KR20220143897A - 광학 분할된 트롤록스 중간체 및 그 제조 방법 - Google Patents

광학 분할된 트롤록스 중간체 및 그 제조 방법 Download PDF

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키이치 쿠로다
키요토 사와무라
신지로 츠유미네
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스미토모 파마 가부시키가이샤
피티씨 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

트롤록스의 키랄 분할을 위한 방법을 제공하는 것. 본 개시는 식 I의 화합물의 고체염을 제조하는 방법으로서, 식 I의 화합물을 포함하고, 식 II의 화합물을 포함하는 것으로 추측되는 시료에 광학 분할제의 존재 하에 아미드계 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법: 식 I: (R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 R트롤록스) 식 II: (S)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 S트롤록스)에 관한 것이다.

Description

광학 분할된 트롤록스 중간체 및 그 제조 방법
본 출원은 트롤록스의 키랄 분할을 위한 방법을 제공한다. 본 출원은 또한 아미드계 용매를 포함하는 화합물을 광학 분할하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
국제 공개 제2009/061744호는 미토콘드리아 장애 및 어느 특정한 광범위성 발달 장애를 처치 및/또는 억제하는데 유용한 라세미2-히드록시-2-메틸-4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디에닐)부탄아미드를 라세미체의 트롤록스(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산)로부터 합성하는 것에 대해 기재하고 있다.
키랄 분할제는 에난티오머를 분리하는 데 유용해질 수 있다. 예를 들어 키랄 분할제는 한쪽의 에난티오머와 고체염을 형성할 수 있지만, 다른 쪽의 에난티오머와 고체염을 형성할 수 없다(용액 중에 또는 기름으로서 잔존한다). 따라서 이들 두 에난티오머는 고체를 여과함으로써 분리될 수 있다. 하지만 모든 분할제가 특정 화합물의 에난티오머를 분리하는 데 유용한 것은 아니다. 또한, 분할제는 예를 들어 보다 좋은 분할, 보다 높은 수율, 보다 간단한 스케일업 및/또는 개선된 사용의 용이성을 제공하는 그러한 능력이 다르다.
라세미체의 트롤록스는 지금까지 α-메틸벤질아민(MBA) 및 R-(+)-N-벤질-α-페닐에틸아민 분할제를 이용하여 그 (R) 및 (S)-이성체로 분할되어 왔다. 예를 들어 미국 특허 제3,947,473호, 제4,003,919호 및 제4,026,907호 및 미국 특허 출원 공개 제2011/0251407호를 참조하기 바란다.
국제 공개 제2009/061744호 미국 특허 제3,947,473호 명세서 미국 특허 제4,003,919호 명세서 미국 특허 제4,026,907호 명세서 미국 특허 출원 공개 제2011/0251407호 명세서
본 발명자들은 예의 검토한 결과 트롤록스를 안정적으로 광학 분할하는 방법을 발견하고 본 개시를 완성하였다. 본 출원은 또한 아미드계 용매가 화합물을 광학 분할하는 데 유용하다는 것을 발견하였다.
예를 들어 본 개시는 다음과 같은 항목을 제공한다.
(항목 1)
식 I의 화합물의 고체염을 제조하는 방법으로서, 식 I의 화합물을 포함하고, 식 II의 화합물을 포함하는 것으로 추측되는 시료에 광학 분할제의 존재 하에 아미드계 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법:
Figure pct00001
식 I: (R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 R트롤록스)
Figure pct00002
식 II: (S)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 S트롤록스).
(항목 2)
상기 광학 분할제가 R-트롤록스 및 S-트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분과 부제 탄소를 적어도 포함하는 항목 1에 기재된 방법.
(항목 3)
상기 광학 분할제를 상기 시료에 첨가하는 것을 포함하는 항목 1 또는 2에 기재된 방법.
(항목 4)
상기 아미드계 용매의 첨가는 상기 시료에 상기 광학 분할제와 상기 아미드계 용매의 혼합물을 첨가하는 것을 포함하는 항목 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된방법.
(항목 5)
상기 시료가 광학 분할제와의 복합체를 포함하는 항목 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 6)
상기 시료가 식 I의 화합물 및 식 II의 화합물의 혼합물을 포함하는 항목 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 7)
상기 광학 분할제가 페닐에틸아민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 슈도에페드린, 류시놀, 아미노페닐프로판올로부터 선택되는 항목 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 8)
상기 광학 분할제가 페닐에틸아민인 항목 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 9)
상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디에틸포름아미드(DEF), 테트라메틸 요소(TMU) 또는 헥사메틸인산 트리아미드(HMPA)로부터 선택되는 1종 이상의 용매인 항목 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 10)
상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 항목 9에 기재된 방법.
(항목 11)
상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 항목 9에 기재된 방법.
(항목 12)
상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 항목 9에 기재된 방법.
(항목 13)
상기 페닐에틸아민이 (R)-페닐에틸아민인 항목 7 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 14)
상기 고체염이 R-페닐에틸아민염인 항목 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 15)
상기 고체염이 아미드계 용매화물인 항목 1 내지 14 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 16)
상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매인 항목 15에 기재된 방법.
(항목 17)
상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 항목 16에 기재된 방법.
