，本发明化合物表现出的IC50值为10-10至10-8M。与胶原酶MMP-1相比，胶原酶MMP-13和MMP-8的特异性系数为1000。
实施例B：体外降解软骨基质
在由IL-1β诱导的软骨基质损害模型中研究本发明化合物。对兔软骨进行的试验：
-一方面涉及胶原的降解：根据Grant的技术(GRANT R.A.通过自动分析仪估计OH-脯氨酸，临床病理学杂志，17，685，1964)，用比色法测定由与IL-1β(10ng/ml)和纤溶酶(0.1U/ml)接触2天的组织释放的OH-脯氨酸组分；
-另一方面涉及蛋白聚糖的降解：在与APMA(5×10-4M)接触的24小时期间，用放射性同位素测定经IL-1β(10ng/ml)刺激24小时之后，由经35SO4预标记的组织释放的糖胺聚糖组分。
通过在3天试验期间在培养基中加入本发明化合物以研究该化合物。当其浓度为10-8至10-6M时，它们强烈抑制胶原和蛋白聚糖的降解。例如，本发明的一些化合物的活性如下：
表1
10-7M时的％保护作用
 胶原 蛋白聚糖
实施例2  82％ 83％
实施例4  34％ 70％
实施例8  62％ 77％
实施例10  39％ 73％
实施例12  27％ 71％
实施例32  84％ 86％
实施例34  84％ 93％
实施例42  65％ 83％
实施例44  96％ 82％
实施例46  87％ 93％
实施例54  56％ 72％
实施例58  67％ 60％
实施例60  65％ 81％
实施例C：体外血管生成
根据Nicosia和Ottinetti(1990)的方法，将8至12周龄的雄性Fischer 344大鼠的胸主动脉部分浸于I型胶原凝胶中，在不含血清的培养基中培养5天之后，使用显微镜检查制品，数字化和显像分析之后，以血管密度定量假血管的形成。
例如，实施例2之化合物的IC50为2.3nM，实施例4之化合物的IC50为100nM。
实施例D：口服途径治疗小鼠后的吸收-血浆生物活性
通过在与体外实验(实施例A)所用相同的实验条件下测定血浆抑制MMP-13的潜力，估计口服治疗小鼠(CD1，雄性，25至30g)之后循环系统中化合物的吸收。在服用化合物之后的不同时间，用乙醇除去蛋白质(-20℃，18小时)之后测定血浆的生物活性。例如，口服30mg/kg之后得到的MMP-13％抑制作用如下：
表2
 MMP-13％保护作用-口服30mg/kg
 30min 2h 8h
实施例2  88％ 83％ 51％
实施例4  91％ 94％ 68％
实施例8  92％ 72％ 76％
实施例E：大鼠的弗氏佐剂关节炎-抗关节降解的保护作用
在大鼠(Lewis，雌性，62天)弗氏佐剂关节炎模型中研究化合物抗关节组织降解的保护活性。在一个后爪脚底注射0.1ml佐剂(丁酸分枝杆菌4mg/ml)而诱导的自身免疫病理学导致关节损害以及炎症反应。21天之后，估计未接受注射爪的骨(测定大腿近侧部分的光密度)和膝盖软骨(分别根据Farndale等(Biophysica Acta，1986，883，173-177)和Grant(临床病理学杂志，1964，17，685)所述测定OH-脯氨酸和糖胺聚糖含量)损害。例如，每天口服2次剂量为40mg/kg的实施例2化合物(10只动物/组)导致关节炎对照动物大腿近侧骨矿物质含量的损失降低42％(P＜0.01)，膝盖软骨的糖胺聚糖和OH-脯氨酸损失分别降低61％(P＜0.05)和98％(P＜0.01)。
实施例F：药物组合物
含有100mg剂量的1000个片剂制品的配方：
实施例2化合物              100mg
羟丙基纤维素               2g
小麦淀粉                   10g
乳糖                       100g
硬脂酸镁                    3g
滑石                        3g

Claims (16)

1.式(I)化合物：
其中：
R1表示氢原子，
R2表示羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基或-NHOH基，
Ar1表示亚苯基或亚联苯基，
X表示氧或硫原子或一条键，
n是0至6的整数，包括端数
Ar2表示：
-被杂芳基取代的苯基，
-被杂芳基取代的联苯基，
-被杂芳基取代的吡啶基，
-杂环基，
其异构体和其与药用酸或碱的加成盐，
应该理解：
-“杂芳基”指一环芳香基或其中至少一个环是含有一，二或三个选自氮，氧和硫的相同或不同杂原子，非强制性地被一个或多个选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链三卤-(C1-C6)烷基，直链或支链三卤-(C1-C6)烷氧基，和羟基的相同或不同基团取代的芳香环的双环芳香基，
