JPS625994A - リジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ・ぐ産業上の利用分野〉 本発明はα位がアシル化されたリジン誘導体の製造法に
関する。

リジンのＮ（☆がアシル化された化合物、例えばリジン
含有ペプチドは、医薬などに利用されている。

・ぐ従来の技術〉 従来、リジンのα位のアミノ基を他のアミノ酸のカルボ
キシル基と反応させてリジン含有ペプチドを合成する方
法と【）では、リジンのε位のアミノ基を予めベンジル
オキシカルボニル基やトリフルオロアヒチル基などのア
ミン保護基で保護して後、ペプチド結合を形成せしめ、
必要なペプチド結合形成後、保護基を脱離させるという
方法が一般的であった（日本生化学金輪生化学実験講座
１　タンパク質の化学ＩＶｐ２９４〜２９８　＜１９７
７年）東京化学同人）〈発明が解決しようとする問題点
〉 しかしながら、従来法では、リジン含有ペプチドを合成
する場合には、高価な保護リジンを使用することが不可
欠であり、また、ペプチド結合形成後は保ｉｉＷ基を除
去しイ【ければならない。

このように従来法には原料面、および操作面での不利益
がある。

く問題点を解決するための手段および作用〉本発明者ら
は、必須アミノ酸である１−−リジンの原料としてＴ業
的に生産されているα−アミノ−ε−カプロラクタム（
以下Ａｃｔ−と略記する）の科学的な性質について研究
を進めてきた結果、ＡＣＬ−のα位のアミノ基がアシル
化されたα−アミノ−ε−カプロラクタム誘導体を、酸
または塩基触媒の存在化で加水分解すると、ラクタム環
のアミド結合が選択的に加水分解されてα位がアシル化
されたリジン誘導体が生成するという極めて興味深い現
象を見い出した。

これをペプチド合成の観点から考えると、ＡＣ１＝はリ
ジンのε位のアミノ基とα位のカルボキシル基が保護さ
れた保護リジンとみなすことができるということである
。これは、従来保護リジンを用いて繁雑な操作を経て合
成されたリジン含有ペプチドが、Ａｃｔ−を用いれば比
較的簡単に合成できるということを示している。

すなわち、Ａｃｔ−と、カルボキシル基端が活性化され
たアミノ酸あるいはペプチドをカップリングさせたあと
、加水分解することによって、リジン含有ペプチドを合
成することができる。

α位がアシル化されたＡＣＬ誘導体は、ペプチド合成の
基本的な方法である種々のカルボキシル基端活性化法で
活性化された化合物とΔ０１−を常法に従ってカップリ
ングさせることによって合成することができる（例えば
、余香、加藤、大野、青柳著［ペプチド合成１ｐ１１５
−・１４４　（１９７５年）丸首出版参照）。

ＡＣＬには光学活性体とラセミ体があるが、何れを使用
してもよい。ペプチド合成には通常光学活性体が用いら
れる。また、アシル化に使用する化合物は、分子内にカ
ルボキシル基を持ち、加水分解時に安定なものであれば
特に制限はない。ペプチド合成の場合、通常はアミノ酸
が用いられる。

加水分解には、触媒として酸または塩基を用いる。酸触
媒と」ノては、塩酸、硫酸などの鉱酸が望ましく、塩基
触媒どしでは、水酸化ツートリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ金属水酸化物が望ましい。

触媒の使用間は、基質に対して１〜１０倍モルであり、
望ましくは２〜４倍モルである。当量以下では、反応速
度が遅く、またあまりに過剰に加えると、酸触媒の場合
はラクタム環の開環反応ばかりでむく、アシル基の加水
分解反応が併起し、塩基触媒の場合は光学活性体のう廿
ミ化反応が生起し易い傾向にある。

反応温度は室部から１００℃の範囲であるが、酸触媒の
場合は６０〜９０℃、塩基触媒の場合は４０〜６０℃が
望ましい。何れの場合も温度が低すぎると反応速濱が遅
く、温度が高すぎると、酸触媒の場合はアシル基の加水
分解が、塩基触媒の場合は光学活性体のラセミ化が併起
し易い傾向になる。

