CN102491971B

CN102491971B - 手性[(4-甲基-2-丙基-1h-苯并咪唑-6-酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN102491971B
Application number: CN201110427413.4A
Authority: CN
Inventors: 周智明; 徐迪; 何星; 汪进良; 费凡; 郝丽萍
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2011-12-19
Filing date: 2011-12-19
Publication date: 2017-03-01
Anticipated expiration: 2031-12-19
Also published as: CN102491971A

Abstract

本发明涉及手性[(4‑甲基‑2‑丙基‑1H‑苯并咪唑‑6‑酰胺)‑1‑基]甲基联苯类化合物及其制备方法和活性测试，属于医药技术领域。本发明的通式为：本发明的合成路线包括：4‑甲基‑2‑丙基‑1H‑苯并咪唑‑6‑酰胺类化合物的合成，联苯羧酸类化合物的合成，联苯四唑类化合物的合成。本发明化合物可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。本发明化合物具有手性，具有很好的血管紧张素II AT₁受体抑制活性，本发明合成工艺简单，原料易得，利于产业化生产。

Description

手性[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种用作血管紧张素II AT₁受体拮抗剂的手性[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病，其并发症是造成人类死亡的主要原因之一，是全球范围内重大公共卫生问题。我国正处于社会经济高速发展的时期，随着社会的转型，加上人口老龄化的加剧，人们生活水平及行为方式发生了巨大的改变，高血压的患病率亦呈现迅猛的上升趋势。我国成年人中患有高血压的人现在有1.6亿，而且每年新增高血压患者600多万，因而加强预防和治疗高血压显得尤为重要。非肽类血管紧张素II AT₁受体拮抗剂(ARB)是作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的一类新型抗高血压药，与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比，降压作用更显著，更有选择性的阻断RAS，且副作用小。ARB在临床上的作用包括：抗高血压、抗心力衰竭、抗血栓形成、保护心、脑、肾和血管，另外还具有逆转左心室肥大的作用。最新的研究结果表明，ARB还具有抑制肿瘤生长因子TGF-β的作用。ARB能有效控制血压，降低伴有糖尿病、心房颤动、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等高血压患者卒中风险，因而ARB被推荐作为高血压患者预防卒中的一线用药。

目前，ARB类药物已有多个品种上市，如氯沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，坎地沙坦，奥美沙滩，依普罗沙坦，阿齐沙坦等。但在上市的药物和应用于临床的AT₁受体拮抗剂中，手性化合物很少。手性制药是医药行业的前沿领域，当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。因此，合成新的手性化合物的对研究高活性、低毒性ARB类药物有着重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由以下通式表示的化合物及其药学上可接受的盐。

其中，R₁为-H、-OH、-OCH₃；R₂为羧基或四唑基；n＝0或1。

本发明的另一目的在于提供一种制备由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的制备方法。总体上可以分为两个步骤：

(1)按如下合成路线制备出所需要的化合物。

4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺类化合物的合成

联苯羧酸类化合物的合成

联苯四唑类化合物的合成

(2)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。

本发明的又一目的在于提供一种由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，它们具有很好的血管紧张素II AT₁受体抑制活性，可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。

血管紧张素II AT₁受体抑制活性测定：

日本大白兔(2～4kg)，20％乌来糖水溶液麻醉。取腹主动脉置于95％O₂+5％CO₂饱和的4℃Krebs-Henseleit(K-H)液(NaCl 6.92g/mol，KCl 0.35g/mol，CaCl₂0.14g/mol，KH₂PO₄0.16g/mol，MgSO₄·7H₂O 0.29g/mol，NaHCO₃2.1g/mol，Glucose 2.0g/mol)中，剔除干净周围脂肪及结缔组织并冲洗干净后，剪成长度3～4mm的多段血管环。血管环用两根不锈钢微型挂钩贯穿血管管腔，水平悬挂在10ml浴漕内，下方固定，上方以一细钢丝连于张力换能器。经Medlab4c-501计算机生物信号采集分析系统记录血管的张力变化。浴管内含有通以95％O₂+5％CO₂、37℃的K-H液10ml。每个血管环悬挂在浴管后，基础张力调至1.0g，平衡1h，其间不断调整张力，使之维持在1.0g的恒定水平，每15min换一次K-H液。实验开始时，用67mM KCl溶液检测灵敏度并测出最大收缩响应。冲洗30min后，加入给定量(10nM，30nM，100nM)的被测化合物孵育30min。然后加入被测化合物与血管紧张素II(1×10^-10M，1×10^- ⁹M，1×10^-8M，1×10^-7M，1×10^-6M，1×10^-5M，1×10^-4M)，每次改变血管紧张素II浓度后用K-H液冲洗30min，得到血管紧张素II累积浓度-响应曲线。每个血管条得出一条曲线。收缩反应用KCl最大收缩的百分率来表示。用Schild Plot方法计算pA₂值。

