CN106636241A - 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法 - Google Patents
一种酶法制备艾沙度林中间体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及保护艾沙度林中间体的酶法制备方法,与现有公开技术化学合成方法相比,本发明提供了一种制备艾沙度林中间体的绿色技术方案,该方案反应条件温和,收率较高,对环境友好,具有良好的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域,具体涉及一种酶法制备艾沙度林中间体的方法。
背景技术
伊卢多啉(Eluxadoline)又称为艾沙度林,其化学名称为4-(氨基羰基)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸,商品名为Viberzi,2015年5月27日获FDA批准上市,用于治疗腹泻性肠易激综合症,据权威机构统计,这种病症的患者在欧洲和美国高达2800万,市场前景广阔。艾沙度林结构式如下所示
其中化合物I为伊卢多啉制备过程中所需的关键中间体,该中间体收率、成本直接影响伊卢多啉的产品纯度和成本,故化合物I的制备方法已引起科研工作者的高度重视。
Chaozhong Cai等人描述了一种制备化合物I的方法(Tetrahedron,2005,61,6836-6838.),其合成路线如下所示:
该方法以N-Boc-2,6-二甲基-L-酪氨酸为原料经4步反应得到化合物I,但是存在起始物料价格昂贵、总收率低等缺点。
现有文献报道的化合物I的制备方法均为化学法制备,存在反应条件苛刻、收率较低、环境污染严重等问题,工业化生产受到极大阻碍。与化学合成法相比,生物合成法具有反应条件温和、转化率高等优点近年来受到广泛关注,目前未见生物法制备艾沙度林中间体的公开文献。
发明内容
为了克服现有技术所存在的上述缺陷,本发明公开了一种酶法制备艾沙度林中间体的方法。
具体工艺路线如下所示:
化合物V在腈水合酶的作用下进行酶催化反应得到化合物I,其中R1选自C1-C6的烷基、苄基或氢原子,优选为氢原子;R2选自Boc(叔丁氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、Fmoc(芴甲氧羰基)、Teoc(三甲基硅乙氧羰基)或氢原子,优选为叔丁氧羰基。
进一步说,腈水合酶为市场上可以购得的NHT101~NHT124,来自尚科生物医药(上海)有限公司。
进一步说,腈水合酶以酶粉形式、含腈水合酶的细胞破碎液或全细胞的形式加入,优选以酶粉形式加入。
进一步说,该酶法反应在温度为30~40℃,pH=6~8条件下进行。
进一步说,该酶法反应将化合物V、腈水合酶和缓冲液按一定比例混合反应得到产物,其中化合物V的浓度为30~100g/L,腈水合酶的浓度为5~10g/L和所述缓冲液的浓度为10~100mM。
进一步说,化合物V的制备方法包括如下步骤:
步骤a):化合物II与锌粉在有机溶剂中反应生成化合物III;
步骤b):化合物III与化合物IV在钯催化剂和膦配体的催化下反应得到化合物V;
其中化合物II、III、V、I的R1和R2所代表的基团相同。
进一步说,所述有机溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺,优选为二甲基甲酰胺。
进一步说,钯催化剂为Pd2(dba)3,膦配体为三(邻甲苯基)膦。
进一步说,步骤b)中钯催化剂与化合物IV的质量比为0.001~0.1,膦配体与化合物IV的质量比为0.001~0.1。
一种酶法制备下式化合物(I-A)的方法,
所述方法包括,
步骤a):化合物II-A与锌粉在有机溶剂中反应生成化合物III-A;所述有机溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺,优选为二甲基甲酰胺。
步骤b):化合物III-A与化合物IV在钯催化剂和膦配体的催化下反应得到化合物V-A;钯催化剂为Pd2(dba)3,膦配体为三(邻甲苯基)膦。
步骤c):化合物V-A经过碱性条件下酯的水解和腈水合酶作用下氰基还原制备化合物I-A,所述碱性条件为LiOH,NaOH或KOH,所述腈水合酶选自尚科生物医药(上海)有限公司自有的腈水合酶酶库,即NHT101~NHT124。
与现有化学合成方法相比,本发明提供了一种制备艾沙度林中间体的绿色技术方案,该方案反应条件温和,收率较高,对环境友好,具有良好的工业应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述,其目的是为了更好的理解本发明的内容,但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(化合物V)的制备
将锌粉(2.17克)、DMF(5.4毫升)和1,2-二溴乙烷(0.36克)加入反应瓶中,加热至100℃,保温5分钟。冷却至室温,加入三甲基氯硅烷(0.13g),将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸甲酯(化合物II,7.1克)的DMF(5.4毫升)溶液在20℃下滴加入反应体系,搅拌1小时。25℃保温反应过夜得锌试剂,直接用于下一步反应。
