CN112778370A - 一种制备福奈妥匹坦的方法 - Google Patents

一种制备福奈妥匹坦的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112778370A
CN112778370A CN201911079519.2A CN201911079519A CN112778370A CN 112778370 A CN112778370 A CN 112778370A CN 201911079519 A CN201911079519 A CN 201911079519A CN 112778370 A CN112778370 A CN 112778370A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
stirring
ketone
ketone solvent
dioxane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911079519.2A
Other languages
English (en)
Inventor
王亚
马振千
单爱林
牛明玉
马立金
胡丽娜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group
Original Assignee
Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group filed Critical Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group
Priority to CN201911079519.2A priority Critical patent/CN112778370A/zh
Publication of CN112778370A publication Critical patent/CN112778370A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

本申请公开一种制备福奈妥匹坦的方法，所述方法包括如下步骤：将奈妥匹坦、氯甲基磷酸二烷基酯、碘化物盐和酮类溶剂搅拌；将获得的混合物过滤，滤液浓缩，加入烷烃类溶剂，析晶，过滤，得到过渡态混合物；将获得的过渡态混合物溶解在所述酮类溶剂或醇类溶剂或二氧六环中，然后加入酸溶液反应，反应完毕后，加入所述酮类溶剂或二氧六环溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥，得到福奈妥匹坦粗品。通过所述方法可以得到纯度为99.5％以上，单杂在约0.1％的福奈妥匹坦。

Description

一种制备福奈妥匹坦的方法
技术领域
本申请涉及药物领域，尤指涉及一种制备福奈妥匹坦的方法。
背景技术
福奈妥匹坦(Fosnetupitant)，化学名为4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((磷酰氧基)甲基}哌嗪-1-鎓氯化物盐酸盐，是奈妥匹坦的前药。2018年4月19日，美国FDA批准了Helsinn Hlthcare的Akynzeo(Fosnetupitant/Palonosetron)上市申请。Akynzeo是5-HT3受体拮抗剂Palonosetron和NK-1受体拮抗剂Fosnetupitant的复方静脉注射剂，用以预防癌症患者化疗出现的恶心和呕吐。Palonosetron于2008年获得批准，这款药物用于预防癌症化疗开始之后急性期(24小时内)产生的恶心和呕吐。Fosnetupitant是一种新药，用于预防癌症化疗开始后急性期与延迟期(从化疗后25小时到120小时)产生的恶心和呕吐。Akynzeo的有效性基于两项由1720名接受癌症化疗受试者参与的临床试验。受试者被随机注射Akynzeo或口服帕洛诺司琼。该两项试验旨在检测研究药物是否可预防癌症化疗开始后急性期、延迟期及化疗整体阶段的呕吐发作。第一项试验结果显示，急性期、延迟期及化疗整体阶段分别有98.5％、90.4％和89.6％的Akynzeo治疗受试者未发生呕吐或需急救药物的恶心。相比之下，口服帕洛诺司琼治疗受试者在急性期、延迟期及化疗整体阶段分别有89.7％、80.1％和76.5％的受试者未发生呕吐或需急救药物的恶心。第二项试验显示有类似的结果。静脉输注显示出与口服胶囊相似的安全性及良好耐受性，增加晚期癌症患者的顺应性，减少其服药痛苦。其结构式如下所述：
