ES2660988T3 - Procedimiento de producción de un derivado de pirrol y producto intermedio del mismo - Google Patents
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Abstract
Un atropisómero de un compuesto de pirrol representado por la siguiente fórmula (B): **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 y R2 representa un grupo 2-hidroxietilo o un grupo carboximetilo.
Description
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DESCRIPCIÓN
Procedimiento de producción de un derivado de pirrol y producto intermedio del mismo Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de un atropisómero de un derivado de pirrol que tiene una excelente actividad antagonista del receptor de los mineralocorticoides y un producto intermedio de producción del mismo.
Técnica antecedente
Se sabe que un receptor de los mineralocorticoides (MR) (receptor de aldosterona) desempeña un papel importante en la regulación del equilibrio electrolítico y la presión arterial en el cuerpo, y se sabe que los antagonistas del MR que tienen una estructura esteroidea, tales como espironolactona y eplerenona, son útiles para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.
La 1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)-fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida, que es un derivado de pirrol, se desvela en la PTL 1. Adicionalmente, un atropisómero del mismo se desvela en la PTL 2 y se sabe que es útil para el tratamiento de la hipertensión, nefropatía diabética y similares.
Lista de citas
Literatura de patentes
PTL 1: WO 2006/012642 (solicitud de patente estadounidense n.° US 2008-0234270)
PTL 2: WO 2008/126831 (solicitud de patente estadounidense n.° US 2010-0093826)
Sumario de la invención
Problema técnico
Se requiere que las sustancias a usar para productos farmacéuticos tengan una pureza particular y estrictamente alta para no causar efectos secundarios imprevistos (por ejemplo, toxicidad, etc.) debido a sus impurezas. Adicionalmente, en sus procedimientos de producción industrial (procedimientos de producción en masa), se requiere que las impurezas se retiren mediante operaciones más sencillas.
Además, resulta importante que las sustancias farmacéuticas de fármacos o los productos intermedios de producción puedan almacenarse durante largos períodos de tiempo, al tiempo que mantengan su calidad. En caso de que sea necesario almacenar tales sustancias en condiciones de baja temperatura, se necesitaría una instalación de refrigeración a gran escala para el mantenimiento de la calidad y, por lo tanto, resulta industrialmente significativo encontrar cristales estables que puedan almacenarse a temperatura ambiente o superior.
En tales circunstancias, los presentes inventores realizaron estudios exhaustivos para el desarrollo de un procedimiento para la producción de la (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)-fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxamida (en lo sucesivo en el presente documento, a veces denominada "Compuesto (A)"), que es un atropisómero de un derivado de pirrol que tiene una excelente actividad antagonista del MR, con una mayor calidad en un mayor rendimiento mediante el uso de un procedimiento de operación más industrialmente ventajoso con un menor impacto medioambiental. Como resultado, se encontró un procedimiento para la redisolución de manera eficaz de los atropisómeros de un producto intermedio sintético novedoso y, a base de este hallazgo, se estableció un procedimiento para la producción de un atropisómero de un derivado de pirrol con una calidad alta en un rendimiento alto mediante el uso de una operación industrialmente ventajosa y, de este modo, se completó la presente invención.
Solución al problema
Los presentes inventores estudiaron exhaustivamente un producto intermedio de producción de un atropisómero de 1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida, que es un derivado de pirrol que tiene una excelente actividad antagonista del receptor de los mineralocorticoides, y un procedimiento eficaz para la producción del mismo para mejorar la solubilidad, la pureza, la estabilidad y similares para la potenciación de la utilidad médica del atropisómero del derivado de pirrol.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con más detalle.
La presente invención se refiere a:
(1) un atropisómero de un compuesto de pirrol representado por la siguiente fórmula (B):
en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 y R2 representa un grupo 2-hidroxietilo o un grupo carboximetilo;
(1-2) el atropisómero según el anterior (1), en el que R1 es un grupo etilo;
(1-3) el atropisómero según el anterior (1), en el que R2 es un grupo 2-hidroxietilo;
5 (1-4) el atropisómero según el anterior (1), en el que R2 es un grupo carboximetilo;
(1 -5) ácido (S)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-1 -il]acético;
(2) un atropisómero según el anterior (1), que es (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3- carboxilato de etilo representado por la siguiente fórmula (Ia):
10 (3) un procedimiento para la producción de un atropisómero de un compuesto representado por la siguiente
fórmula (Ib):
en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4, caracterizado por la redisolución de los atropisómeros de la siguiente fórmula (IB):
en un disolvente en presencia de un donante de acilo que usa una enzima seleccionada entre una lipasa y una proteasa;
(4) un procedimiento según el anterior (3) para la producción de un (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- 5 (trifluorometil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo representado por la siguiente fórmula (Ia):
caracterizado por la redisolución de los atropisómeros de (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)-fenil]- 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en un disolvente en presencia de un donante de acilo que usa una enzima seleccionada entre una lipasa y una proteasa;
10 (5) el procedimiento según los anteriores (3) o (4), en el que la enzima es una lipasa;
(6) el procedimiento según lo anteriores (3) o (4), en el que la enzima es una lipasa inmovilizada;
(6-1) el procedimiento según el anterior (6), en el que la lipasa inmovilizada es una lipasa inmovilizada seleccionada entre quirazima L-2, quirazima L-2 con vehículo C3 fijado, quirazima L-6 de Pseudomonas sp. y novozima 435; (6-2) el procedimiento según uno cualquiera seleccionado entre los anteriores (4) a (6), en el 15 que el donante de acilo es propionato de vinilo, acetato de vinilo, butirato de vinilo o laurato de vinilo;
(7) el procedimiento según el anterior (3) o (4), en el que el disolvente es un disolvente orgánico;
(8) un procedimiento para la redisolución de los atropisómeros de la siguiente fórmula (C) general:
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en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4, caracterizado por el uso de una amina ópticamente activa;
(9) el procedimiento según el anterior (8), en el que la amina ópticamente activa es un compuesto seleccionado entre el grupo de los siguientes compuestos:
‘N
Cinconina
Quinina
(R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina;
(10) el procedimiento según el anterior (8), en el que la amina ópticamente activa es (R)-(+)-1 -(1 -naftil)etilamina;
(11) un procedimiento para la producción de un (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)-fenil]-1 H-pirrol-3- carboxilato de etilo, que incluye las siguientes etapas de:
(i) obtener una sal de amina ópticamente activa de ácido (S)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)- fenil]-1 H-pirrol-1 -il]acético mediante la redisolución del ácido (RS)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2- (trifluorometil)-fenil]-1 H-pirro-1 -il]acético en un disolvente usando una amina ópticamente activa;
(ii) retirar la amina ópticamente activa en una condición acídica; y, a continuación,
(iii) realizar la reducción usando un agente de reducción;
(12) el procedimiento según el anterior (11), en el que el agente de reducción es borohidruro de sodio;
(13) el procedimiento según uno cualquiera de los anteriores (11) o (12), en el que la amina ópticamente activa es quinina, cinconina o R-1 -(1 -naftil)etilamina;
(14) el procedimiento según uno cualquiera seleccionado entre los anteriores (11) o (12), en el que la amina ópticamente activa es cinconina;
(15) el procedimiento según uno cualquiera seleccionado entre los anteriores (11) o (14), en el que el disolvente es un disolvente orgánico;
(16) un procedimiento para la producción del siguiente Compuesto (A):
caracterizado por la reacción de (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo representado por la siguiente fórmula (Ia):
con 4-(metilsulfonil)anilina en presencia de un reactivo seleccionado entre un alcóxido de metal y un reactivo de Grignard;
(17) el procedimiento de producción según el anterior (16), en el que el reactivo es un reactivo de Grignard;
5 (17-1) el procedimiento de producción según el anterior (16), en el que el reactivo de Grignard es bromuro de
etilmagnesio;
(18) uso de (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo representado por la siguiente fórmula (Ia):
10 como producto intermedio para la producción del siguiente Compuesto (A):
La (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida representada por la siguiente fórmula (A):
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a veces se denomina Compuesto (A) en la presente descripción.
