CN104058991B - 制备氨基酸衍生物的新方法 - Google Patents

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Abstract

本专利申请涉及制备氨基衍生物的可供选择的方法。特别地,本专利申请涉及改进的制备拉科酰胺(LCM)，(R)‑2‑乙酰氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺的方法，其是有效的解痉药。在一个特别的方面，本发明涉及制备光学富集的(R)‑2‑乙酰氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺(I)的方法，该方法包括拆分2‑乙酰氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺(II)。

Description

制备氨基酸衍生物的新方法
本申请是申请日为2009年11月6日、申请号为200980144201.6、发明名称为“制备氨基酸衍生物的新方法”的发明专利申请的分案申请。
本专利申请涉及一种制备氨基酸衍生物的新方法。
特别地，本专利申请涉及改进的制备拉科酰胺(LCM)，(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(它是有效的解痉药)的方法。
已经证明LCM在不同啮齿动物癫痫发作(seizure)模型中具有抗癫痫效果，并且在反映不同类型和症状的神经性以及慢性炎性疼痛实验动物模型中具有防感受伤害潜能。
美国专利5,378,729描述了在酰胺形成条件下通过使胺与羧酸的乙酰化衍生物反应制备功能化的氨基酸。然而美国专利5,378,729未提及功能化氨基酸单一对映异构体，诸如拉科酰胺的直接制备。
美国专利5,773,475涉及从D-丝氨酸开始制备如其中定义的“基本上光学纯的”拉科酰胺的方法。所述制备方法涉及使用碘代甲烷和氧化银(I)作为O-甲基化试剂，所述试剂具有昂贵和导致进行O-甲基化的产物部分消旋化(racemization)的缺点。这是该方法在工业生产率方面的主要缺点。
美国专利6,048,899描述了美国专利5,773,475中描述的方法的变型。
以WO2006/037574公布的国际专利申请涉及改进的拉科酰胺合成途径，其中使用了替代碘代甲烷和氧化银(I)的O-甲基化试剂，特别是硫酸二甲酯。
然而如WO2006/037574中描述的过量硫酸二甲酯的使用在大规模制备拉科酰胺时可能导致安全性或环境问题。此外，胺部分的N-保护/N-脱保护步骤的使用可能导致整个方法的工业制备的花费和生产率问题。
因此需要找到一种制备拉科酰胺的替代的、改进的方法，该方法具有竞争性，更经济有效，使生产率提高，并且不出现在安全性和/或环境方面的主要缺点。
在第一个方面，本发明涉及制备光学富集的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，包括如下述方案1所示的拆分2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。
如本文中当涉及特定化合物时所使用的术语“光学富集的”是指超过50％，优选超过75％，更优选超过85％，最优选超过94％的化合物具有在给定构型(R)或(S)中以(*)表示的立体中心(stereogenic center)。
因此，用语“光学富集的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺”是指超过50％，优选超过75％，更优选超过85％，最优选超过94％的化合物具有构型(R)中以(*)表示的立体中心。
在第二个方面，本发明涉及制备基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，包括如方案1中所示的拆分2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。
如本文中当涉及特定化合物时所使用的术语“基本上光学纯的”是指至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％的化合物具有在给定构型(R)或(S)中以(*)表示的立体中心。
因此，用语“基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺”是指至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％的化合物具有在构型(R)中以(*)表示的立体中心。
本文中使用的术语“拆分”是指将对映异构体的混合物分离成其相应的单个对映异构体。对映异构体可以以一种对映异构体对另一种对映异构体的不同比值的混合物存在。根据本发明对映异构体典型的比值范围为从约3/97到97/3，优选从约5/95到95/5，更优选从约30/70到70/30，最优选从约40/60到60/40，甚至更优选从约45/55到55/45。
特别地，混合物是外消旋混合物。本文中定义的外消旋混合物是含有50％一种对映异构体和50％另一种对映异构体的混合物。
可以通过不同的方法实现拆分，包括在Jerry March"Advanced OrganicChemistry",fourth edition,Chapter4,pages120-125中详述的转化为非对映异构体、差示吸收(differential absorption)、手性识别、生化方法、机械分离、动力学拆分和去消旋化。
优选地，根据本发明通过差分分离实现拆分，更优选使用填充有手性固定相(CSP)和流动相的手性色谱分离实现拆分。可以成批或通过多重柱色谱(Multi ColumnChromatography)(MCC)进行手性色谱分离。
本文中使用的术语“多重柱色谱”(MCC)是指基于将混合物连续控制注射至一系列连接的填充有固定相的柱上的连续色谱分离技术。然后将混合物的分离的组分从系统中连续取回。该方法包括但不限于模拟移动床色谱模式(SMB模式)或进口和出口异步替换模式(诸如Varicol模式)或进口和出口流速和/或浓度在转换过程中适时变化模式。
应用SMB技术进行外消旋混合物的对映异构体拆分，例如，已经在文章“Litmobile simulé.Applicationàla séparation d'isomères optiques[Simulated mobilebed.Application to the separation of optical isomers]”by R.M.Nicoud,Information Chimie No.368(May1995),pp.113-115中描述。
Varicol系统在国际专利申请WO00/25885中描述，液体流速在转换过程中适时变化的模式在美国专利No.5,102,553中描述。
因此，在本发明的一种特别的实施方式中，通过手性色谱分离拆分2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。在一种进一步的特别的实施方式中，通过MCC拆分2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。
根据本发明所使用的柱通常填充CSP，其含有根据本领域熟知技术涂覆有聚合物手性选择剂(selector)的二氧化硅骨架。
聚合物手性选择剂可以额外地被固定在二氧化硅骨架上，在其它优点中，其为柱提供更好的耐溶剂性。
在根据本发明的一种特别的实施方式中，使用含有固定在二氧化硅骨架上的聚合物手性选择剂的柱进行2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)手性色谱分离。
根据本发明的聚合物手性选择剂通常含有多糖，例如直链淀粉或纤维素。
根据本发明可以使用的聚合物手性选择剂的实例为纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)、纤维素三苯甲酸酯、直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(4-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯]和纤维素三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