Figure BDA0002262500970000021
目前仅有专利CN104053652A报道了两个福奈妥匹坦合成方法：一是奈妥匹坦、磷酸氯甲基二叔丁基酯，以乙腈为溶剂，在1，8-双(二甲基氨基)萘的作用下，90℃下加热至少12h，制得4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((磷酰氧基)甲基}哌嗪-1-鎓，再经过与HCl反应成氯化物盐酸盐，制得福奈妥匹坦。该方案的缺陷在于，长时间高温加热，收率低，纯化步骤少，有关物质较多，成本高。二是奈妥匹坦、磷酸氯甲基二叔丁基酯，以丙酮为溶剂，在碘化钠的作用下，氮气保护，50℃下加热至少6h，浓缩至干后，通过与HCl反应成氯化物盐酸盐，在1，4-二氧六环中5℃下析晶，过滤，然后在丙酮中打浆，制得福奈妥匹坦。该方案的缺陷在于，有大量奈妥匹坦未反应完，用单一的二氧六环作为析晶溶剂，由于1，4-二氧六环凝固点约12℃，导致低温下溶液全部凝固，抽滤困难，后续纯化步骤少，有关物质较多，无法得到高纯度产品。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本申请提供了一种制备福奈妥匹坦的方法，通过该方法可以得到纯度为99.5％以上，单杂在约0.1％的福奈妥匹坦，主要改进在常温下反应，在酮类和烷烃类溶剂中析晶，制备过渡态产物，在酸脱保护基步骤中通过加入酮类或二氧六环溶剂，析晶，得到粗品，最后通过酮类溶剂和水精制体系，得到成品，该法获得的福奈妥匹坦有关物质含量低，工艺简单，操作性强，收率高，成本低，利于工业化。
下面详细地对本申请的技术方案进行说明。
本申请提供一种制备福奈妥匹坦的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将奈妥匹坦(SM1)、氯甲基磷酸二烷基酯(SM2)、碘化物盐和酮类溶剂，搅拌；其中奈妥匹坦：氯甲基磷酸二烷基酯：碘化物摩尔比为1:1.5-3.0:1.5-3.0。
(2)将步骤(1)获得的混合物过滤，滤液浓缩，加入烷烃类溶剂，析晶，过滤，得到过渡态混合物；
(3)将步骤(2)获得的过渡态混合物溶解在所述酮类溶剂或醇类溶剂或二氧六环中，然后加入酸溶液反应，反应完毕后，加入所述酮类溶剂或二氧六环溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥，得到福奈妥匹坦粗品。
在本申请中，所述方法可以通过以下反应式来表示：
Figure BDA0002262500970000031
在本申请中，氯甲基磷酸二烷基酯中的烷基R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基或三甲基硅基。
在本申请中，反应中生成过渡态，即式(I)和式(II)的混合物
Figure BDA0002262500970000041
其中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基或三甲基硅基。
在本申请中，在步骤(1)中，可以在10℃-40℃下搅拌成悬浮状液体。
在本申请中，在步骤(1)中，所述酮类溶剂可以选自丙酮、甲乙酮、丁酮、环戊酮、环己酮和甲基异丁酮中的任一种或更多种。
在本申请中，在步骤(1)中，所述酮类溶剂与奈妥匹坦的比例可以为8mL/g-10mL/g。
在本文中，mL/g指的是溶剂的体积与溶质的质量的比率。例如所述酮类溶剂与奈妥匹坦的比例可以为8mL/g-10mL/g，意味着所述酮类溶剂的体积是奈妥匹坦的质量的8-10倍。
在本申请中，在步骤(2)中，所述烷烃类溶剂可以选自戊烷、己烷、环己烷和庚烷中的任一种或更多种。
在本申请中，在步骤(2)中，所述酮类溶剂和所述烷烃类溶剂的体积比可以为1:0.5-10。
在本申请中，在步骤(2)中，可以在-10℃-10℃下搅拌析晶。
在本申请中，在步骤(3)中，所述酮类溶剂可以选自丙酮、甲乙酮、丁酮、环戊酮、环己酮和甲基异丁酮中的任一种或更多种；
所述醇类溶剂可以选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种或更多种。
在本申请中，在步骤(3)中，所述酸溶液可以选自盐酸溶液、HCl的甲醇溶液、HCl的乙醇溶液和HCl的二氧六环溶液中的任一种或更多种。