(항목 18)
상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 항목 16에 기재된 방법.
(항목 19)
상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 항목 16에 기재된 방법.
(항목 20)
제조된 식 I의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 98% 이상인 항목 1 내지 19 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 21)
제조된 식 I의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 99% 이상인 항목 1 내지 20 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 22)
추가로 상기 페닐에틸아민을 톨루엔에 용해시키는 스텝을 포함하는 항목 1 내지 21 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 23)
빈용매를 상기 시료에 첨가하는 스텝을 포함하는 항목 1 내지 22 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 24)
상기 빈용매가 톨루엔 또는 아세트산 에틸인 항목 23에 기재된 방법.
(항목 25)
추가로 상기 아미드계 용매를 제거하는 스텝을 포함하는 항목 1 내지 24 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 26)
식 IIIa에 기재된 화합물을 제조하는 방법으로서, 항목 1 내지 25 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 식 I의 화합물의 고체염을 식 IIIa에 기재된 화합물로 변환하는 것을 포함하는 방법:
Figure pct00003
식 IIIa: (R)-2-히드록시-2-메틸-4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디에닐)부탄아미드.
(항목 27)
식 IVa에 기재된 화합물:
Figure pct00004
식 IVa
또는 그 용매화물.
(항목 28)
아미드계 용매화물인 항목 27에 기재된 화합물.
(항목 29)
아미드계 용매가 NMP(N-메틸피롤리돈), DMA(디메틸아세트아미드) 또는 DMF(N,N-디메틸포름아미드)로부터 선택되는 1 이상의 용매인 항목 27 내지 28 중 어느 한 항에 기재된 용매화물.
(항목 30)
아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 항목 29에 기재된 용매화물.
(항목 31)
아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 항목 29에 기재된 용매화물.
(항목 32)
아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 항목 29에 기재된 용매화물.
(항목 33)
항목 27 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 용매화물을 포함하는 의약 원료.
(항목 34)
식 II의 화합물의 고체염을 제조하는 방법으로서, 식 II의 화합물을 포함하고 식 I의 화합물을 포함하는 것으로 추측되는 시료에 광학 분할제의 존재 하에 아미드계 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법:
Figure pct00005
식 I: (R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 R트롤록스)
Figure pct00006
식 II: (S)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 S트롤록스).
(항목 35)
상기 광학 분할제가 R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분과 부제 탄소를 적어도 포함하는 항목 34에 기재된 방법.
(항목 36)
상기 광학 분할제를 상기 시료에 첨가하는 것을 포함하는 항목 34 또는 35에 기재된 방법.
(항목 37)
상기 아미드계 용매의 첨가는 상기 시료에 상기 광학 분할제와 상기 아미드계 용매의 혼합물을 첨가하는 것을 포함하는 항목 34 내지 36 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 38)
상기 시료가 광학 분할제와의 복합체를 포함하는 항목 34 내지 37 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 39)
상기 시료가 식 I의 화합물 및 식 II의 화합물의 혼합물을 포함하는 항목 34 내지 38 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 40)
상기 광학 분할제가 페닐에틸아민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 슈도에페드린, 류시놀, 아미노페닐프로판올로부터 선택되는 항목 34 내지 39 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 41)
상기 광학 분할제가 페닐에틸아민인 항목 34 내지 40 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 42)
상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매인 항목 34 내지 41 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 43)
상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 항목 42에 기재된 방법.
(항목 44)
상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 항목 42에 기재된 방법.
(항목 45)
상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 항목 42에 기재된 방법.
(항목 46)
상기 페닐에틸아민이 (R)-페닐에틸아민인 항목 40 내지 45 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 47)
상기 고체염이 S-페닐에틸아민염인 항목 34 내지 46 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 48)
상기 고체염이 아미드계 용매화물인 항목 34 내지 47 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 49)
상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매인 항목 34 내지 48 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 50)
상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 항목 49에 기재된 방법.
(항목 51)
상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 항목 49에 기재된 방법.
(항목 52)
상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 항목 49에 기재된 방법.
(항목 53)
제조된 식 II의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 98% 이상인 항목 34 내지 52 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 54)
제조된 식 II의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 99% 이상인 항목 34 내지 53 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 55)
추가로 상기 페닐에틸아민을 톨루엔에 용해시키는 스텝을 포함하는 항목 34 내지 54 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 56)
빈용매를 상기 시료에 첨가하는 스텝을 포함하는 항목 34 내지 55 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 57)
상기 빈용매가 톨루엔 또는 아세트산 에틸인 항목 56에 기재된 방법.
(항목 58)
추가로 상기 아미드계 용매를 제거하는 스텝을 포함하는 항목 34 내지 57 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(항목 59)
식 IIIb에 기재된 화합물을 제조하는 방법으로서, 항목 34 내지 58 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 식 II의 화합물의 고체염을 식 IIIb에 기재된 화합물로 변환하는 것을 포함하는 방법:
Figure pct00007
식 IIIb: (S)-2-히드록시-2-메틸-4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디에닐)부탄아미드.
(항목 60)
식 IVb에 기재된 화합물:
Figure pct00008
식 IVb
또는 그 용매화물.
