CN102596897A

CN102596897A - 一种n-(苯基甲基)丙酰胺衍生物的多种固体形态及制备方法

Info

Publication number: CN102596897A
Application number: CN201080039841.3A
Authority: CN
Inventors: 欧内斯托·杜兰·洛佩斯; 莫尼卡·班尼托·维莱斯; 乔迪·博施·I·拉德
Original assignee: Medichem SA
Current assignee: Medichem SA
Priority date: 2009-08-06
Filing date: 2010-08-05
Publication date: 2012-07-18
Also published as: US20130225686A1; US8440861B2; WO2011015617A1; EP2462107A1; AR080275A1; US8946477B2; US20110034731A1

Abstract

本发明披露了抗癫痫药剂拉科酰胺（I）的几种固体形态，以及相应的混合物。也披露了一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构体的混合物，以及它在提供对映异构富集的拉科酰胺，最好是以拉科酰胺的(R)-对映异构体富集的拉科酰胺方面的运用。

Description

一种N-(苯基甲基)丙酰胺衍生物的多种固体形态及制备方法

技术领域

本发明涉及拉科酰胺、固体形态的拉科酰胺以及制备拉科酰胺的方法。此外，本发明还涉及增加拉科酰胺旋光异构体过量的方法。

背景技术

拉科酰胺（化合物 I）是国际上通常接受的对于 (2R)-2-(乙酰胺基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺（亦称 (R)-N-苄基-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酰胺）的命名，并且有一个经验分子式 C₁₃H₁₈N₂O₃ 和分子量 250.30 g/mol [克/克分子]。

拉科酰胺是一种被指出用于辅助治疗部分发作的癫痫和糖尿病患者神经痛的活性物质。在美国，拉科酰胺以名称 VIMPAT 推向市场，用于治疗癫痫症。

美国专利号5,773,475 的例1 和 2（b）披露了拉科酰胺从乙腈和滤液中蒸发或者与二乙醚一起研磨之后的离析作用。如同在该专利中所确定的，拉科酰胺实质上是以光学纯获得，这是通过向拉科酰胺的 CDCI₃ 溶液之中加入过量的 (R)-(-)-扁桃酸查明的，它对于乙酰甲基和乙醚甲基质子只给出一个信号。在 US（美国专利） 5,773,475 的例5 中，拉科酰胺是由 D-丝氨酸制备并且通过快速色谱法提纯，以按 (R)-对映异构体获得拉科酰胺，但是没有提及关于它的对映体纯度。US 5,773,475 大略地指出，拉科酰胺的光学纯可以通过进一步从 (R)-对映异构体分离 (S)-对映异构体、通过本领域已知的标准方法，例如本领域已知的使用标准手性支持的手性色谱法来提高。

US 5,773,475 进一步地报告说，如此获得的固体拉科酰胺的熔点为 143-144℃。但是，它没有报告该固体是否为晶体。

作为 US 5,773,475 的部分拓展，美国专利号 6,048,899 公开了两个制备拉科酰胺的例子。US 6,048,899 的例1 相当于源自US 5,773,475 的例5。然而，US 6,048,899 的例1 指出，拉科酰胺是以 (R)- 和 (S)-对映异构体相应于大约 85:15 比例的混合物获得的。在 US 6,048,899 的例2 中，拉科酰胺实质上是以光学纯获得，如同该专利中所确定，这是通过向拉科酰胺的 CDCI₃ 溶液之中加入过量的 (R)-(-)-扁桃酸查明的。但是，它没有报告该固体是否为晶体。

欧洲专利申请号 1799635Al 论及拉科酰胺的制备，其中，甲基化步骤是利用硫酸二甲酯、正丁基锂或者氢氧化钠的水溶液以及相转移催化作用进行的。 EP（欧洲专利） 1799635Al 指出，在生产拉科酰胺期间除去 (S)-对映异构体是极其困难的。使用硫酸二甲酯的甲基化步骤被描述为是有利的，因为它不引起拉科酰胺产品的任何外消旋作用。但是，硫酸二甲酯是一种强力且高毒性的甲基化剂，在大规模生产拉科酰胺的时候使用硫酸二甲酯，可能导致安全和环境问题。此外，按工业规模使用正丁基锂也是不被希望的，因为作为该反应的一个副产物，会获得正丁烷这种高可燃性的气体。另一方面，相转移催化剂是昂贵的反应剂，由于它们在水中和有机溶剂之中都有很高的溶解度，要将它们除去是很困难的。例3 描述了通过冷却拉科酰胺的乙酸乙酯溶液使拉科酰胺产品结晶出来的方法，而且由此获得的离析的拉科酰胺具有 99.8 % e.e.的手性纯度。但是，EP 1799635A1 没有报告所获得的拉科酰胺的任何物理性质。

欧洲专利申请号 2067765 A2 论及拉科酰胺的制备，其中 N-三苯甲基-D-丝氨酸被作为起始原料，以便将由于使用庞大的三苯甲基保护基而引起的外消旋作用减至最小，由此提供基本上不含 (S)-对映异构体的拉科酰胺。

但是，这样一种方法也遭受障碍，包括例如与使用上述 D-丝氨酸起始原料相关联的潜在成本问题，而且胺半族的 N-保护/N-去保护步骤，对于整个过程按工业规模运用时，也可能与成本和生产能力问题相关联。具体地，由于这个过程的原子效率极低，采用 N-三苯甲基保护基特别有害，因为 N-三苯甲基保护基的分子量（243.33 g/mol）类似拉科酰胺的分子量（250.30 g/mol）。EP 2067765A2 还特别描述了拉科酰胺在从二氯甲烷或者乙酸乙酯中蒸发之后的离析作用，并且报告了 142-143 ℃的熔点以及通过 HPLC（高效液相色谱）测定的 99.98 和 100% 之间的手性纯度。离析的拉科酰胺据说是在甲苯或者乙酸乙酯中再结晶出来的。但是，EP 1799635A1 没有报告所获得的拉科酰胺的物理性质。

PCT专利申请号 WO 2010/052011 描述了制造光学增强的拉科酰胺的不同方法。方法之一关系到拉科酰胺作为对映异构体混合物的制备，它在之后借助于手性色谱分离方法被分离为它的不同的对映异构体。另一种方法关系到拉科酰胺中间产物 2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的再溶解，通过非对映体盐的生成或者手性色谱分离，随后是乙酰化以及所获得的拉科酰胺的结晶化。然而，这样的手性色谱分离技术是成本很高的处理方法。而且，通过生成非对映体盐达到对映体混合物的再溶解需要足够的可按光学纯形式利用的手性溶解剂，这可能既困难又昂贵，而且需要以高的收率回收这种手性溶解剂。

PCT 专利申请号 WO 2009/146325 描述了多晶态形式 I、II 和 III与非晶态形式的拉科酰胺，以及它们的制备方法。按照 WO 2009/146325，在例子中作为起始原料使用的粗拉科酰胺是借助于已知的方法，例如在 U.S.专利号 6,048,899 和 U.S.专利申请号 2008/0027137（后者是与上面讨论的 EP 1799635A1 等同的的美国专利）中叙述的那些方法制备的。没有提及关于按照 WO 2009/146325 制备的拉科酰胺的对映体纯度的情况。

[0010] PCT 专利申请号 WO 2010/060624 公开了多晶态形式 R、S 和 T的拉科酰胺，以及它们的制备方法。按照 WO 2010/060624，在例子中作为起始原料使用的粗拉科酰胺是借助于 WO 97/033861 中叙述的方法制备的，相当于上面讨论的 US 5,773,475 和 US 6,048,899。关于按照 WO 2010/060624 制备的拉科酰胺的对映体纯度情况，没有得到提及。

德国专利 000187362D 披露了通过 X-射线衍射表征的以及通过在 50 ℃下从 2-丙醇中再结晶制备的晶态形式的拉科酰胺。

同质多晶现象被定义为一种物质以两种或者多种晶相存在的能力，以至于在晶格内的分子有不同排列和/或构型。同质多晶物一般在它们的物理性质例如熔点、溶解性以及化学反应能力方面有差别。因此，相应同质多晶物的特性可能略微影响化学物质的溶解性模式，例如溶解速率。进一步，相应同质多晶物的特性可能略微影响药物的性质，例如溶解速率和生物利用率。

