CN105473552B - 用于产生吡咯衍生物及其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供产生具有优秀的盐皮质激素受体拮抗活性的吡咯衍生物的阻转异构体及其中间体的方法。使用由(B)[其中R1表示C1‑C4烷基，且R2表示2‑羟乙基或羧甲基]表示的化合物作为生产中间体生产吡咯衍生物的阻转异构体的方法。

Description

用于产生吡咯衍生物及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及产生具有优秀的盐皮质激素受体拮抗活性的吡咯衍生物的阻转异构体及其生产中间体的方法。
背景技术
盐皮质激素受体（MR）（醛固酮受体）已知在调节体内电解质平衡和血压中发挥重要作用，并且具有甾体结构的MR拮抗剂诸如螺内酯和依普利酮已知可用于治疗高血压和心力衰竭。
在PTL 1中公开了1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺，其为吡咯衍生物。此外，在PTL 2中公开了其阻转异构体并且已知可用于治疗高血压、糖尿病肾病等。
引用列表
专利文献
PTL 1:WO 2006/012642 (美国专利申请号US 2008-0234270)
PTL 2:WO 2008/126831 (美国专利申请号US 2010-0093826)。
发明概述
技术问题
用于药品的物质需要具有尤其严格的高纯度，从而不会由于其杂质而引起不可预期的副作用（例如毒性等）。此外，在其工业生产方法（大规模生产方法）中，杂质需要通过更简单的操作来去除。
此外，重要的是药物物质或生产中间体可以储存长时期同时维持其品质。在其中需要在低温条件下储存此类物质的情况下，需要大规模的冷藏设施用于维持品质，并且因此，发现可以在室温或更高温度下储存的稳定晶体在工业上是意义重大的。
在这样的情况下，本发明人进行了充分研究以开发这样的方法，所述方法通过使用工业上更有利的具有较低环境影响的操作方法以更高产率生产具有更高品质的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(下文有时称为“化合物(A)”)（其为具有优秀的MR拮抗活性的吡咯衍生物的阻转异构体）的方法的大量研究。结果是，他们发现了用于有效地拆分新颖的合成中间体的阻转异构体的方法，并且基于该发现，他们建立了通过使用工业上有利的操作用于以高产率生产具有高品质的吡咯衍生物的阻转异构体的方法，并因此完成了本发明。
问题的解决方案
本发明人大量研究了1-(2-羟乙基)4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺（其为具有优秀的盐皮质激素受体拮抗活性的吡咯衍生物）的阻转异构体的生产中间体，以及生产其从而改进溶解性、纯度、稳定性等的有效方法，用于增强吡咯衍生物的阻转异构体的医疗有用性。
下文中，将详细描述本发明。
本发明涉及：
(1) 由下式（B）表示的吡咯化合物:
[化学式1]
[其中R1 表示C1-C4烷基，且R2 表示2-羟乙基或羧甲基];
(1-2) 根据以上(1)的吡咯化合物，其中R1 为乙基;
(1-3) 根据以上(1)的吡咯化合物，其中R2 为2-羟乙基;
(1-4) 根据以上(1)的吡咯化合物，其中R2 为羧甲基;
(1-5) (S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸;
(2) 由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯:
[化学式2]
(3) 生产由下式(Ib)表示的化合物的方法:
[化学式3]
[其中R1 表示C1-C4烷基]，其特征在于使用选自脂肪酶和蛋白酶的一种酶在酰基供体存在的情况下在溶剂中拆分下式(IB)的阻转异构体:
[化学式4]
(4) 生产由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的方法:
[化学式5]
其特征在于使用选自脂肪酶和蛋白酶的一种酶在酰基供体存在的情况下在溶剂中拆分(RS)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的阻转异构体；
(5) 根据上文（3）或（4）的方法，其中所述酶为脂肪酶；
(6) 根据上文（3）或（4）的方法，其中所述酶为固定化的脂肪酶；
(6-1) 根据上文（6）的方法，其中所述固定化的脂肪酶为选自Chirazyme L-2、Chirazyme L-2载体固定的C3、Chirazyme L-6假单胞菌属种和Novozyme 435的一种固定化的脂肪酶；
(6-2) 根据选自上文（4）至（6）中任一项的方法，其中所述酰基供体为丙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯或月桂酸乙烯酯；
(7) 根据上文（3）或（4）的方法，其中所述溶剂为有机溶剂；
(8) 拆分以下通式(C)的阻转异构体的方法:
[化学式6]
[其中R1 表示C1-C4烷基]，其特征在于使用光活性胺；
(9) 根据上文（8）的方法，其中所述光活性胺为选自以下化合物的一种化合物：
[化学式7]
(10) 根据上文（8）的方法，其中所述光活性胺为(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺;
(11) 生产以下中间体化合物(Ia)的方法:
[化学式8]
包括:
(i) 通过使用光活性胺在溶剂中拆分以下化合物(C)获得期望的阻转异构体的光活性胺盐的步骤:
[化学式9]
(ii) 在盐酸条件下从（i）中获得阻转异构体的光活性胺盐中去除光活性胺的步骤；和
(iii) 使用还原剂还原（ii）中获得的阻转异构体的步骤；
(12) 生产(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的方法，其包括以下步骤：
(i) 通过使用光活性胺将(RS)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸在溶剂中拆分获得(S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸的光活性胺盐；
(ii) 在酸性条件下去除光活性胺；和随后