Los ejemplos de la "lipasa", tal como se usa en el presente documento, incluyen lipasa AK "Amano" 20, lipasa A "Amano" 6, lipasa AS "Amano", una lipasa derivada de Candida antárctica tipo B y una lipasa derivada de Pseudomonas sp. La lipasa es preferentemente una lipasa derivada de Pseudomonas sp.
La "lipasa inmovilizada", tal como se usa en el presente documento, es una lipasa que se lleva a un estado en el que su actividad catalítica se mantiene mediante la inmovilización de la lipasa sobre una resina o mediante el confinamiento de la lipasa en un espacio pequeño para convertirla en una forma sólida, y los ejemplos de la misma incluyen quirazima L-2 y quirazima L-2 con vehículo C3 fijado (Roche) que usan una lipasa derivada de Candida antarctica tipo b, y quirazima L-6 de Pseudomonas sp. y novozima 435 que usan una lipasa derivada de Pseudomonas sp. La lipasa inmovilizada es preferentemente novozima 435.
Los ejemplos de la "proteasa", tal como se usa en el presente documento, incluyen proteasa N "Amano" y Proleather FG "Amano" y, adicionalmente, la proteasa es preferentemente proteasa N "Amano".
La "amina ópticamente activa", tal como se usa en el presente documento, es preferentemente un compuesto de amina que tiene un punto asimétrico, tal como quinina, cinconina, (R)-1-(1-naftil)etilamina, (R)-(+)-1-(4- clorofenil)etilamina o (R)-(+)-1-feniletilamina, más preferentemente quinina, cinconina o (R)-1-(1-naftil)etilamina y particular y preferentemente cinconina.
El "alcóxido de metal", tal como se usa en el presente documento, es preferentemente t-butóxido de potasio, t- butóxido de sodio, metóxido de sodio o etóxido de potasio.
Los ejemplos del "grupo alquilo C1-C4", tal como se usa en el presente documento, incluyen grupos metilo, etilo, n- propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. El grupo alquilo C1-C4 como R1 es preferentemente un grupo metilo, etilo, n-propilo o i-butilo, más preferentemente un grupo etilo.
R1 es preferentemente un grupo metilo, etilo, n-propilo o i-butilo, más preferentemente un grupo etilo.
R2 es preferentemente un grupo 2-hidroxietilo.
El compuesto representado por la fórmula (B) general anterior es preferentemente (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo representado por la fórmula (Ia) anterior o ácido (S)-2-[4- etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)-fenil]-1 H-pirrol-1 -il]acético, más preferentemente (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil- 5-[2-(trifluorometil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo.
Un procedimiento para la producción del Compuesto (A) que usa el compuesto intermedio de producción de la presente invención se describirá a continuación con más detalle.
El Compuesto (A) puede producirse mediante el uso de los compuestos conocidos como materiales de partida y mediante el uso del siguiente procedimiento de producción de la presente invención y los productos intermediarios.
Etapa A: producción del Compuesto intermedio (IV)
Etapa C: producción del Compuesto intermedio (la) a través del Compuesto intermedio (Ila)
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En lo sucesivo en el presente documento, se describirán las respectivas etapas.
(Etapa A-1)
10 Esta etapa es una etapa para la producción del Compuesto (V) mediante la reacción de 2-bromo-1-[2- (trifluorometil)fenil]propan-1-ona, que es una sustancia conocida, con cianoacetato de etilo en presencia de una base.
Como disolvente, se usa un disolvente orgánico que no inhibe la reacción y disuelve el material de partida en cierta medida. El disolvente es preferentemente una amida, tal como metilacetamida.
15 Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de potasio.
La temperatura de reacción es de 0 0C a 100 0C, preferentemente de 40 0C a 60 0C.
El tiempo de reacción es de 0,5 a 12 horas, preferentemente de 1 a 3 horas.
(Etapa A-2)
Esta etapa es una etapa para la producción del Compuesto (IV) mediante la ciclación del Compuesto (V) para formar 20 un anillo de pirrol.
Como disolvente, se usa un disolvente orgánico que no inhibe la reacción y disuelve el material de partida en cierta medida. El disolvente es preferentemente un hidrocarburo aromático, tal como tolueno.
Como reactivo, se prefiere soplar gas de cloruro de hidrógeno en presencia de cloruro de tionilo y, adicionalmente, se puede añadir ácido sulfúrico concentrado.
25 La temperatura de reacción es de 0 0C a 40°C, preferentemente temperatura ambiente.
El tiempo de reacción es de 1 a 30 horas, preferentemente de 10 a 20 horas.
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(Etapa B-1)
Esta etapa es una etapa para la producción del Compuesto (III) mediante la retirada del grupo cloro del Compuesto (IV).
Como disolvente, se usa un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico que no inhibe la reacción y disuelve el material de partida en cierta medida. El disolvente es preferentemente un disolvente mixto de etanol, tetrahidrofurano y agua.
Como reactivo, se prefieren el formiato de sodio y un catalizador de paladio-carbono al 5 %.
La temperatura de reacción es de 0 0C a 100°C, preferentemente de 40 0C a 60 0C.
El tiempo de reacción es de 0,5 a 12 horas, preferentemente de 0,5 a 2 horas.
(Etapa B-2)
Esta etapa es una etapa para la producción del Compuesto (I) mediante la introducción de un grupo átomo de nitrógeno del grupo pirrol del Compuesto (III) en un disolvente en presencia de una base.
Como disolvente, se usa un disolvente orgánico que no inhibe la reacción y disuelve el material de medida. El disolvente es preferentemente una amida, tal como N,N-dimetilacetamida.
Los ejemplos de la base incluyen alcóxidos de metal, tales como t-butóxido de potasio, y bases como 4-dimetilaminopiridina.
Un reactivo para la introducción de un grupo hidroxietilo es preferentemente bromoetanol o carbonato de etileno.
Como combinación de la base y el reactivo para la introducción de un grupo hidroxietilo, se prefiere una combinación de 4-dimetilaminopiridina y carbonato de etileno.
La temperatura de reacción es de temperatura ambiente a 150 0C, preferentemente de 100 0C a 120 0C.
El tiempo de reacción es de 1 a 20 horas, preferentemente de 5 a 15 horas.
(Etapa B-3)
Esta etapa es una etapa para la obtención del Compuesto (Ia) mediante la resolución óptica de un atropisómero a través de la agitación del Compuesto (I) anterior y una lipasa o una proteasa en presencia de un donante de acilo.
Este procedimiento se realiza normalmente en un disolvente. El disolvente es preferentemente una cetona, tal como acetona o metil isobutil cetona, un éster de acetato, tal como acetato de isopropilo, o un nitrilo, tal como acetonitrilo, más preferentemente un nitrilo, tal como acetonitrilo.
Los ejemplos de la lipasa en este procedimiento incluyen enzimas, tales como lipasa AK "Amano" 20, lipasa A "Amano" 6 y lipasa AS "Amano", y lipasas inmovilizadas, tales como quirazima L-2, quirazima L-2 con vehículo C3 fijado, quirazima L-6 de Pseudomonas sp. y novozima 435. La lipasa es preferentemente novozima 435.
La cantidad de la encima a usar en este procedimiento es preferentemente de 0,005 g a 1 g de la enzima con respecto a 1 g de un sustrato, preferentemente 1 g de la encima, y la cantidad de la lipasa inmovilizada a usar es preferentemente de 0,005 a 1 equivalente con respecto al Compuesto (I).