晶体固体由于它们高组织的晶格像建筑结构一样，往往可能需要大量的能量用于溶解。例如，从晶格中溶解一个药物分子所需要的能量，就可能比从非晶态形式溶解所需要的能量多得多。

非晶态形式（无定形）的药物与晶态形式的药物相比，可能显示出不同的溶解性质，而且在有些情况下，无定形的药物可能比它们的结晶对应物显著地更为可溶 [ Hancock B.C.，药理学调查，17(4)，397 2000 ]。加之，无定形的药物同它们的晶态形式相比，可能显示出不同的生物利用率模式。对于一些治疗指标而言，一种特别的生物利用率模式可能相对于别的更受到欢迎。所以，常常希望具有非晶态形式的药物以及它们的制备方法。

[0015] 为了获得改进的药物剂型，对于现有药物分子的新的和改善的多晶态形式，有持续的需要。例如，正在不断地寻找具有期望的生物利用率和/或更高稳定性的新的和改善的多晶态形式。

鉴于上述情况，期望鉴别并离析出对药物剂型可能合意的各种各样固体形态的拉科酰胺。而且希望有可靠和成本低廉的方法，以一种或者多种的拉科酰胺固体形态，同时也按照期望的对映体纯度，来生产拉科酰胺。

发明内容

本发明涉及如本文中所表征的新颖的拉科酰胺晶态形式 III、如本文中所表征的拉科酰胺非晶态形式以及基于上述的混合物。本发明也提供如本文中所述的制备结晶态和非晶态形式拉科酰胺的方法，以及如本文中所表征的包括有新颖结晶态和非晶态形式拉科酰胺和/或它们的混合物的药物成分。本发明还提供以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构体的混合物，以及它们在更合意地提供按 (R)-对映异构体对映异构富集的拉科酰胺方面的运用。

附图说明

图 1 描绘拉科酰胺晶形 I 的 X-射线粉末衍射图（XRD）。

图 2 描绘拉科酰胺晶形 I 的红外（IR）光谱。

图 3 描绘拉科酰胺晶形 I 的 DSC（差示扫描量热）。

图 4 描绘拉科酰胺晶形 II 的 X-射线粉末衍射图（XRD）。

图 5 描绘拉科酰胺晶形 II 的红外（IR）光谱。

图 6 描绘拉科酰胺晶形 III 的 X-射线粉末衍射图（XRD）。

图 7 描绘拉科酰胺晶形 III 的红外（IR）光谱。

图 8 描绘拉科酰胺晶形 III 的 DSC（差示扫描量热）。

图 9 描绘拉科酰胺晶形 IV 的 X-射线粉末衍射图（XRD）。

图 10 描绘拉科酰胺晶形 IV 的红外（IR）光谱。

图 11 描绘拉科酰胺晶形 IV 的 DSC（差示扫描量热）。

图 12 描绘无定形拉科酰胺的 X-射线粉末衍射图（XRD）。

图 13 描绘无定形拉科酰胺在稳定性分析之后的 X-射线粉末衍射图（XRD）。

具体实施方式

申请人现在已经鉴别出如本文中所表征的新颖的晶态形式和非晶态形式的拉科酰胺。而且，申请人也提供了拉科酰胺晶态的和/或基本上非晶态形式的拉科酰胺混合物，再次如本文中所表征。

拉科酰胺晶形 I 可以用在 8.2、10.3、12.9、15.6、16.6、17.6、19.5、20.8、21.0、21.4、25.0、25.3、27.2、30.7、31.4 和 36.6 度（±0.2 度）处包含有特征峰（2θ）的 XRD 模式来表征。图 1 描绘了拉科酰胺晶形 I 的 XRD。

[0033] 拉科酰胺晶形 I 还可以用在 3289、3088、3033、3005、2923、2880、2848、2806、1639、1545、1454、1370、1305、1245、1197、1136、1103、977、944、912、748、695、603、545 和 494 cm^-1 处包含有的特性吸收谱带的 IR（红外线）光谱来表征。图 2 描绘了拉科酰胺晶形 I 的红外（IR）光谱。

拉科酰胺晶形 I 还可以通过 DSC 测量的大约 144.8 ℃（开始反应温度）和大约 145.6℃（峰值温度）的熔点来表征。图 3 描绘了拉科酰胺晶形 I 的 DSC 绘图。

拉科酰胺晶形 I 相当于无水且未溶剂化的晶态形式，因此，通过低于熔点的热解重量分析没有观察到失重。

拉科酰胺晶形 I 可以通过在室温下或者在溶剂的分镏回流温度下，在溶剂中结晶拉科酰胺来制备。适当的溶剂包括但不限于醇类，例如，举例说：甲醇、乙醇、2-丁醇和 1-戊醇；烷氧基醇类，例如乙二醇单乙醚；酮类，例如，举例说：丙酮、甲基异丁基酮和环戊酮；卤化溶剂，例如，举例说：氯仿；醚类，例如，举例说：甲基叔丁基醚、四氢呋喃和 1,3-二氧戊环；链烷烃，例如甲基环己烷，以及酯类，例如，举例说：乙酸异丁酯。

作为另一种选择，拉科酰胺晶形 I 可以通过将拉科酰胺搁置在室温下或者在溶剂分镏回流温度下的适当溶剂中来制备。适当的溶剂包括但不限于乙酸正丁酯或者庚烷。

拉科酰胺晶形 I 还可以通过将拉科酰胺在室温下的水中搁置两天来制备。

拉科酰胺晶形 I 的制备，还可以采取将拉科酰胺溶解在室温下或者溶剂分镏回流温度下的适当溶剂中，然后加入庚烷或者甲基叔丁基醚（MTBE）作为逆溶剂，从而使拉科酰胺晶形 I 从溶液中沉淀出来的方法。适当的溶剂包括但不限于丙酮、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、乙腈、2-丙醇和氯仿。

拉科酰胺晶形 II 可以用在 5.2、6.6、8.1、10.6、10.9、12.5、15.5、16.1、16.8、17.4、17.8、20.5、21.2、21.5、22.1、22.5、23.1、23.8、24.3、25.7、27.1 和 27.6 度（±0.2 度）处包含有特征峰（2θ）的 XRD 模式来表征。图 4 描绘了拉科酰胺晶形 II 的 XRD。

拉科酰胺晶形 II 还可以用在 3290、3064、2988、2928、2883、1633、1548、1455、1393、1371、1307、1245、1198、1134、1102,979、749、698、604 和 494 cm^-1 处包含有特征吸收谱带的 IR 光谱来表征。图 5 描绘了拉科酰胺晶形 II 的 IR 光谱。

拉科酰胺晶形 II 可以通过在室温下的或者溶剂分镏回流温度下的适当溶剂中结晶拉科酰胺来制备。适当的溶剂包括但不限于 2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。

拉科酰胺晶形 II 的制备，还可以采取将拉科酰胺溶解在室温下的或者溶剂分镏回流温度下的适当溶剂中，然后加入庚烷或者甲基叔丁基醚（MTBE）作为逆溶剂，从而使拉科酰胺晶形 II 从溶液中沉淀出来的方法。适当的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、1,4-二噁烷和二氯甲烷。

拉科酰胺晶形 III 可以用在 6.5、8.3、10.3、12.9、15.6、16.5、17.5、19.5、21.2、22.5、24.2、24.9、27.0 和 28.5 度（±0.2 度）处包含有特征峰（2θ）的 XRD 模式来表征。图 4 图解了拉科酰胺晶形 III 的 XRD。

拉科酰胺晶形 III 还可以用在 3291、3087、3004、2924、2876、2806、1635、1548、1455、1395、1370、1306、1276、1245、1221、1202、1138、977、945、748、695、605、546、495 和 480 cm^-1 处包含有特性吸收谱带的 IR 光谱来表征。图 7 描绘了拉科酰胺晶形 III 的 IR 光谱。