将2,6-二甲基-4-氰基碘苯(2.8克)、三(邻甲苯基)膦(0.02克)、Pd2(dba)3(0.03克)和DMF(6毫升)加入反应瓶中,加热至90℃,滴入上述制备的锌试剂,0.5小时滴加完。TLC显示原料反应完全,冷却至15~20℃。加入饱和氯化铵溶液(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升),搅拌,分层,有机相用饱和氯化铵溶液(20毫升)洗涤、水(20毫升)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(化合物V,3.29克,收率90%)。
(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(化合物I)的制备
于30mL反应容器中加入10mM的磷酸盐缓冲液(10mL,pH=7.0),用磷酸调节pH至7.0,加入上述制备得到的化合物V(1.5克),搅拌均匀后加入腈水合酶酶粉NHT101(0.15克)定容至15mL,30℃下磁力搅拌敞口反应,反应过程中用NaOH(3M)控制反应pH在7.0左右,TLC检测反应进程。反应结束后70℃保温2h使反应液中蛋白质变性,过滤去除蛋白质,加NaOH(3M)调节pH=9,等体积乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏获得(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(化合物I,1.55g,收率98%),HPLC检测S型产物ee值为99.1%。
实施例2
百克级(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(化合物V)的制备
将锌粉(216.6克)、DMF(540毫升)和1,2-二溴乙烷(36克)加入反应瓶中,加热至100℃,保温5分钟。冷却至室温,加入三甲基氯硅烷(13克),将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸甲酯(化合物II,710克)的DMF(540毫升)溶液在20℃下滴加入反应体系,搅拌1.5小时。25℃保温反应过夜得锌试剂,直接用于下一步反应。
将2,6-二甲基-4-氰基碘苯(280克)、三(邻甲苯基)膦(2克)、Pd2(dba)3(3克)和DMF(600毫升)加入反应瓶中,加热至90℃,滴入上述制备的锌试剂,1.5小时滴加完。TLC显示原料反应完全,冷却至15~20℃。向反应液中加入硅胶(100克),搅拌1小时过滤。滤液中加入饱和氯化铵溶液(4500毫升),搅拌1小时过滤,滤饼烘干得(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(化合物V,333克,收率92%)。
百克级(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(化合物I)的制备
向带夹套的玻璃反应釜(5L)中加入10mM的磷酸盐缓冲液(2L,pH=7.0),用磷酸调节pH至7.0,加入上述制备得到的化合物V(150克),搅拌均匀后加入腈水合酶酶粉NHT101(10克)定容至3L,30℃下磁力搅拌敞口反应,反应过程中用NaOH(3M)控制反应pH在7.0左右,TLC检测反应进程。反应结束后70℃保温2h使反应液中蛋白质变性,过滤去除蛋白质,加NaOH(3M)调节pH=9,等体积乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏获得(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(化合物I,151.8克,收率96%),HPLC检测S型产物ee值为99.3%。
实施例3
(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(化合物V)的制备
将锌粉(1.08克)、DMF(2.7毫升)和1,2-二溴乙烷(0.18克)加入反应瓶中,加热至90℃,保温5分钟。冷却至室温,加入三甲基氯硅烷(0.07克),将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸乙酯(化合物II,3.3克)的DMF(2.7毫升)溶液在20℃下滴加入反应体系,搅拌0.5小时。20℃保温反应过夜得锌试剂,直接用于下一步反应。
将2,6-二甲基-4-氰基碘苯(1.4克)、三(邻甲苯基)膦(0.01克)、Pd2(dba)3(0.15克)和DMF(3毫升)加入反应瓶中,加热至90℃,滴入上述制备的锌试剂,0.5小时滴加完。TLC显示原料反应完全,冷却至15~20℃。加入饱和氯化铵溶液(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升),搅拌,分层,有机相用饱和氯化铵溶液(10毫升)洗涤、水(10毫升)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(化合物V,1.66克,收率88%)。
(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(化合物I)的制备
于50mL反应容器中加入10mM的磷酸盐缓冲液(20mL,pH=7.0),用磷酸调节pH至8.0,加入上述制备得到的化合物V(1.5克),搅拌均匀后加入腈水合酶酶粉NHT110(0.12克)定容至30mL,35℃下磁力搅拌敞口反应,反应过程中用NaOH(3M)控制反应pH在8.0左右,TLC检测反应进程。反应结束后70℃保温2h使反应液中蛋白质变性,过滤去除蛋白质,加NaOH(3M)调节pH=9,等体积乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏获得(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(化合物I,1.53克,收率97%),HPLC检测S型产物ee值为99.0%。