血管紧张素II AT₂受体抑制活性测定：

96孔培养板(COSTAR，U.S.A)中依次加入下列试剂：AT₂Receptor150μL/孔(用实验缓冲液稀释至2.0μg/孔，缓冲液37℃预温)，10μL 0.1％DMSO，测试管中加入不同浓度的受试药物10μL，总结和管中加入去离子水10μL，非特异性结和管中加入1mg/mLAngiotensinII标准品10μL(55μM/孔)，37℃孵育30min后，各孔中加入[¹²⁵I]-Sar¹，Ile⁸-Angiotensin II10μL(50μCi/mL，用时稀释4倍，0.27μM/孔)，37℃孵育2h，结合和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相连的玻璃纤维滤纸(滤纸事先用0.3％Poly(ethyleneimine)湿润1h)，4℃预冷的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，500mM NaCl，pH7.4)冲洗滤纸9次，每次每孔200μL，抽干滤纸，将膜取下，置放免管中用HH6003γ计数器测定CPM数。计算抑制百分率，求出各个化合物的IC₅₀。

所得化合物的抑制活性结果见表1。

表1化合物的抑制活性结果

化合物	pA₂	AT₂IC₅₀/nM
			9a	8.40

9b	8.13
			9c	8.25
9d	8.73
			9e	8.12
9f	8.50
			10a	8.11
10b	7.80
			10c	8.75	3.667
10d	7.58	124.266
			10e	8.44
10f	8.16
			Losartan	7.77	＞10000

由表1可以看出，与现有临床用药氯沙坦(Losartan)相比，这些化合物大多具有很强的血管紧张素II AT₁受体抑制活性。

生物毒性评价：

冷冻干燥发光细菌测定法。使用前将明亮发光杆菌冻干粉用0.5mL2％NaCl溶液混匀，短时复苏后再用3％NaCl溶液稀释，并于20℃下平衡15min。氯化钠，用去离子水配制成2％和3％的溶液；氯化汞，硫酸锌作为本毒性试验的参照物，按照预实验结果，分别配制成0.2μg.mL-1和2μg.mL-1溶液；氯沙坦配制成300μg.mL-1溶液，奥美沙坦，替米沙坦和芬娜沙坦都配制成100μg.mL-1溶液；其余各测试样品均配制成100μg.mL-1溶液。上述各参照物和测试样品均分别稀释成90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％共8个浓度。

BHP9514型水质毒性检测仪检测发光程度。取相应浓度的受试溶液2mL加到试管中，同一浓度设置2管，并用2管相同体积3％NaCl溶液作为空白对照。每管加入菌液100μL，摇匀后分别于5min，10min，15min测定相对发光强度。

用Origin 7.5处理所得数据。将浓度和相对发光强度进行线性回归分析，求出相对发光强度为50％时对应的化合物浓度，即LC₅₀(mg/L)。

所得化合物的生物毒性结果见表2。

表2部分化合物对发光杆菌的毒性

化合物	mg/L
		9c	40
9e	14
		9f	9
10a	22
		10b	30
10c	63
		10e	8
10f	14
		Losartan	210
HgCl₂	0.047
		ZnSO₄	0.9