La proteasa en este procedimiento es preferentemente proteasa N "Amano".
El donante de acilo en este procedimiento es preferentemente propionato de vinilo, acetato de vinilo, butirato de vinilo, laurato de vinilo o similares, y particular y preferentemente propionato de vinilo.
La temperatura de reacción es de 0 0C a 50 0C, preferentemente temperatura ambiente.
El exceso enantiomérico del atropisómero obtenido puede determinarse según procedimientos convencionales.
(Etapa C-1)
Esta etapa es una etapa para la producción del Compuesto (II) mediante la introducción de un grupo carboximetilo en el átomo de nitrógeno del grupo pirrol del Compuesto (III) en un disolvente en presencia de una base usando bromoacetato de etilo.
Como disolvente, se usa un disolvente orgánico que no inhibe la reacción y disuelve el material de partida en cierta medida. El disolvente es preferentemente una amida, tal como N,N-dimetilacetamida.
Los ejemplos de la base incluyen alcóxidos de metal, tales como t-butóxido de potasio.
hidroxietilo en el partida en cierta orgánicas, tales
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La temperatura de reacción es de 0 0C a 100 0C, preferentemente de 10 0C a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción es de 0,5 a 12 horas, preferentemente de 1 a 3 horas.
(Etapa C-2)
Esta etapa es una etapa para la producción del Compuesto (IIa) mediante la resolución óptica del atropisómero a través de la agitación del Compuesto (II) y una amina ópticamente activa en un disolvente.
Este procedimiento se realiza normalmente en un disolvente. El disolvente es preferentemente un éster de acetato, un nitrilo, una cetona, un éter o un disolvente mixto de un disolvente seleccionado de los mismos y agua, más preferentemente t-butil metil éter o diisopropil éter.
En este procedimiento, la amina ópticamente activa es preferentemente un compuesto seleccionado entre quinina, cinconina, R-1-(1-naftil)etilamina, (R)-(+)-1-(4-clorofenil)-etilamina y R-(+)-1-feniletilamina, más preferentemente R-1- (1 -naftil)etilamina, quinina o cinconina.
La cantidad de la amina ópticamente activa a usar en este procedimiento es preferentemente 0,5 equivalentes con respecto al Compuesto (II).
La temperatura de reacción es de temperatura ambiente a 50 0C, preferentemente 50 0C.
El exceso diastereomérico del atropisómero obtenido puede determinarse según procedimientos convencionales.
Una sal de amina del Compuesto (IIa) obtenido en esta etapa también puede convertirse en la forma libre usando un ácido. El ácido a usar en este punto no está particularmente limitado siempre que sea un ácido (un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico) normalmente usado para la retirada de una sal de amina.
(Etapa C-3)
Esta etapa es una etapa para la producción del Compuesto (Ia) mediante la reducción del grupo carboximetilo del compuesto (IIa) a un grupo hidroxietilo en presencia de trifluoruro de boro usando un agente de reacción.
Como disolvente, se usa un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico que no inhibe la reacción y disuelve el material de partida en cierta medida. El disolvente es preferentemente un disolvente mixto de un éster, tal como acetato de etilo y agua.
El agente de reducción no está particularmente limitado siempre que sea un reactivo que reduzca un grupo carboxilo a un grupo hidroximetilo, pero es preferentemente un borohidruro de metal alcalino, tal como borohidruro de sodio.
La temperatura de reacción es de 0 0C a 100 0C, preferentemente temperatura ambiente.
El tiempo de reacción es de 0,5 a 12 horas, preferentemente de 0,5 a 2 horas.
(Etapa D-1)
Esta etapa es una etapa para la producción del Compuesto (A) mediante la reacción del Compuesto (Ia) con 4- (metilsulfonil)anilina en presencia de un reactivo de Grignard.
Como disolvente, se usa un disolvente orgánico que no inhibe la reacción y disuelve el material de partida en cierta medida. El disolvente es preferentemente un éter, tal como tetrahidrofurano.
El reactivo de Grignard es preferentemente una solución de tetrahidrofurano de bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de metilmagnesio o bromuro de fenilmagnesio, más preferentemente una solución de tetrahidrofurano de bromuro de etilmagnesio.
La temperatura de reacción es de temperatura ambiente a 150 0C, preferentemente de 60 0C a 100 0C.
El tiempo de reacción es de 0,5 a 5 horas, preferentemente de 0,5 a 2 horas.
En esta etapa, el Compuesto (A) también puede producirse mediante la reacción del Compuesto (Ia) con 4- (metilsulfonil)anilina en presencia de un alcóxido de metal, tal como t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, metóxido de sodio o etóxido de potasio.
Como disolvente de reacción, se usa un disolvente orgánico que no inhibe la reacción y disuelve el material de partida en cierta medida. El disolvente es preferentemente tetrahidrofurano, tolueno, sulfóxido de dimetilo o N,N- dimetilacetamida.
La temperatura de reacción es de temperatura ambiente a 70 0C, preferentemente de 40 0C a 70 0C.
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20
25
30
El tiempo de reacción es de 0,5 a 5 horas, preferentemente de 1 a 2 horas.
Un racemato de un compuesto de pirrol representado por la siguiente fórmula (B):
en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 y R2 representa un grupo 2-hidroxietilo o un grupo carboximetilo puede producirse según las Etapas A y B anteriores.
Un compuesto representado por la siguiente fórmula (IB):
en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 puede producirse mediante la alquilación de (RS)-1-(2-hidroxietil)-4- metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato producido en el Ejemplo 6 en condiciones convencionales.
Después de la finalización de las reacciones de las etapas respectivas mencionadas anteriormente, pueden recogerse los compuestos diana de la mezcla de reacción según procedimientos convencionales. Por ejemplo, la mezcla de reacción se neutraliza adecuadamente o, en caso de que esté presente material insoluble, después de retirar el material insoluble mediante filtración, se añade a la misma un disolvente orgánico inmiscible con agua, tal como acetato de etilo, seguido del lavado con agua o similares. A continuación, la capa orgánica que contiene el compuesto diana se separa y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares y, después, el disolvente se retira por destilación, por lo que puede obtenerse el compuesto diana.
Si fuese necesario, el material diana obtenido de este modo puede separarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la combinación adecuada de recristalización, reprecipitación, o un procedimiento convencionalmente usado para la separación y purificación de un compuesto orgánico, por ejemplo, un procedimiento que usa un adsorbente sintético, tal como cromatografía en columna de adsorción o cromatografía en columna de reparto, un procedimiento que usa cromatografía de intercambio iónico, o cromatografía en columna de fase normal o fase inversa que usa gel de sílice o gel de sílice alquilado, y la realización de la elución con un eluyente adecuado.
El Compuesto (A) obtenido según la presente invención puede usarse en un producto farmacéutico o una composición farmacéutica que contenga el Compuesto (A) como principio activo.
El producto farmacéutico que contiene el Compuesto (A) como principio activo se proporciona preferentemente en la forma de una composición farmacéutica que contiene el Compuesto (A) y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La forma de administración del producto farmacéutico de la presente invención no está particularmente limitada y el producto farmacéutico puede administrarse por vía oral o parenteral, pero se administra preferentemente por vía oral.
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La composición farmacéutica que contiene el Compuesto (A) como principio activo contiene el Compuesto (A) y un vehículo farmacéuticamente aceptable y puede administrarse en la forma de cualquiera de diversas inyecciones, a través de inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección subcutánea o similares, o a través de cualquiera de diversos procedimientos, tales como administración oral o administración transdérmica. El vehículo farmacéuticamente aceptable se refiere a un material farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un excipiente, un diluyente, un aditivo, un disolvente, etc.) que está implicado en el transporte del Compuesto (A) desde un órgano o víscera dados hasta otro órgano o víscera.