(iii) 使用还原剂进行还原；
(13) 根据上文（11）或（12）的方法，其中所述还原剂为硼氢化钠；
(14) 根据选自上文（11）至（13）中任一项的方法，其中所述光活性胺为奎宁、辛可宁或R-1-(1-萘基)乙胺；
(15) 根据选自上文（11）至（13）中任一项的方法，其中所述光活性胺为辛可宁；
(16) 根据选自上文（11）至（15）中任一项的方法，其中所述溶剂为有机溶剂；
(17) 生产以下化合物(A)的方法:
[化学式10]
其特征在于使由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯：
[化学式11]
与4-(甲磺酰基)苯胺在选自金属醇盐和格氏试剂的一种试剂存在的情况下反应；
(18) 根据上文（17）的生产方法，其中所述试剂为格氏试剂；
(18) 根据上文（17）的生产方法，其中所述格氏试剂为乙基溴化镁；
(19) 由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯:
[化学式13]
其为生产以下化合物(A)的中间体:
[化学式12]
(20-0) 由以下化合物(C)表示的吡咯化合物或其阻转异构体：
[化学式14]
[其中R1 表示与上文所述相同的含义], 其为生产(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的中间体；
(20-1) (S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸的光活性胺盐，其为生产(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H吡咯-3-甲酰胺的中间体；
(20-2) 根据上文(20-1)的盐，其中所述光活性胺为选自辛可宁、奎宁和(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的一种化合物；和
(20-3) 根据上文（20-1）的盐，其中所述光活性胺为(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺;
由下式(A)表示的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺:
[化学式15]
在本说明书中有时称为化合物（A）。
如本文所用的“脂肪酶”的实例包括脂肪酶AK “Amano” 20、脂肪酶A “Amano” 6、脂肪酶AS “Amano”、来源自南极假丝酵母（Candida Antarctica）B型的脂肪酶、来源自假单胞菌属种的脂肪酶。脂肪酶优选为来源自假单胞菌属种的脂肪酶。
如本文所用的“固定化的脂肪酶”是进入这样的状态的脂肪酶，其中所述脂肪酶的催化活性通过将脂肪酶固定在树脂上或将脂肪酶限制在小的空间内从而将其转化固体形式而得到维持，并且其实例包括Chirazyme L-2和使用来源自南极假丝酵母B型的脂肪酶的Chirazyme L-2载体固定的C3 (Roche)和Chirazyme L-6假单胞菌属种和使用来源自假单胞菌属种的脂肪酶的Novozyme 435。固定化的脂肪酶优选为Novozyme 435。
如本文所用的“蛋白酶”的实例包括蛋白酶N “Amano”和Proleather FG “Amano”，并且此外，蛋白酶优选为蛋白酶N “Amano”。
如本文所用的“光活性胺”优选为具有不对称点的胺化合物，诸如奎宁、辛可宁、(R)-1-(1-萘基)乙胺、(R)-(+)-1-(4氯苯基)乙胺或(R)-(+)-1-苯基乙胺，更优选为奎宁、辛可宁或(R)-1-(1萘基)乙胺，且尤其优选为辛可宁。
如本文所用的“金属醇盐”优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钾。
如本文所用的“C1-C4烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基。作为R1的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丁基，更优选为乙基。
R1 优选为甲基、乙基、正丙基或异丁基，更优选为乙基。
R2 优选为2-羟乙基。
由上文通式（B）表示的化合物优选为由上式（Ia）表示的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯或(S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸，更优选为(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。
使用本发明的生产中间体化合物生产化合物（A）的方法将在下文详细描述。
化合物（A）可以通过使用已知化合物作为起始材料并使用本发明的以下生产方法和中间体来生产。
步骤A:中间体化合物（IV）的生产
[化学式16]
步骤B：中间体化合物（Ia）的生产
[化学式17]
步骤C:通过中间体化合物（IIa）生产中间体化合物（Ia）
[化学式18]
步骤D:化合物（A）的生产
[化学式19]
在下文中，将描述各步骤。
(步骤A-1)
该步骤是通过使2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮（其为已知物质）与氰乙酸乙酯在碱存在的情况下反应来生产化合物（V）的步骤。
作为溶剂，使用不抑制反应并且溶解起始材料至一定程度的有机溶剂。溶剂优选为酰胺诸如甲基乙酰胺。
碱的实例包括碱金属碳酸盐诸如碳酸钾。
反应温度为0℃至100℃，优选40℃至60℃。
反应试剂为0.5至12小时，优选1至3小时。
(步骤A-2)
该步骤为通过使化合物（V）环化以形成吡咯环来生产化合物（IV）的步骤。
作为溶剂，使用不抑制反应并且溶解起始材料至一定程度的有机溶剂。溶剂优选为芳族烃诸如甲苯。
作为试剂，优选在亚硫酰氯存在的情况下吹入氯化氢气体，且可以进一步添加浓硫酸。
反应温度为0℃至40℃，优选室温。
反应试剂为1至30小时，优选10至20小时。
(步骤B-1)
该步骤为通过去除化合物（IV）的氯基团来生产化合物（III）的步骤。
作为溶剂，使用水和不抑制反应并且溶解起始材料至一定程度的有机溶剂的混合的溶剂。溶剂优选为乙醇、四氢呋喃和水的混合溶剂。
作为试剂，优选甲酸钠和5％钯碳催化剂。