拉科酰胺晶形 III 还可以用通过 DSC 测量的大约 143.4℃（开始反应温度）和大约 145.0 ℃（峰值温度）的熔点来表征。图 8 描绘了拉科酰胺晶形 III 的 DSC。

拉科酰胺晶态 III 相当于无水且未溶剂化的晶态形式，因此，通过低于熔点的热解重量分析没有观察到失重。

拉科酰胺晶形 III 可以通过在室温下的或者溶剂分镏回流温度下的适当溶剂中结晶拉科酰胺来制备。适当的溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲基乙基酮、乙醇、水以及水的混合物（例如乙醇-水为50:50）。

拉科酰胺晶形 III 的制备还可以采取将拉科酰胺溶解在乙腈中并且加入庚烷作为逆溶剂，从而使拉科酰胺晶形 III 从溶液中沉淀出来的方法。

拉科酰胺晶形 IV 按照一种从二氯甲烷中得到的溶剂化物来表征。晶形 IV 具有一种在 9.5、14.3、18.6、20.0、23.3 和 25.8 度（±0.2 度）处包含有特征峰（2θ）的 XRD 模式。晶形 IV 还可以是通过位于 8.3、13.2、16.5、17.8、20.8、21.3、24.9、27.2、28.2 和 33.5 度（±0.2 度）处的附加峰（2θ）来更为完整地叙述。图 9 描绘了拉科酰胺晶形 IV 的 XRD。

拉科酰胺晶形 IV 还可以用在 3503、3291、3063、2956、1640、1548、1455、1394、1371、1308、1275、1222、1200、1138、1103、1053、977、946、913、750、696、605、511 和 455 cm^- 1 处包含有特征吸收谱带的 IR 光谱来表征。图 10 描绘了拉科酰胺晶形 IV 的 IR 光谱。

拉科酰胺晶形 IV 还可以通过 DSC 测量的大约 53.3℃（开始反应温度）和大约 73.1℃（峰值温度）下的相变以及大约 143.6℃（开始反应温度）和大约 144.9℃（峰值温度）的熔点来表征。图 11 描绘了拉科酰胺晶形 IV 的 DSC 图。

拉科酰胺晶形 IV 相当于一种二氯甲烷的溶剂化物。由于二氯甲烷的脱溶合作用，可以通过热解重量分析观察到在大约 24.9℃和大约 93.3℃之间的失重。

拉科酰胺晶形 IV 的制备可以采取将拉科酰胺溶解在二氯甲烷中并且加入庚烷作为逆溶剂，从而使拉科酰胺晶形 IV 从溶液中沉淀出来的方法。

拉科酰胺晶形 T 可以用在 8.2、12.9、16.5、19.5 和 24.8 度（±0.2 度）处包含有特征峰（2θ）的 XRD 模式来表征。

特别地，本发明现在提供了基本如本文中描述的拉科酰胺晶形 III 以及它的制备方法。

按照本发明提供的晶形 III 可能是特别有优势的，这在于：晶形 III 在环境条件下存储时能够显示出所希望的多晶稳定性，达到存储时间的延长，例如在环境条件和空气气氛中至少存储 250 天，更具有代表性地是至少 290 天，拉科酰胺晶形 III 实质是稳定的，基本没有观察到任何多晶互变。这种与晶形 III 相关联的所期望的稳定性，可以进一步通过引证本文中的例61 和 62 来阐明。

而且，按照本发明提供的晶形 III 还可能是特别有优势的，这在于：晶形 III 可以合乎希望地实质上作为拉科酰胺的 (R)-和 (S)-对映异构体的簇生堆晶结晶出来，如下文中更为详细的描述。以这种方式，拉科酰胺晶形 III 可以再次实质上提供与簇生堆晶的生成相关联的优势，例如效率高和经济合算地制备对映异构富集的拉科酰胺，如下文中更为详细的描述。

本发明实质上较好地进一步包含了结晶的拉科酰胺同质多晶体的多晶形混合物，如以上所述。

具体地，本发明提供了一种多晶形混合物，包含有如本文中所描述的拉科酰胺晶形 III，与一种或多种拉科酰胺晶形 I、II、IV 和 T 结合在一起。一般情况下，晶形 III 可能以大约为 20%到80% 的重量百分比存在，连同平衡量的一种或者多种的晶形 I、II、IV 与 T。特别是提供了一种包含有拉科酰胺晶形 III 和 I 的多晶形混合物，如同本文中所描述的。

依照本发明的多晶形混合物中的拉科酰胺同质多晶体的数量，在本文中表示为同质多晶体的重量比如上。拉科酰胺可以由此有选择地作为一种同质多晶体的混合物结晶出来，采取实质上保持同质多晶体之间的重量比不变并且在上面确定的 % 范围之内的方式。

[0062] 申请人还意外地发现，拉科酰胺可以以如同本文中所表征的非晶态形式存在，而且是以实质上的非晶态形式，因此，在具有如同本文中所述的拉科酰胺晶形 III 以及随意地还有如同本文中所述的拉科酰胺晶形 I 和/或晶形 II 和/或晶形 IV 和/或晶形 T 的混合物中，存在有无定形的拉科酰胺。此处谈及的“实质上的非晶态”可以指一种非晶态形式的拉科酰胺，它包含低于约 40%的重量百分比的上面提到的晶形拉科酰胺，或者较好地低于约 30%的重量百分比的上面提到的晶形拉科酰胺，例如代表性地低于大约 20%、低于大约 10%、甚至更代表性地低于大约 5% 的重量百分比的如本文中所描述的晶形拉科酰胺。

无定形的拉科酰胺可以借助于 XRD 来表征，而且在图 12 中描绘了为此的 XRD 模式。本发明提供的无定形拉科酰胺，实质上也可以与拉科酰胺晶形 I、II、III、IV 和 T 中的任何晶形合在一起，以混合物的形式提供，如上文中所述。

[0064] 无定形的拉科酰胺一般可以通过蒸发拉科酰胺的水溶液来制备。由本发明进一步地提供了通过蒸发拉科酰胺的水溶液获得的或者可获得的无定形拉科酰胺。适合用来制备非晶态形式拉科酰胺的拉科酰胺，可以是通过技术中已知的任何适用方法所获得的拉科酰胺。

依照本发明提供的无定形拉科酰胺也是有优势的，这在于：本文中描述的无定形拉科酰胺在环境条件下存储时能够显示出期望的稳定性，达到存储时间的延长，例如在环境条件以及空气气氛中至少存储 250 天，更典型地至少存储 300 天，依照本发明的无定形拉科酰胺晶实质上是稳定的。这种可以通过对例63 中描述的存储情况进一步比较本文中的图 12 和图 13以及图 13 示出的非晶态形式的保留情况，来进一步地阐明。

本文中所描述的 XRD 以及关联的拉科酰胺同质多晶体的表征资料，是利用一台具有垂直测角器、铜质阳极管和辐射 CuK_α, λ = 1.54056

的 RX SIEMENS D5000 衍射仪得到的。本文中所描述的拉科酰胺同质多晶体的 IR 光谱和关联的表征资料，是在一台 Thermo Nicolet Nexus 分光计上得到的，而且同质多晶体是采取溴化钾压片表征的。本文中所描述的拉科酰胺同质多晶体的 DSC 以及关联的表征资料，则是利用 Mettler Toledo DSC 823^e（具有 Mettler Toledo STAR^e SW 9.20 软件）得到的。样品以压缩氮气吹洗下的开口锅型式放置，同时样品的重量在 2 到 3 mg 之间。DSC 实验以 10℃/分钟的加热速率从 30℃进行到 200℃。

依照本发明现在也已发现，拉科酰胺可以以簇生堆晶的状态存在。簇生堆晶出现的次数非常少，而且只指望在约 5% 和 10% 的化合物之间出现，见 J.Jacques、A.Collet 和 S.H.Wilden 所著，对映异构体、外消旋物和再溶解，Krieger 出版社，1991，页次 53 和 K.Saigo 等所著，J Am Chem Soc，118，3441 - 3449（1996）。

