CN103058996B - 一种氮杂环类化合物的制备方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种氮杂环类化合物的制备方法及其用途。该氮杂环类化合物的制备方法包括如下步骤：A、阿折地平原料药与氧化剂发生氧化反应，得到混合物；B、从混合物中分离出具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物，

Description

一种氮杂环类化合物的制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体而言，涉及一种氮杂环类化合物的制备方法及其用途。

背景技术

阿折地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB），钙通道阻滞剂作为一线高血压治疗药，由于降压效果可靠性而被广泛应用。

阿折地平是以“降压作用和缓与持久，且对心脏刺激少的理想CCB类降压药物”为目标而开发的。该药品的降压作用与第三代的二氢吡啶类CCB类药物氨氯地平十分相似，作用持续时间长而且作用和缓。但是，阿折地平在对心脏的影响和血管组织亲和性等药理特性方面和氨氯地平存在差异，不容易引起心动过速等交感神经系统的兴奋和肾素血管紧张素系统的活性化。另外，研究表明阿折地平具有利尿作用、心保护作用、肾保护作用以及抗动脉硬化作用。有着这些特点的阿折地平作为理想的钙通道阻滞剂药物对于高血压治疗具有划时代的意义，临床上广泛用于轻症或中等症状原发性高血压、伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者。阿折地平具有结构式Ⅱ：

阿折地平在湿、热条件下，类绿色物质增加，类绿色物质的化学名称为(±)-3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)5-异丙基-2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，具有结构式Ⅰ：

同时在制剂稳定性研究过程中，在湿、热条件下，通过使用避光包装来防止类绿色物质的增加。随着抗高血压药物阿折地平市场的进一步扩大，阿折地平药物的质量问题就越来越值得关注。基于上述原因，在开发阿折地平药物制剂的研究过程中，需要严格控制原料药及药物制剂中的类绿色物质含量，但目前还没有见到对于类绿色物质的合成制备方法与分离提纯方法的相关报道。

发明内容

本发明提供了一种氮杂环类化合物的制备方法及其用途，以得到纯化的标准品，并用于阿折地平药物制剂的质量控制研究。

根据本发明的一个方面，提供了一种氮杂环类化合物的制备方法，该氮杂环类化合物具有结构式Ⅰ，该制备方法包括如下步骤：A、阿折地平原料药与氧化剂发生氧化反应，得到混合物；B、从混合物中分离出该氮杂环类化合物，

进一步地，氧化反应包括：将阿折地平原料药溶于有机溶剂，形成阿折地平溶液；将氧化剂加入到阿折地平溶液中，搅拌，发生氧化反应。

进一步地，氧化反应的温度控制在25～40℃，优选为30℃。

进一步地，氧化反应的时间控制为≤70分钟，优选为55～65分钟。

进一步地，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿以及乙酸乙酯中的一种或多种，优选为二氯甲烷。

进一步地，氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸以及过硫酸铵中的一种或多种，优选为过氧化氢。

进一步地，步骤B包括：将混合物静置分层，分离出有机相；将有机相减压浓缩至无挥发份，得到浓缩物；将浓缩物溶解于萃取溶剂，降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤，得到上述氮杂环类化合物。

进一步地，过滤之后，还包括：将过滤得到的滤饼用萃取溶剂洗涤，再减压干燥，得到上述氮杂环类化合物。

进一步地，萃取溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的一种或多种，优选为甲醇。

根据本发明的另一个方面，提供了一种上述的制备方法制备得到的氮杂环类化合物在阿折地平药物制剂质量控制中的应用。

应用本发明的技术方案的氮杂环类化合物的制备方法及其用途，通过将阿折地平原料药与氧化剂混合，发生氧化反应，使得阿折地平原料药比较彻底地转化为具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物，然后将具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物从反应混合物中分离提纯出来，得到较高纯度的具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物，以作为对照实验中的标准品，用于进行阿折地平药物制剂质量控制的研究。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

本发明制备的氮杂环类化合物是阿折地平的降解产物，其化学名称为(±)-3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)5-异丙基-2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，具有结构式Ⅰ：