反应温度为0℃至100℃，优选40℃至60℃。
反应试剂为0.5至12小时，优选0.5至2小时。
(步骤B-2)
该步骤为通过在碱存在的情况下将羟乙基引入到化合物（III）的吡咯基的氮原子上来生产化合物（I）的步骤。
作为溶剂，使用不抑制反应并且溶解起始材料至一定程度的有机溶剂。溶剂优选为酰胺诸如N,N-二甲基乙酰胺。
碱的实例包括金属醇盐诸如叔丁醇钾和有机碱诸如4-二甲基氨基吡啶。
用于引入羟乙基的试剂优选为溴乙醇或碳酸乙烯酯。
作为碱和用于引入羟乙基的试剂的组合，优选4-二甲基氨基吡啶和碳酸乙烯酯的组合。
反应温度为室温至150℃，优选100℃至120℃。
反应试剂为1至20小时，优选5至15小时。
(步骤B-3)
该步骤为通过在酰基供体存在的情况下经搅拌上述化合物（I）和脂肪酶或蛋白酶来光学拆分阻转异构体而获得化合物（Ia）的步骤。
该方法通常在溶剂中进行。溶剂优选为酮诸如丙酮或甲基异丁基酮，乙酸酯诸如乙酸异丙酯或腈诸如乙腈，更优选为腈诸如乙腈。
在该方法中的脂肪酶的实例包括酶诸如脂肪酶AK “Amano” 20、脂肪酶A “Amano”6、和脂肪酶AS “Amano”、和固定化的脂肪酶诸如Chirazyme L-2、Chirazyme L-2载体固定的C3、Chirazyme L-6假单胞菌属种和Novozyme 435。脂肪酶优选为Novozyme 435。
在该方法中待使用的酶的量优选为关于1 g底物0.005 g至1 g酶，优选1 g酶，并且待使用的固定化的脂肪酶的量优选为关于化合物（I）0.005至1当量。
在该方法中的蛋白酶优选为N “Amano”。
在该方法中的酰基供体优选为丙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯等，且尤其优选丙酸乙烯酯。
反应温度为0℃至50℃，优选室温。
获得的阻转异构体的对映体过量可以根据常规方法测定。
(步骤C-1)
该步骤为通过在碱存在的情况下使用溴乙酸乙酯将羧甲基引入到化合物（III）的吡咯基的氮原子上来生产化合物（II）的步骤。
作为溶剂，使用不抑制反应并且溶解起始材料至一定程度的有机溶剂。溶剂优选为酰胺诸如N,N-二甲基乙酰胺。
碱的实例包括金属醇盐诸如叔丁醇钾。
反应温度为0℃至100℃，优选10℃至室温。
反应试剂为0.5至12小时，优选1至3小时。
(步骤C-2)
该步骤是通过在溶剂中经搅拌化合物（II）和光活性胺来光学拆分阻转异构体而生产化合物（IIa）的步骤。
该方法通常在溶剂中进行。溶剂优选为乙酸酯、腈、酮和醚，或选自其中的溶剂与水的混合溶剂，更优选为叔丁基甲基醚或二异丙基醚。
在该方法中，光活性胺优选为选自奎宁、辛可宁、R-1-(1-萘基)乙胺、R-(+)-1-(4-氯苯基)乙胺和R-(+)-1-苯基乙胺的一种化合物，更优选为R-1-(1-萘基)乙胺、奎宁或辛可宁。
在该方法中待使用的光活性胺的量优选为关于化合物（II）0.5当量。
反应温度为室温至50℃，优选50℃。
获得的阻转异构体的非对映体过量可以根据常规方法测定。
在该步骤中获得的化合物（IIa）的胺盐还可以使用酸转化为游离形式。在这时使用的酸并无特别限制，只要其为通常用于去除胺盐的酸（无机酸诸如盐酸）。
(步骤C-3)
该步骤为通过在三氟化硼存在的情况下使用还原剂将化合物（IIa）的羧甲基还原为羟乙基来生产化合物（Ia）的步骤。
作为溶剂，使用水和不抑制反应并且溶解起始材料至一定程度的有机溶剂的混合的溶剂。溶剂优选为酯诸如乙酸乙酯和水的混合溶剂。
还原剂并无特别限制，只要其是还原羧基为羟甲基的试剂，但优选为碱金属硼氢化物，诸如硼氢化钠。
反应温度为0℃至100℃，优选室温。
反应试剂为0.5至12小时，优选0.5至2小时。
(步骤D-1)
该步骤为在格氏试剂存在的情况下通过将化合物（Ia）与4-(甲磺酰基)苯胺反应来生产化合物（A）的步骤。
作为溶剂，使用不抑制反应并且溶解起始材料至一定程度的有机溶剂。溶剂优选为醚诸如四氢呋喃。
格氏试剂优选为乙基溴化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁、甲基溴化镁或苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，更优选为乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
反应温度为室温至150℃，优选60℃至100℃。
反应试剂为0.5至5小时，优选0.5至2小时。
在该步骤中，化合物（A）还可以通过将化合物（Ia）与4-(甲磺酰基)苯胺在金属醇盐（诸如叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钾）存在的情况下反应来产生。
作为反应溶剂，使用不抑制反应并且溶解起始材料至一定程度的有机溶剂。溶剂优选为四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺。
反应温度为室温至70℃，优选40℃至70℃。
反应试剂为0.5至5小时，优选1至2小时。
由下式（B）表示的吡咯化合物的外消旋物:
[化学式20]
[其中R1 表示C1-C4烷基，且R2 表示2-羟乙基或羧甲基]可以根据上述步骤A和B来产生。
由下式（IB）表示的化合物:
[化学式21]
[其中R1 表示C1-C4烷基]可以通过在常规条件下烷基化实施例6中产生的(RS)-1-(2-羟乙基)-4-甲基5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸酯来产生。
完成上述各步骤的反应后，根据常规方法从反应混合物收集目标化合物。例如，将反应混合物合适地中和，或者在其中存在不溶物质的情况下，在通过过滤去除不溶物质后，向其添加与水不混溶的有机溶剂诸如乙酸乙酯，随后为用水等洗涤。随后，分离含有目标化合物的有机层并经无水硫酸镁等干燥，并随后，将溶剂蒸馏出，由此可获得目标化合物。
如需要，可以通过常规方法分离并纯化因此获得的目标材料，例如，通过合适地组合重结晶、再沉淀、或常规用于分离和纯化有机化合物的方法，例如，使用合成吸附剂的方法诸如吸附柱层析或分配柱层析，使用离子交换层析、或使用硅胶或烷基化硅胶的正相或反相柱层析的方法，并用合适洗脱液进行洗脱。
根据本发明获得的化合物（A）可用于药物组合物或含有化合物（A）作为活性组分的药物组合物中。