簇生堆晶是一种对映异构体和它的对立物的光学纯晶体的机械混合物。晶体结构中的分子对于同样的对映异构体比对于对立的对映异构体具有更大的亲和力。因此，业已发现拉科酰胺可以通过直接且优选的结晶来进行对映异构提纯。考虑到堆晶的再溶解可以作为一个连续的过程来运行，通过直接晶化来增加对映体过量，其优势是明显的。对于多吨位的制造来说，连续过程常常是极其有效率的，见 J. Crosby 著，四面体，47，4789（1991）。

簇生堆晶的鉴别，是通过分析固体形态的物理性质来实现的。这样的方法例子包括，但不限于红外光谱学、X-射线粉末衍射和差示扫描量热法。在这样的方法中，通常是将一种外消旋的样品与已经在对映异构体方面进行过富集的样品进行比较。通过红外光谱学和 X-射线粉末衍射分析，将按所有的对映体构成识别堆晶样品，见 J.Jacques、A.Collet 和 S.H.Wilden 所著，对映异构体、外消旋物和再溶解，Krieger 出版社，1991，页次 53。另一方面，外消旋堆晶的熔点（按照例如通过差示扫描量热法测量的）总是低于纯净对映异构体的熔点。最低的熔点相当于外消旋混合物，而且该熔点通过增加对映体混合物的对映体过量而增加，显示出典型的低共晶混合物行为。

因此，依照本发明，进一步提供了以堆晶形式结晶的拉科酰胺 (R)-和 (S)-对映异构体混合物。一般说来，在这样依照本发明以堆晶形式结晶的拉科酰胺 (R)-和 (S)-对映异构体的混合物内，拉科酰胺的 (R)-对映异构体至少以约 50% 的重量百分比存在，较好地至少约 80% 的重量百分比（相称地至少 60% 的对映异构体过量）；更为较好地至少约 90% 的重量百分比（相称地至少 80% 的对映异构体过量）；特别较好地至少约 95% 的重量百分比（相称地至少 90% 的对映异构体过量）；还有更好地至少约 98% 的重量百分比（相称地至少 96% 的对映异构体过量）；而且还有甚至更好地至少约 99% 的重量百分比（相称地至少 98% 的对映一个体过量）。

由本发明如此提供的拉科酰胺堆晶也基本上如上文中所述，更好地包含了拉科酰胺的一种或者多种同质多晶体和/或它们的混合物，并且同样地提供了这样的拉科酰胺同质多晶体和/或它们的混合物可能与堆晶相关联的优势。因此，更进一步可取的是，本发明提供了一种基本上如同在上文中描述的以堆晶形式结晶的拉科酰胺 (R)-和 (S)-对映异构体的混合物，其中，拉科酰胺按基本上如同在上文中描述的晶形 III，和/或基本上如同在上文中描述的晶形 I，和/或基本上如同在上文中描述的晶形 II，存在于堆晶之中。

本发明也提供了一种分离拉科酰胺的 (R)-和 (S)-对映异构体方法，通过对于如同本发明提供的以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构体混合物进行至少一次直接的晶化来达到。此外，拉科酰胺更适宜地包含有基本上如上文中所述的一种或多种拉科酰胺的同质多晶体和/或它们的混合物。尤为可取的是，本发明提供了一种分离拉科酰胺的 (R)-和 (S)-对映异构体的方法，通过对于以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构体的混合物进行至少一次直接的晶化，在该混合物中，拉科酰胺基本上如同在上文中描述的晶形 III 存在，或者基本上如同在上文中描述的晶形 I，或者基本上如同在上文中描述的晶形 II，或者基本上如同在上文中描述的在具有晶形 I 的混合物中的晶形 III 和/或基本上如同在上文中描述的晶形 II。

更可取地，本发明进一步提供了一种制备对映异构富集的拉科酰胺的方法，这种方法包含采用对映异构富集的拉科酰胺向过饱和的拉科酰胺溶液引入晶种，以及按照直接从溶液中结晶出来的堆晶形式，回收对映异构富集的拉科酰胺。此外，拉科酰胺一般按照基本上如同在上文中描述的拉科酰胺的一种或多种同质多晶体和/或它们的混合物的形式存在。尤为可取的是，本发明提供了一种制备对映异构富集的拉科酰胺的方法，这种方法包含采用对映异构富集的拉科酰胺向过饱和的拉科酰胺溶液引入晶种，以及按照直接从溶液中结晶出来的堆晶形式，回收对映异构富集的拉科酰胺，其中拉科酰胺作为基本上如同在上文中描述的晶形 III，或者基本上如同在上文中描述的晶形 I，或者基本上如同在上文中描述的晶形 II，或者基本上如同在上文中描述的在具有晶形 I 的混合物中的晶形 III 和/或基本上如同在上文中描述的晶形 II 存在。

[0072] 更可取地，本发明进一步地提供了一种制备对映异构富集的拉科酰胺的方法，这种方法包含提供拉科酰胺的过饱和溶液，在差向异构化剂例如碱催化剂存在时，它担负起对映异构体经由手性中心的差向异构作用而进行的相互转化，采用对映异构富集的拉科酰胺向拉科酰胺的过饱和溶液引入晶种以及按照从溶液中直接结晶出来的堆晶形式，回收对映异构富集的拉科酰胺。此外，拉科酰胺一般地作为基本上如同在上文中描述的拉科酰胺的一种或多种同质多晶体和/或它们的混合物存在。尤为可取的是，本发明提供了一种制备对映异构富集的拉科酰胺的方法，这种方法包含在差向异构化剂例如碱催化剂存在的时候提供一种拉科酰胺的过饱和溶液，它担负起对映异构体通过手性中心的差向异构化作用而进行的相互转化，采用对映异构富集的拉科酰胺向过饱和的拉科酰胺手性中心引入晶种以及按照直接从手性中心结晶出来的堆晶形式回收对映异构富集的拉科酰胺，其中拉科酰胺按照基本上如同在上文中描述的晶形 III，或者基本上如同在上文中描述的晶形 I，或者基本上如同在上文中描述的晶形 II，或者基本上如同在上文中描述的在具有晶形 I 的混合物中的晶形 III 和/或基本上如同在上文中描述的晶形 II 存在。

更可取地，本发明对于已经对映异构富集的拉科酰胺，进一步提供了一种增加对映异构体过量的方法，这种方法包含对于已经对映异构富集的拉科酰胺，至少进行一次直接的溶液结晶化，并且按照直接从溶液中结晶出来的堆晶形式回收对映异构富集的拉科酰胺。此外，拉科酰胺一般地作为基本上如同在上文中描述的拉科酰胺的一种或多种同质多晶体和/或它们的混合物存在。尤其可取的是，本发明提供了一种对于已经对映异构富集的拉科酰胺增加对映异构体过量的方法。这种方法包含对于已经对映异构富集的拉科酰胺的溶液至少进行一次直接的晶化，以及按照直接从该溶液中结晶出来的堆晶形式回收对映异构富集的拉科酰胺，其中，拉科酰胺作为基本上如同在上文中描述的晶形 III，或者基本上如同在上文中描述的晶形 I，或者基本上如同在上文中描述的晶形 II，或者基本上如同在上文中描述的在具有晶形 I 的混合物中的晶形 III 和/或基本上如同在上文中描述的晶形 II 存在。

[0074] 在此描述的方法的引入晶种步骤中，所能采用的“对映异构富集的拉科酰胺”的制备，一般可以通过一种依照本发明的方法，或者通过传统的外消旋拉科酰胺再溶解的方法，或者通过不对称合成，或者通过酶分解过程来实现。