在本申请中，在步骤(3)中，可以在10℃-40℃反应。
在本申请中，在步骤(3)中，可以按照所述酮类溶剂或醇类溶剂或二氧六环与奈妥匹坦的比例为2mL/g-3mL/g，溶解过渡态混合物；
反应完毕后，加入的酮类溶剂或二氧六环溶剂与过渡态混合物的比例可以为3mL/g-4mL/g。
在本申请中，在步骤(3)中，可以在-10℃-10℃搅拌析晶。
在本申请中，所述方法还包括：
(4)将福奈妥匹坦粗品加入到酮类溶剂中，缓慢加入水，搅拌至澄清，然后加入过量的酮类溶剂，搅拌析晶，过滤，用酮类溶剂、烷烃类溶剂洗涤滤饼，干燥，得到福奈妥匹坦。
在本申请中，在步骤(4)中，所述酮类溶剂可以选自丙酮、甲乙酮、丁酮、环戊酮、环己酮和甲基异丁酮中的任一种或更多种。
在本申请中，在步骤(4)中，所述烷烃类溶剂可以选自戊烷、己烷、环己烷和庚烷中的任一种或更多种。
在本申请中，在步骤(4)中，可以按照所述酮类溶剂与福奈妥匹坦粗品的比例为2mL/g-5mL/g，将福奈妥匹坦粗品加入到所述酮类溶剂中；
水与福奈妥匹坦粗品的比例可以为1mL/g-2mL/g；
可以按照所述酮类溶剂福奈妥匹坦粗品的比例为17mL/g-20mL/g，加入过量的酮类溶剂。
在本申请中，可以在-10℃-10℃析晶。
在本申请中，所述方法包括：
(1)将奈妥匹坦、氯甲基磷酸二烷基酯、碘化物盐和酮类溶剂，搅拌；
(2)将步骤(1)获得的混合物过滤，滤液浓缩，加入烷烃类溶剂，析晶，过滤，得到式I和式II的混合物；
(3)将步骤(2)获得的式I和式II的混合物溶解在所述酮类溶剂或醇类溶剂或二氧六环中，然后加入酸溶液反应，反应完毕后，加入所述酮类溶剂或二氧六环溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥，得到福奈妥匹坦粗品；
(4)将福奈妥匹坦粗品加入到所述酮类溶剂中，缓慢加入水，搅拌至澄清，然后加入过量的所述酮类溶剂，搅拌析晶，过滤，用所述酮类溶剂、烷烃类溶剂洗涤滤饼，干燥，得到福奈妥匹坦。
在本申请中，将奈妥匹坦加入到丙酮中，搅拌下再分别加入磷酸氯甲基二叔丁基酯、碘化钠，温度控制在30℃左右，搅拌6h-8h，抽滤，40℃下真空浓缩，加入正庚烷，在0℃下静置析晶2h以上，抽滤，得到过渡态混合物湿品。将上述湿品加入丙酮中，搅拌溶清后，加入盐酸，40℃左右搅拌30min，然后加入丙酮，在0℃左右下搅拌1h，抽滤，在50℃下真空干燥2h以上，得到黄色固体，即福奈妥匹坦粗品。将上述福奈妥匹坦粗品，加入到丙酮、纯化水的混合溶剂中，20℃左右下搅拌溶清后，加入丙酮，0℃左右搅拌1h，抽滤，分别用丙酮和正戊烷洗涤滤饼，得到的滤饼在45℃下真空干燥2h以上，得到白色结晶粉末，即福奈妥匹坦。
在本申请中，将奈妥匹坦加入到丙酮中，搅拌下再分别加入磷酸氯甲基二叔丁基酯、碘化钠，温度控制在30℃左右，搅拌6h-8h，抽滤，40℃下真空浓缩，加入正庚烷，在0℃下静置析晶2h以上，抽滤，得到过渡态混合物湿品。将上述湿品加入到丙酮中，搅拌溶清后，加入4N HCl的二氧六环溶液，40℃左右搅拌30min，然后加入丙酮，在0℃左右下搅拌1h，抽滤，在50℃下真空干燥2h以上，得到黄色固体，即福奈妥匹坦粗品。将上述福奈妥匹坦粗品，加入到丙酮、纯化水的混合溶剂中，20℃左右下搅拌溶清后，加入丙酮，0℃左右搅拌1h，抽滤，分别用丙酮和正戊烷洗涤滤饼，得到的滤饼在45℃下真空干燥2h以上，得到白色结晶粉末，即福奈妥匹坦。
在本申请中，将奈妥匹坦加入到丙酮中，搅拌下再分别加入磷酸氯甲基二叔丁基酯、碘化钠，温度控制在30℃左右，搅拌6h-8h，抽滤，40℃下真空浓缩，加入正戊烷，在0℃下静置析晶2h以上，抽滤，得到过渡态混合物湿品。将上述湿品加入到丙酮中，搅拌溶清后，加入盐酸，40℃左右搅拌30min，然后加入丙酮，在0℃左右下搅拌1h，抽滤，在50℃下真空干燥2h以上，得到黄色固体，即福奈妥匹坦粗品。将上述福奈妥匹坦粗品，加入到丙酮、纯化水的混合溶剂中，20℃左右下搅拌溶清后，加入丙酮，0℃左右搅拌1h，抽滤，分别用丙酮和正戊烷洗涤滤饼，得到的滤饼在45℃下真空干燥2h以上，得到白色结晶粉末，即福奈妥匹坦。
本申请所述的制备方法得到的福奈妥匹坦纯度为99.5％以上，收率在68％以上。
本申请技术方案的技术步骤简单，工艺条件温和，成本低，收率高，杂质少，是一条适宜的工业化路线。
本申请技术方案的有益技术效果如下：
(1)在常温下反应，节约能耗，且收率比专利报道高出10％以上。用酮类溶剂和烷烃溶剂体系析晶，得到纯度较高的过渡态混合产物，利于下一步杂质控制。