含有化合物（A）作为活性组分的药物组合物优选以含有化合物（A）和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物的形式提供。本发明的药物的施用形式并无特别限制，并且药物可以口服或肠胃外施用，但优选口服施用。
含有化合物（A）作为活性组分的药物组合物含有化合物（A）和药学上可接受的载体，并且可以以任何经静脉内注射、肌内注射、皮下注射等的各种注射的形式、或者经任何诸如口服施用或经皮施用的各种方法的形式来施用。药学上可接受的载体指药学上可接受的材料（例如，赋形剂、稀释剂、添加剂、溶剂等），其参与化合物（A）从给定器官或内脏转运至另一器官或内脏。
作为制备制剂的方法，根据施用方法选择合适制剂（例如口服制剂或注射），并且可以通过用于各种制剂的常规使用的制备方法来制备。口服制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和油状或水性混悬剂。在注射的情况下，稳定剂、防腐剂、增溶剂等也可以用于制剂中。还可以通过将可以含有此类药物助剂等的溶液置于容器内随后通过冷冻干燥等来形成作为使用前制备的制剂的固体制剂。此外，单一剂量可以包装在一个容器内，或者多个剂量可以包装在一个容器内。
固体制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂和锭剂。这些固体制剂可以包含药学上可接受的添加剂连同化合物（A）。添加剂的实例包括填充剂、扩张剂、粘合剂、崩解剂、溶解增强剂、润湿剂、和润滑剂，并且固体制剂可以通过根据需要从中选择添加剂并混合来制备。
液体制剂的实例包括溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。这些液体制剂可以包含药学上可接受的添加剂连同化合物（A）。添加剂的实例包括悬浮剂和乳化剂，并且液体制剂可以通过根据需要从中选择添加剂并混合来制备。
例如，在片剂的情况下，在整个药物组合物中，粘合剂的含量通常为1-10重量份（优选2-5重量份），崩解剂的含量通常为1-40重量份（优选5-30重量份），润滑剂的含量通常为0.1-10重量份（优选0.5-3重量份），且流化剂的含量通常为0.1-10重量份（优选0.5-5重量份）。
含有化合物（A）作为活性组分的药物组合物可以施用给温血动物（尤其是人）。作为活性组分的化合物（A）或其药学上可接受的盐的剂量根据各种条件诸如患者的症状、年龄和体重而不同，然而，在例如口服施用的情况下，其可以以0.1 mg/人至20 mg/人（优选0.5 mg/人至5 mg/人）的单一剂量每日一至六次（取决于症状）施用于人。
本发明的有利效果
根据本发明，提供用于生产具有盐皮质激素受体拮抗活性的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 (化合物(A))及其生产中间体化合物的方法。根据本发明获得的化合物（A）具有优秀的稳定性并可用作药物诸如抗高血压药。
实施方案描述
下文中，本发明将通过显示本发明的实施例等来更加具体描述，然而，本发明的范围不受其限制。
实施例
(实施例1) 2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷1-酮
[化学式22]
向1-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮 (75 g (370 mmol))添加叔丁基甲基醚(750mL)和溴(1.18 g (7.4 mmol))。所得的混合物在15-30℃搅拌约30分钟，并在确认溴的颜色消失后，将混合物冷却至0-5℃。在维持温度为0-10℃时，向其加入溴(59.13 g (370mmol))，并搅拌所得的混合物。搅拌混合物约2.5小时后，向其添加10 w/v%的碳酸钾水溶液（300 mL）同时维持温度在0-25℃，并向其进一步添加亚硫酸钠(7.5 g)，随后加热至20-30℃。将该溶液进行液体分离，并向获得的有机层中加入水（225 mL）以洗涤有机层。随后，在减压下浓缩有机层，由此获得标题化合物的叔丁基甲基醚溶液(225 mL)。
(实施例2) 2-氰基-3-甲基-4-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸乙酯
[化学式23]
向实施例1中获得的2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮/叔丁基甲基醚溶液(220 mL)顺序添加二甲基乙酰胺(367 mL)、氰基乙酸乙酯(53.39 g (472 mmol))和碳酸钾(60.26 g (436 mmol))，并将所得混合物加热至45-55℃并搅拌。搅拌混合物约2小时后，将混合物冷却至20-30℃，并随后向其添加水(734 mL)和甲苯(367 mL)以实现萃取。随后，向所获的有机层中添加水（513 mL）以洗涤有机层（洗涤进行两次）。随后，在减压下浓缩获得的有机层，由此获得标题化合物的甲苯溶液(220 mL)。
(实施例3) 2-氯-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
[化学式24]
在20-30℃向通过实施例2的生产方法获得的2-氰基-3-甲基-4-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸乙酯的甲苯溶液(217 mL)添加乙酸乙酯(362 mL)和亚硫酰氯(42.59 g(358 mmol))，并将所获的混合物冷却至-10-5℃。随后，向混合物中吹入氯化氢气体(52.21g (1432 mmol))，并向其进一步加入浓硫酸(17.83 g (179 mmol))，并将所获的混合物加热并在15-30℃下搅拌。将混合物搅拌约20小时后，向其添加乙酸乙酯（1086 mL）随后加热至30-40℃，并向其添加水(362 mL)，并随后，将所获的混合物进行液体分离。向通过液体分离获得的有机层中添加水（362 mL），随后液体分离，并随后，向其添加5 w/v%的碳酸氢钠水溶液（362 mL），随后液体分离。
随后，在减压下浓缩有机层，并且向其进一步添加甲苯（579 ml），随后在减压下浓缩，并随后，向其添加甲苯（72 mL），并将所获的混合物冷却至0-5℃。将混合物搅拌约2小时后，将沉积的晶体过滤并用冷却至0-5℃的甲苯（217 mL）洗涤。将获得的湿润的晶体产物在减压下在40℃下干燥，由此获得标题化合物(97.55 g, 产率:82.1%)。