一般，由本发明提供的拉科酰胺的堆晶和/或对映异构富集的拉科酰胺，是从适当的溶剂，最好为乙酸乙酯中结晶出来的。

更为可取的是，按照本发明制备的对映异构富集的拉科酰胺包含有采用 (R)-对映异构体富集的拉科酰胺。此中提到的 “对映异构富集的” 一般表示至少约 60% 的对映异构体过量或者更典型地至少约 80% 的对映体过量，以及更好地至少约 90% 或者约 96% 或约 98% 的对映体过量，由 HPLC（高效液体色谱）按照 % 面积测量。一般，(S)-对映异构体以小于约 20% 的量存在，或者最好为小于约 10%，或者约 5%，或者约 2%，或者约 1%，由 HPLC（高效液体色谱）按照 % 面积测量。

本发明还提供了一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构体的混合物，或者从该混合物得到的对映异构富集的拉科酰胺，它通过晶化从一种溶剂中得到，该溶剂是为了提供或者如同在上文中描述的拉科酰胺晶形 III 和/或晶形 II 和/或晶形 I 而首选的。这种溶剂尽可能从群组中选择，包括水、甲醇、乙醇、2-丁醇、1-戊醇、2-乙氧基乙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环戊酮、氯仿、乙腈、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,3-二氧戊环，1,4-二噁烷、庚烷、甲基环己烷、乙醛、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和/或它们的混合物。

[0078] 可以在药物成分中使用本发明提供的拉科酰胺，包含拉科酰胺以及一种或多种在制药上可以接受的赋形剂。

相应地，本发明进一步提供了一种药物成分，包含基本上如同在上文中描述的拉科酰胺，以及至少一种在制药上可以接受的赋形剂。

在另一个实施例中，本发明涵盖了一种用于制备一种药物成分的方法，包含基本上如同在上文中描述的拉科酰胺以及至少一种在制药上可以接受的赋形剂。

按照本发明的药物成分，可以采取固体或者非固体的形式，并且一般包含药片、粉末、胶囊、栓剂、小袋、锭剂和含片。治疗有效量或者要采用的合适剂量可以由本领域的普通技术人员来确定，可能取决于给药途径、生物利用率、病人的年龄、性别、症状和健康状况，以及所要治疗的疾病的严重程度，等等。

在另一个实施例中，本发明完成了基本上如同在上文中描述的拉科酰胺的使用，供作为抗惊厥药物和/或止痛药物之用。

本发明还在另一个实施例中，涵盖了一种治疗中枢神经系统紊乱尤其是癫痫症以及止痛的方法，包含给需要它的患者服用一种药物成分，这种药物成分包含基本上如同在上文中描述的拉科酰胺以及至少一种制药上可接受的赋形剂。在一个实施例中，该方法包括给一个遭受中枢神经系统紊乱的患者服用一种抗惊厥的基本上如同在上文中描述的任何形式的拉科酰胺的有效量。例如，该紊乱可能是癫痫症。在另一个实施例中，该方法包括给一名遭受神经性疼痛的患者服用一种减少疼痛的基本上如同在上文中描述的拉科酰胺的有效量。例如，该神经性疼痛可能是糖尿病患者的神经性疼痛。在另一个实施例中，该方法包括给一名遭受偏头痛的患者服用一种减少头疼的基本上如同在上文中描述的拉科酰胺的有效量。

[0084] 下列例子进一步地阐释了本发明，但是，当然，应该不被理解为以任何方式限制它的范围。

例子——一般的实验条件

X-射线粉末衍射（XRD）

XRD 是利用具有垂直测角器、铜质阳极管和辐射 CuK，λ= 1.54056

的 RX SIEMENS D5000 衍射仪获得的。

红外光谱（IR）

傅里叶变换 IR 光谱是在 Thermo Nicolet Nexus 分光计上获得的，同时同质多晶体是采用溴化钾压片表征的。

差示扫描量热法（DSC）

所使用的差示扫描量热计是具有 Mettler Toledo STAR^e SW 9.20 软件的 Mettler Toledo DSC 823^e。样品按处于压缩氮气吹洗下的开口（气密密封的铝，带有一个排气孔）锅型式放置。样品重量为 2 到 3 mg 之间。DSC 实验按 10℃/分钟的加热速率从 30℃进行到 200℃。

高效液相色谱法（HPLC）：

色谱分离是用一根 Lux Cellulose 2.5 μm，250 x 4.6 mm 内径柱管；在 40 ℃下进行。流动相是异丙醇/乙醇/正己烷（28 : 10 : 62）。该色谱仪具有一个 215 nm 的检波器并且流量是每分钟 0.8 ml。通过溶解适当数量的样品以获得乙醇中的 2 mg/ml 溶液来制备试样，将 10 μl 试样注入。

拉科酰胺的起始原料：

对于例1 到 50，作为起始原料的拉科酰胺是市场上可以买到的拉科酰胺，它基本上是光学纯的，具有小于 0.022% 的拉科酰胺 (S)-对映异构体。

对于例51 到 60，作为起始原料使用的粗拉科酰胺的制备过程如下。

中间体 1：(2R)-2-[(叔-丁基羰基)氨基]3-羟基丙酸的制备

向 1800 mL[毫升] 水中 74.4 g [克]（1.86 mol [克分子]）氢氧化钠的冷溶液（5 ℃），加入 95.1 g [克]（0.90 mol [克分子]）D-丝氨酸。然后，滴加 840 mL [毫升] 1,4-二噁烷中 274.5 g [克]（1.26 mol [克分子]）二-叔-丁基碳酸氢酯（BOC₂O）的溶液，同时维持温度低于 10 ℃。在 10 ℃下的 1 小时期间以及在室温下的 2 小时内对反应物进行搅拌。用 50% 的氢氧化钠（19.0 mL [毫升]）将 pH 值调节到 10 并且将反应混合物在室温下搅拌 15 小时。在真空下蒸发掉反应物体积的一半，并且在将剩余物冷却到 5 ℃之后，使用 1N 的 NaHSO₄ 将 pH 值调节到 2-3。用乙酸乙酯（5 x 1000 mL [毫升]）萃取该混合物，并且通过硫酸钠干燥混合有机相，然后在真空下将其提纯。将生成的油用甲基叔丁基醚（200 mL [毫升]）溶解，加入石油油料（800 mL [毫升]），并且将该混合物搅拌 1 小时。通过过滤来收集固体，并且加以干燥，158.3g [克] 标题所述化合物作为白色固体得到，收率 85%）。

中间体 2：(2R)-2-[ (叔-丁基羰基) 氨基]-3- (四氢化-2H-吡喃-2-氧基) 丙酸的制备

向搅拌的 250 mL [毫升] 二氯甲烷中 2.32 g [克]（0.012 mol [克分子]）对-甲苯磺酸和 0.95 g [克]（0.012 mol [克分子]）吡啶的溶液内，加入 25.0 g[克]（0.12 mol [克分子]）的中间体 1。然后，滴加 24.22 g [克]（0.29 mol [克分子]）的二氢吡喃，并且在室温下将得到的混合物搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并且将剩余物再溶解在乙酸乙酯（350 mL [毫升]）内。用水（2 x 250 mL [毫升]）冲洗有机相，并且通过硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂，并获得 49.00 g [克] 的浅黄色油。这些油不用提纯，并且直接用于下面的步骤。

中间体 3：叔-丁基{(2R)-2-(苄基氨基)-2-氧代-l-[四氢化-2H-吡喃-2-氧基）甲基]乙基}氨基甲酸酯的制备

向 150 mL [毫升]二氯甲烷中 10.00 g [克] 中间体 2 的冷溶液（5℃）内加入 5.89 g [克]（0.036 mol [克分子]）的 l,l ' -羰二咪唑。让该混合物温暖到室温并且搅拌 1.5 小时。然后将其冷却到 5℃并且滴加 4.37 g [克]（0.041 mol [克分子]）苯甲基胺，而且在室温下整夜搅拌反应物。用 1 M HC1（2 x 80 mL [毫升]）、碳酸氢钠溶液（2 x 80 mL [毫升]）、水（80 mL [毫升]）、盐水（80 mL [毫升]）冲洗有机相，然后通过硫酸钠将其干燥。在真空下蒸发该溶剂，得到 14.36 g [克] 油。这些油不用提纯，并且直接用于下面的步骤。

中间体 4：特-丁基[(2R)-l-苄基氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基] 氨基甲酸盐的制备