(항목 61)
아미드계 용매화물인 항목 60에 기재된 화합물.
(항목 62)
아미드계 용매가 NMP(N-메틸피롤리돈), DMA(디메틸아세트아미드) 또는 DMF(N,N-디메틸포름아미드)로부터 선택되는 1 이상의 용매인 항목 60 내지 61 중 어느 한 항에 기재된 용매화물.
(항목 63)
아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 항목 62에 기재된 용매화물.
(항목 64)
아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 항목 62에 기재된 용매화물.
(항목 65)
아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 항목 62에 기재된 용매화물.
(항목 66)
항목 60 내지 65 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 용매화물을 포함하는 의약 원료.
(항목 67)
아미드계 용매를 포함하는 화합물을 광학 분할하기 위한 조성물.
(항목 68)
상기 화합물이 식 I의 화합물 및 식 II의 화합물의 혼합물:
Figure pct00009
식 I: (R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 R트롤록스)
Figure pct00010
식 II: (S)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 S트롤록스)
인 항목 67에 기재된 조성물.
(항목 69)
상기 조성물이 다른 광학 분할제와 함께 사용되는 항목 67 또는 68에 기재된 조성물.
(항목 70)
상기 다른 광학 분할제는 그 자체가 광학 활성을 갖는 항목 69에 기재된 조성물.
(항목 71)
상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매인 항목 67 내지 70 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
(항목 72)
상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 항목 71에 기재된 조성물.
(항목 73)
상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 항목 71에 기재된 조성물.
(항목 74)
상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 항목 71에 기재된 조성물.
(항목 74A)
항목 1 내지 74 중 어느 한 항 또는 복수의 항에 기재된 특징을 더 포함하는 항목 67에 기재하는 방법.
(항목 75)
화합물을 광학 분할하기 위한 방법으로서, 해당 화합물에 아미드계 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법.
(항목 75A)
항목 1 내지 74 중 어느 한 항 또는 복수의 항에 기재된 특징을 더 포함하는 항목 75에 기재하는 방법.
(항목 76)
화합물을 광학 분할하기 위한 아미드계 용매의 용도.
(항목 76A)
항목 1 내지 75 중 어느 한 항 또는 복수의 항에 기재된 특징을 더 포함하는 항목 76에 기재된 사용.
본 개시에서, 상기 1 또는 복수의 특징은 명시된 조합에 더하여, 추가로 조합하여 제공될 수 있는 것이 의도된다. 본 개시의 추가적인 실시 형태 및 이점은 필요에 따라 아래의 상세한 설명을 읽고 이해하면 당업자에 인식된다.
본 출원은 트롤록스를 높은 광학 순도로 안정적으로 키랄 분할하는 방법을 제공한다.
도 1은, RS-Trolox·R-PEA(라세미체:R-Trolox·R-PEA·S-Trolox·R-PEA)의 단결정 X선 구조를 나타낸다.
도 2는, R-Trolox·R-PEA·NMP의 단결정 X선 구조를 나타낸다.
도 3은, RS-Trolox·R-PEA(라세미체), R-Trolox·R-PEA, 및 R-Trolox·R-PEA·NMP(용매화물)의 분말 X선 회절(XRPD)의 결과를 나타낸다. 또한 도 3의 횡축에서의 좌측 끝의 값은 "5"이다.
이하, 본 개시에 대하여 더욱 상세하게 설명한다. 본 명세서 전체에 걸쳐 단수형의 표현은 특별히 언급하지 않는 한 그 복수형의 개념을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 단수형의 관사(예를 들어 영어의 경우는 "a", "an", "the" 등)는 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또, 본 명세서에서 사용되는 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 해당 분야에서 통상 이용되는 의미로 이용되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 달리 정의되지 않는 한 본 명세서 내에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의 포함)가 우선한다.
이하, 본 개시에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 약어는 특별히 명기하지 않는 한 당해 분야의 범위 내에서 이러한 종래의 의미를 갖는다.
본 명세서의 값 또는 파라미터에 대한 "약" 의 언급은 값 또는 파라미터 자체를 대상으로 하는 편차를 포함한다. 그 밖에 특별히 언급하지 않는 한, 예를 들어 "약 X"란 "X" 자체 외에 그 ±10%의 오차를 허용하는 값을 포함한다.
본 명세서에서 "트롤록스(Trolox)"는 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산을 나타낸다. R체를 R트롤록스라고 하고, S체를 S트롤록스라고 한다. 트롤록스는 당업자에게 주지된 합성법, 예를 들어 미국 특허 제3,947,473호 명세서, 미국 특허 제4,003,919호 명세서 및 미국 특허 제4,026,907호 명세서에 기재되는 방법에 의해 제작할 수 있다.
본 명세서에서 "광학 분할제"란 라세미체를 각각의 경상(鏡像) 이성체, 즉 광학 활성체로 분리하는데 유용한 광학활성인 시약을 말한다. 본 개시에서, 광학 분할제는 R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분과 부제 탄소를 적어도 포함할 수 있다. 본 개시에서, 광학 분할제는 염기 부분을 포함할 수 있다. 염기 부분은 아민 부분을 포함할 수 있다. 광학 분할제로는 페닐에틸아민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 슈도에페드린, 류시놀, 아미노페닐프로판올 등의 광학 활성체를 들 수 있다.