(2)在常温下即可脱保护，节约能耗，通过加入酮类或二氧六环溶剂，使产品析晶，不仅收率高，而且可以清除杂质。
(3)在精制阶段，由于高温下福奈妥匹坦易降解为奈妥匹坦，采用常温下酮类溶剂和水溶解粗品，加入大量不良溶剂酮类溶剂，使产品析晶，不但可以抑制产品降解，还可以起到除杂效果，得到的产品也呈白色结晶粉末，优于专利报道的性状(白色至黄色粉末)。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1是实施例1制备的福奈妥匹坦在正离子模式下的质谱图；
图2是实施例1的福奈妥匹坦制备过程中的过渡态I在正离子模式下的质谱图；
图3是实施例1的福奈妥匹坦制备过程中的过渡态II在正离子模式下的质谱图；
图4是实施例1制备的福奈妥匹坦的IR图；
图5是实施例1制备的福奈妥匹坦的HPLC图；
图6是实施例2制备的福奈妥匹坦的HPLC图；
图7是实施例3制备的福奈妥匹坦的HPLC图；
图8是对比例1制备的福奈妥匹坦的HPLC图；
图9是碘化钠对照品的HPLC图；
图10是奈妥匹坦对照品的HPLC图；
图11是福奈妥匹坦的HPLC图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将结合附图对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
表1主要物料及试剂
名称 级别 来源
奈妥匹坦 ＞99％ 成都正善达生物医药科技有限公司
磷酸氯甲基二叔丁基酯 ＞98％ 江苏艾康生物医药研发有限公司
碘化钠 AR 上海阿拉丁生化科技股份有限公司
丙酮 AR 国药集团化学试剂有限公司
正庚烷 AR 国药集团化学试剂有限公司
二氧六环 工业级 安徽金邦医药化工有限公司
4N HCl二氧六环溶液 工业级 盘锦研峰科技有限公司
盐酸 AR 国药集团化学试剂有限公司
甲醇 AR 国药集团化学试剂有限公司
正戊烷 AR 国药集团化学试剂有限公司
实施例1
将奈妥匹坦(237.6g，0.4mol)加入到2L丙酮中，搅拌下再分别加入磷酸氯甲基二叔丁基酯(158.4g，0.6mol)、碘化钠(115.2g，0.6mol)，温度控制在30℃左右，搅拌6～8h，抽滤，40℃下真空浓缩至体积为400mL，加入400mL正庚烷，在0℃下静置析晶2h以上，抽滤，得到过渡态混合物湿品。
将上述湿品加入到475mL丙酮中，搅拌溶清后，加入119mL盐酸(36％～38％)，40℃左右搅拌30min，然后加入712mL丙酮，在0℃左右下搅拌1h，抽滤，在50℃下真空干燥2h以上，得到黄色固体，即福奈妥匹坦粗品为252.2g，HPLC面积归一法纯度为95.0％，收率为81％。
将上述福奈妥匹坦粗品，加入到504mL丙酮、252mL纯化水的混合溶剂中，20℃左右下搅拌溶清后，加入5.0L丙酮，0℃左右搅拌1h，抽滤，分别用100mL丙酮和100mL正戊烷洗涤滤饼，得到的滤饼在45℃下真空干燥2h以上，得到白色结晶粉末，即福奈妥匹坦为242.1g，收率为96％，HPLC(仪器型号：Agilent 1200，以下实施例中均采用该HPLC仪器)面积归一法纯度为99.8％，最大单杂0.06％。
实施例2
将奈妥匹坦(237.9g，0.4mol)加入到2L丙酮中，搅拌下再分别加入磷酸氯甲基二叔丁基酯(158.7g，0.6mol)、碘化钠(115.3g，0.6mol)，温度控制在30℃左右，搅拌6～8h，抽滤，40℃下真空浓缩至体积为400mL，加入400mL正庚烷，在0℃下静置析晶2h以上，抽滤，得到过渡态混合物湿品。
将上述湿品加入到475mL丙酮中，搅拌溶清后，加入119mL 4N HCl的二氧六环溶液，40℃左右搅拌30min，然后加入712mL丙酮，在0℃左右下搅拌1h，抽滤，在50℃下真空干燥2h以上，得到黄色固体，即福奈妥匹坦粗品为275.4g，HPLC面积归一法纯度为91.4％，收率为88％。
将上述福奈妥匹坦粗品，加入到550mL丙酮、275mL纯化水的混合溶剂中，20℃左右下搅拌溶清后，加入5.5L丙酮，0℃左右搅拌1h，抽滤，分别用100mL丙酮和100mL正戊烷洗涤滤饼，得到的滤饼在45℃下真空干燥2h以上，得到白色结晶粉末，即福奈妥匹坦为239.6g，收率为87％，HPLC面积归一法纯度为99.5％，最大单杂0.12％。
实施例3