从表2中可以看出，化合物的毒性比HgCl₂与ZnSO₄小很多，比氯沙坦稍大。

具体实施方式：

以下结合实施例对本发明作进一步详述，但并不由这些例子限制本发明的范围。

实施例1

4-甲基-2-丙基-N-(R-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺(4a)的制备

在装有搅拌、回流冷凝管和气体吸收装置的100mL单口烧瓶中，加入2.18g(10.0mmol)4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸和20mL亚硫酰氯，搅拌下加热回流2h，然后减压蒸除过量的亚硫酰氯，得到2.40g浅黄色固体，该固体加到60mL二氯甲烷中，冷却到0℃后加入2.10mL(15mmol)三乙胺，再加入1.38g(10mmol)D-苯甘氨醇，加完后反应混合物自然升至室温并于室温下反应2h。用饱和食盐水洗(20mL×3)反应液，然后用二氯甲烷20mL反萃水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥；柱色谱(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝20∶1)分离得到1.25g白色泡沫晶体，分离产率为75.5％。(c 1.0，CHCl₃)。熔点：109～111℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.92(t，J＝7.6Hz，3H)，1.70(m，2H)，2.57(s，3H)，2.76(t，J＝7.20Hz，2H)，3.68(m，2H)，5.06(m，1H)，7.06～7.21(m，5H)，7.61(s，1H)，7.82(s，1H)，8.58(d，J＝7.20Hz，1H)。

实施例2

4-甲基-2-丙基-N-(S-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺(4b)的制备投料和实施方法同实施例1，产率为78.3％。(c 1.0，CHCl₃)。熔点：105～109℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.75(m，2H)，2.59(s，3H)，2.75(t，J＝7.60Hz，2H)，3.68(m，2H)，5.06(m，1H)，7.08～7.27(m，5H)，7.63(s，1H)，7.85(s，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)。

实施例3

4-甲基-2-丙基-N-(R-α-甲基苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺(4c)的制备

将1.09g(5mmol)4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸，295.5mg(5mmol)(R)-2-苯基-1-丙胺，1.20g(6mmol)EDCI，10mL DMF加入到25mL单口烧瓶中，溶液呈棕色透明状，加入0.60g(6mmol)三乙胺后溶解逐渐变混浊，室温反应过夜，减压蒸除DMF，25mL二氯甲烷稀释，水洗有机层，无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸除溶剂后，柱色谱(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝20∶1)得到1.20g白色泡沫状晶体，产率71.4％。(c 1.0，CHCl₃)。熔点：91～93℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.98(t，J＝7.26Hz，3H)，1.39(d，J＝6.92Hz，3H)，1.88(m，2H)，2.55(s，3H)，2.82(t，J＝7.60Hz，2H)，3.06(s，1H)，3.38(m，2H)，7.05～7.27(m，5H)，7.47(s，1H)，7.82(s，1H)，8.36(t，J＝5.6Hz，1H)。

实施例4

4-甲基-2-丙基-N-(S-α-甲基苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺(4d)的制备

投料和实施方法同实施例3，白色泡沫状晶体1.21g，产率72.3％。熔点：110～113℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.98(t，J＝7.26Hz，3H)，1.39(d，J＝6.92Hz，3H)，1.88(m，2H)，2.55(s，3H)，2.82(t，J＝7.60Hz，2H)，3.06(s，1H)，3.38(m，2H)，7.05～7.27(m，5H)，7.47(s，1H)，7.82(s，1H)，8.36(t，J＝5.6Hz，1H)。

实施实例5

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-(R-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸甲酯(6a)的制备

将320mg(0.95mmol)4-甲基-N-((S)-羟甲基苄基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺(4a)、4mL DMF加入到10mL单口烧瓶中，冰浴下搅拌5min，再加入46mg NaH(1.14mmol，60％含量)，升温至室温，反应30min，冒出气泡。然后冰浴降温至0℃，加入2-羧基-4′-溴甲基联苯(5)290mg(0.95mmol)，升温至室温反应5h。反应完毕后加入乙酸乙酯30mL稀释，饱和食盐水洗(3×10mL)，无水硫酸钠干燥有机层。柱色谱(纯EtOAc)分离得到450mg白色泡沫晶体，分离产率为84.4％。熔点：62～64℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(t，J＝7.20Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.58(s，3H)，2.81(t，J＝7.60Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.70(m，2H)，5.08(m，1H)，5.57(s，2H)，7.19～7.92(m，15H)，8.52(d，J＝8.00Hz，1H)。