反応時間は、反応の進行状態に応じて適宜決定される。

加水分解反応は、通常水溶媒中ぐ行なうが、反応を円滑
に行なうために、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メ
タノール、エタノールなどの溶媒を共存させてもよい。

アルコール類を加えた場合にはリジン誘導体のエステル
が生成する場合がある。

溶媒の使用間は、反応系の操作性によって異なるが、通
常は酸触媒か塩基触媒のＳ痘が１〜４モル／１を示４程
度である。

かくして得られた反応混合物からαイ１“Ｉがアシル化
されたリジン誘導体は、通常の方法、例えば、再結晶、
再沈澱、クロマトグラフィで甲頗できる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−−７エニルアラニ
ン（以下Ｚ−Ｌ−Ｐｈｅと略記する）をクロルギ酸エチ
ルで混合酸無水物としたあと、Ｌ−ＡＣＬと反応させて
得たＺ　−１−Ｐｈｅ−Ｌ−ＡＣＬをＰｄ　／Ｃ触媒で
水素化分解してｌ−−−Ｐｈｅ−Ｌ−ＡＣＩ−を合成し
た。

Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−ＡＣＩ　Ｏ，５６０と１Ｎ塩酸８．２
＋ｎｌを試験管に入れ、９０℃で９時間攪拌した。反応
液を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ｒ分析した
ところ、１−−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｙｓの生成収率は７７．
１％（選択率９２．７％）であった。Ｌ　−Ｐｈｅ−ｎ
　−１−Ｖｓなどのラセミ化反応物は認められなかった
。

反応液から単１１ｉ１１１．た結品ど、ｌ−−−ｐ　ｈ
ｅと１−ｔ−、ｙｓｈら別途合成し／＝　１．−−−　
Ｐ　ｈｅ−１−−ｌ−ｙｓの標品は、ｌ−Ｉ　Ｐ　＋、
、　Ｃの保持時間、ＪＲ，ＮＭＲスペク１〜ルども同一
であった。

実施例２ 実施例１で使用したものと同じＬ−Ｐ　ｈｅ−１−−Ａ
　Ｃ＋−０、５７０と１Ｎ水酸化ナトリウム４．１１を
試験管に入れ、５０℃で１５時間攪拌した。反応液をＬ
Ｉ　Ｐ　Ｌ　（’、で分析したところ、１−Ｐ　ｈｅ−
１−−ｌ−Ｖｓの生成収率は７３．７％（選択率８１．
６％）であった。

実施例３ ｒ）　Ｌ−Ａ　Ｃｌと無水酢酸ヲ反応さｌ！　Ｔ　ｒ）
　ｌ−−−ＡＣＩ−のα位のアミノ基がアセチル化され
た化合物（以下ア［チルＡＣ＋−と略記する）を得た。

アセチルＡＣ１２，０！＋と１Ｎ水酸化ナトリウム４７
ｍ１を試験管に入れ、５０℃で６時間攪拌した。反応液
をＬＩ　Ｐ　Ｌ、　Ｃで分析したところ、αイ☆のアミ
ノ基がア【？チル化されたＤ　Ｌ−リジンの生成収率は
９０．８％（選択率９７．４％）であった。

〈発明の効果〉 本発明によれば、リジン含有ペプチドを合成する場合に
高価な保護リジンを使用する必要がなく、従って、ペプ
チド結合形成後は保護基を除去する必要がないため、き
わめて効率よく製造することができる。

また、ペプチド以外でもα４ｒｌのみがアシル化された
リジン誘導体を極めて効率Ｊ、く製造することができる
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. α位のアミノ基がアシル化されたα−アミノ−ε−カプ
   ロラクタム誘導体を加水分解することを特徴とするα位
   がアシル化されたリジン誘導体の製造法。