在根据本发明的一种特别的实施方式中，使用固定在二氧化硅骨架上的纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)作为手性固定相将2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)手性色谱分离成其对映异构体。
根据本发明可以使用的流动相的实例为烷烃类，诸如庚烷、己烷，醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，乙腈，乙酸异丙酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，醚类，诸如甲基叔丁基醚(MTBE)，或其混合物。
如果使用溶剂混合物，比例依赖于组成混合物的溶剂的类型，所使用的柱的类型以及待分离化合物在那些混合物中的溶解性。
根据本发明的溶剂混合物的实例为二氯甲烷与醇的混合物或含有乙腈和醇的混合物或含有乙酸乙酯和醇的混合物。
优选地，二氯甲烷和醇的混合物含有90％-99％的二氯甲烷。
优选地，乙腈和醇的混合物含有90％-99％的乙腈。
优选地，乙酸乙酯和醇的混合物含有90％-99％的乙酸乙酯。
根据本发明优选的溶剂为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷和乙酸乙酯。
在根据本发明的一种特别的实施方式中，使用乙酸乙酯和甲醇的混合物作为流动相。在根据本发明的一种更进一步的实施方式中，使用乙酸乙酯和甲醇的比例为90/10v:v的混合物作为流动相。
在根据本发明的另一种特别的实施方式中，使用乙腈作为流动相。
根据本发明，达到每天每Kg手性固定相分离的外消旋混合物超过1Kg的手性色谱分离生产率。
在本发明的一种特别的实施方式中，达到每天每Kg手性固定相分离的外消旋混合物超过2Kg的手性色谱分离生产率。
如方案2所示，在第二个方面，本发明涉及制备基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，包括：
(a)将2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)拆分为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)和(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)；
(b)使(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)消旋化；并且
(c)进一步拆分得到的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。
通常通过手性色谱分离，优选MCC进行步骤(a)和(c)。
在步骤(a)和(c)中获得的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)可以是光学富集的或基本上光学纯的。通常，在步骤(a)和(c)中获得的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)是基本上光学纯的。这特别有利，因为其避免了使用反复的纯化步骤，诸如结晶，该步骤可能影响整个方法生产率。
在步骤(a)中获得的(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)可以是光学富集的或基本上光学纯的。
本文中所使用的术语“消旋化”是指将光学富集的对映异构体或基本上光学纯的对映异构体转化为由所述对映异构体和另一种对映异构体组成的混合物，直至外消旋混合物。
步骤(b)可以典型地通过在酸化或不酸化介质的情况下使光学富集的或基本上光学纯的(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)与碱反应来实现。
根据本发明可以使用的碱的实例为甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、叔胺(诸如三乙胺)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯以及强或弱碱性离子交换树脂，诸如AMBERLYSTTMA21、AMBERLITETMIRA400或IRA410等等。
根据本发明优选的碱为甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠。
当进行酸化介质时，优选使用相对于碱化学计量的量的酸进行，以避免形成任何降解产物。
所述整个方法是特别有利的，因为其避免了当使用拆分步骤时可能时有发生的生产率损失。确实，通常不希望的对映异构体是该方法的副产物，需要从反应介质中除去。通过使不希望的对映异构体再循环并进行额外的拆分，例如经过手性色谱分离，该方法的总产率和生产率提高。
步骤(b)和(c)可以反复进行以进一步提高该方法的总产率。
在根据本发明的一种特别的实施方式中，使用甲醇钠作为碱。通常在20℃-80℃的温度下在溶剂中进行消旋化，优选在40℃-60℃的温度下进行。更优选地，在低于60℃的温度下进行反应以避免形成降解产物。
可以用于步骤(b)的溶剂的实例为醇，诸如甲醇、乙醇，醚类，诸如四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃或乙腈。在根据本发明的一种特别的实施方式中，溶剂为甲醇。
可以根据本领域技术人员已知的方法通过乙酰化2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)制备2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)，如下述方案3所示。
优选地，可以使用乙酰化试剂，诸如乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化。
根据本发明一种特别优选的乙酰化试剂为乙酸酐。
乙酰化通常在20℃-70℃的温度下在溶剂中进行。可以用于乙酰化的溶剂的实例为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。
优选的溶剂为乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。
乙酰化优选在包括在50℃-70℃的温度下进行。更优选地，乙酰化在约60℃的温度下进行。
可以根据美国专利6,048,899的方案1中描述的方法(其引入本文作为参考)从外消旋的丝氨酸起始制备2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)，或根据本领域技术人员已知的其它任何方法制备。
可供选择地，可以根据下述方案4通过氨解化合物(V)制备2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)，其中X是离去基团。
本文中使用的术语“离去基团”与本领域中描述的(Advanced OrganicChemistry:reactions,mechanisms and structure-Third Edition by Jerry March,John Wiley and Sons Ed.；1985page179)具有相同的含义，即其代表属于底物分子一部分并连接于底物分子的基团，且在其中底物分子进行置换反应(例如与亲核试剂反应)的反应中，它(离去基团)随后被置换。
根据本发明离去基团的实例为卤素或磺酸酯基团。
本文中使用的术语“磺酸酯基团”代表式-O-SO2-Ra的基团，其中Ra为烷基或芳基。优选的磺酸酯基团为甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯基团或三氟甲磺酸酯。
优选地，式(V)化合物中的离去基团X为卤素，更优选为溴或氯。最优选地，X为溴。
可以根据本领域已知的方法进行氨解反应。例如，可以根据在WO03/014080下公布的国际专利申请中描述的方法进行氨解。
根据本发明氨解优选在存在甲醇的情况下用氨水进行。
在根据本发明的一种特别的实施方式中，使用相对于化合物(V)过量的氨以避免形成仲胺杂质。例如，相对于化合物(V)使用20-25摩尔当量的氨。
在氨解反应之后，典型地用溶剂从反应介质中提取2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)。可以用于所述提取的溶剂的实例为乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯。