(实施例4) 4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]1H-吡咯-3-甲酸乙酯
[化学式25]
室温下向通过实施例3的生产方法获得的2-氯-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(97.32 g (293 mmol))添加乙醇(662 mL)、四氢呋喃(117 mL)、水(49mL)、甲酸钠(25.91 g (381 mmol))和5%钯碳催化剂(水含量:52.1%, 10.16 g)，并将所获的混合物加热至55-65℃并搅拌。混合物搅拌约1小时后，将混合物冷却至40℃或更低温度，并向其添加四氢呋喃(97 mL)和助滤剂(KC Flock, Nippon Paper Industries) (4.87g)。随后，过滤催化剂，并将残余物用乙醇（389 mL）洗涤。合并滤液和用于洗涤的乙醇溶液，并将合并的溶液在减压下浓缩。随后，向其添加水（778 mL）并将混合物在20-30℃下搅拌0.5小时或更长时间。将沉积的晶体过滤并用乙醇/水= 7/8 (292 mL)的混合溶液洗涤。将因此获得的湿润的晶体产物在减压下在40℃下干燥，由此获得标题化合物(86.23 g, 产率:98.9%)。
(实施例5) (S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
(5-1) 生产方法1
(5-1-1) (RS)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
[化学式26]
室温下向通过实施例4的生产方法获得的4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]1H-吡咯-3-甲酸乙酯(65.15 g (219 mmol))顺序添加N,N-二甲基乙酰胺(261 mL)、碳酸乙烯酯(28.95 g (328.7 mmol))和4-二甲基氨基吡啶(2.68 g (21.9 mmol))，并将所获的混合物加热至105-120℃并搅拌。搅拌混合物约10小时后，将混合物冷却至20-30℃，并向其添加甲苯(1303 mL)和水(326 mL)，并萃取有机层。随后，向有机层中添加水（326 mL）以洗涤有机层（洗涤进行三次）。在减压下浓缩获得的有机层，并向其添加乙醇（652 mL），并在减压下进一步浓缩所获的混合物。随后，向其添加乙醇（130 mL），由此获得标题化合物的乙醇溶液（326 mL）。
(5-1-2) (S)- 1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
通过向其添加乙腈(50 mL)溶解根据(5-1-1)产生的(RS)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(5.00 g (14.6 mmol))后，向其添加丙酸乙烯酯(4.8 mL (43.9 mmol))和固定化的脂肪酶Novozyme 435 (Novozymes Japan Ltd.) (50mg)，并将所获的混合物在20-30℃下搅拌约7小时。搅拌后，将固定化的脂肪酶过滤掉，并将滤液在减压下浓缩。随后，通过向其添加甲苯（25 mL）溶解浓缩的残余物，并随后，向其添加硅胶(例如, 60N, Kanto Chemical Co., Inc., 球状且中性的, 使用40-50 μm目)(10.00 g)，并将所获的混合物搅拌约1小时。搅拌后，将硅胶用甲苯（50 mL）过滤（将该滤液丢弃），并随后，将硅胶用乙酸乙酯（50 mL）洗涤，并将获得的滤液在减压下浓缩。随后，向获得的浓缩残余物中，向其添加甲苯（10 mL）和乙基环己烷（10 mL），并将所获的混合物冷却至-17至-15℃，并搅拌0.5小时或更长时间。随后，向其缓慢加入乙基环己烷（100 mL）同时保持温度于-17至-5℃，并将所获的混合物搅拌1小时或更长时间。过滤所获的晶体并用冷却至-17至-15℃的乙基环己烷（10 mL）洗涤，并将获得的湿润的晶体产物在减压下干燥，由此获得标题化合物（1.16 g）(产率：23.2%)。获得的晶体的对映体过量为约92.4% ee (根据实施例5-1-3计算的)。
(5-1-3) 用于对映体过量的HPLC测定方法
收集约10 mg样品并用流动相稀释至10 mL，由此制备样品溶液。
柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (4.6 mm I.D.×250 mm)
流动相: 正己烷: 乙醇 = 95:5
检测：UV 254 nm
流速：约1.0 mL/min
柱温：约40℃的恒定温度
测量时间：约10 min 注射体积：5 μL。
根据下式使用S型（保留时间：约11 min）和R型（保留时间：约9 min）的峰面积比来计算对映体过量。
%ee = {[(标题化合物(S型)的峰面积比) - (R型的峰面积比)] ÷ [(标题化合物(S型)的峰面积比) + (R型的峰面积比)]} × 100。
(5-2) 生产方法2
(5-2-1) (RS)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸
[化学式27]
室温下向根据实施例4产生的4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]1H-吡咯-3-甲酸乙酯(20.00 g (67.3 mmol))添加N,N-二甲基乙酰胺(190 mL)，并且顺序地，使用N,N-二甲基乙酰胺(10 mL)向其添加叔丁醇钾(9.06 g (80.8 mmol))。所获的混合物冷却至约15℃后，向其添加溴乙酸乙酯(9.0 mL (80.8 mmol))。所获的混合物搅拌约1小时后，向其添加5 N的氢氧化钠水溶液（27 mL）和水（40 mL），并将所获的混合物在室温下搅拌约1小时。随后，向其添加水（300 mL）和乙酸乙酯（200 mL），并将所获的混合物搅拌，随后液体分离。向水层中添加乙酸乙酯（400 mL）和5 N盐酸（41 mL）以实现萃取，并将获得的有机层用水（100 mL）洗涤5次并用饱和的氯化钠溶液（100 mL）进一步洗涤，并随后经无水硫酸钠干燥。将不溶物质过滤掉，并将滤液在减压下浓缩，并将所获的残余物通过柱层析(硅胶200 g, 二氯甲烷/甲醇 = 100/0至9/1)纯化，由此获得(RS)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-yl]乙酸(22.49 g, (63.3 mmol, 产率: 94.1%))。