在本发明典型的实施方式中，具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的制备方法包括如下步骤：A、阿折地平原料药与氧化剂发生氧化反应，得到混合物；B、从混合物中分离出具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。上述制备方法中，通过将阿折地平原料药与氧化剂混合，发生氧化反应，使得阿折地平原料药比较彻底地转化为具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物，然后将具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物从反应混合物中分离提纯出来，得到较高纯度的具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物，以作为对照实验中的标准品，用于进行阿折地平药物制剂质量控制的研究。虽然现有技术中发现阿折地平原料药在存放过程中会产生该具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物，但并不清楚该具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物是如何形成的，所以其制备方法并未见到相关报道。本发明的发明人偶然发现通过将阿折地平原料药料与氧化剂之间发生氧化反应，就可以制得纯度较高的具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物，这一技术方案对于本领域技术人员而言是需要付出创造性劳动的。

在本发明优选的实施方式中，具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物制备方法中的氧化反应过程是在有机溶剂存在的条件下进行的，具体步骤包括：将阿折地平原料药溶于有机溶剂，形成阿折地平溶液；再将氧化剂加入到阿折地平溶液中，搅拌，发生氧化反应。当然，也可通过在阿折地平原料药中直接加入氧化剂得到该具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。但是如果是在阿折地平原料药中直接加入氧化剂发生氧化反应，则反应较剧烈，除得到具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物之外，还产生了较多的其它杂质，虽然也可以通过后续的分离过程将具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物分离提纯出来，但具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的产率相对较低；优选将阿折地平原料药用有机溶剂溶解形成溶液之后，再加入氧化剂发生氧化反应，这样反应较缓和，产生的其它杂质较少，后续的分离过程比较容易进行，具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的产率也相对较高。

在本发明优选的实施方式中，具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物制备方法中的氧化反应过程中，还进行加热搅拌，将氧化反应的温度控制在25～40℃，优选为30℃。通过加热搅拌并控制温度，可以使得阿折地平原料药的转化程度更好，具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的产率和纯度较高。上述25～40℃的温度范围是优选的氧化反应温度范围，当然，本领域技术人员也可以根据实际需要，合理选择其它的反应温度。

在本发明优选的实施方式中，具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物制备方法中的氧化反应的时间控制为≤70分钟，优选为55～65分钟。将氧化反应的进行时间控制为≤70分钟，可以避免反应时间过长导致具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物出现二次降解；进一步优选为55～65分钟，可以进一步保证阿折地平原料药的转化完全。上述反应时间长度范围是优选的时间长度范围，当然，本领域技术人员也可以根据实际需要，合理选择其它的反应时间长度。

优选地，上述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿以及乙酸乙酯中的一种或多种，优选为二氯甲烷，选用二氯甲烷作为有机溶剂，溶剂的极性比较合适，能够与阿折地平原料药较好地相溶。

优选地，上述氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸以及过硫酸铵中的一种或多种，使用这些氧化剂较其它氧化剂而言，具有氧化反应条件温和，不易出现过度氧化以及不易造成产物二次降解的优点；优选为过氧化氢，选用过氧化氢（即双氧水）作为氧化剂，进一步具有氧化反应结束后氧化剂无残留，氧化反应产物易分离提纯的优点。

对于本领域技术人员来说，可以在本发明的原则范围内，根据实际需要和原料易得程度，灵活选用上述各种有机溶剂以及各种氧化剂，均属于本发明技术方案的保护范围之内。

在本发明优选的实施方式中，具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物制备方法中步骤B的分离过程包括：将步骤A的氧化反应后得到的混合物静置分层，分离出有机相；将有机相减压浓缩至无挥发份，得到浓缩物；将浓缩物溶解于萃取溶剂，降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤，得到具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。通过上述静置分层、减压浓缩、萃取、低温析晶和过滤的一系列过程，可以得到精制的纯度较高的具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。

在本发明优选的实施方式中，上述分离过程的过滤之后，还包括：将过滤得到的滤饼用萃取溶剂洗涤，再减压干燥，得到具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。通过萃取溶剂的洗涤以及减压干燥过程，可以进一步除去滤饼中残留的杂质组分，从而得到纯度更高的具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。

优选地，上述萃取溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的一种或多种，优选为甲醇，选用甲醇作为萃取溶剂，具有溶剂易挥发、产品易分离的优点。对于本领域技术人员来说，可以在本发明的原则范围内，根据实际需要和原料易得程度，灵活选用上述各种萃取溶剂，均属于本发明技术方案的保护范围之内。