优选地乙酸异丁酯用作提取2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)的溶剂。用乙酸异丁酯提取优选在高于10并且低于12的pH进行，更优选在11-12的pH进行以提高分离2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)的产率。
在根据本发明的另一种实施方式中，可以通过对化合物(V)进行Gabriel合成获得2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)，其中离去基团为卤素。根据该实施方式典型的反应条件包括使式(V)化合物与酞酰亚胺钾(potassium phtalimide)反应并且进一步使由此形成的中间产物在乙醇中与肼反应，如下述方案5所示。
可以根据本领域已知的多种方法合成式(V)化合物。例如，可以使用Bioorganicand Medicinal Chemistry2004,3079中描述的方法获得2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)。
可供选择地，根据下述方案6，可以通过使式(VI)化合物与苄胺反应制备根据本发明的式(V)化合物，其中X是如上定义的离去基团并且Y是羟基或C1-10烷氧基。
本文中所使用的术语“羟基”代表式-OH的基团。
本文中所使用的术语“烷氧基”代表式-ORb的基团，其中Rb是如上定义的C1-10烷基。
本文中所使用的术语“烷基”是代表具有直链(未分支的)、支链、环状部分或其组合的饱和、一价烃基的基团。
反应条件取决于X和Y基团的性质。
式(VI)化合物，其中X是卤素并且Y是羟基基团，此后是指式(VIa)化合物，可以原位转化为混合酸酐(VIIIa)(方法A)，其中R是C1-10烷基，或转化为酰基氯(VIIIb)(方法B)，之后其中间产物与苄胺反应，如下述方案7所示。
根据方法A，使式(VIa)化合物(其中X为氯或溴)在-10℃到10℃之间的温度下与卤甲酸烷基酯(alkyl halo formate)，例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁脂反应，之后加入碱，以提供相应的混合酸酐(VIIIa)，其不从反应介质中分离。使混合酸酐(VIIIa)在-10℃到10℃之间的温度下在溶剂中与苄胺反应。优选地所述温度是在-5℃到0℃之间。根据该实施方式可以使用的溶剂的实例为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、四氢呋喃、甲苯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯。在本发明的一种特别的实施方式中，乙酸异丁酯或甲苯用作溶剂。
根据本实施方式适合的碱的实例为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、hüning碱。在本发明的一种优选的实施方式中，该碱为N-甲基吗啉。
可以在方法A中用作原材料的式(VIa)化合物为2-氯-3-甲氧基-丙酸(VIc)或2-溴-3-甲氧基-丙酸(VId)。
2-氯-3-甲氧基-丙酸(VIc)可以从不同供应商商购获得。
可以通过使2,3-溴丙酸或相应的烷基酯在甲醇中与甲醇钠反应以超过85％的产率容易获得2-溴-3-甲氧基-丙酸(VId)。制备2-溴-3-甲氧基丙酸(VId)的方法例如在L.L.Wood&V.du Vigneaud,J.biol.Chemistry,1940,134,413中描述。
在根据本发明的一种特别的实施方式中，可以从商购的2,3-二溴丙酸乙酯(VIIa)或2,3-二溴丙酸甲酯(VIIb)起始获得2-溴-3-甲氧基丙酸(VId)。根据下述方案8，使2,3-二溴丙酸乙酯(VIIa)或2,3-二溴丙酸甲酯(VIIb)在低于10℃，优选在低于0℃的温度下，在有机溶剂，优选甲醇中，与甲醇钠反应，以提供2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯(VIe)，用盐酸水溶液酸化混合物后，其在0℃-25℃的温度下，优选在20℃-25℃的温度下进一步在原位与氢氧化钠反应，从而以80％-90％的产率提供2-溴-3-甲氧基丙酸(VId)。
优选地使用相对于2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯(VIe)化学计量的量的氢氧化钠以避免形成降解产物。
因此，容易从便宜的可用于本发明方法的原材料获得2-氯-3-甲氧基丙酸(VIc)和2-溴-3-甲氧基丙酸(VId)。
2-溴-3-甲氧基丙酸(VId)特别有利，因为其提供比相应的2-氯-3-甲氧基-丙酸(VIc)更高产率以及更高纯度的相应的式(V)化合物。
根据方法B，式(VIa)化合物(其中X为氯或溴)可以按照本领域技术人员已知的标准方法，或通过与选自由亚硫酰氯、乙二酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、苯基膦酰二氯和N-氯代琥珀酰亚胺组成的组的化合物，优选亚硫酰氯反应转化为其相应的酰基氯。
可以在选自二氯甲烷、甲苯、乙酸异丁酯或乙酸异丙酯的溶剂中，在20℃-60℃的温度下进行所述方法B。
可以用于方法B的化合物(VIa)的实例为2-氯-3-甲氧基丙酸(VIc)。
式(VI)化合物，其中X是卤素并且Y是C1-10烷氧基基团，此后指式(VIb)化合物，可以通过与苄胺反应转化相应的式(V)化合物(方法C)，或皂化为相应的酸(VIa)，其可以进行上述方案7中提及的任意转换(方法A&B)，如下述方案9所示。
方法A特别优选于方法B和C，因为其以更高的产率和改进的质量提供化合物(V)。
因此，在一种实施方式中，可以通过包括下述步骤的方法制备根据本发明的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)：
(i)使式(VIa)化合物，
其中X为离去基团，在存在碱和苄胺的情况下与卤甲酸烷基酯(alkylhaloformiate)反应；
(ii)使从步骤(i)得到的化合物(V)进行氨解，其中X如在化合物
(VIa)中定义的；
(iii)在溶剂中用乙酸酐使由此获得的式(IV)化合物乙酰化
(iv)分离式(II)化合物。
优选使化合物(VIa)与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯反应，然后加入N-甲基-吗啉进行步骤(i)，结果是原位形成化合物(VIIIa)。
因此在根据本发明的一种特别的实施方式中，原位形成式(VIIIa)化合物，其中X是卤素并且R是C1-10烷基，如上述方案7所示。
原位形成的式(VIIIa)化合物然后与苄胺反应以提供式(V)化合物。
步骤(i)的反应在-10℃到10℃之间的温度下进行。优选所述温度是在-5℃到0℃之间。
步骤(ii)优选通过在甲醇存在的情况下用摩尔过量的氨水处理化合物(V)进行。更优选地，使用相对于化合物(V)为20-25摩尔当量的氨。
步骤(iii)优选使用乙酸酐作为乙酰化试剂并且在50℃-70℃的温度下进行。更优选地，乙酰化在约60℃的温度下进行。
可供选择地，可以通过使式(VIIa)或(VIIb)化合物在上述提及的将(VIIa)或(VIIb)转化为(VId)的条件下反应，之后不分离中间体化合物(VI)，与苄胺反应来合成式(V)化合物。
这提供了产率和生产率方面的优势，因为整个方法少了一个步骤。根据本发明式(V)化合物的实例为2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)和2-氯-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Vb)。
根据本发明式(VI)化合物的实例为2-溴-3-甲氧基丙酸(VId)、2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯(VIe)、2-溴-3-甲氧基丙酸乙酯、2-氯-3-甲氧基丙酸(VIc)、2-氯-3-甲氧基丙酸甲酯、2-氯-3-甲氧基丙酸乙酯和2-溴-3-甲氧基丙酰氯。
优选地，在进行任何进一步化学转化之前，将化合物(V)、(IV)和(II)分别从反应介质中分离出来。所述分离可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行。
优选通过在选自庚烷、甲苯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、甲基叔丁基醚的溶剂混合物中结晶来分离式(V)化合物。在一种特别的实施方式中，所述混合物含有庚烷。