Como procedimiento para la preparación de una formulación, una formulación adecuada (por ejemplo, una inyección o una preparación oral) se selecciona según el procedimiento de administración y puede prepararse mediante un procedimiento de preparación convencionalmente usado para diversas formulaciones. Los ejemplos de la preparación oral pueden incluir un comprimido, un polvo, un granulado, una cápsula, una píldora, un trocisco, una solución, un jarabe, un elixir, una emulsión y una suspensión oleosa o acuosa. En el caso de una inyección, también pueden usarse un estabilizante, un conservante, un agente solubilizante o similares. También resulta posible formar una preparación sólida como formulación que se preparará antes de su uso mediante la colocación de una solución que puede contener tal adyuvante farmacéutico o similares en un recipiente, seguido de la liofilización o similares. Además, una única dosificación puede empaquetarse en un recipiente o múltiples dosificaciones pueden empaquetarse en un recipiente.
Los ejemplos de una preparación sólida incluyen un comprimido, un polvo, un granulado, una cápsula, una píldora y un trocisco. Estas preparaciones sólidas pueden contener un aditivo farmacéuticamente aceptable junto con el Compuesto (A). Los ejemplos del aditivo incluyen una carga, un expansor, un aglutinante, un desintegrante, un potenciador de solubilización, un agente humectante y un lubricante, y la preparación sólida puede prepararse mediante la selección de un aditivo de los mismos según la necesidad y el mezclado.
Los ejemplos de una preparación líquida incluyen una solución, un jarabe, un elixir, una emulsión y una suspensión. Estas preparaciones líquidas pueden contener un aditivo farmacéuticamente aceptable junto con el Compuesto (A). Los ejemplos del aditivo incluyen un agente de suspensión y un agente emulsionante, y la preparación líquida puede prepararse mediante la selección de un aditivo de los mismos según la necesidad y el mezclado.
Por ejemplo, en el caso de un comprimido, en la composición farmacéutica entera, el contenido de un aglutinante es generalmente de 1 a 10 partes en peso (preferentemente de 2 a 5 partes en peso), el contenido de un desintegrante es generalmente de 1 a 40 partes en peso (preferentemente de 5 a 30 partes en peso), el contenido de un lubricante es generalmente de 0,1 a 10 partes en peso (preferentemente de 0,5 a 3 partes en peso) y el contenido de un agente de fluidización es generalmente de 0,1 a 10 partes en peso (preferentemente de 0,5 a 5 partes en peso).
La composición farmacéutica que contiene el Compuesto (A) como principio activo puede administrarse a un animal de sangre caliente (particularmente, un ser humano). La dosis del Compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un principio activo, varía en función de las diversas condiciones, tales como síntomas, edad y peso corporal de un paciente, sin embargo, en el caso de, por ejemplo, la administración oral, este puede administrarse a un ser humano en una dosis única de 0,1 mg/peso corporal a 20 mg/peso corporal (preferentemente de 0,5 mg/peso corporal a 5 mg/peso corporal) de una a seis veces al día, dependiendo de los síntomas.
Efectos ventajosos de la invención
Según la presente invención, se proporcionan un procedimiento para la producción de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N- [4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto (A)) que tiene actividad antagonista del receptor de los mineralocorticoides y un compuesto intermedio de producción del mismo. El Compuesto (A) obtenido según la presente invención tiene una excelente estabilidad y es útil como producto farmacéutico, tal como un fármaco antihipertensor. Descripción de las realizaciones
En lo sucesivo en el presente documento, se describirá la presente invención con más detalle mediante la muestra de los Ejemplos de la presente invención y similares, sin embargo, el ámbito de la presente invención no está limitado a los mismos.
Ejemplos
(Ejemplo 1) 2-bromo-1-[2-(trifluorometil)fenil]propan-1-ona
A 1-[2-(trifluorometil)fenil]propan-1-ona (75 g (370 mmol)), se añadieron t-butil metil éter (750 ml) y bromo (1,18 g (7,4 mmol)). La mezcla resultante se agitó hasta entre 15 y 30 0C durante aproximadamente 30 minutos y, después, se confirmó que el color de bromo desapareció, la mezcla se enfrió hasta entre 0 y 5 °C. Mientras se mantuvo la temperatura a entre 0 y 10 °C, se añadió bromo (59,13 g (370 mmol)) a la misma y se agitó la mezcla resultante. 5 Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 2,5 horas, se añadió a la misma una solución de carbonato de potasio acuosa al 10 % p/v (300 ml), al tiempo que se mantuvo la temperatura a entre 0 y 25 °C y se añadió adicionalmente sulfito de sodio (7,5 g) a la misma, seguido de calentamiento hasta entre 20 y 30 °C. Esta solución se sometió a separación líquida y a la capa orgánica obtenida, se añadió agua (225 ml) para lavar la capa orgánica. A continuación, la capa orgánica se concentró a presión reducida, por lo que se obtuvo una solución de t-butil metil 10 éter (225 ml) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 1,91 (3H, d, J = 4,0 Hz), 4,97 (1H, c, J = 6,7 Hz), 7,60-7,74 (4H, m)
(Ejemplo 2) 2-ciano-3-metil-4-oxo-4-[2-(trifluorometil)fenil] butanoato de etilo
A la solución de 2-bromo-1-[2-(trifluorometil)fenil]-propan-1-ona/t-butil metil éter (220 ml) obtenida en el Ejemplo 1, se 15 añadieron secuencialmente dimetilacetamida (367 ml), cianoacetato de etilo (53,39 g (472 mmol)) y carbonato de potasio (60,26 g (436 mmol)) y la mezcla resultante se calentó hasta entre 45 y 55 0C y se agitó. Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 2 horas, se enfrió la mezcla hasta entre 20 y 30 0C y, después, se añadieron agua (734 ml) y tolueno (367 ml) a la misma para efectuar la extracción. Después, se añadió agua (513 ml) a la capa orgánica resultante para lavar la capa orgánica (el lavado se realizó dos veces). A continuación, se concentró la 20 capa orgánica obtenida a presión reducida, por lo que se obtuvo una solución de tolueno (220 ml) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 1,33-1,38 (6H, m), 3,80-3,93 (2H, m), 4,28-4,33 (2H, m), 7,58-7,79 (4H, m).
(Ejemplo 3) 2-cloro-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
25 A la solución de tolueno (217 ml) de 2-ciano-3-metil-4-oxo-4-[2-(trifluorometil)fenil]-butanoato de etilo obtenida mediante el procedimiento de producción del Ejemplo 2, se añadieron acetato de etilo (362 ml) y cloruro de tionilo (42,59 g (358 mmol)) a entre 20 y 30 0C y la mezcla resultante se enfrió hasta entre -10 y 5 0C. Después, se sopló gas de cloruro de hidrógeno (52,21 g (1.432 mmol)) en la mezcla y se añadió adicionalmente ácido sulfúrico (17,83 g (179 mmol)) concentrado a la misma, y la mezcla resultante se calentó y agitó a entre 15 y 30 0C. Después de agitar 30 la mezcla durante aproximadamente 20 horas, se añadió acetato de etilo (1.086 ml) a la misma, seguido de calentamiento hasta entre 30 y 40 0C, y se añadió agua (362 ml) a la misma y, después, se sometió la mezcla resultante a separación líquida. A la capa orgánica obtenida mediante separación líquida, se añadió agua (362 ml), seguido de separación líquida y, después, se añadió una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa al 5 % p/v (362 ml) a la misma, seguido de separación líquida.