将奈妥匹坦(237.6g，0.4mol)加入到2L丙酮中，搅拌下再分别加入磷酸氯甲基二叔丁基酯(158.8g，0.6mol)、碘化钠(115.1g，0.6mol)，温度控制在30℃左右，搅拌6～8h，抽滤，40℃下真空浓缩至体积为400mL，加入400mL正戊烷，在0℃下静置析晶2h以上，抽滤，得到过渡态混合物湿品。
将上述湿品加入到475mL丙酮中，搅拌溶清后，加入119mL盐酸(36％～38％)，40℃左右搅拌30min，然后加入712mL丙酮，在0℃左右下搅拌1h，抽滤，在50℃下真空干燥2h以上，得到黄色固体，即福奈妥匹坦粗品为223.4g，HPLC面积归一法纯度为97.9％，收率为71％。
将上述福奈妥匹坦粗品，加入到446mL丙酮、223mL纯化水的混合溶剂中，20℃左右下搅拌溶清后，加入4.5L丙酮，0℃左右搅拌1h，抽滤，分别用100mL丙酮和100mL正戊烷洗涤滤饼，得到的滤饼在45℃下真空干燥2h以上，得到白色结晶粉末，即福奈妥匹坦为216.7g，HPLC面积归一法纯度为99.8％，最大单杂0.09％，收率为97％。
对比例1
将奈妥匹坦(33.0g，57.0mmol)加入到280mL丙酮中，搅拌下再分别加入磷酸氯甲基二叔丁基酯(22.1g，85.4mmol)、碘化钠(15.5g，103.4mmol)，温度控制在50℃左右，搅拌12h，抽滤，40℃下真空浓缩至干，得到油状物，HPLC面积归一法纯度为66.4％。
在浓缩瓶中加入54mL甲醇和42mL二氧六环，溶清后，加入12.6g 4N HCl的二氧六环溶液，然后40℃下真空浓缩，将得到的溶液在5℃下搅拌4h，溶液凝固，捣碎后，抽滤，得到黄色的滤饼，HPLC面积归一法纯度为85.7％。
将上述滤饼加入到304mL丙酮中，打浆，抽滤，用60mL丙酮洗涤，再用正戊烷洗涤(114mL×2)，所得滤饼在60℃下真空干燥至恒重，得到淡黄色固体，即福奈妥匹坦为22.4g，收率为51.6％，HPLC面积归一法纯度为93.4％，奈妥匹坦含量4.4％，碘化钠含量1.3％，其它最大单杂0.3％。
实施例4
结构确证(采用实施例1制得的样品)
(1)红外吸收光谱(IR)数据(Thermo nicolet is 5型红外光谱仪)(图4)测试条件：KBr压片，分辨率：4cm-1，扫描次数：64次，测试范围：400-4000cm-1。
表2实施例1制备的福奈妥匹坦的IR数据
吸收峰波数(cm<sup>-1</sup>) 吸收峰强度 归属基团及振动类型
3388.2 m，宽峰 v<sub>-OH</sub>
3000.0 w v<sub>C-H</sub>(Ar-H)
2409.3 w v<sub>C-N</sub>(-NH<sup>+</sup>Cl)
1639.3 s，宽峰 v<sub>c＝O</sub>(-C＝O)
1471.9 m v<sub>c＝C</sub>(-C＝C-)
1373.6 m v<sub>c-H</sub>(-C-H)
1301.2 s，尖峰 v<sub>c-O</sub>(-C-O-)
1190.4，1130.6 s v<sub>c-N</sub>(-C-N-)
1083.9 m v<sub>c-F</sub>(-CF<sub>3</sub>)
896.7 m δ<sub>C-H</sub>(Ar-H)
(2)核磁共振氢谱和磷谱(1H-NMR，31P-NMR)
仪器型号：BRUKER AV-400型核磁共振仪氘代甲醇为溶剂。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68(s，2H)，7.34-7.20(m，4H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，5.22(d，2H，J＝8.0Hz)，4.21(m，2H)，4.01(m，2H)，3.80-3.72(m，4H)，3.24(s，3H)，2.49(s，3H)，2.18(s，3H)，1.27-1.15(s，6H)。
31P-NMR(CD3OD，161MHz)δ2.81(t，1P，J＝7.9Hz)。
(3)质谱(ESI，型号：Agilent 1260-6230TOF LC-MS)(图1)
福奈妥匹坦分子量为761.5，其中游离碱的分子量为689.2，基准为M，质谱图中出现分子离子峰(M+1)+为690.2，(M+1)/2+为345.2，与福奈妥匹坦游离碱相应的分子量相一致。