将 100 mL [毫升] 乙醇中 12.86 g [克] 中间体 3 和 0.65 g [克] 对-甲苯磺酸的溶液在回流温度下加热 2 小时。在真空下蒸发该溶剂，并且向剩余物加上乙酸乙酯（100 mL [毫升]），引起一种白色固体的沉淀。部分地蒸馏该溶剂，并且加入 150 mL [毫升] 石油油料，然后搅拌过夜。通过过滤来收集固体，并且加以干燥，得到 6.5 g [克] 作为白色固体的标题所述化合物。

中间体 5：特-丁基[(2R)-l-苄基氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸酯的制备

向搅拌的 50 mL [毫升] 甲苯中 3.2 g [克]（0.01 mol [克分子]）的中间体 4 的溶液内加入 0.61 g [克] 溴化四丁铵和 5 ml [毫升] 水。将得到的混合物冷却到 10 ℃并且滴加 2.5 ml [毫升] 水中 2.4 g [克] 氢氧化钠的溶液，同时保持温度低于 10 ℃。然后，滴加 5.54 g [克] 硫酸二甲酯，同时保持温度低于 10 ℃。在 10 ℃下搅拌 2 小时之后，加入水（80 mL [毫升]），并且在室温下搅拌反应物过夜。出现分层，并且用二氯甲烷（50 mL [毫升]）冲洗水层两次。用碳酸氢钠溶液（2 x 30 mL [毫升]）和盐水冲洗混合的有机相。在真空下除去溶剂，得到 3.36 g [克] 浅红色的油。这种油不用提纯，并且直接用于随后的步骤。

中间体 6：(2R)-2-氨基-#-卞叉-3-甲氧基丙胺的制备

向 40 mL [毫升] 二氯甲烷中 3.36 g [克] 中间体 5 苄基胺的冷溶液（5 ℃）内加入 6.02 mL [毫升] 36% 的 HC1。在室温下搅拌该反应混合物，直到采用 TLC（薄层色谱法）没有观察到任何起始原料。有机相用1 N HC1（2x30 mL [毫升]）冲洗，而混合的水相用 25% NaOH 碱化到 10 ~ 12。在用氯化钠将水相饱和之后，用二氯甲烷（3 x 30 mL [毫升]）对其进行萃取。在真空下干燥并蒸发有机相，得到 2.01 g [克] 浅黄色的油。

粗拉科酰胺：(2R)-2-(乙酰胺基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺的制备

向 40 mL [毫升] 二氯甲烷中 1.94 g [克] 中间体 6 的冷溶液（- 2 ℃）内滴加 2.12 g [克] 乙酸酐，同时保持温度低于 5 ℃。在室温下搅拌该反应混合物 3 小时，并且用水（2 x 20 mL [毫升]）、碳酸氢钠溶液（2 x 20 mL [毫升]）、盐水冲洗有机相，然后通过硫酸钠使其干燥。在真空下除去溶剂，于是获得一种白色的固体。在回流温度下将产品溶解到 20 mL [毫升] 乙酸乙酯内，并且慢慢地冷却到 0℃。通过过滤来收集固体，并且加以干燥，得到 1.6 g [克] 作为白色固体的拉科酰胺。

例1-14：拉科酰胺晶形 I 的制备

这些例子阐明拉科酰胺晶形 I 的制备方法。

在室温下或者在溶剂的分镏回流温度下将拉科酰胺（150 mg [毫克]）溶解到一种溶剂内（见表 1）。让该溶液冷却到室温（必要时），并且加以过滤，或者在环境压力/温度下，或在 40℃的真空条件下慢慢地蒸发该溶剂。通过 XRD 分析获得的固体。

结果被列入表 1 内。

例15- 17：拉科酰胺晶形 I 的制备

这些例子阐明拉科酰胺晶形 I 的更进一步的制备方法。

将拉科酰胺（150 mg [毫克]）于室温下或者回流温度下搁置在溶剂内 1 小时（见表 2）。滤出固体并且通过 XRD 加以分析。

结果被列入表 2 内。

例18：拉科酰胺晶形 I 的制备

这个例子阐明拉科酰胺晶形 I 的更进一步的制备方法。

将拉科酰胺（150 mg[毫克]）搁置在水（1.5 mL[毫升]）中，并且在室温下搅拌 2 天。滤出固体，并且通过 XRD 加以分析。

例19- 24：拉科酰胺晶形 I 的制备

这个例子阐明拉科酰胺晶形 I 的更进一步的制备方法。

在室温下或者回流温度下，将拉科酰胺（150 mg [毫克]）溶解在表 3 中指出的溶剂内。然后按表 3 中指出的数量加入庚烷或者甲基叔丁基醚（MTBE）作为逆溶剂，并且在同样的温度下搅拌该混合物 30 分钟，然后冷却到室温 1-2 小时。滤出固体并且通过 XRD 加以分析。

结果被列入表 3 内。

例25- 27：拉科酰胺晶形 II 的制备

这些例子阐明拉科酰胺晶形 II 的制备方法。

[00110] 在室温或者回流温度下，将拉科酰胺（150 mg[毫克]）溶解在表 4 中指出的溶剂内。让该溶液冷却到室温，如必要时，并且该获得的剩余物风干，并且通过 XRD 加以分析。

结果被列入表 4 内。

例28- 30：拉科酰胺晶形 II 的制备

这个例子阐明拉科酰胺晶形 II 的更进一步的制备方法。

在回流下，将拉科酰胺（150 mg [毫克]）溶解在表 5 中指出的溶剂内。乙醛是二乙氧基甲烷。让该溶液冷却到室温。过滤或者干燥所获得的剩余物，在 40℃下，按照表 5 中指出的真空。通过 XRD 分析获得的固体。

结果被列入表 5 内。

例31- 40：拉科酰胺晶形 II 的制备

这个例子阐明拉科酰胺晶形 II 的更进一步的制备方法。

在表 6 中指出的溶剂内和温度下溶解拉科酰胺（150 mg[毫克]）。然后加入逆溶剂。在指出的温度下搅拌该混合物 30 分钟，然后在室温下增加搅拌 1-2 小时。滤出固体并且通过 XRD 加以分析。MTBE 是甲基叔丁基醚。

结果被列入表 6 内。

例41- 46：拉科酰胺晶形III 的制备

[00118] 这些例子阐明按照本发明制备拉科酰胺晶形 III 的方法。

在室温或者回流温度下，将拉科酰胺（150 mg [毫克]）溶解在表 7 中指出的溶剂内。让该溶液冷却到室温，如必要时，并且在室温和压力下蒸发。柔和地研磨所获得的固体，并且通过 XRD 加以分析。

结果被列入表 7 内。

例47：拉科酰胺晶形 III 的制备

这个例子阐明按照本发明制备拉科酰胺晶形 III 的更进一步的方法。

在回流温度下将拉科酰胺（150 mg [毫克]）溶解到乙腈（1 mL [毫升]）内。然后加入庚烷（3 mL [毫升]）。让该混合物冷却到室温，同时搅拌 2 小时。滤出固体，并且通过 XRD 加以分析。

例48：拉科酰胺晶形 IV 的制备

[00123] 这个例子阐明按照本发明制备拉科酰胺晶形 IV 的方法。

在室温下将拉科酰胺（150 mg [毫克]）溶解到二氯甲烷（1.5 mL [毫升]）内。然后加入庚烷（4 mL [毫升]）。在室温下搅拌该混合物 1 小时。滤出固体并且通过 XRD 加以分析。

所获得的拉科酰胺晶形 IV 的 XRD，在图 9 中描绘。

所获得的拉科酰胺晶形 IV 的 IR，在图 10 中描绘。

例49：拉科酰胺晶形 I 的制备

在回流温度下将拉科酰胺（1.5 g [克]]）溶解到 2-丙醇（5 mL [毫升]）内。然后加入庚烷（25 mL [毫升]）。当在大约 87 ℃下冷却该反应混合物时，观察到一些沉淀物。在 80℃下搅拌悬浮液 30 分钟，然后让其冷却到室温。过滤固体，用 3 mL [毫升]庚烷将其冲洗，并且在 40 ℃和真空下加以干燥。得到 1.33 g [克] 拉科酰胺（收率：89%）。通过 XRD 分析该固体。