35 Posteriormente, la capa orgánica se concentró a presión reducida y se añadió adicionalmente tolueno (579 ml) a la misma, seguido de concentración a presión reducida y, después, se añadió tolueno (72 ml) a la misma y la mezcla resultante se enfrió hasta entre 0 y 5 0C. Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 2 horas, el cristal depositado se filtró y se lavó con tolueno (217 ml) enfriado hasta entre 0 y 5 0C. El producto de cristal húmedo obtenido se secó a presión reducida a 40 0C, por lo que se obtuvo el compuesto del título (97,55 g, rendimiento:
5
10
15
20
25
82,1 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,11 (3H, s), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,50-7,62 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,31 (1H, a).
(Ejemplo 4) 4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Al 2-cloro-4-metil-5-[2-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (97,32 g (293 mmol)) obtenido mediante el procedimiento de producción del Ejemplo 3, se añadieron etanol (662 ml), tetrahidrofurano (117 ml), agua (49 ml) formiato de sodio (25,91 g (381 mmol)) y un catalizador de paladio-carbono al 5 % (contenido de agua: 52,1 %, 10,16 g) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó hasta entre 55 y 65 °C y se agitó. Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 1 hora, se enfrió la mezcla hasta 40 0C o inferior y se añadieron a la misma tetrahidrofurano (97 ml) y un adyuvante de filtrado (KC Flock, Nippon Paper Industries) (4,87 g). Después, se filtró el catalizador y se lavó el residuo con etanol (389 ml). Se combinaron el filtrado y la solución de etanol usados para el lavado y se concentró la solución combinada a presión reducida. A continuación, se añadió agua (778 ml) a la misma y se agitó la mezcla a entre 20 y 30 0C durante 0,5 horas o más. El cristal depositado se filtró y se lavó con una solución mixta de etanol/agua = 7/8 (292 ml). El producto de cristal húmedo obtenido de este modo se secó a presión reducida a 40 0C, por lo que se obtuvo el compuesto del título (86,23 g, rendimiento: 98,9 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 4,29 (2H, m), 7,40-7,61 (4H, m), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,39 (1H, a).
(Ejemplo 5) (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
(5-1) Procedimiento de producción 1
(5-1 -1) (RS)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Al 4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (65,15 g (219 mmol)) obtenido mediante el procedimiento de producción del Ejemplo 4, se añadieron secuencialmente N,N-dimetilacetamida (261 ml), carbonato de etileno (28,95 g (328,7 mmol)) y 4-dimetilaminopiridina (2,68 g (21,9 mmol)) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó hasta entre 105 y 120 °C y se agitó. Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 10 horas, se enfrió la mezcla hasta entre 20 y 30 0C, se añadieron tolueno (1.303 ml) y agua (326 ml) a la misma y se extrajo la capa orgánica. Después, se añadió agua (326 ml) a la capa orgánica para lavar la capa orgánica (el lavado se realizó tres veces). La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida, se añadió etanol (652 ml) a la misma y la mezcla resultante se concentró adicionalmente a presión reducida. A continuación, se añadió etanol (130 ml) a la misma, por lo que se obtuvo una solución de etanol (326 ml) del compuesto del título.
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84 (1H, singlete amplio), 2,00 (3H, s), 3,63-3,77 (4H, m),
4,27 (2H, m), 7,35-7,79 (5H, m)
(5-1 -2) 1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de (S)-etilo
Después de disolver el (RS)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (5,00 g (14,6 mmol)) producido según el (5-1-1) mediante la adición de acetonitrilo (50 ml) al mismo, se añadieron al mismo propionato de vinilo (4,8 ml (43,9 mmol)) y una lipasa inmovilizada, novozima 435 (Novozymes Japan Ltd.) (50 mg), y la mezcla resultante se agitó a entre 20 y 30 0C durante aproximadamente 7 horas. Después de la agitación, la lipasa inmovilizada se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Posteriormente, el residuo concentrado se disolvió mediante la adición de tolueno (25 ml) al mismo y, después, se añadió gel de sílice (por ejemplo, 60N, Kanto Chemical Co., Inc., esférico y neutro, se usó una malla de 40 a 50 pm) (10,00 g) al mismo y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 1 hora. Después de la agitación, se filtró el gel de sílice con tolueno (50 ml) (se descartó este filtrado) y, posteriormente, se lavó el gel de sílice con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. Después, al residuo concentrado obtenido, se añadieron tolueno (10 ml) y etilciclohexano (10 ml) al mismo y la mezcla resultante se enfrió hasta entre -17 y -15 0C y se agitó durante 0,5 horas o más. A continuación, se añadió lentamente etilciclohexano (100 ml) a la misma, al tiempo que se mantuvo la temperatura a entre -17 y -5 0C, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora o más. El cristal resultante se filtró y se lavó con etilciclohexano (10 ml) enfriado hasta entre -17 y -15 0C y el producto de cristal húmedo obtenido se secó a presión reducida, por lo que se obtuvo el compuesto del título (1,16 g) (rendimiento: 23,2 %). El exceso enantiomérico del cristal obtenido fue de aproximadamente el 92,4 % de e.e. (calculado según el Ejemplo 51-3). 1
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84 (1H, singlete amplio), 2,00 (3H, s), 3,63-3,77 (4H, m),
4,27 (2H, m), 7,35-7,79 (5H, m)
(5-1-3) Procedimiento de determinación por HPLC para el exceso enantiomérico
Aproximadamente 10 mg de una muestra se recogieron y diluyeron con una fase móvil hasta 10 ml, por lo que se preparó una solución de muestra.
Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (4,6 mm de D.I. x 250 mm)
Fase móvil: n-hexano : etanol = 95:5
Detección: UV a 254 nm
Caudal: aproximadamente 1,0 ml/min
Temperatura de columna: temperatura constante de aproximadamente 40 0C Tiempo de medición: aproximadamente 10 min Volumen de inyección: 5 pl
El exceso enantiomérico se calculó según la siguiente fórmula usando las relaciones del área del pico de la Forma S (tiempo de retención: aproximadamente 11 min) y la Forma R (tiempo de retención: aproximadamente 9 min).
% de e.e. = {[ (la relación del área del pico del compuesto
del título (Forma S)) - (la relación del área del pico de la
Forma R) ] l [ (la relación del área del pico del compuesto
del título (Forma S)) + (la relación del área del pico de la
Forma R)]} x 100
(5-2) Procedimiento de producción 2 (5-2-1)
Ácido (RS)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)-fenil]-1 H-pirrol-1 -il]acético
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Al 4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (20,00 g (67,3 mmol)) producido según el Ejemplo 4, se añadió N,N-dimetilacetamida (190 ml) a temperatura ambiente y, posteriormente, se añadió t-butóxido de potasio (9,06 g (80,8 mmol)) al mismo usando N,N-dimetilacetamida (10 ml). Después de enfriar la mezcla resultante hasta aproximadamente 15 °C, se añadió bromoacetato de etilo (9,0 ml (80,8 mmol)) a la misma. Después de agitar la mezcla resultante durante aproximadamente 1 hora, se añadieron una solución de hidróxido de sodio acuosa 5 N (27 ml) y agua (40 ml) a la misma y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A continuación, se añadieron agua (300 ml) y acetato de etilo (200 ml) a la misma y la mezcla resultante se agitó, seguido de separación líquida. A la capa acuosa, se añadieron acetato de etilo (400 ml) y ácido clorhídrico 5 N (41 ml) para efectuar la extracción y la capa orgánica resultante se lavó 5 veces con agua (100 ml) y, adicionalmente, se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada (100 ml) y, después, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (200 g de gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 100/0 a 9/1), por lo que se obtuvo ácido (RS)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-1-il]acético (22,49 g (63,3 mmol, rendimiento: 94,1 %)).