实施实例6

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-(S-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸甲酯(6b)的制备

投料和实施方法同实施例5，分离产率为83.5％。熔点：76～81℃。(c1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(t，J＝7.20Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.55(s，3H)，2.81(t，J＝7.60Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.70(m，2H)，5.08(m，1H)，5.57(s，2H)，7.23～7.90(m，15H)，8.43(d，J＝8.00Hz，1H)。

实施实例7

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-α-甲基苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸甲酯(6c)的制备

投料和实施方法同实施例5，分离产率为88.7％。(c1.0，CHCl₃)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(t，J＝7.20Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.75(m，2H)，2.54(s，3H)，2.83(t，J＝7.60Hz，2H)，3.06(m，1H)，3.38(m，2H)，3.59(s，3H)，5.54(s，2H)，7.15～7.81(m，15H)，8.36(t，J＝5.60Hz，1H)。

实施实例8

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-α-甲基苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸甲酯(6d)的制备

投料和实施方法同实施例5，分离产率为81.5％。(c1.0，CHCl₃)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.60Hz，3H)，1.23(d，J＝7.2Hz，3H)，1.77(m，2H)，2.56(s，3H)，2.85(t，J＝7.20Hz，2H)，3.08(m，1H)，3.38(m，2H)，3.54(s，3H)，5.56(s，2H)，7.17～7.83(m，15H)，8.38(t，J＝5.60Hz，1H)。

实施实例9

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-1-苯基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸甲酯(6e)的制备

向10ml的单口烧瓶中加入4′-[(4-甲基-2-丙基-N-(S-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸甲酯(6a)180mg(0.32mmol)，用3mL四氢呋喃溶解，将反应体系置于冰浴中，加入21mg NaH(0.48mmol，60％含量)，30min后加入碘甲烷68mg(0.48mmol)，搅拌2h后停止反应；减压蒸除四氢呋喃，用20mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水(3×10mL)洗有机相，无水硫酸钠干燥，柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)分离得到130mg白色泡沫晶体，分离产率为83.1％。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.89(t，J＝7.20Hz，3H)，1.78(m，2H)，2.60(s，3H)，2.84(t，J＝7.20Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.43(s，3H)，3.57(m，1H)，3.73(t，1H)，5.31(m，1H)，5.58(s，2H)，7.08～7.92(m，15H)，8.69(d，J＝8.00Hz，1H).

实施实例10

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-1-苯基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸甲酯(6f)的制备

投料和实施方法同实施例9，分离产率为79.6％。(c1.0，CHCl₃)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)0.96(t，J＝7.60Hz，3H)，1.78(m，2H)，2.60(s，3H)，2.82(t，J＝7.60Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.47(s，3H)，3.58(m，1H)，3.73(t，1H)，5.30(m，1H)，5.59(s，2H)，7.08～7.93(m，15H)，8.69(d，J＝8.40Hz，1H)。

实施实例11

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-(N-三苯甲基)-四唑(8a)的制备

将670mg(2mmol)4-甲基-N-((S)-羟甲基苄基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺(4a)、4mL DMF加入到10mL单口烧瓶中，冰浴搅拌5min，再加入88mg NaH(2.2mmol，60％含量)，升温至室温，反应30min，冒出气泡。然后冰浴降温至0℃，加入2-N-三苯甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-四唑(7)552mg(1.8mmol)，升温至室温反应5h。反应完毕后加入乙酸乙酯30mL稀释，饱和食盐水(3×10mL)洗，无水硫酸钠干燥有机层。柱色谱(纯EtOAc)分离得到790mg白色泡沫晶体，分离产率为79.0％。熔点：110～113℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(t，J＝7.60Hz，3H)，1.71(m，2H)，2.57(s，3H)，2.76(t，J＝7.20Hz，2H)，3.68(m，2H)，5.06(m，2H)，5.53(s，2H)，6.98～7.95(m，15H)，8.57(d，J＝8.00Hz，1H)。