例50：非晶态（无定形）拉科酰胺的制备

这个例子阐明按照本发明制备非晶态拉科酰胺的方法。

在室温下将拉科酰胺（150 mg [毫克]）溶解到水（10 mL [毫升]）内。在一个旋转蒸发器内将该溶液蒸干。通过 XRD 分析获得的固体。其衍射图在图 12 内描绘。

例51-60：按簇生的堆晶制备拉科酰胺

[00130] 从 10 体积的乙酸乙酯（ml [毫升] 溶剂/ g [克] 粗拉科酰胺）中结晶出粗拉科酰胺。

结果被列入表 8 内。

在例57（a）中得到的粗拉科酰胺，被用作为例57（b）的起始原料。因此，例57（b）的粗拉科酰胺被结晶两次。

就上述例子，对于所得到的作为结果的堆晶混合物，在例53 中拉科酰胺是作为晶形 I 和晶形 III 的多晶型混合物存在的（后者痕量）；在例54 中是作为晶形 II 和晶形 III（前者痕量）的多晶型混合物；在例57（a）中是作为晶形 I 和晶形 III（后者痕量）的多晶型混合物；在例57（b）中是晶形 I；在例58 中是晶形 I；在例60 中是晶形 I 和晶形 II 的多晶型混合物。

例61-62：拉科酰胺晶形 III 的稳定性研究

在标准条件（即室温、正常压力、空气气氛）下存储相当于多晶形式 III 的样品。一段时间后通过 XRD 分析样品。结果被汇总在表 9 内。

例63：无定形拉科酰胺的稳定性研究

在标准条件（即室温、正常压力、空气气氛）下，把在例50 中得到的无定形拉科酰胺存储 304 天。然后通过 XRD 分析样品。图 13 是这样所得到按上述要求进一步存储的无定形拉科酰胺的 XRD。

本文中引证的所有参考资料，包括出版物、专利申请和专利，在此都通过同样程度的引用而被纳入，就像每份参考资料个别地和具体地指出要通过引用而被纳入以及本文中全面阐述的那样。

此中描述了本发明的优选方案，包括发明人所知的进行该发明的最佳方式。那些优选方案的变动，对于那些本领域的普通技术人员来说，通过阅读前面的说明书就可以变得显而易见。发明人希望熟练的技术人员酌情使用这样的变动，而且发明人打算以不同于此中具体描述的另外方式实际运用本发明。因此，本发明按适用法律所允许，包括至此附加的权利要求书中所列举题材的全部修改与同等物。而且，在它的全部可能的变动中，上述要素的任何组合都由本发明所涵盖，除非此中另行指出或者被上下文以另外方式明显抵触。

Claims

1.拉科酰胺晶态III用X-射线粉末衍射模式表征，包括在6.5、8.3、10.3、12.9、15.6、16.5、17.5、19.5、21.2、22.5、24.2、24.9、27.0和28.5度（±0.2度)处的特征峰(2θ)。

2.拉科酰胺晶态III用红外光谱表征，包括在3291, 3087, 2924, 2876, 2806, 1635, 1548, 1455, 1395, 1370, 1306, 1276, 1245, 1221, 1202, 1138, 977, 945, 748, 695, 605, 546, 495,和480cm^-1处的特性吸收谱带。

3.拉科酰胺晶态III用由差示扫描量热法测定的熔点表征，其熔点具有约143.4°C的起始温度和约145.0°C的峰值温度。

4.依照权利要求1-3的拉科酰胺晶态III在环境条件下基本上是稳定的，可贮存至少250天，基本上没有观察到多晶态的互变。

5.一种依照权利要求1-4制备拉科酰胺晶态III的方法，包括在一种适当的溶剂中室温下或在该溶剂回流温度下使拉科酰胺结晶。

6.一种依照权利要求5的方法, 其中溶剂由组群中选出，而组群由乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲基乙基酮、乙醇、水和其混合物组成。

7.一种依照权利要求1-4制备拉科酰胺晶态III的方法，包括使拉科酰胺在乙腈中溶解，并添加庚烷作为逆溶剂, 从而使拉科酰胺晶态III从溶液中沉淀。

8.一种多晶态的混合物，包括依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III和至少一种进一步结晶的拉科酰胺多晶态。

9. 一种多晶态的混合物，包括依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III, 结合一种或多种从组群中选出的拉科酰胺进一步结晶的多晶态物，组群由X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态I组成，包括在8.2、10.3、12.9、15.6、16.6、17.6、19.5、20.8、21.0、21.4、25.0、25.3、26.1、27.2、30.7、31.4、和36.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征，包括在5.2、6.6、8.1、10.6、10.9、12.5、15.5、16.1、16.8、17.4、17.8、20.5、21.2、21.5、22.1、22.5、23.1、23.8、24.3、25.7、27.1、和27.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态IV用X-射线粉末衍射模式表征，包括在9.5、14.3、18.6、20.0、23.3和25.8度（±0.2度)处的特征峰（29)；拉科酰胺晶态T用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8.2、12.9、16.5、19.5和24.8度（±0.2度)处的特征峰（2θ)。

10.一种多晶态的混合物，包括依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III、连同用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态I，包括在8.2、10.3、12.9、15.6、16.6、17.6、19.5、20.8、21.0、21.4、25.0、25.3、26.1、27.2、30.7、31.4和36.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)。

11.依照权利要求9的一种多晶态混合物，其中适当的存在重量约20到80%的拉科酰胺晶态HI，剩余的百分比是一种或更多种的拉科酰胺晶态I、II、IV和T。

12.依照权利要求9-10的一种多晶态混合物，其中适当的存在重量约20到80%的拉科酰胺晶态III，剩余的百分比是拉科酰胺晶态I。

13.基本上非晶态的拉科酰胺，据此存在有混合物中的非晶态拉科酰胺，并带有依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III；选择性地结合有一种或多种从组群中选出的拉科酰胺进一步的多晶型物，组群由用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态I组成，包括在8.2、10.3、12.9、15.6、16.6、17.6、19.5、20.8、21.0、21.4、25.0、25.3、26.1、27.2、30.7、31.4和36.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征，包括在5.2、6.6、8.1、10.6、10.9、12.5、15.5、16.1、16.8、17.4、17.8,20.5,21.2,21.5,22.1,22.5,23.1,23.8,24.3,25.7,27.1和27.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态IV用X-射线粉末衍射模式表征，包括在9.5、14.3、18.6、20.0、23.3和25.8度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态T用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8.2、12.9、16.5、19.5和24.8度（±0.2度)处的特征峰（2θ)。

14.依照权利要求13的基本上非晶态的拉科酰胺，如同权利要求13中所定义的，包含重量少于40%的拉科酰胺结晶。

15.依照权利要求14的基本上非晶态的拉科酰胺，如权利要求13中所定义的，包含重量少于5%的拉科酰胺结晶。

16.非晶态的拉科酰胺，用图12中描绘的X-射线粉末衍射模式表征。

17.依照权利要求16的非晶态的拉科酰胺，在环境条件下基本上是稳定的，可贮存至少250天。

18.依照权利要求16-17的非晶态拉科酰胺，处于多种拉科酰胺多晶型物之一的混合物中，多晶型物从组群中选出，而组群由依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III组成；拉科酰胺晶态I用 X-射线粉末衍射模式表征，包括在8.2、10.3、12.9、15.6、16.6、17.6、19.5、20.8、21.0、21.4、25.0、25.3、26.1、27.2、30.7、31.4和36.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征,包括在5.2、6.6、8.1、10.6、10.9、12.5、15.5、16.1、16.8、17.4、17.8、20.5、21.2、21.5、22.1、22.5、23.1、23.8、24.3、25.7、27.1和27.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态IV用X-射线粉末衍射模式表征，包括在9.5、14.3、18.6、20.0、23.3和25.8度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态T用 X-射线粉末衍射模式表征,包括在8.2、12.9、16.5、19.5和24.8度（±0.2度)处的特征峰（2θ)。