Por otra parte, en caso de que se desee purificación, también resulta posible aislar el ácido (RS)-2-[4-etoxicarbonil-3- metil-2-[2-(trifluorometil)-fenil]-1 H-pirrol-1 -il]acético como sal de amina mediante el uso de diciclohexilamina. Por ejemplo, el ácido (RS)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-1-il]acético (20,00 g (56,3 mmol)) se disolvió en diisopropil éter (600 ml) y se añadió diciclohexilamina (10,21 g (56,3 mmol)) al mismo. Después de agitarse la mezcla resultante a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas, el cristal depositado se filtró y se lavó con diisopropil éter (100 ml). El producto de cristal húmedo se secó a presión reducida, por lo que se obtuvo ácido (RS)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirrol-1-il]acético (28,23 g (rendimiento: 93,5 %)).
(5-2-2) Sal de cinconina de ácido (S)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-1-il]acético (Entrada 4 en la Tabla 2)
Se disolvió el ácido (RS)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-1-il]acético (500,8 mg (1,41 mmol)) mediante la adición de t-butil metil éter (7,5 ml) al mismo a temperatura ambiente y se añadió adicionalmente cinconina (207,8 mg (0,706 mmol)) al mismo a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 19 horas. El cristal depositado se filtró y se lavó con t-butil metil éter (1,5 ml). El producto de cristal húmedo se secó a presión reducida, por lo que se obtuvo ácido (S)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-1 -il]acético (344,4 mg (rendimiento: 37,6 %)). El exceso diastereomérico del cristal obtenido fue de aproximadamente el 94,8 % de d.e.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 0,80-0,94 (m, 1H), 1,26-1,40 (m, 3H), 1,50-2,23 (m, 7H), 2,51-2,53 (m, 1H), 2,98-3,39 (m, 4H), 3,96-4,55 (m, 5H), 5,05-5,26 (m, 2H), 5,91-6,00 (m, 1H), 6,12-6,15 (m, 1H), 6,57 (singlete amplio), 6,91-7,19 (m, 2H), 7,24-7,95 (m, 8H), 8,03-8,11 (m, 1H), 9,00-9,11 (m, 1H)
(5-2-3) Procedimiento de determinación mediante HPLC para el exceso diastereomérico
Aproximadamente 10 mg de una muestra se recogieron y diluyeron con una fase móvil hasta 10 ml, por lo que se preparó una solución de muestra.
Columna: DAICEL CHIRALCEL OD-RH (4.6 mm de D.I. x 150 mm)
Fase móvil: Fase móvil A: solución de ácido acético al 0,1 % v/v : acetonitrilo = 1:9
Fase móvil B: agua : acetonitrilo = 2:8 Fase móvil A : Fase móvil B = 1:1
Detección: UV a 254 nm
Caudal: aproximadamente 1,0 ml/min
Temperatura de columna: temperatura constante de aproximadamente 40 °C Tiempo de medición: aproximadamente 10 min
Volumen de inyección: 5 pl
El exceso diastereomérico se calculó según la siguiente fórmula usando las relaciones del área del pico de la Forma S (tiempo de retención: aproximadamente 5 min) y la Forma R (tiempo de retención: aproximadamente 4 min)
% de d.e. = {[ (la relación del área del pico del compuesto
del título (Forma S)) - (la relación del área del pico de la
Forma R) ] l [ (la relación del área del pico del compuesto
del título (Forma S)) + (la relación del área del pico de la
Forma R)]} x 100
(5-2-4) Efecto de la amina ópticamente activa
10 Después de disolver el ácido (RS)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-1 -il]acético (25 mg (0,07 mmol)) en diisopropil éter (0,5 ml), cada una de las diversas aminas ópticamente activas (0,5 equivalentes) se añadió al mismo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 19 horas. Después de la agitación, se centrifugó la mezcla y el exceso diastereomérico en el sobrenadante se determinó mediante HPLC. El exceso diastereomérico y el rendimiento del precipitado (cristal, el compuesto diana estaba en la 15 Forma S) se calcularon a partir de los valores medidos (solubilidad y exceso diastereomérico) del sobrenadante y se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 1]
- Entra da
- Amina ópticamente activa % de d.e. de sobrenadante % de d.e. de precipitado Rendimie nto (%)
- 1
- (R)-(+)-1 -feniletilamina 10 (Forma R) 7 (Forma S) 58,6
- 2
- (R)-(+)-1-(4-clorofenil)etilamina 19 (Forma R) 22 (Forma S) 46,7
- 3
- (R)-1 -(1 -naftil)etilamina 84 (Forma R) 85 (Forma S) 49,5
- 4
- quinina 67 (Forma R) 71 (Forma S) 48,7
- 5
- cinconina 76 (Forma R) 84 (Forma S) 47,3
Entre las aminas ópticamente activas, se observó una alta selectividad en el caso de la R-1-(1-naftil)etilamina, quinina y cinconina. Por otra parte, en el caso de la (R)-(+)-1 -(p-tolil)etilamina y cinconidina, se obtuvo un isómero 20 (Forma R) diferente como precipitado.
Posteriormente, mediante el uso de cinconina (0,5 equivalentes), se examinó el tipo de disolvente y los resultados se muestran en la Tabla 2. La cantidad de disolvente fue 15 veces (v/v) la cantidad de muestra y el tiempo de agitación fue de aproximadamente 19 horas a temperatura ambiente. Los procedimientos de cálculo para el exceso diastereomérico y el rendimiento son los mismos que aquellos de la Tabla 1.
25 [Tabla 2]
- Entrada
- Disolvente % de d.e. Rendimiento (%)
- 1
- acetato de isopropilo 98,5 23,5
- 2
- acetato de t-butilo 97,6 26,3
- 3
- ciclopentil metil éter 97,1 30,7
- 4
- t-butil metil éter 94,8 37,6
En cada uno de los disolventes, se obtuvieron buenos resultados con respecto a la selectividad.
(5-2-5) (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una sal de amina, por ejemplo, se añadieron una sal de R-1-(1-naftil)etilamina de ácido (S)-2-[4-etoxicarbonil-3- metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-1 -il]acético (101,3 mg (0,19 mmol)), acetato de etilo (2 ml), agua (0,5 ml) y 30 ácido clorhídrico 1 N (0,23 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó, seguido de separación líquida. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada (0,5 ml) y, después, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Después de disolver el residuo mediante la adición de tetrahidrofurano (1 ml) al mismo, se añadió borohidruro de sodio (22 mg, 0,582 mmol) al mismo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 1 hora. Posteriormente, se añadió un complejo de éter-trifluoruro de boro (0,0586 ml, 0,48 mmol) a la misma y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se sometió a un análisis mediante HPLC, la relación de producción del compuesto del título fue del 97,7 % (relación del área del pico mediante HPLC).
5 (Ejemplo 6) Ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico
A la solución de (RS)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo/solución de etanol (321 ml) obtenida mediante el procedimiento de producción del Ejemplo 5, se añadieron agua (128,6 ml) e hidróxido de sodio (21,4 g (519 mmol)) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó y agitó a entre 65 y 10 78 0C. Después de agitar durante aproximadamente 6 horas, la mezcla se enfrió hasta entre 20 y 30 0C y se añadió
agua (193 ml) a la misma y, después, el pH de la mezcla se ajustó a entre 5,5 y 6,5 con ácido clorhídrico 6 N, al tiempo que se mantuvo la temperatura a entre 20 y 30 0C. A la mezcla cuyo pH se ajustó, se añadió ácido (RS)-1-(2- hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carboxílico (6,4 mg) como cristal semilla y, adicionalmente se añadió agua (193 ml) a la misma. Después, la mezcla se enfrió hasta entre 0 y 5 0C y, de nuevo, se ajustó el pH de 15 la muestra hasta entre 3 y 4 con ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. A continuación, el cristal depositado se filtró y se lavó con una solución de etanol acuosa al 20 % (93 ml) enfriada hasta entre 0 y 5 0C. El producto de cristal húmedo obtenido de este modo se secó a presión reducida a 40 0C, por lo que se obtuvo el compuesto del título (64,32 g, rendimiento: 95,0 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) ó: 1,87 (3H, s), 3,38-3,68 (4H, m), 7,43-7,89 (5H, m).