另一方面，在其中期望纯化的情况下，还可以通过使用二环己基胺来分离(RS)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸作为胺盐。例如，将(RS)-2-[4-乙氧基羰基3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸 (20.00 g(56.3 mmol))溶解于二异丙醚(600 mL)，并向其添加二环己基胺(10.21 g (56.3 mmol))。将所获的混合物在室温下搅拌约24小时后，将沉积的晶体过滤并用二异丙醚（100 mL）洗涤。将湿润的晶体产物在减压下干燥，由此获得(RS)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸二环己基胺盐(28.23 g (产率:93.5%))。
(5-2-2) (S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸辛可宁盐(表2中的条目4)
室温下通过向其添加叔丁基甲基醚(7.5 mL)将(RS)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸 (500.8 mg (1.41 mmol))溶解，并在室温下向其进一步添加辛可宁(207.8 mg (0.706 mmol))，并将所获的混合物搅拌约19小时。将沉积的晶体过滤并用叔丁基甲基醚(1.5 mL)洗涤。将湿润的晶体产物在减压下干燥，由此获得(S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸辛可宁盐(344.4 mg (产率:37.6%))。获得的晶体的非对映体过量为约94.8% de。
(5-2-3) 用于非对映体过量的HPLC测定方法
收集约10 mg样品并用流动相稀释至10 mL，由此制备样品溶液。
柱：DAICEL CHIRALCEL OD-RH (4.6 mm I.D.×150 mm)
流动相：流动相A: 0.1 v/v% 乙酸溶液：乙腈= 1:9
流动相B: 水：乙腈= 2:8
流动相A :流动相B = 1:1
检测：UV 254 nm
流速：约1.0 mL/min
柱温：约40℃的恒定温度
测量时间：约10 min
注射体积：5 μL。
根据下式使用S型（保留时间：约5 min）和R型（保留时间：约4 min）的峰面积比来计算非对映体过量。
%de = {[(标题化合物(S型)的峰面积比) - (R型的峰面积比)] ÷ [(标题化合物(S型)的峰面积比) + (R型的峰面积比)]} × 100。
(5-2-4) 光活性胺的作用
将(RS)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸(25 mg (0.07 mmol))溶解于二异丙醚(0.5 mL)中后，向其添加多种光活性胺的每一种（0.5当量），并将所获的混合物在室温下搅拌约19小时。搅拌后，将混合物离心，并将上清液中的非对映体过量通过HPLC测定。沉淀（晶体，目标化合物呈S型）的非对映体过量和产率从上清液的测量的值（溶解度和非对映体过量）计算，并显示于表1中。
[表1]
条目 光活性胺 上清液%de 沉淀%de 产率(%)
1 (R)-(+)-1-苯基乙胺 10 (R型) 7 (S型) 58.6
2 (R)-(+)-1-(4-氯苯基)乙胺 19 (R型) 22 (S型) 46.7
3 (R)-1-(1-萘基)乙胺 84 (R型) 85 (S型) 49.5
4 奎宁 67 (R型) 71 (S型) 48.7
5 辛可宁 76 (R型) 84 (S型) 47.3
在光活性胺中，在R-1-(1-萘基)乙胺、奎宁、和辛可宁的情况下观察到了高选择性。另一方面，在R-(+)-1-(对甲苯基)乙胺和辛可尼丁的情况下，获得作为沉淀的不同异构体（R型）。
随后，通过使用辛可宁（0.5当量），检查溶剂类型，并且结果显示于表2。溶剂的量为样品量的15倍（v/v），且搅拌时间为室温下约19小时。非对映体过量和产率的计算方法与用于表1的那些相同。
[表2]
条目 溶剂 %de 产率(%)
1 乙酸异丙酯 98.5 23.5
2 乙酸叔丁酯 97.6 26.3
3 环戊基甲基醚 97.1 30.7
4 叔丁基甲基醚 94.8 37.6
在各溶剂中，获得关于选择性的良好结果。
(5-2-5) (S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
室温下，向胺盐例如(S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸的R-1-(1-萘基)乙胺盐(101.3 mg (0.19 mmol))添加乙酸乙酯(2 mL)、水(0.5 mL)和1 N盐酸(0.23 mL)，并将所获的混合物搅拌，随后液体分离。用饱和氯化钠溶液（0.5 mL）洗涤有机层，并随后经无水硫酸钠干燥。将不溶物质过滤掉，并将滤液在减压下浓缩。通过向其添加四氢呋喃（1 mL）溶解残余物后，向其添加硼氢化钠(22 mg, 0.582mmol)，并将所获的混合物在室温下搅拌约1小时。随后，向其添加三氟化硼-醚络合物(0.0586 mL, 0.48 mmol)，并将所获的混合物搅拌约1小时。将反应混合物通过HPLC进行分析，标题化合物的生产比例为97.7％（HPLC峰面积比）。
(实施例6) (RS)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸
[化学式28]
