CN103724333A - 一种奥美沙坦酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥美沙坦酯的合成方法，由下述步骤制成：(1)将式(Ⅰ)化合物、氢氧化钠、二氧六环和水混合，搅拌，反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，氯化钠水溶液洗涤，干燥得到(Ⅱ)化合物；(2)将得到式(Ⅱ)化合物溶于二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，搅拌滴加4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮和二甲基甲酰胺的混合液，反应液用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，静置，过滤得到式(Ⅲ)化合物；(3)将式(Ⅲ)化合物溶于醋酸中，搅拌，TLC检测反应终点，加入定量水，冰浴冷却析出沉淀，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯萃取，干燥，乙醇重结晶得到目标产物。本发明方法操作简便，副反应少，方法更合理，收率高，适合工业生产。

Description

一种奥美沙坦酯的合成方法
技术领域
 本发明涉及一种，尤其涉及一种奥美沙坦酯的合成方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)，化学名：1-[[(2'-1H-四氮唑)-5-基]联苯-4-基)甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-酮-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲酯，化学式为
是由日本三共(Sankyo)株式会社开发成功的新的Ang II受体拮抗剂。其化合物专利是1991年由日本三共株式会社申请的。奥美沙坦酯是前药，其代谢产物奥美沙坦(2)才是生理活性的药物。
Figure 2013107296064100002DEST_PATH_IMAGE004
奥美沙坦酯于2002年首先在美国上市。奥美沙坦疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高血压药物，对各型高血压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。奥美沙坦酯与其他沙坦类药物相比具有对AT1受体的选择性作用高(其对AT1受体的亲和力是对AT2受体的12500倍)，能使舒张压和收缩压在24h内持续平稳降低，故显示出强效和长效的作用，且副反应少，是目前上市的沙坦类药物中总体疗效较好的品种。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥美沙坦酯的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
一种奥美沙坦酯的合成方法，其合成路线为：
Figure 2013107296064100002DEST_PATH_IMAGE006
具体合成步骤如下：
(1)制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、氢氧化钠、二氧六环和水混合，搅拌，反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，氯化钠水溶液洗涤，干燥得到(Ⅱ)化合物；
(2)制备式(Ⅲ)化合物：将得到(Ⅱ)化合物溶于二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，搅拌滴加4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮溶于
反应液用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，静置，过滤得到式(Ⅲ)化合物；
(3)制备式(Ⅳ)目标产物：将式(Ⅲ)化合物溶于醋酸中，搅拌，TLC检测反应终点，加入定量水，冰浴冷却析出沉淀，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯萃取，干燥，乙醇重结晶得到目标产物。
所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、氢氧化钠、二氧六环和水的重量比例为1:0.058～0.062: 6～8: 1.2～1.5。
所述步骤(1)中的反应温度为45～50℃，反应时间为2.5～3.5h。
所述步骤(2)中式(Ⅱ)化合物和二甲基甲酰胺的重量比例为1:4.7～5.5。
所述步骤(2)中式(Ⅱ)化合物、碳酸钾的摩尔比为1:1.1～1.3。
所述步骤(2)中4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮和二甲基甲酰胺的混合溶液中4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮和二甲基甲酰胺的重量比例为1:4.5～5。
所述步骤(3)中式(Ⅲ)化合物和醋酸的重量比例为1:10.5。
所述步骤(3)中TCL检测的展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合试剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2。
本发明的有益效果：本发明方法操作简便，副反应少，方法更合理，收率高，适合工业生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，本发明采用如下具体实施例对本发明的技术方案做详细说明。
实施例
将式(Ⅰ)化合物1-[[[2'-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯15 g(0.021 mol)、氢氧化钠0.88g(0.022 mol)、二氧六环90mL和水20mL混合，搅拌，加热至45～50℃，反应3h，反应液用乙酸乙酯(90mL×2)萃取，合并有机层，用氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后浓缩得白色片状固体(Ⅱ)13.4g，收率90%，熔点169～171℃，MS(ESI)m/z：711[M+H]+；
将式(Ⅱ)化合物1-[[[2'-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸钠盐10 g(0.014 mol)溶于50mL二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾2.3g(0.0167 mol)，20℃搅拌下滴加4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮1.93 g(0.0168mol)溶于10mL二甲基甲酰胺中所得的混合液，20℃反应2h，升温到60℃反应2h，反应液用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，静置，过滤得白色粉末状固体(Ⅲ)l0.1g，收率90%，熔点101～103℃。MS(ESI)m/z：801(M+1)；
将化合物(Ⅲ)10g(0.0125mol)溶于100 ml 醋酸中，60℃搅拌2h，TLC(V(乙酸乙酯)：V(石油醚)=1:2)检测反应终点。加入75mL水，冰浴冷却后有沉淀析出，滤去沉淀后滤液浓缩，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥后浓缩得黄色粘稠状固体，乙醇重结晶后得白色粒状固体(1)6.0g，收率86%，熔点180～182℃。MS(ESI)m/z：558(M+)。元素分析C29H30N6O6计算值(%)C：62.00，H：5.37，N：14.8；实测值(%)C：61.54，H：5.34，N：14.55。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (8)

1.一种奥美沙坦酯的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、氢氧化钠、二氧六环和水混合，搅拌，反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥得到(Ⅱ)化合物；
                                                   
Figure 359901DEST_PATH_IMAGE001
(2)制备式(Ⅲ)化合物：将得到式(Ⅱ)化合物溶于二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，搅拌滴加4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮和二甲基甲酰胺的混合液，反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，静置，过滤得到式(Ⅲ)化合物；
                 
Figure 182363DEST_PATH_IMAGE002
(3)制备式(Ⅳ)目标产物：将式(Ⅲ)化合物溶于醋酸中，搅拌，TLC检测反应终点，加入定量水，冰浴冷却析出沉淀，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，乙醇重结晶得到目标产物；
Figure 262446DEST_PATH_IMAGE003
。
2.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、氢氧化钠、二氧六环和水的重量比例为1:0.058～0.062: 6～8: 1.2～1.5。
3.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的反应温度为45～50℃，反应时间为2.5～3.5h。
4.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中式(Ⅱ)化合物和二甲基甲酰胺的重量比例为1:4.7～5.5。
5.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中式(Ⅱ)化合物、碳酸钾的摩尔比为1:1.1～1.3。
6.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮和二甲基甲酰胺的混合溶液中4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮和二甲基甲酰胺的重量比例为1:4.5～5。
7.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中式(Ⅲ)化合物和醋酸的重量比例为1:10.5。
8.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中TCL检测的展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合试剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2。
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