20 (Ejemplo 7) Sal de quinina de ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxílico
(7-1) Sal de quinina de ácido (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxílico
Se añadió acetona (1.150 ml) a la quinina (21,23 g (65,5 mmol)) y la mezcla resultante se calentó y se agitó a reflujo (aproximadamente 50 0C). Después de confirmarse que la quinina se disolvió, se añadió ácido (RS)-1 -(2-hidroxietil)- 25 4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxílico (41,00 g (130,9 mmol)) a la misma usando acetona (82 ml). Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, la mezcla resultante se enfrió lentamente hasta entre 0 y 5 °C (velocidad de enfriamiento adecuada: aproximadamente 0,3 0C/min) y se agitó durante aproximadamente 0,5 horas a esa temperatura. El cristal resultante se filtró y se lavó con acetona (205 ml) enfriada hasta entre 0 y 5 0C, por lo que se obtuvo un producto de cristal húmedo en bruto (59,52 g) del compuesto del título (cuando una parte del 30 producto de cristal húmedo en bruto se secó a presión reducida y la cantidad total del mismo se convirtió en una base en peso seco, la cantidad del producto seco fue de 35,35 g y el rendimiento fue del 42,2 %). El exceso diastereomérico de la sal obtenida fue de aproximadamente el 94,8 % de d.e. Posteriormente, al producto de cristal húmedo obtenido (59,52 g), se añadieron etanol (53 ml) y acetato de etilo (71 ml) y la mezcla resultante se calentó y se agitó a reflujo (aproximadamente 78 0C). Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 1 hora, se 35 añadió acetato de etilo (583 ml) a la misma y la mezcla resultante se agitó a reflujo de nuevo. A continuación, la mezcla se enfrió lentamente hasta entre 0 y 5 0C y se agitó durante aproximadamente 0,5 horas a esa temperatura. El cristal resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo (141 ml) enfriado hasta entre 0 y 5 0C. El producto de cristal húmedo obtenido se secó a presión reducida, por lo que se obtuvo el compuesto del título (32,48 g) (rendimiento global: 41,5 %). El exceso diastereomérico de la sal obtenida fue de aproximadamente el 99,3 % de d.e. RMN 1H 40 (400 MHz, DMSO-ds) ó: 1,87-1,89 (1H, m), 1,30-2,20 (9H, m), 2,41-2,49 (2H, m), 2,85-3,49 (6H, m), 3,65-3,66 (1H,
m), 3,88 (3H, s), 4,82 (1H, singlete amplio), 4,92-5,00 (2H, m), 5,23-5,25 (1H, m), 5,60 (1H, a), 5,80-6,00 (1H, m), 7,36-7,92 (9H, m), 8,67 (1H, d, J = 4,6 Hz)
(7-2) Determinación mediante HPLC para el exceso diastereomérico (% de d.e.) de la sal de quinina de ácido (S)-1- (2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carboxílico
45 Aproximadamente 10 mg de una muestra se recogieron y diluyeron con una fase móvil hasta 20 ml, por lo que se preparó una solución de muestra.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Columna: DAICEL CHIRALCEL OD-RH (4.6 mm de D.I. x 150 mm, 5 pm)
Fase móvil: una solución de ácido acético acuosa al 0,1 % v/v (preparada mediante mezclado de 1 ml de ácido acético en 1.000 ml de agua destilada) : acetonitrilo = 75:25
Detección: UV a 220 nm
Caudal: aproximadamente 1,0 ml/min
Temperatura de columna: temperatura constante de aproximadamente 40 0C Tiempo de medición: aproximadamente 25 min Volumen de inyección: 5 pl
El exceso diastereomérico (% de d.e.) se calculó según la siguiente fórmula usando las relaciones del área del pico de la Forma S (tiempo de retención: aproximadamente 14,5 min) y la Forma R (tiempo de retención: aproximadamente 15,5 min).
% de d.e. = {[ (la relación del área del pico del compuesto
del título (Forma S)) - (la relación del área del pico de la
Forma R) ] l [ (la relación del área del pico del compuesto del título (Forma S)) + (la relación del área del pico de la
Forma R)]} x 100
(Ejemplo 8) (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
(8-1) Procedimiento de producción 1
A la sal de quinina de ácido (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxílico (32,00 g (50,2 mmol)) obtenida en el Ejemplo (7-1), se añadieron acetato de etilo (480 ml) y una solución de ácido clorhídrico acuosa 2 N (160 ml) y la mezcla resultante se agitó, seguido de separación líquida. La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida (a 160 ml o menos), se añadió acetato de etilo (160 ml) a la misma y la mezcla resultante se concentró adicionalmente a presión reducida. Después de finalizar la concentración a presión reducida, se ajustó la cantidad del líquido (a 320 ml) mediante la adición de acetato de etilo y la mezcla resultante se enfrió hasta entre 0 y 5 0C. Posteriormente, a esta mezcla, se añadió cloruro de oxalilo (11,2 ml (130,5 mmol)), al tiempo que se mantuvo la temperatura a entre 0 y 10 0C y, después, la mezcla resultante se calentó hasta entre 20 y 30 0C y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Adicionalmente, se añadió etanol (16 ml) a la misma y la mezcla resultante se calentó y se agitó a reflujo durante aproximadamente 0,5 horas (aproximadamente 78 0C). A continuación, la mezcla se enfrió hasta 40 0C o inferior y se añadió una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 5 % p/v (160 ml) a la misma y la mezcla resultante se agitó, seguido de separación líquida. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida (hasta 96 ml) y se añadieron metanol (160 ml) y una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 5 % p/v (64 ml) a la misma y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora o más. Posteriormente, se añadieron tolueno (800 ml) y una solución de cloruro de sodio acuosa al 20 % p/v (64 ml) a la misma y la mezcla resultante se agitó, seguido de separación líquida. A la capa orgánica resultante, se añadió adicionalmente una solución de cloruro de sodio acuosa al 20 % p/v (160 ml) y la mezcla resultante se agitó, seguido de separación líquida. La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida (hasta 64 ml) y se añadió etilciclohexano (64 ml) a la misma y la mezcla resultante se enfrió hasta entre -17 y -15 0C y se agitó durante 0,5 horas o más. A continuación, se añadió lentamente etilciclohexano (640 ml) a la misma, al tiempo que se mantuvo la temperatura a entre -17 y -5 0C, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora o más. El cristal resultante se filtró y se lavó con etilciclohexano (64 ml) enfriado hasta entre -17 y -15 0C y el producto de cristal húmedo obtenido se secó a presión reducida, por lo que se obtuvo el compuesto del título (14,20 g) (rendimiento: 81,4 %). El exceso enantiomérico del cristal obtenido fue de aproximadamente el 99,3 % de e.e. (el exceso enantiomérico se calculó según el Ejemplo (5-1-3)).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84 (1H, singlete amplio), 2,00 (3H, s), 3,63-3,77 (4H, m),
4,27 (2H, m), 7,35-7,79 (5H, m).