实施实例12

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-(N-三苯甲基)-四唑(8b)的制备

投料和实施方法同实施例11，分离产率为78.5％。熔点：94～99℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(t，J＝7.20Hz，3H)，1.72(m，2H)，2.57(s，3H)，2.76(t，J＝7.60Hz，2H)，3.68(m，2H)，5.08(m，2H)，5.51(s，2H)，6.95～7.92(m，15H)，8.51(d，J＝8.00Hz，1H)。

实施实例13

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-α-甲基苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-(N-三苯甲基)-四唑(8c)的制备

投料和实施方法同实施例11，分离产率为81.5％。(c1.0，CHCl₃)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.97(t，J＝7.20Hz，3H)，1.30(d，J＝7.20Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.50(s，3H)，2.75(t，J＝7.60Hz，2H)，3.11(m，1H)，3.45(m，1H)，3.77(m，1H)，5.23(s，2H)，6.64～7.55(m，15H)，7.81(d，J＝7.60Hz，1H)。

实施实例14

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-α-甲基苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-(N-三苯甲基)-四唑(8d)的制备

投料和实施方法同实施例11，分离产率为75.5％。(c1.0，CHCl₃)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.00(t，J＝7.20Hz，3H)，1.32(d，J＝7.20Hz，3H)，1.81(m，2H)，2.54(s，3H)，2.83(t，J＝7.60Hz，2H)，3.08(m，1H)，3.45(m，1H)，3.78(m，1H)，5.27(s，2H)，6.47～7.56(m，15H)，7.88(d，J＝7.60Hz，1H)。

实施实例15

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-1-苯基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-(N-三苯甲基)-四唑(8e)的制备

向10ml的单口烧瓶中加入4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-(N-三苯甲基)-四唑(8a)285mg(0.35mmol)，用4mL四氢呋喃溶解，将反应体系置于冰浴中，加入21mg NaH(0.525mmol 60％含量)，搅拌5h后加入碘甲烷75mg(0.525mmol)，2h后停止反应；减压蒸除四氢呋喃，然后用20mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水(3×10mL)洗有机相，无水硫酸钠干燥，柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)分离得到240mg白色泡沫晶体，分离产率为82.8％。熔点：87～90℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.20Hz，3H)，1.77(m，2H)，2.59(s，3H)，2.75(t，J＝7.60Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.73(m，2H)，5.19(s，2H)，5.35(t，1H)，6.78～7.53(m，15H)，7.83(d，J＝8.40Hz，1H)。

实施实例16

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-1-苯基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-(N-三苯甲基)-四唑(8f)的制备

投料和实施方法同实施例15，分离产率为83.9％。熔点：92～96℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(t，J＝7.60Hz，3H)，1.72(m，2H)，2.55(s，3H)，2.69(t，J＝7.60Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.73(m，2H)，5.10(s，2H)，5.35(m，1H)，6.74～7.60(m，15H)，7.78(d，J＝7.60Hz，1H)。

实施实例17

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(9a)的制备

取4′-[(4-甲基-2-丙基-N-(S-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸甲酯(6a)380mg，用8mL甲醇溶解，加入NaOH(500mg)水溶液5mL，加热回流3h，停止反应，冷却至常温后蒸除溶剂，加入10mL水，成澄清溶液，滴加10％HCl至pH＝5，析出白色沉淀，过滤得到白色固体。柱色谱(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝20∶1)分离得到白色晶体233mg，分离产率为77.6％。熔点：137～139℃。(c 1.0，DMSO)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.92(t，J＝7.56Hz，3H)，1.75(m，2H)，2.51(s，3H)，2.79(t，J＝7.50Hz，2H)，3.59(m，2H)，5.00(m，1H)，5.46(s，2H)，6.93～7.82(m，15H)，8.56(d，J＝7.56Hz，1H)，12.72(br，1H)。MS(ESI)：m：z＝548.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₄H₃₃N₃O₄)计算值(％)：C，74.43；H，6.25；N，7.66；实测值(％)：C，74.27；H，6.22；N，7.63。