实施例4
(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Cbz-苯丙氨酸甲酯(化合物V)的制备
将锌粉(2.17克)、DMF(5.4毫升)和1,2-二溴乙烷(0.36克)加入反应瓶中,加热至100℃,保温5分钟。冷却至室温,加入三甲基氯硅烷(0.13克),将(R)-3-碘代-N-Cbz-丙氨酸甲酯(化合物II,7.9克)的DMF(5.4毫升)溶液在20℃下滴加入反应体系,搅拌1小时。25℃保温反应过夜得锌试剂,直接用于下一步反应。
将2,6-二甲基-4-氰基碘苯(2.8克)、三(邻甲苯基)膦(0.02克)、Pd2(dba)3(0.03克)和DMF(6毫升)加入反应瓶中,加热至90℃,滴入上述制备的锌试剂,0.5小时滴加完。TLC显示原料反应完全,冷却至15~20℃。加入饱和氯化铵溶液(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升),搅拌,分层,有机相用饱和氯化铵溶液(20毫升)洗涤、水(20毫升)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Cbz-苯丙氨酸甲酯(化合物V,3.66克,收率91%)。
(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Cbz-苯丙氨酸甲酯(化合物I)的制备
于100mL反应容器中加入10mM的磷酸盐缓冲液(20mL,pH=7.0),用磷酸调节pH至6.5,加入上述制备得到的化合物V(1.5克),搅拌均匀后加入腈水合酶酶粉NHT121(0.12克)定容至30mL,30℃下磁力搅拌敞口反应,反应过程中用NaOH(3M)控制反应pH在7.0左右,TLC检测反应进程。反应结束后75℃保温2h使反应液中蛋白质变性,过滤去除蛋白质,加NaOH(3M)调节pH=9,等体积乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏获得(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Cbz-苯丙氨酸甲酯(化合物I,1.54克,收率98%),HPLC检测S型产物ee值为99.0%。
实施例5
(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸(化合物I-A)的制备
将锌粉(2.17克)、DMF(5.4毫升)和1,2-二溴乙烷(0.36克)加入反应瓶中,加热至100℃,保温5分钟。冷却至室温,加入三甲基氯硅烷(0.13克),将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸甲酯(7.1克)的DMF(5.4毫升)溶液在20℃下滴加入反应体系,搅拌1小时。25℃保温反应过夜得锌试剂,直接用于下一步反应。
将2,6-二甲基-4-氰基碘苯(2.8克)、三(邻甲苯基)膦(0.02克)、Pd2(dba)3(0.03克)和DMF(6毫升)加入反应瓶中,加热至90℃,滴入上述制备的锌试剂,0.5小时滴加完。TLC显示原料反应完全,冷却至15~20℃。加入饱和氯化铵溶液(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升),搅拌,分层,有机相用饱和氯化铵溶液(20毫升)洗涤、水(20毫升)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(3.29克,收率90%)。
将(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(3.29克)加入到四氢呋喃(15毫升)和水(15毫升),搅拌下降温至0~5℃。向溶液中滴加一水合氢氧化锂(0.62克)的水(10毫升)溶液。搅拌1.5小时,TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯(15毫升*3)提取,水相中滴加1M的盐酸调pH=2,过滤,水(20ml)洗涤,40℃真空干燥8小时得(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸(化合物V,3.03克,96%)。
于100mL反应容器中加入10mM的磷酸盐缓冲液(20mL,pH=7.0),用磷酸调节pH至7.5,加入上述制备得到的(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸(1.5克),搅拌均匀后加入腈水合酶酶粉NHT101(0.1克)定容至30mL,25℃下磁力搅拌敞口反应,反应过程中用NaOH(3M)控制反应pH在7.0左右,TLC检测反应进程。反应结束后70℃保温2h使反应液中蛋白质变性,过滤去除蛋白质,加NaOH(3M)调节pH=9,等体积乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏获得(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸(化合物I-A,1.54克,收率97%),HPLC检测S型产物ee值为99.5%。