(4)HPLC纯度99.8％，使用HPLC面积归一法测定，即：色谱柱C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；检测波长250nm；柱温25℃；流速：1.0ul/min，流动相A:0.1％三氟乙酸水溶液，流动相B：100％乙腈；梯度洗脱46min。(图5)
表3实施例1制备的福奈妥匹坦的HPLC洗脱梯度
Figure BDA0002262500970000111
Figure BDA0002262500970000121
福奈妥匹坦为盐酸盐化合物，其中含有的碘化钠为无机盐，用对比例1的工艺或常规精制方法较难除去；福奈妥匹坦为前药，容易降解为奈妥匹坦，选择的精制体系既要抑制降解，又要清除已降解的奈妥匹坦，而对比例1的精制工艺无法满足该条件。与对比例1的图6比较，在实施例1-实施例3中(图5-图7)在保留时间(R.T.)≈2.3min处的NaI降低到0.05％以下，在R.T.≈12.5min处的奈妥匹坦全部被精制去除，杂质总数量大大减少。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (11)

1.一种制备福奈妥匹坦的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将奈妥匹坦、氯甲基磷酸二烷基酯、碘化物盐和酮类溶剂搅拌；
(2)将步骤(1)获得的混合物过滤，滤液浓缩，加入烷烃类溶剂，析晶，过滤，得到过渡态混合物；
(3)将步骤(2)获得的过渡态混合物溶解在所述酮类溶剂或醇类溶剂或二氧六环中，然后加入酸溶液反应，反应完毕后，加入所述酮类溶剂或二氧六环溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥，得到福奈妥匹坦粗品。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮、丁酮、环戊酮、环己酮和甲基异丁酮中的任一种或更多种；
所述酮类溶剂与奈妥匹坦的比例为8mL/g-10mL/g。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(1)中，在10℃-40℃下搅拌。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述烷烃类溶剂选自戊烷、己烷、环己烷和庚烷中的任一种或更多种；
所述酮类溶剂与所述烷烃类溶剂的体积比为1:0.5-10。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其中，在步骤(2)中，在-10℃-10℃析晶。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(3)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种或更多种；
所述酸溶液选自盐酸溶液、HCl的甲醇溶液、HCl的乙醇溶液和HCl的二氧六环溶液中的任一种或更多种。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其中，在步骤(3)中，按照所述酮类溶剂或醇类溶剂或二氧六环与奈妥匹坦的比例为2mL/g-3mL/g，溶解过渡态混合物；
反应完毕后，加入的酮类溶剂或二氧六环溶剂与奈妥匹坦的比例为3mL/g-4mL/g。
8.根据权利要求1或6所述的方法，其中，在步骤(3)中，加酸后在10℃-40℃反应；
在-10℃-10℃搅拌析晶。
9.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括：
(4)将福奈妥匹坦粗品加入到酮类溶剂中，缓慢加入水，搅拌至澄清，然后加入过量的酮类溶剂，搅拌析晶，过滤，用所述酮类溶剂、烷烃类溶剂洗涤滤饼，干燥，得到福奈妥匹坦。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，在步骤(4)中，按照所述酮类溶剂与福奈妥匹坦粗品的比例为2mL/g-5mL/g，将福奈妥匹坦粗品加入到所述酮类溶剂中；
水与福奈妥匹坦粗品的比例为1mL/g-2mL/g；
按照所述酮类溶剂与福奈妥匹坦粗品的比例为17mL/g-20mL/g，加入过量的所述酮类溶剂。
11.根据权利要求9所述的方法，在步骤(4)中，在-10℃-10℃析晶。