19.依照权利要求13-15的基本上非晶态的拉科酰胺, 其中非晶态的拉科酰胺依照权利要求16或权利要求17。

20.一种依照权利要求16-17制备非晶态拉科酰胺的方法，包括拉科酰胺水溶液的蒸发。

21.通过蒸发拉科酰胺的水溶液获得的或可获得的非晶态拉科酰胺。

22.一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物的混合物。

23.一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物的混合物，其中拉科酰胺以从组群中选出的拉科酰胺晶态存在，而组群由依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III组成；拉科酰胺晶态I用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8.2、10.3、12.9、15.6、16.6、17.6、19.5、20.8、21.0、21.4、25.0、25.3、26.1、27.2、30.7、31.4和36.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征，包括在5.2、6.6、8.1、10.6、10.9、12.5、15.5、16.1、16.8、17.4、17.8、20.5、21.2、21.5、22.0、22.5、23.1、23.8、24.3、25.7、27.1和27.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态IV用X-射线粉末衍射模式表征，包括在9.5、14.3、18.6、20.0、23.3和25.8度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态T则用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8.2、12.9、16.5、19.5和24.8度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；以及上述的结晶形状的混合物。

24.一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物的混合物，其中拉科酰胺以拉科酰胺晶态III的形式存在，并依照权利要求1-4中的任何一个权利要求。

25.一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物的混合物，其中拉科酰胺以拉科酰胺晶态I的形式存在，拉科酰胺晶态I用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8.2、10.3、12.9、15.6、16.6、17.6、19.5、20.8、21.0、21.4、25.0、25.3、26.1、27.2、30.7、31.4和36.6度（±0.2度)处的特征峰。

26.一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物，其中拉科酰胺以拉科酰胺晶态II的形式存在，拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征，包括在5.2、6.6、8.1、10.6、10.9、12.5、15.5、16.1、16.8、17.4、17.8、20.5、21.2、21.5、22.1、22.5、23.1、23.8、24.3、25.7、27.1和27.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)。

27.一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物的混合物,其中拉科酰胺以依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III存在，连同用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态I，包括在8.2、10.3、12.9、15.6、16.6、17.6、19.5、20.8、21.0、21.4、25.0、25.3、26.1、27.2、30.7、31.4和36.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)；拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征，包括在5.2、6.6、8.1、10.6、10.9、12.5、15.5、16.1、16.8、17.4、17.8、20.5、21.2、21.5、22.1、22.5、23.1、23.8、24.3、25.7、27.1和27.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)。

28.通过实现拉科酰胺对映异构物混合物的直接结晶，来分离拉科酰胺（R)和（S)-对映异构物的一种方法，结晶依照权利要求22-27，以堆晶形式实现。

29.一种制备对映异构富集的拉科酰胺的方法，包括在对映异构富集的拉科酰胺过饱和溶液中种晶，并将对映异构富集的拉科酰胺恢复为直接从溶液中结晶的堆晶。

30.一种制备对映异构富集的拉科酰胺的方法,该方法包括提供一种带有差向异构剂的拉科酰胺过饱和溶液，通过手性中心的差向异构作用使对映异构物产生相互转化，并在带有对映异构富集的拉科酰胺过饱和溶液里种晶，将对映异构富集的拉科酰胺恢复为直接从溶液结晶的堆晶。

31.一种依照权利要求30的方法, 其中差向异构剂由一种碱性催化剂组成。

32.一种在对映异构富集的拉科酰胺中增加过量对映体的方法，该方法包括在对映异构富集的拉科酰胺溶液中实现至少一种直接结晶，并将对映异构进一步富集的拉科酰胺恢复为直接从溶液结晶的堆晶。

33.一种依照权利要求28-32的方法，其中拉科酰胺作为依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III存在。

34.一种依照权利要求28-32的方法，其中拉科酰胺作为用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态I存在，包括在8.2、10.3、12.9、15.6、16.6、17.6、19.5、20.8、21.0、21.4、25.0、25.3、26.1、27.2、30.7、31.4、和36.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)。

35.一种依照权利要求28-32的方法，其中拉科酰胺作为用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态II存在，包括在5.2、6.6、8.1、10.6、10.9、12.5、15.5、16.1、16.8、17.4、17.8、20.5、21.2、21.5、22.1、22.5、23.1、23.8、24.3、25.7、27.1和27.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)。

36.一种权利要求28-32的方法，其中拉科酰胺以如下形式存在：依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III和用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态I，包括在8.2、10.3、12.9、15.6、16.6、17.6、19.5、20.8、21.0、21.4、25.0、25.3、26.1、27.2、30.7、31.4和36.6（±0.2度)处的特征峰（2θ)，以及用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态II，包括在5.2、6.6、8.1、10.6、10.9、12.5、15.5、16.1、16.8、17.4、17.8、20.5、21.2、21.5、22.1、22.5、23.1、23.8、24.3、25.7、27.1和27.6度（±0.2度)处的特征峰（2θ)。

37.一种依照权利要求29-32的方法，其中通过外消旋拉科酰胺的传统分解获得上述对映异构已富集的拉科酰胺。

38. 一种依照权利要求29-32的方法,其中通过不对称合成获得上述对映异构已富集的拉科酰胺。

39.一种依照权利要求29-32的方法,其中通过一种酶催化的分解过程获得上述对映异构已富集的拉科酰胺。

40.一种依照权利要求29-32的方法,其中上述对映异构已富集的拉科酰胺已经通过依照权利要求28的方法获得。

41.通过依照权利要求29-40的方法已获得或可获得的对映异构富集的拉科酰胺。

42.一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物混合物或从上述混合物获得的对映异构富集的拉科酰胺及可从乙酸乙酯结晶方式已获得或可获得的对映异构富集的拉科酰胺。

43.一种依照权利要求29-40的方法，或依照权利要求41或42的对映异构富集的拉科酰胺,其中对映异构富集的拉科酰胺包括富集于（R)-对映异构物的拉科酰胺。

44.一种方法或依照权利要求43的对映异构富集的拉科酰胺,其中对映异构富集的拉科酰胺包括拉科酰胺的（R)-对映异构物，如同高压液体色谱法%面积所测定的，拉科酰胺的（R)-对映异构物以至少60%的过量对映异构物存在。

45.一种方法或依照权利要求44的对映异构富集的拉科酰胺,其中对映异构富集的拉科酰胺包括拉科酰胺的（R)-对映异构物，如同高压液体色谱法%面积所测定的，拉科酰胺的（R)-对映异构物以至少90%的过量对映异构物存在。

46.一种方法或依照权利要求45的对映异构富集的拉科酰胺,其中对映异构富集的拉科酰胺包括拉科酰胺的（R)-对映异构物，如同高压液体色谱法%面积所测定的，拉科酰胺的（R)-对映异构物以至少98%的过量对映异构物存在。

47.一种方法或依照权利要求44-46的对映异构富集的拉科酰胺,其中拉科酰胺的（S)-对映异构物以少于20%的数量存在,如同高压液体色谱法%面积所测定的。

48.一种方法或依照权利要求47的对映异构富集的拉科酰胺,其中拉科酰胺的（S)-对映异构物以少于5%的数量存在,如同高压液体色谱法%面积所测定的。

49.一种方法或依照权利要求48的对映异构富集的拉科酰胺,其中拉科酰胺的（S)-对映异构物以少于1%的数量存在,如同高压液体色谱法%面积所测定的。

50.一种制药成分，包括依照权利要求1-4、8-19、21-27或41-49的拉科酰胺，以及一种或多种制药上可接受的赋形剂。

51.依照权利要求1-4、8-19、21-27或41-49的拉科酰胺，用作抗惊厥剂以及止痛。

52.一种治疗中枢神经系统紊乱以及止痛的方法，包含给需要它的患者服用的、依照权利要求40的一种制药成分，或者依照权利要求1-4、8-19、21-27或41-49的拉科酰胺。