实施例6
(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸(化合物I-A)的制备
将锌粉(2.17克)、DMF(5.4毫升)和1,2-二溴乙烷(0.36克)加入反应瓶中,加热至100℃,保温5分钟。冷却至室温,加入三甲基氯硅烷(0.13克),将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸甲酯(7.1克)的DMF(5.4毫升)溶液在20℃下滴加入反应体系,搅拌1小时。25℃保温反应过夜得锌试剂,直接用于下一步反应。
将2,6-二甲基-4-氰基碘苯(2.8克)、三(邻甲苯基)膦(0.02克)、Pd2(dba)3(0.03克)和DMF(6毫升)加入反应瓶中,加热至90℃,滴入上述制备的锌试剂,0.5小时滴加完。TLC显示原料反应完全,冷却至15~20℃。加入饱和氯化铵溶液(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升),搅拌,分层,有机相用饱和氯化铵溶液(20毫升)洗涤、水(20毫升)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(3.29克,收率90%)。
于50mL反应容器中加入10mM的磷酸盐缓冲液(20mL,pH=7.0),用磷酸调节pH至7.0,加入上述制备得到的(S)-2,6-二甲基-4-氰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(3克),搅拌均匀后加入腈水合酶酶粉NHT101(0.3克)定容至30mL,30℃下磁力搅拌敞口反应,反应过程中用NaOH(3M)控制反应pH在7.0左右,TLC检测反应进程。反应结束后75℃保温2h使反应液中蛋白质变性,过滤去除蛋白质,加NaOH(3M)调节pH=9,等体积乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏获得(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(化合物I,3.1克,收率98%),HPLC检测S型产物ee值为99.1%。
将(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(3.1克)加入到四氢呋喃(15毫升)和水(15毫升),搅拌下降温至0~5℃。向溶液中滴加一水合氢氧化锂(0.62克)的水(10毫升)溶液。搅拌1.5小时,TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯(15毫升*3)提取,水相中滴加1M的盐酸调pH=2,过滤,水(20ml)洗涤,40℃真空干燥8小时得(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸(化合物I-A,2.83克,95%),HPLC检测S型产物ee值为99.2%。
Claims (7)
1.一种酶法制备艾沙度林中间体(化合物I)的方法,所述方法如下所示:
化合物V、腈水合酶、磷酸盐缓冲液按一定比例混合进行酶催化反应得到化合物I,其中R1选自C1-C6的烷基、苄基或氢原子;R2选自Boc(叔丁氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、Fmoc(芴甲氧羰基)、Teoc(三甲基硅乙氧羰基)或氢原子。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述腈水合酶选自尚科生物医药(上海)有限公司自有的腈水合酶酶库,即NHT101~NHT124。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于:化合物V的浓度为30~100g/L、所述腈水合酶的浓度为5~10g/L和所述磷酸盐缓冲液的浓度为10~100mM。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述酶催化反应在pH=6~8,30℃~40℃下进行。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,化合物V的制备方法如下所示:
步骤a):化合物II与锌粉在有机溶剂中反应生成化合物III;
步骤b):化合物III与化合物IV在钯催化剂和膦配体的催化下反应得到化合物V;
其中R1和R2所代表的基团如权利要求1所示。
6.一种酶法制备下式化合物(I-A)的方法,
所述方法包括,
步骤a):化合物II-A与锌粉在有机溶剂中反应生成化合物III-A;
步骤b):化合物III-A与化合物IV在钯催化剂和膦配体的催化下反应得到化合物V-A;
步骤c):化合物V-A经过碱性条件下酯的水解和腈水合酶作用下氰基还原得到化合物I-A。
7.如权利要求6所述的方法,其特征在于:
步骤a)中所述有机溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺,优选二甲基甲酰胺;
步骤b)中所述钯催化剂为Pd2(dba)3,所述膦配体为三(邻甲苯基)膦;
步骤c)中所述碱性条件为LiOH,NaOH或KOH,所述腈水合酶选自尚科生物医药(上海)有限公司自有的腈水合酶酶库,即NHT101~NHT124。
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