CN201911079519.2A 2019-11-06 2019-11-06 一种制备福奈妥匹坦的方法 Pending CN112778370A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911079519.2A CN112778370A (zh) 2019-11-06 2019-11-06 一种制备福奈妥匹坦的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911079519.2A CN112778370A (zh) 2019-11-06 2019-11-06 一种制备福奈妥匹坦的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112778370A true CN112778370A (zh) 2021-05-11

Family

ID=75747686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911079519.2A Pending CN112778370A (zh) 2019-11-06 2019-11-06 一种制备福奈妥匹坦的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112778370A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101959856A (zh) 来那度胺的制备
CN102985416B (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
EP2203421A2 (en) Methods of synthesis of certain hydroxamic acid compounds
KR100970434B1 (ko) 아데포비어 디피복실의 정제방법
EP2407468B1 (en) Improved method for preparing meropenem using zinc powder
KR100573192B1 (ko) 역-용매를 사용한 역전사효소 억제제의 결정화 방법 및 당해 역전사효소 억제제의 결정형
JP6305464B2 (ja) ホスアプレピタントジ（ｎ−メチル−ｄ−グルカミン）塩の製法
CN105859686B (zh) 一种达比加群酯游离碱的精制方法
CN113149992B (zh) 一种盐酸咪达唑仑f晶型的制备方法及用途
EP2621889B1 (en) Process for making fingolimod hydrochloride crystals
EP2819995B1 (en) Process for preparing 3-methylsulfonylpropionitrile
EP2658840B1 (en) Process for making fingolimod hydrochloride crystals
CN112778370A (zh) 一种制备福奈妥匹坦的方法
JP5758010B2 (ja) 酒石酸によるトリアジン誘導体エナンチオマーの分離
JP4954421B2 (ja) クラブラン酸塩の精製方法
CN112661744B (zh) 一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法
KR20070053697A (ko) 개선된 미르타자핀 제조방법
CN109689620B (zh) 拆分巴氯芬盐的方法
CN109369443A (zh) 一种新的那格列奈h晶型的制备方法
CN107759618B (zh) 布林佐胺及其中间体的制备方法
CN104736152A (zh) 包含3-甲酰基利福霉素sv和3-甲酰基利福霉素s的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)氨基衍生物的药物制剂以及它们的制备方法
CN115353456A (zh) 一种氟比洛芬酯晶体及其制备方法
TW202227387A (zh) 單水合曲前列環素晶體及其製備方法
CN103058996B (zh) 一种氮杂环类化合物的制备方法及其用途
CN117534678A (zh) 一种乌帕替尼的新结晶形式及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination