CN103012382A - 一种奥美沙坦酯的制备方法 - Google Patents

一种奥美沙坦酯的制备方法 Download PDF

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本发明涉及一种高血压治疗药物——奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)的制备方法，属于医药领域。本发明提供了一种物料成本低，反应条件温和的制备奥美沙坦酯的方法。过程中两种起始原料(化合物1和化合物2)按照物质的量比为1∶1进行投料，通过加入聚乙二醇/N，N-二甲基乙酰胺复合催化剂，二者可以完全反应，避免了经典反应中由于一种原料过量造成的必要的杂质控制过程；甲醇/有机溶剂混合体系即可脱除三苯甲基，无需酸参与。这些改进大大简化了操作，同时降低了成本，有利于工业化生产。

Description

一种奥美沙坦酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高血压治疗药物——奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)的制备方法，属于医药领域。
发明背景：
奥美沙坦酯是一款血管紧张素II受体拮抗剂，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦，是奥美沙坦的前体药物，用于治疗高血压症。该品于1991年由日本三共株式会社研制成功，2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年8月在德国获批准，并在10月初上市。
奥美沙坦酯疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高血压药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。
奥美沙坦酯化学结构式如下：
Figure BSA00000824101500011
日本三共株式会社在其中国专利92102075.9中详细介绍了奥美沙坦酯的合成路线：
Figure BSA00000824101500012
化合物1(1.0eq.)和过量的化合物2(1.2eq.)在氢化钠或叔丁醇钾作用下进行取代反应，得到化合物3；化合物3经碱解、酸化得到化合物7；化合物7与4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(简称DMDO-Cl)通过酯化反应得到化合物5；化合物5在乙酸水溶液中脱除三苯甲基，得到奥美沙坦酯。
反应过程中过量的溴代化合物2的使用，使得反应必须有必要的控杂除杂步骤，本发明旨在将该反应进一步改进，使化合物1与化合物2能够以物质的量比为1∶1进行反应，且反应完全，从而简化后处理操作；本发明还对脱除三苯甲基的反应进行改进，使反应能够在更温和的条件下进行。
发明内容：
本发明的主要目的是提供一种成本降低、操作方便的适合工业生产奥美沙坦酯的制备方法。
本发明的技术方案是：
一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，
第一步化合物1与化合物2反应制备化合物3，
Figure BSA00000824101500021
其中，化合物1与化合物2按照物质的量比为1∶1进行反应；反应过程中需要加入聚乙二醇与N，N-二甲基乙酰胺组成的复合催化剂，二者的质量比m(聚乙二醇)∶m(N，N-二甲基乙酰胺)＝1～15∶1，优选3～10∶1；聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600，优选聚乙二醇400。
第二步化合物3经过碱解得到化合物4，
Figure BSA00000824101500022
反应结束后分除水相，有机相浓缩后不需进一步后处理，可以直接用于下步反应。
第三步化合物4在碘化钠作用下，与4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(简称DMDO-Cl)通过取代反应得到化合物5，
Figure BSA00000824101500031
第四步化合物5在甲醇和有机溶剂组成的混合溶剂中于40-50℃下反应脱除三苯甲基，得到奥美沙坦酯6，
Figure BSA00000824101500032
其中，有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二甲苯。
本发明的有益效果是提供了一种物料成本低，反应条件温和的制备奥美沙坦酯的方法。过程中两种起始原料(化合物1和化合物2)按照物质的量比为1∶1进行投料，通过加入聚乙二醇/N，N-二甲基乙酰胺复合催化剂，二者可以完全反应，避免了传统反应中由于一种原料过量造成的必要的杂质控制与分离过程；甲醇/有机溶剂混合体系即可脱除三苯甲基，无需酸参与。这些改进大大简化了操作，同时降低了成本，有利于工业化生产。
具体实施方式：
实施例1：化合物3的制备
称取24.0g化合物1，加入55.7g化合物2，并加入124g碳酸钾，然后加入200mL丁酮，升温到60℃，搅拌两个小时，降温到45℃，加入复合催化剂(聚乙二醇400和N，N-二甲基乙酰胺质量比为5∶1的混合物)，继续搅拌4小时，TLC检测，显示两种原料均无剩余。反应结束，过滤，收集滤液，浓缩，得油状物，加入50mL乙醇和水的混合物(体积比2∶1)，搅拌，有大量的固体析出，过滤，收集固体，用50mL正己烷打浆洗涤，得目标化合物67.3g，收率93.8％，HPLC检测纯度为99.3％。
实施例2：化合物4的制备
称取上步的50.4g产物3，加入560mL异丙醇，升温到40℃，滴加105mL含有28.0g氢氧化钠的水溶液，搅拌两个小时，HPLC跟踪反应至完全。浓缩反应液，加入140mL乙酸乙酯，收集有机相，浓缩，加入105mL N，N-二甲基甲酰胺，所得产物直接进行下步反应。
实施例3：化合物5的制备
取含有约46g化合物4的溶液，加入3.5g碘化钠，280mL N，N-二甲基甲酰胺，缓慢滴加11.2g DMDO-Cl，30分钟滴加完毕。滴加结束后，升温到55℃，反应7小时，反应完全结束。过滤，除去不溶物，将滤液倒入700mL水中，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，过滤，滤液浓缩。向浓缩后得到的油状物中加入200mL乙醇，搅拌，有白色固体析出，收集固体，用50mL环己烷打浆洗涤，得45.0g产物，两步总收率80.6％，HPLC检测纯度为98％。
实施例4：奥美沙坦酯(化合物6)的制备
取40g化合物5，加入80mL甲醇，320mL二氯甲烷，升温到40℃，反应约9个小时结束，向反应体系中加入800mL水，过滤除去不溶物，滤液浓缩。向所得的油状物中加入乙腈，搅拌下有白色固体析出，过滤，用乙醇洗涤，得24.0g白色固体，收率为86％，HPLC检测纯度99.1％。
取20.0g反应得到的粗产物，加入260mL丙酮，加热回流15分钟，过滤，滤液浓缩至原体积的三分之一时，停止浓缩。逐渐降温至5℃，收集析出的固体，得17.8g白色固体，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例5：奥美沙坦酯(化合物6)的制备
取40g化合物5，加入80mL甲醇，360mL甲苯，升温到50℃，反应8小时结束，加入900mL水，过滤除去不溶物，滤液浓缩，得油状液。加入乙醇，搅拌下有白色固体析出，过滤，收集固体，用乙酸乙酯洗涤，得22.6g白色固体，收率为81％，HPLC检测纯度为99.1％。
实施例6：奥美沙坦酯(化合物6)的制备
取40g化合物5，加入80mL甲醇，330mL乙酸乙酯，升温到45℃，反应8小时结束，加入860mL水，过滤除去不溶物，将滤液浓缩，得油状液，加入乙腈，搅拌下有固体析出，过滤，用乙醇洗涤，得23.2g白色固体，收率为83.1％，HPLC检测纯度为99.2％。

Claims (2)

1.一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，
第一步化合物1与化合物2在复合催化剂聚乙二醇与N，N-二甲基乙酰胺存在下，制备化合物3，
Figure FSA00000824101400011
其中，化合物1与化合物2按照物质的量比为1∶1进行反应，复合催化剂聚乙二醇与N，N-二甲基乙酰胺的质量比m(聚乙二醇)∶m(N，N-二甲基乙酰胺)＝1～15∶1，聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600；
第二步化合物3经过碱解得到化合物4，
Figure FSA00000824101400012
其中，碱选自氢氧化钠、氢氧化锂；
第三步化合物4在碘化钠作用下，与4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(简称DMDO-Cl)反应得到化合物5，
Figure FSA00000824101400013
第四步化合物5在甲醇和有机溶剂组成的混合溶剂中脱除三苯甲基，得到奥美沙坦酯6，
Figure FSA00000824101400014
其中，有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二甲苯中。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步反应过程中复合催化剂聚乙二醇与N，N-二甲基乙酰胺的质量比m(聚乙二醇)∶m(N，N-二甲基乙酰胺为3～10∶1，聚乙二醇为聚乙二醇400。
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