在本发明典型的实施方式中，采用上述制备方法制备得到的具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物可以作为高纯度的标准品，用于阿折地平药物制剂质量控制研究中的对照实验等方面。通过仔细研究阿折地平药物制剂的主要降解杂质，即本发明制备得到的上述具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物，可以为提高阿折地平药物制剂的质量和稳定性提供有效的途径。

下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。

实施例1

在10ml二氯甲烷中加入1g阿折地平原料药，使之溶解，加入10ml双氧水，在30℃搅拌反应60分钟；补加20ml二氯甲烷，静置分层，分离出有机相；有机相减压浓缩至无挥发份，得到浓缩物；浓缩物中加入10ml甲醇，使之溶解，降温至0～5℃搅拌2小时，有固体析出，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，40℃减压干燥，得到具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。

所得具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的产率为89.0%；采用高分离度液相色谱法（HPLC）检测所得具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的纯度为97.4%。

实施例2

在50ml二氯甲烷中加入5g阿折地平原料药，使之溶解，加入100ml双氧水，在30℃搅拌反应65分钟；补加50ml二氯甲烷，静置分层，分离出有机相；有机相减压浓缩至无挥发份，得到浓缩物；浓缩物中加入50ml甲醇，使之溶解，降温至0～5℃搅拌4小时，有固体析出，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，40℃减压干燥，得到具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。

所得具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的产率为87.8%；采用高分离度液相色谱法（HPLC）检测所得具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的纯度为98.5%。

实施例3

在50ml中乙酸乙酯加入5g阿折地平原料药，使之溶解，加入100ml双氧水，在30℃搅拌反应55分钟；补加50ml乙酸乙酯，静置分层，分离出有机相；有机相减压浓缩至无挥发份，得到浓缩物；浓缩物中加入50ml甲醇，使之溶解，降温至0～5℃搅拌4小时，有固体析出，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，40℃减压干燥，得到具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。

所得具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的产率为84.5%；采用高分离度液相色谱法（HPLC）检测所得具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的纯度为95.5%。

实施例4

在30ml氯仿中加入3g阿折地平原料药，使之溶解，加入30ml过氧乙酸，在25℃搅拌反应80分钟；补加30ml氯仿，静置分层，分离出有机相；有机相减压浓缩至无挥发份，得到浓缩物；浓缩物中加入30ml甲醇，使之溶解，降温至0～5℃搅拌3小时，有固体析出，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，40℃减压干燥，得到具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。

所得具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的产率为78.1%；采用高分离度液相色谱法（HPLC）检测所得具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的纯度为96.3%。

实施例5

在60ml二氯甲烷中加入6g阿折地平原料药，使之溶解，加入80ml过硫酸铵溶液，在40℃搅拌反应60分钟；补加60ml二氯甲烷，静置分层，分离出有机相；有机相减压浓缩至无挥发份，得到浓缩物；浓缩物中加入60ml乙醇，使之溶解，降温至0～5℃搅拌4小时，有固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，40℃减压干燥，得到具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物。

所得具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的产率为82.5%；采用高分离度液相色谱法（HPLC）检测所得具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物的纯度为95.1%。

从以上实施例1～5可以看出，采用本发明技术方案制备的具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物产率较高，而且都具有95%以上的纯度，可以用作阿折地平药物制剂质量控制研究的对照实验中的标准品。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，所述氮杂环类化合物具有结构式Ⅰ，所述制备方法包括如下步骤：

A、阿折地平原料药与氧化剂发生氧化反应，得到混合物；

B、从所述混合物中分离出所述氮杂环类化合物，

所述氧化反应包括：

将所述阿折地平原料药溶于有机溶剂，形成阿折地平溶液；

将所述氧化剂加入到所述阿折地平溶液中，搅拌，发生所述氧化反应；

所述氧化反应的温度控制在25～40℃，所述氧化反应的时间控制为≤70分钟，

所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿以及乙酸乙酯中的一种或多种；所述氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸以及过硫酸铵中的一种或多种；

所述步骤B包括：

将所述混合物静置分层，分离出有机相；

将所述有机相减压浓缩至无挥发份，得到浓缩物；

将所述浓缩物溶解于萃取溶剂，降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤，得到所述氮杂环类化合物；

所述过滤之后，还包括：

将所述过滤得到的滤饼用所述萃取溶剂洗涤，再减压干燥，得到所述氮杂环类化合物；

所述萃取溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度控制在30℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的时间控制为55～65分钟。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化氢。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萃取溶剂为甲醇。