-“杂环基”指饱和或部分饱和的含有一，二或三个选自氮，氧和硫的相同或不同杂原子，非强制性地被一个或多个选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链三卤-(C1-C6)烷基，直链或支链三卤-(C1-C6)烷氧基，和羟基的相同或不同基团取代的一或二环非芳香基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于X表示氧原子或硫原子。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R2表示-NHOH基团。
4.根据权利要求1，2或3任意一项的式(I)化合物，其特征在于Ar1表示亚苯基，n是0。
5.根据权利要求4的式(I)化合物，其特征在于Ar2表示被杂芳基取代的苯基。
6.根据权利要求5的式(I)化合物，其特征在于Ar2表示被选自咪唑基，三唑基或吡啶基的基团取代的苯基。
7.根据权利要求1至3任意一项的式(I)化合物，其特征在于X表示氧原子或硫原子，R2表示-NHOH基团，Ar1表示亚苯基，n是0，Ar2表示被选自咪唑基，三唑基或吡啶基的基团取代的苯基。
8.根据权利要求1，2和3任意一项的式(I)化合物，其特征在于Ar1表示亚联苯基，Ar2表示杂环基。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，是6-{4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺，和其与药用酸或碱的加成盐。
10.根据权利要求1的式(I)化合物，是6-{4’-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]联苯-4-磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺，和其与药用酸或碱的加成盐。
11.根据权利要求1的式(I)化合物，是6-{4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺，和其与药用酸或碱的加成盐。
12.根据权利要求1的式(I)化合物，是6-{4-[4-(吡啶-4-基)苯氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺，和其与药用酸或碱的加成盐。
13.根据权利要求1的式(I)化合物，是6-{4-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯硫基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺，和其与药用酸或碱的加成盐。
14.制备权利要求1式(I)化合物的方法，其特征在于，式(II)化合物以外消旋形式或以特定异构体形式用作原料：
Figure C0011990900041
其中R1如式(I)中定义，R’表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，其胺官能团被式(III)的卤化合物取代：
              ClSO2-Ar1-X-(CH2)n-Ar2            (III)
其中Ar1，X，n和Ar2如式(I)定义，
产生：
-当R’表示氢原子时，式(I/a)化合物，式(I)化合物的特定情况：
其中R1，Ar1，X，n和Ar2如上定义，
-或者，当R’表示直链或支链(C1-C6)烷基(R”)时，式(I/a1)化合物，
式(I)化合物的特定情况：
Figure C0011990900052
其中R1，Ar1，X，n，Ar2和R”如上定义，
它与酸作用，产生如前所述的式(I/a)化合物，
*该式(I/a)化合物：
如果需要，进行O-取代的羟胺作用，羟胺官能团脱保护后，产生式(I/b)化合物，
其中R1，Ar1，X，n和Ar2如上定义，
*式(I/a)，(I/a1)和(I/b)化合物构成式(I)化合物的整体，
如果需要，该化合物根据常规纯化技术被纯化，如果合适，根据常规分离技术被分离为其异构体，如果需要，被转化为其与药用酸或碱的加成盐。
15.包括根据权利要求1-13任意一项的化合物作为活性成分，与一种或多种惰性，无毒药用赋形剂或载体结合的药物组合物。
16.根据权利要求15的药物组合物，用作金属蛋白酶抑制剂。
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