(8-2) Procedimiento de producción 2
A la sal de quinina de ácido (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxílico (20,00 g (31,4 mmol)), se añadieron acetato de etilo (300 ml) y una solución de ácido clorhídrico acuosa 2 N (100 ml) y la mezcla resultante se agitó, seguido de separación líquida. La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida. Después de finalizar la concentración a presión reducida, se disolvió el residuo resultante mediante la adición de N,N-dimetilacetamida (50 ml) a la misma y, después, se añadieron carbonato de potasio (6,51 g (47,1 mmol)) y yoduro de etilo (3,0 ml (37,6 mmol)) a la misma y la mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 60 0C y se agitó durante aproximadamente 2 horas. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 40 0C o inferior y se añadió tolueno (350 ml) a la misma y, adicionalmente, se enfrió la mezcla resultante hasta entre
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 y 5 0C. Posteriormente, se añadió una solución de cloruro de sodio saturada (100 ml) a la misma y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente. Después, se añadieron adicionalmente tolueno (150 ml) y agua (100 ml) a la misma y la mezcla resultante se agitó, seguido de separación líquida. La capa orgánica obtenida se lavó mediante la adición de una solución de cloruro de sodio saturada (100 ml) y, después, se concentró a presión reducida.
Se añadió etilciclohexano (40 ml) a la misma a temperatura ambiente y la mezcla resultante se enfrió hasta entre -17 y -15 0C y se agitó durante 0,5 horas o más. A continuación, se añadió un cristal semillas a la misma y, adicionalmente, se añadió lentamente etilciclohexano (400 ml) a la misma, al tiempo que se mantuvo la temperatura a entre -17 y -5 0C, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora o más. El cristal resultante se filtró y se lavó con etilciclohexano (40 ml) enfriado hasta entre -17 y -15 0C y el producto de cristal húmedo obtenido se secó a presión reducida, por lo que se obtuvo el compuesto del título (8,79 g) (rendimiento: 82,1 %).
(Ejemplo 9) (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida
Se añadió tetrahidrofurano (45 ml) al (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (3,00 g (8,8 mmol)) obtenido en el Ejemplo 8 y a la 4-(metilsulfonil) anilina (2,56 g (15,0 mmol)) y la mezcla resultante se calentó y se agitó (60 0C o superior). A este líquido, se añadió lentamente una solución de tetrahidrofurano de bromuro de etilmagnesio (aproximadamente 1 mol/l) (32,37 g (30,8 mmol)), al tiempo que se mantuvo la temperatura a 60 0C o superior. La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 1 hora y, después, se enfrió hasta entre 0 y 5 0C y se añadieron una solución de ácido clorhídrico acuosa 2 N (30 ml) y acetato de isobutilo (75 ml) a la misma y la mezcla resultante se agitó, seguido de separación líquida. Posteriormente, la capa orgánica resultante se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuosa 2 N (15 ml) (el lavado se repitió 4 veces) y, adicionalmente, se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa al 20 % p/v (30 ml). Después de concentrar la capa orgánica a presión reducida, se ajustó la cantidad del líquido (a 30 ml) mediante la adición de acetato de isobutilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A continuación, la mezcla se enfrió hasta entre -15 y -10 0C y se agitó durante aproximadamente 1 hora a esa temperatura. A continuación, se añadió metilciclohexano (15 ml) a la misma y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante aproximadamente 1 hora. El cristal depositado se filtró y se lavó con metilciclohexano (12 ml) enfriado hasta entre -15 y -10 0C y el producto de cristal húmedo obtenido se secó a presión reducida, por lo que se obtuvo el compuesto del título (3,90 g) (rendimiento: 92,4 %). El exceso enantiomérico del cristal obtenido fue de aproximadamente el 99,8 % de e.e.
(Ejemplo de formulación 1) <Cápsula>
El cristal (5 g) obtenido en el Ejemplo 9, la lactosa (115 g), el almidón de maíz (58 g) y el estearato de magnesio (2 g) se mezclan usando un mezclador de tipo V y la mezcla resultante se carga en una cápsula (180 mg por cápsula), por lo que se obtiene una cápsula.
(Ejemplo de formulación 2) <Comprimido>
El cristal (5 g) obtenido en el Ejemplo 9, la lactosa (90 g), el almidón de maíz (34 g), la celulosa cristalina (20 g) y el estearato de magnesio (1 g) se mezclan usando un mezclador de tipo V y la mezcla resultante se comprime (una masa de 150 mg por comprimido) usando una máquina formadora de comprimidos, por lo que se obtiene un comprimido.
(Ejemplo de formulación 3) <Suspensión>
Se prepara un medio de dispersión en el que la celulosa de metilo se dispersa o disuelve en agua purificada. El cristal obtenido en el Ejemplo 9 se pesa y se coloca en un mortero y se amasa bien al tiempo que se añade el medio de dispersión mencionado anteriormente al mismo en pequeñas porciones y, después, se añade agua purificada al mismo, por lo que se prepara una suspensión (100 g).
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Un atropisómero de un compuesto de pirrol representado por la siguiente fórmula (B):
imagen1 en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 y R2 representa un grupo 2-hidroxietilo o un grupo carboximetilo.5 2. Un atropisómero según la reivindicación 1, que es (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo representado por la siguiente fórmula (Ia):imagen2 - 3. Un procedimiento de producción de un atropisómero de un compuesto representado por la siguiente fórmula (Ib):
imagen3 en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4, caracterizado por la redisolución de los atropisómeros de la siguiente fórmula (IB):imagen4 en un disolvente en presencia de un donante de acilo que usa una enzima seleccionada entre una lipasa y una proteasa. - 4. Un procedimiento según la reivindicación 3 de producción del (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)-fenil]- 5 1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo representado por la siguiente fórmula (Ia):
imagen5 caracterizado por la redisolución de los atropisómeros del (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)-fenil]-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo en un disolvente en presencia de un donante de acilo que usa una enzima seleccionada entre una lipasa y una proteasa.10 5. El procedimiento según la reivindicación 3 o 4, en el que la enzima es una lipasa. - 6. El procedimiento según la reivindicación 3 o 4, en el que la enzima es una lipasa inmovilizada.
- 7. El procedimiento según la reivindicación 3 o 4, en el que el disolvente es un disolvente orgánico.
- 8. Un procedimiento de redisolución de los atropisómeros de la siguiente fórmula (C) general:
imagen6 15 en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4, caracterizado por el uso de una amina ópticamente activa. - 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la amina ópticamente activa es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos:
imagen7 ‘NCinconinaimagen8 Quinina(R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina. - 10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la amina ópticamente activa es (R)-(+)-1-(1- naftil)etilamina.5 11. Un procedimiento de producción de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato deetilo, que comprende las siguientes etapas de:(i) obtener una sal de amina ópticamente activa de ácido (S)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)-fenil]- 1 H-pirrol-1 -il]acético mediante la redisolución del ácido (RS)-2-[4-etoxicarbonil-3-metil-2-[2-(trifluorometil)-fenil]- 1 H-pirro-1 -il]acético en un disolvente usando una amina ópticamente activa;10 (ii) retirar la amina ópticamente activa en una condición acídica; y, a continuación,(iii) realizar la reducción usando un agente de reducción.
- 12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el agente de reducción es borohidruro de sodio.
- 13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionada entre la reivindicación 11 o 12, en el que la amina ópticamente activa es quinina, cinconina o (R)-1 -(1 -naftil)etilamina.15 14. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionada entre la reivindicación 11 o 12, en elque la amina ópticamente activa es cinconina.
- 15. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionada entre las reivindicaciones 11 a 14, en el que el disolvente es un disolvente orgánico.
- 16. Un procedimiento para la producción del siguiente Compuesto (A):
imagen9 caracterizado por la reacción del (S)-1 -(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo representado por la siguiente fórmula (Ia):imagen10 con 4-(metilsulfonil) anilina en presencia de un reactivo seleccionado entre un alcóxido de metal y un reactivo de Grignard. - 17. El procedimiento de producción según la reivindicación 16, en el que el reactivo es un reactivo de Grignard.5 18. Uso del (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo representado por lasiguiente fórmula (Ia):
imagen11 como producto intermedio para la producción del siguiente Compuesto (A):imagen12
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