实施实例18

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(9b)的制备

投料和实施方法同实施例17，分离产率为80.0％。熔点：128～130℃。(c 1.0，DMSO)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.94(t，J＝7.20Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.58(s，3H)，2.81(t，J＝7.60Hz，2H)，3.70(m，2H)，5.08(m，1H)，5.57(s，2H)，7.19～7.92(m，15H)，8.52(d，J＝8.00Hz，1H)，12.75(br，1H)。MS(ESI)：m：z＝548.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₄H₃₃N₃O₄)计算值(％)：C，74.43；H，6.25；N，7.66；实测值(％)：C，74.22；H，6.24；N，7.59。

实施实例19

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-α-甲基苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(9c)的制备

投料和实施方法同实施例17，产率为75.2％。熔点：136～138℃。(c1.0，DMSO)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.94(t，J＝7.20Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.75(m，2H)，2.54(s，3H)，2.83(t，J＝7.60Hz，2H)，3.06(m，1H)，3.38(m，2H)，5.54(s，2H)，7.15～7.81(m，15H)，8.36(t，J＝5.60Hz，1H)，12.73(br，1H)。MS(ESI)：m：z＝546.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₄H₃₃N₃O₄)计算值(％)：C，76.90；H，6.64；N，7.69；实测值(％)：C，76.75；H，6.63；N，7.67。

实施实例20

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-α-甲基苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(9d)的制备

投料和实施方法同实施例17，产率为76.3％。熔点：146～148℃。(c1.0，DMSO)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.96(t，J＝7.60Hz，3H)，1.23(d，J＝7.2Hz，3H)，1.77(m，2H)，2.56(s，3H)，2.85(t，J＝7.20Hz，2H)，3.08(m，1H)，3.38(m，2H)，5.56(s，2H)，7.17～7.83(m，15H)，8.38(t，J＝5.60Hz，1H)，12.76(br，1H)。MS(ESI)：m：z＝546.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₄H₃₃N₃O₄)计算值(％)：C，76.90；H，6.64；N，7.69；实测值(％)：C，76.67；H，6.58；N，7.61。

实施实例21

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-1-苯基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-3-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(9e)的制备

投料和实施方法同实施例17，分离产率为75.9％。熔点：163～165℃。(c 1.0，DMSO)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.89(t，J＝7.20Hz，3H)，1.78(m，2H)，2.60(s，3H)，2.84(t，J＝7.20Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.57(m，1H)，3.73(t，1H)，5.31(m，1H)，5.58(s，2H)，7.08～7.92(m，15H)，8.69(d，J＝8.00Hz，1H)，12.74(br，1H)。MS(ESI)：m：z＝562.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₅H₃₅N₃O₄)计算值(％)：C，74.71；H，6.45；N，7.47；实测值(％)：C，74.52；H，6.43；N，7.49。

实施实例22

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-1-苯基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-3-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲酸(9f)的制备

投料和实施方法同实施例17，分离产率为74.7％。熔点：156～158℃。(c 1.0，DMSO)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.96(t，J＝7.60Hz，3H)，1.78(m，2H)，2.60(s，3H)，2.82(t，J＝7.60Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.58(m，1H)，3.73(t，1H)，5.30(m，1H)，5.59(s，2H)，7.08～7.93(m，15H)，8.69(d，J＝8.40Hz，1H)，12.74(br，1H)。MS(ESI)：m：z＝562.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₅H₃₅N₃O₄)计算值(％)：C，74.71；H，6.45；N，7.47；实测值(％)：C，74.16；H，6.43；N，7.41。

实施实例23

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-四唑(10a)的制备

取4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-(N-三苯甲基)-四唑(8a)1.30g，用40mL(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝1∶1)混合溶液溶解，然后加入甲酸4mL，40℃下反应6h；停止反应，冷却至常温后蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯30mL萃取2次，10％NaOH溶液洗有机相，无水硫酸钠干燥。柱色谱(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝20∶1)分离得到固体760mg，分离产率为83.2％。熔点：165～168℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.92(t，J＝7.60Hz，3H)，1.71(m，2H)，2.57(s，3H)，2.76(t，J＝7.20Hz，2H)，3.68(m，2H)，5.06(m，2H)，5.53(s，2H)，6.98～7.95(m，15H)，8.57(d，J＝8.00Hz，1H)。MS(ESI)：m：z＝572.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₄H₃₃N₇O₂)计算值(％)：C，71.31；H，5.98；N，17.12；实测值(％)：C，71.18；H，5.96；N，17.05。