可以从反应介质中分离式(VI)化合物或者不分离。
优选通过在选自乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、2-甲基-四氢呋喃和乙腈的溶剂混合物中结晶来分离式(II)化合物。在一种特别的实施方式中，所述混合物含有乙酸异丁酯或乙酸乙酯。
在一种特别的实施方式中，通过包括下述步骤的方法制备根据本发明的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)：
(i)使2-溴-3-甲氧基甲基丙酸(VId)与氯甲酸烷基酯在存在碱的情况下、然后存在苄胺的情况下反应；
(ii)使得到的2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)与氨水反应；
(iii)在溶剂中用乙酸酐使得到的2-氯-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)乙酰化；
(iv)分离由此得到的式(II)化合物。
在该特别的实施方式中，如本申请方案8所示从商购的2,3-二溴丙酸乙酯(VIIa)或2,3-二溴丙酸甲酯(VIIb)制备2-溴-3-甲氧基甲基丙酸(VId)。
步骤(i)、(ii)、(iii)和(iv)的反应条件如方案7方法A中所述。在根据本发明的一种特别的实施方式中，2,3-二溴丙酸乙酯(VIIa)可以转化为2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)而不必分离原位形成的2-溴-3-甲氧基甲基丙酸(VId)。
因此在一种特别的实施方式中，本发明涉及制备2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)的方法，包括下述步骤：
(iii)使2,3-二溴丙酸乙酯(VIIa)或2,3-二溴丙酸甲酯(VIIb)与甲醇钠在甲醇中在存在氯甲酸烷基酯的情况下、然后存在苄胺的情况下反应；
(ii)使得到的2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)与氨水反应；
(iii)在溶剂中用乙酸酐使得到的2-氯-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)乙酰化；
(iv)分离由此得到的式(II)化合物。
在根据本发明的另一种实施方式中，通过使2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸(IX)与氯甲酸烷基酯，优选氯甲酸乙基酯或氯甲酸异丁基酯反应，由此形成混合酸酐，之后与苄胺反应来制备2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。
可以根据下述方案10通过乙酰化商购的O-甲基-D,L-丝氨酸(X)获得2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸(IX)。
因此，本发明还涉及制备拉科酰胺的方法，包括下述步骤：
(i)使O-甲基-D,L-丝氨酸(X)乙酰化；
(ii)使由此得到的2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸(IX)与氯甲酸烷基酯反应，之后与苄胺反应；
(iii)分离式(II)化合物；
(iv)将2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)拆分为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)和(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)；
(v)使由此得到的(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)消旋化。
通常使用乙酸酐作为乙酰化试剂在乙酸、甲苯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙酸异丁酯、二氯甲烷或水、或其混合物中进行步骤(i)。在根据本发明的一种特别的实施方式中，在四氢呋喃和水的混合物中完成所述步骤。
通常在存在氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉或三乙胺的情况下在四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷中进行步骤(ii)。
可供选择地，可以在存在选自由硼酸、苯基代硼酸(phenylboronic acid)、3,4,5-三氟苯基代硼酸、2-(N,N-二-异丙基氨基甲基)苯基代硼酸和2-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基代硼酸组成的组的催化剂的情况下，通过回流选自由甲苯、N-甲基吡咯烷酮及其混合物、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、二正丁基醚、氟苯组成的组的溶剂，使用Dean-Stark装置、分子筛或硫酸钠连续除去水进行步骤(ii)。
根据本发明的催化剂可以是可溶于反应介质的或可以是固体支持的。
在根据本发明的一种特别的实施方式中，使用甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合物作为溶剂。甲苯相对于N-甲基吡咯烷酮的体积比例如为80/20或99/1。
在另一种实施方式中，可以在二碳酸二叔丁酯(Boc2O)存在的情况下并且在吡啶、三乙胺或Hunig’s碱存在的情况下在选自由四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷组成的组的溶剂中与苄胺进行式(IX)化合物的苄基化以提供式(II)化合物。
在一种进一步的实施方式中，可以在正丙烷磷酸酐(T3P)存在的情况下并且在三乙胺或Hunig’s碱存在的情况下在选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷和2-甲基-四氢呋喃的溶剂中与苄胺进行式(iX)化合物的苄基化以提供式(Ii)化合物。
然而在另一种实施方式中，可以在二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)存在的情况下在选自由四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷组成的组的溶剂中与苄胺进行式(IX)化合物的苄基化以提供式(II)化合物。
然而在另一种实施方式中，可以在六甲基二硅氮烷(HMDS)存在的情况下在纯净的苄胺中进行式(IX)化合物的苄基化以提供式(II)化合物。
然而在另一种实施方式中，可以通过在高于130℃时加热(IX)与苄胺为1:1的固体混合物进行式(IX)化合物的苄基化以提供式(II)化合物。
根据本发明的实施方式用于苄基化步骤的催化剂可以是在反应中可溶的或在固体上支持的。
该方法特别有利，因为其包括的从原材料直到化合物(II)的化学步骤很少。
在一个特别的方面，本发明涉及制备拉科酰胺的方法，包括下述步骤：
(i)使式(VIa)化合物,
其中X为离去基团，在碱和苄胺存在的情况下与卤甲酸烷基酯反应；
(ii)使从步骤(i)得到的化合物(V)进行氨解，其中X如在式(VIa)中定义的；
(iii)在溶剂中用乙酸酐使由此获得的式(IV)化合物乙酰化；
(iv)分离式(II)化合物；并且
(v)将2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)拆分为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)和(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)。
在一个甚至更特别的方面，本发明涉及制备(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，包括下述步骤：
(i)使式(VIa)化合物，
其中X为离去基团，在存在碱和苄胺的情况下与卤甲酸烷基酯反应；
(ii)使从步骤(i)得到的化合物(V)进行氨解，其中X如在式(VIa)中定义的；
(iii)在溶剂中用乙酸酐使由此获得的式(IV)化合物乙酰化；
(iv)分离式(II)化合物；