室温下，向通过实施例5的生产方法获得的(RS)-1-(2-羟乙基)4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3甲酸乙酯/乙醇溶液的溶液(321 mL)添加水(128.6 mL)和氢氧化钠(21.4 g (519 mmol))，并将所获的混合物加热并在65-78℃下搅拌。搅拌约6小时后，将混合物冷却至20-30℃，并向其添加水（193 mL），并随后，用6 N盐酸调节混合物的pH至5.5-6.5，同时保持温度于20-30℃。向经调节pH的混合物中添加(RS)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸(6.4 mg)作为晶种，并进一步向其添加水（193 mL）。随后，将混合物冷却至0-5℃，并且再次地，用浓盐酸将混合物的pH调节至3-4，并将混合物搅拌约1小时。随后，将沉积的晶体过滤并用冷却至0-5℃的20％的乙醇水溶液（93 mL）洗涤。将因此获得的湿润的晶体产物在减压下在40℃下干燥，由此获得标题化合物(64.32 g,产率:95.0%)。
(实施例7) (S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸奎宁盐
(7-1) (S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸奎宁盐
将丙酮(1,150 mL)加入奎宁(21.23 g (65.5 mmol))中，并将所获的混合物加热并在回流(约50℃)下搅拌。确认奎宁溶解后，使用丙酮（82 mL）向其添加(RS)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸(41.00 g (130.9 mmol))。搅拌约1小时后，将所获的混合物缓慢冷却至0-5℃ (适当的冷却速率: 约0.3℃/min)并在该温度下搅拌约0.5小时。将所获的晶体过滤并用冷却至0-5℃的丙酮(205 mL)洗涤，由此获得标题化合物的粗的湿润的晶体产物（59.52 g）（当粗的湿润的晶体产物在减压下干燥且其整个量转化为干重基时，干产物的量为35.35 g，且产率为42.2％）。获得的盐的非对映体过量为约94.8% de。随后，向获得的湿润的晶体产物(59.52 g)中添加乙醇（53 mL）和乙酸乙酯（71 mL），并将所获的混合物加热并在回流(约78℃)下搅拌。将混合物搅拌约1小时后，向其添加乙酸乙酯（583 mL），并将所获的混合物再次在回流下搅拌。随后，将混合物缓慢冷却至0-5℃，并在该温度下搅拌约0.5小时。将所获的晶体过滤并用冷却至0-5℃的乙酸乙酯（141mL）洗涤。将获得的湿润的晶体产物在减压下干燥，由此获得标题化合物(32.48 g)(总体产率:41.5%)。获得的盐的非对映体过量为约99.3% de。
(7-2) 用于(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸奎宁盐的非对映体过量(%de)的HPLC测定
收集约10 mg样品并用流动相稀释至20 mL，由此制备样品溶液。
柱：DAICEL CHIRALCEL OD-RH (4.6 mm I.D.×150 mm, 5 μm)
流动相: 0.1 v/v% 乙酸水溶液(通过混合1000 mL蒸馏水中的1 mL乙酸来制备): 乙腈 = 75:25
检测：UV 220 nm
流速：约1.0 mL/min
柱温：约40℃的恒定温度
测量时间：约25 min 注射体积：5 μL。
根据下式使用S型（保留时间：约14.5 min）和R型（保留时间：约15.5 min）的峰面积比来计算非对映体过量(%de)。
%de = {[(标题化合物(S型)的峰面积比) - (R型的峰面积比)] ÷ [(标题化合物(S型)的峰面积比) + (R型的峰面积比)]} × 100。
(实施例8) (S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
(8-1) 生产方法1
向实施例(7-1)获得的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸奎宁盐(32.00 g (50.2 mmol))添加乙酸乙酯(480 mL)和2 N盐酸水溶液(160mL)，并将所获的混合物搅拌，随后液体分离。在减压下浓缩获得的有机层（至160 mL或更少），向其添加乙酸乙酯（160 mL），并在减压下进一步浓缩所获的混合物。在减压下完成浓缩后，通过添加乙酸乙酯调节液体的量（至320 mL），并将所获的混合物冷却至0-5℃。随后，向该混合物中添加乙二酰氯(11.2 mL (130.5 mmol))，同时保持温度于0-10℃，并随后，将所获的混合物加热至20-30℃并搅拌约1小时。向其进一步加入乙醇（16 mL），并将所获的混合物加热并在回流下搅拌约0.5小时(约78℃)。随后，将混合物冷却至40℃或更低温度，并向其添加5 w/v%碳酸氢钠水溶液（160 mL），并搅拌所获的混合物，随后液体分离。将所获的有机层在减压下浓缩（至96 mL），并向其添加甲醇（160 mL）和5 w/v%碳酸氢钠水溶液(64mL)，并将所获的混合物搅拌1小时或更长时间。随后，向其添加甲苯（800 mL）和20 w/v%氯化钠水溶液（64 mL），并搅拌所获的混合物，随后液体分离。向所获的有机层进一步添加20w/v%氯化钠水溶液（160 mL），并搅拌所获的混合物，随后液体分离。将获得的有机层在减压下浓缩（至64 mL），并向其添加乙基环己烷（64 mL），并将所获的混合物冷却至-17至-15℃，并搅拌0.5小时或更长时间。随后，向其缓慢加入乙基环己烷（640 mL）同时保持温度于-17至-5℃，并将所获的混合物搅拌1小时或更长时间。过滤所获的晶体并用冷却至-17至-15℃的乙基环己烷（64 mL）洗涤，并将获得的湿润的晶体产物在减压下干燥，由此获得标题化合物（14.20 g）(产率：81.4%)。获得的晶体的对映体过量为约99.3% ee (根据实施例(5-1-3)计算对映体过量)。
(8-2) 生产方法2
向(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸奎宁盐(20.00 g (31.4 mmol))添加乙酸乙酯(300 mL)和2 N盐酸水溶液(100 mL)，并将所获的混合物搅拌，随后液体分离。在减压下浓缩获得的有机层。在减压下完成浓缩后，通过向其添加N,N-二甲基乙酰胺(50 mL)溶解所获的残余物，并且随后，向其添加碳酸钾(6.51 g(47.1 mmol))和碘乙烷(3.0 mL (37.6 mmol))，并将所获的混合物加热至约60℃并搅拌约2小时。随后，将混合物冷却至40℃或更低温度，并向其添加甲苯（350 mL），并将所获的混合物进一步冷却至0-5℃。随后，向其添加饱和的氯化钠溶液（100 mL），并将所获的混合物加热至室温。随后，向其进一步添加甲苯（150 mL）和水（100 mL），并将所获的混合物搅拌，随后液体分离。通过添加饱和氯化钠溶液（100 mL）洗涤获得的有机层，并随后在减压下浓缩。