实施实例24

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-羟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-四唑(10b)的制备

投料和实施方法同实施例23，分离产率为73.2％。熔点：152～154℃。(c 1.0，CHCl3)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.92(t，J＝7.20Hz，3H)，1.72(m，2H)，2.57(s，3H)，2.76(t，J＝7.60Hz，2H)，3.68(m，2H)，5.08(m，2H)，5.51(s，2H)，6.95～7.92(m，15H)，8.51(d，J＝8.00Hz，1H)。MS(ESI)：m：z＝572.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₄H₃₃N₇O₂)计算值(％)：C，71.31；H，5.98；N，17.12；实测值(％)：C，71.10；H，5.95；N，17.14。

实施实例25

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-α-甲基苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-四唑(10c)的制备

投料和实施方法同实施例23，分离产率为77.2％。熔点：143～145℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.97(t，J＝7.20Hz，3H)，1.30(d，J＝7.20Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.50(s，3H)，2.75(t，J＝7.60Hz，2H)，3.11(m，1H)，3.45(m，1H)，3.77(m，1H)，5.23(s，2H)，6.64～7.55(m，15H)，7.81(d，J＝7.60Hz，1H)。MS(ESI)：m：z＝570.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₅H₃₅N₇O)计算值(％)：C，73.66；H，6.36；N，17.18；实测值(％)：C，73.29；H，6.25；N，16.95。

实施实例26

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-α-甲基苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-四唑(10d)的合成

投料和实施方法同实施例23，分离产率为80.1％。熔点：152～154℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.00(t，J＝7.20Hz，3H)，1.32(d，J＝7.20Hz，3H)，1.81(m，2H)，2.54(s，3H)，2.83(t，J＝7.60Hz，2H)，3.08(m，1H)，3.45(m，1H)，3.78(m，1H)，5.27(s，2H)，6.47～7.56(m，15H)，7.88(d，J＝7.60Hz，1H)。MS(ESI)：m：z＝570.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₅H₃₅N₇O)计算值(％)：C，73.66；H，6.36；N，17.18；实测值(％)：C，73.38；H，6.45；N，17.13。

实施实例27

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(R-1-苯基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-四唑(10e)的合成

投料和实施方法同实施例23，分离产率为74.2％。熔点：140～143℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：0.96(t，J＝7.20Hz，3H)，1.77(m，2H)，2.59(s，3H)，2.75(t，J＝7.60Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.73(m，2H)，5.19(s，2H)，5.35(t，1H)，6.78～7.53(m，15H)，7.83(d，J＝8.40Hz，1H)。MS(ESI)：m：z＝586.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₅H₃₅N₇O₂)计算值(％)：C，71.65；H，6.18；N，16.71；实测值(％)：C，71.40；H，6.21；N，16.66。

实施实例28

4′-[(4-甲基-2-丙基-N-2-(S-1-苯基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺-3-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-四唑(10f)的合成

投料和实施方法同实施例23，分离产率为78.9％。熔点：152～153℃。(c 1.0，CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(t，J＝7.60Hz，3H)，1.72(m，2H)，2.55(s，3H)，2.69(t，J＝7.60Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.73(m，2H)，5.10(s，2H)，5.35(m，1H)，6.74～7.60(m，15H)，7.78(d，J＝7.60Hz，1H)。MS(ESI)：m：z＝586.3(M+H)⁺。元素分析(C₃₅H₃₅N₇O₂)计算值(％)：C，71.65；H，6.18；N，16.71；实测值(％)：C，71.53；H，6.18；N，16.60。

Claims

1.一种手性[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表：

其中，X为羧基或四唑基。

2.按权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：

(1)按如下合成路线制备出所需要的化合物

4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺类化合物的合成

联苯羧酸类化合物的合成

联苯四唑类化合物的合成

(2)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。

3.权利要求1所述的化合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。