(v)将2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)拆分为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)和(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)；
(vi)使由此获得的(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)消旋化；并且
(vii)进一步拆分得到的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。
步骤(iv)优选通过在选自由甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙腈、2-甲基-四氢呋喃及其混合物组成的组的溶剂中结晶进行。
因此优选获得经HPLC测定的纯度至少约为98％，更优选纯度至少约为99％，最优选纯度至少约为99.5％的化合物(II)。
上述详述的两个实施方式中的步骤(v)优选通过手性色谱分离进行。在根据本发明的一种实施方式中，手性色谱分离通过MCC进行。
如本说明书中上述的详述，所述分离优选使用CSP和流动相进行，所述CSP包括根据本领域熟知技术涂覆或固定在二氧化硅骨架上的多糖手性选择剂。
在根据本发明的一种特别的实施方式中，聚合物手性选择剂选自纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)、纤维素三苯甲酸酯、直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(4-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯]和纤维素三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)，并且溶剂选自烷烃类，诸如庚烷、己烷，醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，乙腈，乙酸异丙酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，醚类，诸如甲基叔丁基醚(MTBE)，或其混合物。
在根据本发明的一种优选的实施方式中，使用固定在二氧化硅骨架上的纤维素三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)作为聚合物手性选择剂，以及比例为90/10v:v的乙酸乙酯和甲醇混合物作为流动相进行步骤(v)中的分离。
优选通过使化合物(III)与甲醇钠反应，然后进行化学计量的(steochiometric)酸化来进行步骤(vi)。
消旋化的温度优选低于60℃。
在制备拉科酰胺的方法中，拆分步骤后获得的基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)可以出于纯化的目的而进一步结晶。所述结晶优选在乙酸乙酯中进行。
在根据本发明的一种特别的实施方式中，通过用基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)接种结晶介质来引发结晶。在该特别的实施方式中，在60℃-80℃的温度下，优选在65℃-75℃的温度下进行接种。
根据本发明的方法与已知的制备拉科酰胺的方法相比特别有利，因为：
-原材料容易获得；
-不需要使用产生额外保护-脱保护方法步骤并因此增加制备成本的用于在合成中间体中存在的胺官能团(amine functions)的保护剂；
-不使用对环境有害的试剂；
-不希望的对映异构体(III)可最终再循环为拉科酰胺，从而增加了该方法的总生产率。
在另一种实施方式中，本发明涉及制备基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，包括下述步骤：
(i)拆分2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)；
(ii)用乙酸酐使由此获得的(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IVa)乙酰化；并且
(iii)使由此获得的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺结晶。
在该实施方式中，优选通过使式(IV)化合物与选自由(R)-(-)-扁桃酸、(S)-(+)-扁桃酸、(D)-(+)-苹果酸、(L)-(-)-苹果酸、(+)-O,O‘-二苯甲酰基酒石酸、(L)-N-乙酰基-丙氨酸和(D)-N-乙酰基-亮氨酸组成的组的酸反应通过非对映异构体的盐形成来进行拆分，即Jerry March中“Advanced Organic Chemistry”,fourth edition,Chapter4,pages120-125中描述的“转化成非对映异构体”的方法。
优选在选自由丙酮、甲醇、乙醇、1-丙醇、甲基叔丁基醚、庚烷、环己烷、甲乙酮、乙酸异丙酯及其混合物组成的组的溶剂中进行拆分。
优选在20℃-60℃的温度下进行拆分，之后在0℃-20℃的温度下冷却。
将(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺进一步结晶以提供基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。所述结晶反复进行直到获得具有希望的光学纯度的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。
可供选择地，如本说明书中上述关于2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)的详述，可以使用差示吸收法通过手性色谱分离进行拆分步骤，更优选使用成批或在包括SMB(模拟移动床)模式或其中进口和出口异步替换模式或其中进口和出口流速和/或浓度在转换过程中适时变化模式的MCC(多重柱色谱)中进行的手性色谱分离进行拆分步骤。
可以根据本说明书中上述描述的任意方法制备本实施方式中使用的2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)。
上述所有方法步骤，特别是制备化合物(II)的方法，包括材料的合成和提取，可以单独进行或成批共同进行或按照连续方法使用例如微-反应器进行。
实施例
下述实施例仅用于解释的目的，无意也不应该被理解为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将理解可以在不超出本发明精神或范围的情况下对下述实施例进行常规变形或修饰。
以氘代氯仿(CDCl3)中的溶液在Bruker400MHz光谱仪上记录NMR谱。以四甲基硅烷低磁场的百万分之一(ppm,δ)表示化学位移，并与氘代溶剂(CDCl3)参比。
以赫兹(Hz)和质子数按照化学位移、多重性(s,单峰；d,双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；app,表观和/或多重共振)、耦合常数(J)的顺序报告1H NMR数据。
在配有Atlantis T3 3微米柱(4.6X100mm)的Alliance Waters2695上、配有HPLC光谱的Alliance Waters2695上记录高效液相色谱(HPLC)谱图，于200nm检测-起始溶剂组合物＝水：90％vol/水+1％H3PO4：10％vol；最终溶剂组合物＝水+1％H3PO4：10％vol/乙腈:90％vol进行6分钟，之后再平衡1分钟至起始溶剂组合物。
在配有Daicel Chiralpak OJ-H5μm的Merck-Hitachi L-7100上记录手性HPLC。洗脱剂是庚烷/乙醇为96/4的混合物，流速为2ml/min。
在配有Altech GC DB-5MS(15mx0.25mm)柱的Agilent6890series上记录气相色谱(GC)谱图。以1.5mL/min氦气流于50℃加热干燥箱(oven)，于300℃加热FID检测器。
质谱(MS)：使用FINNIGAN(San Jose,CA,USA)LCQ离子捕获质谱进行API谱。于450℃操作APCI源并于160℃加热毛细管。于3.5kV操作ESI源并于210℃加热毛细管。
实施例1-从2,3-二溴丙酸乙酯(VII)起始制备拉科酰胺
实施例1a-从2,3-二溴丙酸乙酯(VII)制备2-溴-3-甲氧基丙酸(VId)