在室温下向其添加乙基环己烷（40 mL），并将所获的混合物冷却至-17至-15℃并搅拌0.5小时或更长时间。随后，向其添加晶种，向其进一步缓慢加入乙基环己烷（400 mL）同时保持温度于-17至-5℃，并将所获的混合物搅拌1小时或更长时间。过滤所获的晶体并用冷却至-17至-15℃的乙基环己烷（40 mL）洗涤，并将获得的湿润的晶体产物在减压下干燥，由此获得标题化合物（8.79 g）(产率：82.1%)。
(实施例9) (S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
将四氢呋喃(45 mL)添加至实施例8中获得的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(3.00 g (8.8 mmol))和4-(甲磺酰基)苯胺 (2.56g (15.0 mmol))，并将所获的混合物加热并搅拌(60℃更高温度)。向该液体中缓慢加入乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(约1 mol/L) (32.37 g (30.8 mmol))，同时保持温度于60℃或更高温度。将所获的混合物搅拌约1小时并随后冷却至0-5℃，并向其添加2 N盐酸水溶液（30 mL）和乙酸异丁酯（75 mL），并将所获的混合物搅拌，随后液体分离。随后，将所获的有机层用2 N盐酸水溶液（15 mL）洗涤（洗涤重复4次），并用20 w/v%氯化钠水溶液(30 mL)进一步洗涤。在减压下浓缩有机层后，通过添加乙酸异丁酯调节液体的量（至30 mL），并将所获的混合物在室温下搅拌约1小时。随后，将混合物冷却至-15至10℃，并在该温度下搅拌约1小时。随后，向其添加甲基环己烷(15 mL)，并将所获的混合物进一步搅拌约1小时。过滤沉积的晶体并用冷却至-15至-10℃的甲基环己烷（12 mL）洗涤，并将获得的湿润的晶体产物在减压下干燥，由此获得标题化合物（3.90 g）(产率：92.4%)。获得的晶体的对映体过量为约99.8% ee。
(配制实施例1) <胶囊剂>
将实施例9中获得的晶体（5 g）、乳糖（115 g）、玉米淀粉（58 g）和硬脂酸镁（2 g）使用V型混合仪混合，并将所获的混合物填充胶囊（180 mg/胶囊），由此获得胶囊剂。
(配制实施例2) <片剂>
将实施例9中获得的晶体（5 g）、乳糖（90 g）、玉米淀粉（34 g）、结晶纤维素（20 g）和硬脂酸镁（1 g）使用V型混合仪混合，并将所获的混合物使用压片机压片（150 mg的质量/片），由此获得片剂。
(配制实施例3) <混悬剂>
制备其中甲基纤维素分散或溶解于纯净水的分散介质。将实施例9中获得的晶体称重并置于研钵中并充分揉搓，同时向其以小比例添加上述分散介质，并随后，向其添加纯净水，由此制备混悬剂（100 g）。

Claims (15)

1.由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯：
。
2.生产由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的方法：
其特征在于使用一种酶在酰基供体存在的情况下在溶剂中拆分(RS)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的阻转异构体，其中所述酶是固定化的脂肪酶。
3.根据权利要求2的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
4.拆分以下通式(C)的阻转异构体的方法:
其中R1表示C1-C4烷基，其特征在于使用光活性胺，其中所述光活性胺为选自以下化合物的组的一种化合物：
。
5.根据权利要求4的方法，其中所述光活性胺为(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺。
6.生产(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的方法，其包括以下步骤：
(i) 通过使用光活性胺将(RS)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸在溶剂中拆分获得(S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙酸的光活性胺盐；
(ii) 在酸性条件下去除光活性胺；和随后
(iii) 使用还原剂进行还原。
7.根据权利要求6的方法，其中所述还原剂为硼氢化钠。
8.根据选自权利要求6或7的方法，其中所述光活性胺为奎宁、辛可宁或R-1-(1-萘基)乙胺。
9.根据选自权利要求6或7的方法，其中所述光活性胺为辛可宁。
10.根据选自权利要求6或7的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
11.根据权利要求8的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
12.根据权利要求9的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
13.生产以下化合物(A)的方法：
其特征在于使由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯：
与4-(甲磺酰基)苯胺在选自金属醇盐和格氏试剂的一种试剂存在的情况下反应。
14.根据权利要求13的生产方法，其中所述试剂为格氏试剂。
15.由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯:
作为生产以下化合物(A)的中间体的用途：
。
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