在氮气下在干燥的装置中，将商购的2,3-二溴丙酸乙酯(VII)(1当量)溶解在4体积的干燥甲醇中，在搅拌下将溶液冷却至-10℃。缓慢加入25％w/w甲醇钠的甲醇溶液(1.1当量)诸如温度维持在低于-5℃。加入后使混合物温热至室温，在20℃下后搅拌(post-stirred)反应1小时。
在维持在低于23℃的温度下缓慢加入20％氢氧化钠水溶液(1当量)。然后在20℃下搅拌反应混合物1小时。
缓慢加入37％HCl水溶液直到pH为5-6，在真空下在最高40℃下将反应混合物浓缩至最小搅拌体积，即1体积相对于化合物(VII)。
加入37％HCl水溶液直到pH为2，用最少量的水(～0.6体积)吸收含盐残留物得到溶液，用乙酸异丁酯(3X2体积)提取化合物(VId)。将有机层蒸发至大约4体积得到2-溴-3-甲氧基丙酸(VId)溶液。
实施例1b-从2-溴-3-甲氧基丙酸(VId)制备2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)
方法A
将来自前面步骤的2-溴-3-甲氧基丙酸(VId)(1当量，以w/w测定计算)的乙酸异丁酯溶液在搅拌下冷却至-5℃。加入氯甲酸乙酯(1.1当量)以获得在-5℃到0℃之间的物质温度(mass temperature)。用0.1体积的乙酸异丁酯漂洗加料漏斗。缓慢加入N-甲基吗啉(1.1当量)以获得在-5℃到0℃之间的物质温度。用0.1体积的乙酸异丁酯漂洗加料漏斗。在-5/0℃将溶液后搅拌30min。加入苄胺(1.1当量)以获得在-5到0℃之间的物质温度。用0.25体积的乙酸异丁酯漂洗加料漏斗。使反应混合物温热至25-30℃并后搅拌约1小时((VId)的HPLC面积低于0.2％)。
加入相当于(VId)起始溶液1体积的水，将混合物搅拌15min。分离含水层并用水洗涤有机层(0.5体积)。在40℃在真空下将溶液浓缩至约2.5-3体积乙酸异丁酯，在30-35°下用化合物(Va)接种，将悬浮液冷却至室温直到很好地引发结晶。在同样的温度下，缓慢加入约5体积庚烷。然后将悬浮液逐渐冷却至-10℃。过滤结晶，用冷冻的1:2iButOAc/庚烷(1体积)和庚烷(2体积)洗涤，在40℃在真空下干燥。分离出产率为70％(相对于步骤1中使用的二溴丙酸乙酯)的2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)。
(Va):mp74-75℃；1H NMR(CDCl3)δ3.43(s,OCH3),3.87(dd,J＝5.0,10.7Hz,CHH’O),3.95(dd,J＝4.6,10.7Hz,CHH’O),4.43-4.50(m,CH和CH2Ph),6.93(br s,NH),7.24-7.37(m,5PhH)；13C NMR(CDCl3)44.0,47.9,59.2,73.6,127.4,127.5,128.7,137.4,167.0ppm。
方法B
在配有机械搅拌器、加料漏斗和温度计探针的反应容器中，在20℃下加入1当量(VId)、8体积甲苯和0.1当量二甲基甲酰胺。在20℃下，在15分钟内逐滴加入1.1当量SOCl2。加入后在20℃下搅拌20分钟。然后使反应混合物冷却至-10℃，在15分钟内逐滴加入2当量三乙胺。加热至20℃，在20℃下搅拌20分钟。使反应混合物冷却至-10℃，逐滴加入1当量苄胺，使反应混合物温热至20℃。加入相对于VId起始溶液1体积的水，将混合物搅拌15分钟。分离含水层，用水(0.5体积)洗涤有机层。在40℃下在真空下将溶液浓缩至约2.5-3体积乙酸异丁酯，在30-35°下用化合物(Va)接种，将悬浮液冷却至室温直到很好地引发结晶。在同样的温度下，缓慢加入约5体积庚烷。然后将悬浮液逐渐冷却至-10℃。过滤结晶，用冷冻的1:2iButOAc/庚烷(1体积)和庚烷(2体积)洗涤，在40℃下在真空下干燥。
实施例1c-从2,3-二溴丙酸乙酯(VII)制备2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)的制备
用20ml甲醇溶解5.2g2,3-二溴丙酸乙酯(VII)。在-10℃到-5℃之间的温度下在5分钟内加入4.08ml30％甲醇钠的甲醇溶液。在0℃-5℃下将溶液搅拌10分钟。然后向混合物中加入10.9ml苄胺，在室温下搅拌2h。蒸发甲醇，用100ml1M盐酸溶解残留物。用50ml二氯甲烷提取积累的沉淀物。然后从介质中蒸发二氯甲烷至干。
残留物：4.2g无色粗产物
从6ml甲基叔丁基醚和3ml正庚烷的混合物中使残留物重结晶，分离出2.79。
产率＝51,26％；LCMS:97,9％[M+H]＝272
实施例1d-通过氨解2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)制备2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)
将2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)(1当量)溶解在6体积的28％氨水和2体积的甲醇中。在搅拌下于7bar的压力下将该溶液加热至100℃约2小时。在真空下在50-60℃将反应混合物浓缩直到盐沉淀。在室温下加入最少量的水使盐溶解。用50％氢氧化钠水溶液将溶液的pH调至12，用乙酸异丁酯(3-4次x2体积)提取2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)。共沸干燥合并的有机层。通过过滤除去干燥后沉淀的盐，不经过进一步纯化直接将化合物(IV)用于下一步。
可以通过HPLC监控反应。LC-MS(+CI)(相对强度)210(12),209(M++1,100)。
将样品蒸发至干(油):1H NMR(CDCl3)d1.74(br,s,NH2),3.34(s,OCH3),3.53-3.61(m,CHCH2),4.36-4.48(m,CH2NH),7.22-7.33(m,5PhH),7.75-7.86(m,NH)。
实施例 1e-通过乙酰化2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)制备2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)
将前述步骤中合并的有机层调整至7体积(相对于前述步骤中使用的2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)的起始量)，将溶液温度调整至60℃。逐滴加入1当量(相对于前述步骤中使用的2-溴-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(Va)的起始量)的乙酸酐，使温度维持在低于70℃。
加入0.5体积的水，将混合物搅拌15分钟。倾出含水层并弃去，重复同样的操作。
然后用2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)接种溶液，缓慢冷却至0℃。过滤结晶，在0℃下用2体积的乙酸异丁酯洗涤，在真空下在40℃下干燥。
由此分离2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)，产率为80％。(II):mp122-123℃；1H NMR(CDCl3):δ2.02(s,C(O)CH3),3.37(s,OCH3),3.42(dd,J＝7.8,9.0Hz,CHH’OCH3),3.80(dd,J＝4.0,9.0Hz,CHH’OCH3),4.47(d,J＝6.0Hz,NHCH2),4.49-4.56(m,CH),6.41(br d,J＝6.0Hz,NH),6.73(br s,NH),7.22-7.37(m,5PhH)
实施例 1f-将2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)拆分为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)和(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)
方法A
制备2.1kg的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)在乙腈种的进料溶液，在氮气下搅拌直到达到完全溶解。在配有六根同样的长为12.46cm、内径为4.8cm，构造为1-2-2-1的柱的SMB系统中连续注入该溶液。每根柱含有125g手性固定相，该手性固定相包括涂覆于二氧化硅骨架上的纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，用乙腈作为流动相分离对映异构体。
从物流(stream)中提取基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)，获得的对映体过量超过99％。
方法B
制备12kg的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)在乙酸乙酯-MeOH(90/10)中的供料溶液，在氮气下搅拌直到达到完全溶解。在配有六根同样的长为12.4cm、内径为4.8cm，构造为1-2-2-1的柱的SMB系统中连续注入该溶液。每根柱含有125g手性固定相，该手性固定相包括固定在二氧化硅骨架上的纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，用乙酸乙酯-MeOH(90/10)作为流动相分离对映异构体。
从物流中提取基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)，获得的对映体过量超过99％。
实施例1g-使(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)消旋化为2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)
在氮气冲洗下，向在前述步骤中分离出的(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)的5体积甲醇溶液中加入0.05当量甲醇钠。使混合物温热至60℃共8小时，之后冷却至10℃。
用0.05当量的HCl水溶液淬灭混合物，使物质温度维持在约20℃。在大气压下蒸馏甲醇直到剩余约1体积溶剂。然后用9体积的乙酸异丙酯进行共沸蒸馏。通过连续加入乙酸异丙酯进行蒸馏以维持总共10体积(蒸馏约5体积达到以GC测定的残留甲醇水平<0.1％)。
将混合物冷却至60℃，用水洗涤。按照上述相同的方法用乙酸异丙酯通过共沸蒸馏除去有机层中残留的水。
将溶液冷却至0℃进行结晶。过滤悬浮液，用乙酸异丙酯洗涤饼块(cake)。在40℃下减压干燥固体。
获得产率为74％的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。
再次将实施例1e的条件用于此处获得的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。
实施例2从2-氯-3-甲氧基丙酸(VIc)制备2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(IV)
实施例2.1.从2-氯-3-甲氧基丙酸(VIc)制备N-苄基-2-氯-3-甲氧基-丙酰胺(Vb)
将5,54g(0,04mol)2-氯-3-甲氧基丙酸(VIc)溶解在50ml二氯甲烷中。将溶液冷却至-5℃。在5分钟内加入6.24ml(0,048Mol)氯甲酸异丁酯。将溶液冷却至-10℃。在5分钟内向溶液中滴入5.28ml(0,048Mol)N-甲基吗啉，使温度升至-2℃(水浴温度:-15℃)。为完成酸酐的建立，在-5℃将稀流体悬浮液搅30分钟。然后将悬浮液冷却至-10℃，之后在-10℃到-5℃的温度范围下在20分钟内加入来自5.24ml(0,048Mol)苄胺和10ml二氯甲烷制备的溶液。在无冷却浴的情况下将稀流体悬浮液搅拌另外的1h。趋于(Tend):11℃。
用下述溶液将悬浮液提取四次：
·10ml水
·10ml5％碳酸氢钠
·10ml1M盐酸
·10ml水
将残留的产物层蒸发至干。
残留物:9.36g油性产物(80％)
实施例2.2.从N-苄基-2-氯-3-甲氧基-丙酰胺(Vb)制备2-氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺(IV)
将12.07g N-苄基-2-氯-3-甲氧基-丙酰胺(Vb)溶解在66ml甲醇中。将溶液转移至自动高压灭菌锅(autoklav)中，用212ml28％氨水处理。关闭自动高压灭菌锅，在120℃下加热2h。端压：5.3bar。
将溶液蒸发至干。用200ml水溶解残留物，用二氯甲烷提取两次以除去较少的极性杂质。用35％氢氧化钠溶液处理含水产物层，用二氯甲烷提取两次。分离二氯甲烷层，蒸发至干。
残留物:6.52g呈褐色的油
产率:59％
LCMS：91.6％[M+H] 209
实施例3.从2-氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺(IV)制备拉科酰胺
实施例3.1.用盐对2-氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺(IV)进行非对映异构体拆分
3.1.1.用(+)-(+)-O,O‘-二苯甲酰基酒石酸拆分
在室温下将500mg2-氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺(IV)溶解在2.5ml1-丙醇中。平行地，在室温下将430mg(+)-(+)-O,O‘-二苯甲酰基酒石酸溶解在2.5ml1-丙醇中。在室温下将盐溶液加入2-氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺(IV)/1-丙醇溶液。在室温下用(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺(IVa)的结晶接种10ml混合物，搅拌约5分钟。由此沉淀出白色片状结晶。提取这些结晶。
从溶液中获得320mg固体产物(产率:23,5％,化学纯度:84％,手性纯度:68％R-对映异构体和32％S-对映异构体)。
将160mg所述固体产物加入4ml1-丙醇，在约85℃的温度下溶解于水淬(waterquench)中。将混合物冷却，如上所述接种。约5分钟后在室温下提取白色片状结晶(产率:55mg,34％，化学纯度96％，手性纯度26％S-对映异构体；74％R-对映异构体(IVa))。将55mg加入1ml1-丙醇，在约85℃的温度下溶解于水淬中。将混合物冷却至室温。不需要接种。搅拌5-10分钟后可以提取出沉淀的白色结晶(产率:30mg,75％,化学纯度98,3％,手性纯度15％S-对映异构体和85％R-对映异构体(IVa)。
3.1.2.用N-乙酰基-D-亮氨酸拆分
向6g2-氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺(IV)中加入4.99g溶于30mL乙酸异丙酯的N-乙酰基-D-亮氨酸。将悬浮液加热至85℃共1小时，然后在80℃过滤(产率:5.06g,46.5％；手性纯度:80.5％R-对映异构体(IVa)，19.5％S-对映异构体)。将2g该盐在10mL乙酸异丙酯中加热至85℃共1小时，然后在80℃过滤(产率:1.14g,57.25％，手性纯度:97.5％R-对映异构体(IVa)，2.5％S-对映异构体)。
实施例3.2.从(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺(IVa)制备(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)
将1.12g(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺(IVa)(0,0054mol)溶解在25ml二氯甲烷中。加入0.756ml乙酸酐后(0,8167g,0,08mol)，在室温下将混合物搅拌2小时。随后连续用5ml水、5ml1M盐酸、5ml5％碳酸氢钠溶液和5ml水提取混合物。将有机产物相蒸发(HPLC:R-异构体:93,46％(I),S-异构体:6,54％(III))。
实施例4.从N-乙酰基-O-甲基-D,L-丝氨酸制备2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)
实施例4.1.制备N-乙酰基-O-甲基-D,L-丝氨酸(IX)
在配有机械搅拌器的容器中，在20℃加入1.0当量的O-甲基-D,L-丝氨酸。加入6体积四氢呋喃和0.65体积水。在5分钟内逐滴加入1.2当量的乙酸酐。机械搅拌白色悬浮液直到完全转化(HPLC监控，典型保留时间:16小时)。反应结束时混合物变均匀。通过共沸除去四氢呋喃和水。加入甲苯以完全除去水和乙酸(KF和GC控制)。在6体积的丙酮中使得到的粗固体结晶。在40℃在真空下将潮湿的固体干燥过夜。得到产率为80％的N-乙酰基-O-甲基-D,L-丝氨酸(IX)，为白色固体，其通过HPLC测定化学纯度超过99％。
得到的NMR光谱与文献中描述的化合物(IX)的特征一致(S.V.Andurkar et al.,Tetrahedron:Asymmetry9,3841-3854)。
实施例4.2.从N-乙酰基-O-甲基-D,L-丝氨酸(IX)制备2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)
实施例4.2.1.使用氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉
在配有机械搅拌器的反应容器中，加入1.0当量N-乙酰基-O-甲基-D,L-丝氨酸(IX)和10体积无水THF。冷却至-20℃后，逐滴加入1.15当量氯甲酸异丁酯，然后继续逐滴加入1.15当量N-甲基吗啉，使温度维持在低于-15℃。在-20℃将反应混合物搅拌另外的15分钟，然后逐滴加入1.15当量苄胺，使物质温度维持在低于-15℃。搅拌另外的15分钟后，使混合物温热至室温，过滤除去盐。在真空下将滤液浓缩至干，在乙酸乙酯中使残留固体重结晶。在50℃的温度在真空下使得到的结晶干燥过夜。
得到产率为62％，纯度为99.6％的化合物(II)。
实施例 4.2.2.使用无水硼酸
在配有Dean-Stark装置、机械搅拌器和温度计探针的反应容器中加入1.0当量N-乙酰基-O-甲基-D,L-丝氨酸(IX)和8体积甲苯。加入0.1当量无水硼酸和1当量苄胺。将悬浮液回流加热16小时，用Dean-Stark装置连续除去水。反应结束时，反应混合物是均匀的。加入1体积水，使反应混合物逐渐冷却至0℃。在真空下在烧结玻璃滤器上过滤。用最少量的水和甲苯漂洗。在40℃在真空下将潮湿的固体干燥过夜。
得到产率为65％，经HPLC测定化学纯度超过99％的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。NMR光谱与用拉科酰胺参比样品获得的一致。
4.2.3.通过使用三苯基环三硼氧烷作为催化剂
在配有Dean-Stark装置、机械搅拌器和温度计探针的反应容器中加入1.0当量N-乙酰基-O-甲基-D,L-丝氨酸(IX)和8体积甲苯。加入0.6当量苯基代硼酸(或0.2当量相应的三苯基环三硼氧烷)，然后将反应混合物加热回流。然后连续2小时加入1当量苄胺，使反应混合物维持回流另外的22小时。完成转化后，使混合物冷却至75℃，加入3体积乙酸乙酯。使均匀的混合物冷却至60℃，用1％w:w的(II)接种。使得在该T°进行结晶，在0℃过滤混合物，用新鲜的甲苯/乙酸乙酯(70:30)漂洗混合物，在真空下干燥24小时。
得到产率为70％，化学纯度超过94.5％的化合物(II)。
4.2.4.使用二异丙基碳二酰亚胺
在15℃向在10体积二氯甲烷中的1.0当量N-乙酰基-O-甲基-D,L-丝氨酸的悬浮液中逐滴加入在1体积二氯甲烷中的1.2当量二异丙基碳二酰亚胺(DIC)的溶液。在20℃将混合物搅拌2小时，然后冷却至0℃，搅拌另外的1小时。过滤掉1,3-二异丙基脲，向得到的滤液中加入1.05当量苄胺，使温度维持在低于20℃。完全转化后，将溶液蒸发至干，得到粗原料，然后将其在乙酸乙酯中进一步结晶。
得到产率为78.2％，纯度超过98.8％的化合物(II)。

Claims (16)

1.一种制备基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，包括下述步骤：
(a)将2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)拆分为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)和(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)；
(b)将由此获得的(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)通过与选自下述的碱反应消旋化为2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)，所述碱为甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯以及强或弱碱性阴离子交换树脂；并且
(c)将所述2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)进一步拆分成为式(I)化合物和式(III)化合物
其中所述拆分通过使用手性固定相CSP和流动相的手性色谱分离实现。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于通过多重柱色谱进行手性色谱分离。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述手性固定相是涂覆或固定于二氧化硅骨架上的多糖手性选择剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述多糖手性选择剂选自纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)、纤维素三苯甲酸酯、直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(4-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯]和纤维素三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
5.根据权利要求2到4任一项所述的方法，其特征在于所述流动相选自庚烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚及其混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述流动相是乙酸乙酯和甲醇或乙腈的混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱为甲醇钠。
8.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)在20℃-80℃的温度下进行。
9.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和乙腈的溶剂中进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于根据下述步骤制备2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)：
(i)使式(VIa)化合物
其中X是离去基团，在存在碱和苄胺的情况下与卤甲酸烷基酯反应，生成式(V)化合物，其中X如在化合物(VIa)中定义，
(ii)使所述式(V)化合物进行氨解，生成式(IV)化合物；
(iii)在溶剂中用乙酸酐使所述式(IV)化合物乙酰化，生成式(II)化合物；
(iv)分离式(II)化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于与苄胺反应之前在步骤(i)中原位形成式(VIIIa)化合物，其中X是离去基团并且R是C1-10烷基
12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于X是卤素。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于X是溴。
14.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于通过使2,3-二溴丙酸乙酯(VIIa)或2,3-二溴丙酸甲酯(VIIb)与甲醇钠在低于10℃的温度下在甲醇中反应原位生成化合物(VIa)。
15.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于在存在甲醇的情况下在过量氨水中进行步骤(ii)。
16.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于在50℃-70℃的温度下进行步骤(iii)。
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