본 명세서에서 "R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분"이란 R트롤록스 및 S트롤록스에 포함되는 관능기와 염을 형성할 수 있는 관능기를 포함하는 부분을 말한다. 예를 들어 트롤록스는 카르복실기를 포함하고 있으므로, "R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분"은 카르복실기와 염을 형성할 수 있는 염기를 포함하는 부분일 수 있다. 광학 분할제에서의 "R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분"은 광학 분할제 중의 부제 탄소와 중복되어 있어도, 되어 있지 않아도 된다. 중복되는 경우, 광학 분할제가 R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 때 또는 염을 형성한 후에 부제 탄소가 유효하게 기능하는(다른 입체 배치의 부제 탄소와는 다른 거동을 나타낸다) 것을 조건으로 한다. "R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분"으로서는 아미노기, 이미노기, 구아니딜기, 복소환식기(피리딘, 이미다졸, 인돌, 퓨린 등의 질소 함유 복소환기) 등을 포함하는 부분을 들 수 있다. 부제 탄소를 포함하는 화합물로서는 타르타르산, 페닐에틸아민, N-메틸글루카민, 아미노산(아르기닌, 리신 등), 슈도에페드린, 류시놀, 아미노페닐프로판올 등을 들 수 있고, 이러한 화합물과 동일한 골격을 갖는 부제 탄소가 사용될 수 있다.
본 명세서에서 "아미드계 용매"란 아미드기(산아미드기)를 포함하는 화합물의 용매를 말한다. 아미드기로서는 카르복실산 아미드, 인산 아미드기 등을 들 수 있다. 아미드계 용매로는 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디에틸포름아미드(DEF), 테트라메틸 요소(TMU) 및 헥사메틸인산 트리아미드(HMPA)를 들 수 있다.
본 명세서에서 "빈용매"란 용질(목적 물질)을 녹이는 능력은 있지만 용해도에 한계가 있는 용매(용질을 녹이는 능력이 작은 용매)를 말한다. 본 개시에서의 빈용매로서는 아세트산 에틸, 톨루엔 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "염"이란 산과 염기와의 중화 반응에 의해 생기는 화합물로, 산의 음성 성분과 염기의 양성 성분으로 이루어진 것을 나타낸다. 트롤록스는 카르복실산기를 가지고 있어 염기성 물질과 염을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 "고체염"이란 물질의 삼태(기·액·고) 중 하나인 고태(solid state) 상태에 있는 염을 나타낸다.
본 명세서에서 "추측(suspect)"이란 확인되지 않았으나 그 사항이 충분히 예측되는 것을 나타낸다. 실제로 확인한 후에 그 사항이 존재하지 않아도 된다. 예를 들어 "식 I의 화합물을 포함하고, 식 II의 화합물을 포함하는 것으로 추측되는 시료"란 식 I의 화합물을 포함하고 식 II의 화합물을 포함하는 것은 확인되지 않았으나 식 I의 화합물을 포함하고 식 II의 화합물을 포함하는 것이 충분히 예측되는 시료를 말한다.
본 명세서에서 "혼합물"이란 2종류 이상의 것이 혼합되어 있는 것을 나타낸다. 혼합 비율은 임의로 하면 된다. 예를 들어 두 종류의 혼합물인 경우 50:50, 45:55, 40:60, 35:65, 30:70, 25:75, 20:80, 15:85, 10:90, 5:95, 1:99, 0.1:99.9 등이어도 된다.
본 명세서에서 "에난티오머 과잉율"이란 우형 경상체와 좌형 경상체의 혼합 비율을 나타내는 척도를 나타내며 ee로 줄인다. 우형 경상체와 좌형 경상체의 시료 중에 차지하는 비율을 각각 R 및 S로 하면 다음 식으로 구할 수 있다.
ee(%)=(R-S)/(R+S)Х100 또는 (S-R)/(R+S)Х100
예를 들어 R체의 에난티오머 과잉율은 R:S=90:10의 비율이면 (90-10)/(90+10)Х100=80% ee이다.
(바람직한 실시 형태)
본 개시의 일 실시 형태에서, 식 I의 화합물의 고체염을 제조하는 방법으로서, 식 I의 화합물을 포함하고, 식 II의 화합물을 포함하는 것으로 추측되는 시료에 광학 분할제의 존재 하에 아미드계 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00011
식 I: (R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 R트롤록스)
Figure pct00012
식 II: (S)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 S트롤록스). 본 개시의 방법에 의해 R트롤록스의 광학 분할이 안정적으로 이루어질 수 있다. 본 방법은 스케일업이 보다 간단하고, 교반이 보다 간단하며, 용이하게 여과되는 고체를 제공하며, 목적으로 하는 생성물의 보다 좋은 분할 및/또는 순도를 제공한다.
식 I의 화합물의 고체염은 식 I의 화합물과 광학 분할제와의 염일 수 있다. 식 I의 화합물의 고체염은 식 I의 화합물과 광학 분할제와의 염과 아미드계 용매와의 용매화물일 수 있다.
본 개시에서, 상기 광학 분할제가 R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분과 부제 탄소를 적어도 포함할 수 있다. 트롤록스는 카르복실산 부분을 포함하기 때문에, 광학 분할제는 카르복실산과 염을 형성하는 염기 부분을 포함할 수 있다. 염기 부분은 아민일 수 있다. 예를 들어 광학 분할제가 R-페닐에틸아민인 경우, R트롤록스 와 R-페닐에틸아민은 이하
Figure pct00013
와 같은 염을 형성할 수 있다. R트롤록스와 R-페닐에틸아민과의 염이 N-메틸피롤리돈으로 용매화된 경우 이하
Figure pct00014
와 같은 용매화물이 될 수 있다. 광학 분할제가 N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 슈도에페드린, 류시놀, 아미노페닐프로판올 등의 아민 부분을 포함하는 경우, 아민 부분이 암모늄이 된 염을 형성할 수 있다.
본 개시의 방법에서, 광학 분할제를 상기 시료에 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
상기 아미드계 용매의 첨가는 상기 시료에 상기 광학 분할제와 상기 아미드계 용매와와 혼합물을 첨가함으로써 달성되어도 좋다. 아미드계 용매를 첨가할 때 이미 시료 중에 광학 분할제 및/또는 아미드계 용매가 존재하고 있어도 좋다(그래서 새로운 아미드계 용매의 첨가는 있어도 없어도 좋다). 광학 분할제의 첨가와 아미드계 용매의 첨가를 행하는 경우, 동시이어도 따로이어도 좋다.
본 개시에서, 상기 시료가, 광학 분할제와의 복합체를 포함할 수 있다.
본 개시에서, 상기 시료가, 식 I의 화합물 및 식 II의 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 개시에서, 상기 광학 분할제가, 페닐에틸아민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 슈도에페드린, 류시놀, 아미노페닐프로판올로부터 선택될 수 있다. 광학 분할제는 R-페닐에틸아민, S-페닐에틸아민, N-메틸-D-글루카민, N-메틸-L-글루카민, D-아르기닌, L-아르기닌, D-리신, L-리신, (1S,2S)-(+)-슈도에페드린, (1R,2R)-(-)-슈도에페드린, (R)-(-)-류시놀, (S)-(+)-류시놀, (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올일 수 있다.
본 개시에서, 상기 광학 분할제가, 페닐에틸아민일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가, N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디에틸포름아미드(DEF), 테트라메틸 요소(TMU)또는 헥사메틸인산 트리아미드(HMPA)로부터 선택되는 1종 이상의 용매일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드일 수 있다.
본 개시에서, 상기 페닐에틸아민이 (R)-페닐에틸아민일 수 있다.
본 개시에서, 상기 고체염이 R-페닐에틸아민염일 수 있다.
본 개시에서, 상기 고체염이 아미드계 용매화물일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드일 수 있다.
본 개시에서, 제조된 식 I의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 98% 이상일 수 있다.
본 개시에서, 제조된 식 I의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 99% 이상일 수 있다.
본 개시에서, 추가로 상기 페닐에틸아민을 톨루엔에 용해시키는 스텝을 포함할 수 있다.
본 개시에서, 빈용매를 상기 시료에 첨가하는 스텝을 포함할 수 있다. 빈용매를 사용하는 것의 장점으로서는 여과성을 향상시키는 것을 들 수 있다. 빈용매의 첨가에 의해 아미드계 용매의 점성을 낮추고 실용성을 개선할 수 있는데, 본 개시는 이것으로 국한되는 것은 아니다. 빈용매를 첨가함으로써 광학 순도도 약간 향상될 수 있다.
본 개시에서, 상기 빈용매가 톨루엔 또는 아세트산 에틸일 수 있다.
본 개시에서, 추가로 상기 아미드계 용매를 제거하는 스텝을 포함할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에서, 식 IIIa에 기재된 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법에 의해 제조된 식 I의 화합물의 고체염을 식 IIIa에 기재된 화합물로 변환하는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00015
식 IIIa: (R)-2-히드록시-2-메틸-4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디에닐)부탄아미드.
본 개시의 일 실시 형태에서 식 IVa에 기재된 화합물:
Figure pct00016
식 IVa
또는 그 용매화물이 제공된다.
본 개시에서, 상기 화합물은 아미드계 용매화물일 수 있다.
본 개시에서, 아미드계 용매가 NMP(N-메틸피롤리돈), DMA(디메틸아세트아미드) 또는 DMF(N,N-디메틸포름아미드)로부터 선택되는 1 이상의 용매일 수 있다.
본 개시에서, 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈일 수 있다.
본 개시에서, 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드일 수 있다.
본 개시에서, 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드일 수 있다.
본 개시에서, 상기 화합물 또는 용매화물을 포함하는 의약 원료가 제공될 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에서, 식 II의 화합물의 고체염을 제조하는 방법으로서, 식 II의 화합물을 포함하고, 식 I의 화합물을 포함하는 것으로 추측되는 시료에 광학 분할제의 존재 하에 아미드계 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00017
식 I: (R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 R트롤록스)
Figure pct00018
식 II: (S)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 S트롤록스). 본 개시의 방법에 의해 트롤록스의 광학 분할이 안정적으로 이루어질 수 있다. 본 방법은 스케일업이 보다 간단하고, 교반이 보다 간단하며, 용이하게 여과되는 고체를 제공하며, 목적으로 하는 생성물의 보다 좋은 분할 및/또는 순도를 제공한다.
식 II의 화합물의 고체염은 식 II의 화합물과 광학 분할제와의 염일 수 있다. 식 II의 화합물의 고체염은 식 II의 화합물과 광학 분할제와의 염과 아미드계 용매와의 용매화물일 수 있다.
본 개시에서, 상기 광학 분할제가 R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분과 부제 탄소를 적어도 포함할 수 있다. 트롤록스는 카르복실산 부분을 포함하기 때문에 광학 분할제는 카르복실산과 염을 형성하는 염기 부분을 포함할 수 있다. 염기 부분은 아민일 수 있다. 예를 들어 광학 분할제가 S-페닐에틸아민인 경우, S트롤록스와 S-페닐에틸아민은 상기 R체와 경상 관계에 있는 염을 형성할 수 있다.
본 개시 방법에서, 광학 분할제를 상기 시료에 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
상기 아미드계 용매의 첨가는 상기 시료에 상기 광학 분할제와 상기 아미드계 용매와 혼합물을 첨가함으로써 달성되어도 좋다. 아미드계 용매를 첨가할 때 이미 시료 중에 광학 분할제 및/또는 아미드계 용매가 존재하고 있어도 좋다(그래서 새로운 아미드계 용매의 첨가는 있어도 없어도 된다). 광학 분할제 첨가와 아미드계 용매의 첨가를 행하는 경우, 동시이어도 따로이어도 좋다.
본 개시에서, 상기 시료가 광학 분할제와의 복합체를 포함할 수 있다.
본 개시에서, 상기 시료가, 식 I의 화합물 및 식 II의 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 개시에서, 상기 광학 분할제가 페닐에틸아민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 슈도에페드린, 류시놀, 아미노페닐프로판올로부터 선택될 수 있다. 광학 분할제는 R-페닐에틸아민, S-페닐에틸아민, N-메틸-D-글루카민, N-메틸-L-글루카민, D-아르기닌, L-아르기닌, D-리신, L-리신, (1S,2S)-(+)-슈도에페드린, (1R,2R)-(-)-슈도에페드린, (R)-(-)-류시놀, (S)-(+)-류시놀, (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올일 수 있다.
본 개시에서, 상기 광학 분할제가 페닐에틸아민일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드일 수 있다.
본 개시에서, 상기 페닐에틸아민이 (R)-페닐에틸아민일 수 있다.
본 개시에서, 상기 고체염이 S-페닐에틸아민염일 수 있다.
본 개시에서, 상기 고체염이 아미드계 용매화물일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드일 수 있다.
본 개시에서, 제조된 식 II의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 98% 이상일 수 있다.
본 개시에서, 제조된 식 II의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 99% 이상일 수 있다.
본 개시에서, 추가로 상기 페닐에틸아민을 톨루엔에 용해시키는 스텝을 포함할 수 있다.
본 개시에서, 빈용매를 상기 시료에 첨가하는 스텝을 포함할 수 있다. 빈용매를 사용하는 것의 장점으로는 여과성을 향상시키는 것을 들 수 있다. 빈용매의 첨가에 의해 아미드계 용매의 점성을 낮추고 실용성을 개선할 수 있으나, 본 개시는 이것으로 국한되는 것은 아니다. 빈용매를 첨가함으로써 광학 순도도 약간 향상시킬 수 있다.
본 개시에서, 상기 빈용매가 톨루엔 또는 아세트산 에틸일 수 있다.
본 개시에서, 추가로 상기 아미드계 용매를 제거하는 스텝을 포함할 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에서, 식 IIIb에 기재된 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법에 의해 제조된 식 II의 화합물의 고체염을 식 IIIb에 기재된 화합물로 변환하는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00019
식 IIIb: (S)-2-히드록시-2-메틸-4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디에닐)부탄아미드.
본 개시의 일 실시 형태에서 식 IVb에 기재된 화합물:
Figure pct00020
식 IVb
또는 그 용매화물이 제공된다.
본 개시에서, 아미드계 용매화물일 수 있다.
본 개시에서, 아미드계 용매가 NMP(N-메틸피롤리돈), DMA(디메틸아세트아미드) 또는 DMF(N,N-디메틸포름아미드)로부터 선택되는 1 이상의 용매일 수 있다.
본 개시에서, 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈일 수 있다.
본 개시에서, 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드일 수 있다.
본 개시에서, 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드일 수 있다.
본 개시에서, 상기 화합물 또는 용매화물을 포함하는 의약 원료가 제공될 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에 있어서, 아미드계 용매를 포함하는 화합물을 광학 분할하기 위한 조성물이 제공된다.
본 개시에서, 상기 화합물이 식 I의 화합물 및 식 II의 화합물의 혼합물:
Figure pct00021
식 I: (R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하 R트롤록스)
Figure pct00022
식 II:(S)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하, S트롤록스)
일 수 있다.
본 개시에서, 상기 조성물이 다른 광학 분할제와 함께 사용될 수 있다.
본 개시에서, 상기 다른 광학 분할제는 그 자체가 광학 활성을 가질 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드일 수 있다.
본 개시에서, 상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드일 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에서 화합물을 광학 분할하기 위한 방법이며, 해당 화합물에 아미드계 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 개시의 일 실시 형태에서 화합물을 광학 분할하기 위한 아미드계 용매의 용도가 제공된다.
본 개시의 일 실시 형태에서 RS-Trolox·R-PEA(라세미체)의 분말 X선 회절(XRPD)은 8.54°, 12.55°, 13.45°, 15.41°, 17.11°, 18.87°, 21.00°, 22.19°, 23.83°에 2θ의 피크를 나타내지만 이것으로 한정되지 않고 표 6에 기재되는 Gross Intensity가 큰 것으로부터 선택되는 임의의 수(1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 임의의 정수값)의 피크를 가지고 있어도 좋다. 또한 본 개시에서, 분말 X선 회절(XRPD)의 귀속에 관해서, 2θ은 제시된 값에 대해서 ±0.2°의 범위의 오차를 가질 수 있다.
본 개시의 일 실시 형태에서 R-Trolox·R-PEA의 분말 X선 회절(XRPD)은 6.75°, 7.19°, 9.86°, 13.49°, 14.37°, 14.67°, 15.29°, 21.51°, 22.71°, 23.31°, 27.10°, 28.03°에 2θ의 피크를 나타내지만 이것으로 한정되지 않고 표 6에 기재되는 Gross Intensity가 큰 것으로부터 선택되는 임의의 수(1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 임의의 정수값)의 피크를 가지고 있어도 좋다.
본 개시의 일 실시 형태에서 R-Trolox·R-PEA, NMP(용매화물)의 분말 X선 회절(XRPD)의 특징적인 2θ로서는 5.30°, 7.69°, 8.94°, 10.55°, 12.78°, 14.41°, 15.04°, 15.35°, 15.83°, 17.86°, 19.56°, 22.34°, 25.43°, 26.48°, 27.47°에 2θ의 피크를 나타내지만 이것으로 한정되지 않고 표 6에 기재되는 Gross Intensity가 큰 것으로부터 선택되는 임의의 수(1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 임의의 정수값)의 피크를 가지고 있어도 좋다.
결정은 정석 조건에 의존하여 다양한 구조, 형상, 크기, 응집 상태 등을 나타낸다. 결정 중에 용매가 도입된 용매화물은 엄밀한 의미에서의 결정 다형과 구별하기 위해 의사 결정 다형이라고 칭해지는 수도 있다. 이 경우, 결정의 물리 화학적 성질은 용매의 결정 격자 형성에 대한 기여나 결정화되는 분자와의 상호 작용에 크게 지배될 수 있다. 결정화 조건에 관한 용매의 특성, 과포화도, 온도 등의 다양한 인자가 결정의 특성을 결정할 수 있다. 본 개시는 광학 분할제 및 용매를 적절하게 선택함으로써 트롤록스를 높은 광학 순도로 안정적으로 키랄 분할하는 것이 가능하다.
트롤록스의 광학 분할에서, 비아미드계 용매 중 페네틸아민을 광학 분할제로서 사용하면 광학 분할을 할 수 없게 되는 것을 볼 수 있었으나, 아미드계 용매를 이용함으로써 트롤록스의 광학 분할을 안정적으로 행할 수 있게 되었다.
본 개시의 방법은 (R)- 및 (S)-트롤록스 에난티오머를 분리하기 위해 광학 분할제를 이용하고, 이 분할제는 (R)-트롤록스 및 (S)-트롤록스 중 한쪽과 고체염을 형성하고, 특정 반응 조건 하에서 다른 쪽과 고체염을 실질적으로 형성하지 않는다. 일부 실시 형태에서는 분할제가 트롤록스 에난티오머와 고체염을 형성하는 경우, 그 트롤록스 에난티오머의 적어도 약 50%는 특정 반응 조건하에서 이 분할제와 고체염을 형성한다. 다양한 실시 형태에서는 분할제가 트롤록스 에난티오머와 고체염을 형성하는 경우, 그 트롤록스 에난티오머의 적어도 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%가 특정한 반응 조건 하에서 분할제와 고체염을 형성한다. "고체염을 실질적으로 형성하지 않는다"란, (비고체염 형성성) 트롤록스 에난티오머의 약 10% 미만이 특정한 반응 조건 하에서 분할제와 고체염을 형성하는 것을 말한다. 다양한 실시 형태에서는 "고체염을 실질적으로 형성하지 않는다"란 (비고체염 형성성) 트롤록스 에난티오머의 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만 또는 약 0.1% 미만이 특정한 반응 조건 하에서 분할제와 고체염을 형성하는 것을 나타낸다. 고체염은 아미드계 용매와의 용매화물일 수 있다.
"수율"은 출발물질의 양에 대해 얻어지는 트롤록스 에난티오머의 %를 나타낸다. 예를 들어 (R)/(S)-트롤록스의 50/50 라세미 혼합물 100g이 분할되고, 50g의 (S)-트롤록스가 회수된 경우 수율은 50%이다. 30g의 (S)-트롤록스가 회수된 경우 수율은 30%이다. 트롤록스염의 회수에 관하여 수율은 염 대 이온이 아닌 트롤록스만이 존재하는 것으로서 계산된다. 예를 들어 (R)/(S)-트롤록스의 50/50 라세미 혼합물 100g이 분할되고, 40g의 (S)-트롤록스염이 회수되며, 그 염 내에 함유되어 있는 (S)-트롤록스의 이론적 중량이 30g인 경우 수율은 30%이다. (R)-트롤록스와 (S)-트롤록스가 모두 분할되어 각각 50g씩 회수된 경우 수율은 100%이다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 중성(비염) 화합물로서 발생하여 사용할 수 있는 한편, 본 기재는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 모든 염 및 그리고 화합물의 이러한 염을 사용하는 방법을 포함하는 것을 의도한다. 일 실시 형태에서는 화합물의 염은 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 사람 및/또는 동물에게 약물 또는 의약품으로서 투여할 수 있으며 투여 시에 유리 화합물(중성 화합물 또는 비염 화합물)의 생물학적 활성 중 적어도 몇 가지를 유지하는 염이다. 염기성 화합물이 목적으로 하는 염은 화합물을 산으로 처리함으로써 당업자에게 공지된 방법으로 조제할 수 있다. 무기산의 예로서 이것들로 한정되지는 않지만 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 및 인산을 들 수 있다. 유기산의 예로거 이것들로 한정되지 않지만 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레인산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 술폰산 및 살리실산을 들 수 있다. 아미노산과의 염기성 화합물의 염, 예를 들어 아스파르트산염 및 글루탐산염 등도 또한 조제할 수 있다. 산성 화합물의 목적으로 하는 염은 화합물을 염기로 처리함으로써 당업자에게 공지된 방법으로 조제할 수 있다. 산화합물 무기염의 예로서 이것들로 한정되지 않지만, 알칼리 금속 및 알칼리 토류염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 및 칼슘염 등; 암모늄염; 및 알루미늄염을 들 수 있다. 산화합물 유기염의 예로서 이것들로 한정되지 않지만 프로카인, 디벤질아민, N-에틸피페리딘, N,N-디벤질에틸렌디아민 및 트리에틸아민의 염을 들 수 있다. 산성 화합물의 아미노산과의 염, 예를 들어 리신염 등도 또한 조제할 수 있다. 특히 약학적 조제물에 대하여 유용한 추가의 염은 Berge S. M.들, "Pharmaceutical salts", 1. Pharm. Sci., 1977년 1월; 66권(1호): 1 내지 19페이지에 기재되어 있다.
용도
본 개시의 방법에 의해 제조되는 화합물은 의약 원료로서 유용하다. 광학 활성인 의약을 제작하는 중간체로서 사용될 수 있다.
합성 반응 파라미터
본 개시의 화합물 및 조성물의 합성에 이용되는 용매로서는 예를 들어 물, 아세토니트릴("ACN"), 디에틸에테르, 2-메틸-테트라히드로푸란("2-MeTHF"), 아세트산 에틸("EtOAC"), 에탄올("EtOH"), 이소프로필알코올("IPA"), 아세트산 이소프로필("IPAc"), 메탄올(MeOH) 등, 그리고 이러한 혼합물을 들 수 있다.
"q. s. (적량)"이라는 용어는 기술되어 있는 기능을 달성하는데, 예를 들어 용액을 목적으로 하는 용량으로 만들기(즉 100%)에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
본 명세서의 화합물 및 조성물을 합성하는데 유용한 기술은 본 명세서에 기재되어 있는 교시를 고려하여 당업자에게 있어서 용이하게 명확하고 이용하기 쉬운 것이다. 이하의 고찰은 본 명세서의 화합물 및 조성물 구축에서의 사용에 이용 가능한 다양한 방법 중 어떤 특정한 것을 예시하기 위해 제공되고 있다. 그러나 이 고찰은 본 명세서의 화합물 및 조성물을 조제하는데 유용한 반응 또는 반응 순서의 범위를 정의하는 것을 의도하는 것은 아니다.
본 개시의 화합물 및 조성물을 생성하기 위한 다른 방법은 본 명세서의 교시를 고려하여 당업자에 명백하다.
실시예
명세서의 기재를 간략화하기 위해 실시예 및 실시예 중 표에서 이하에 나타내는 바와 같은 약호를 사용하는 수도 있다.
Trolox: 트롤록스, 6-히드록시-2,5,7,8--테트라메틸크로만-2-카르복실산
R-Trolox: R-트롤록스, R-6-히드록시-2,5,7,8--테트라메틸크로만-2-카르복실산
S-Trolox: S-트롤록스, S-6-히드록시-2,5,7,8--테트라메틸크로만-2-카르복실산
RS-Trolox: RS-트롤록스, RS-6-히드록시-2,5,7,8--테트라메틸크로만-2-카르복실산(라세미체)
PEA: 1-페닐에틸아민
R-PEA: R-1-페닐에틸아민
S-PEA: S-1-페닐에틸아민
EtOAC: 아세트산 에틸
iPrOAc: 아세트산 이소프로필
NMP: N-메틸피롤리돈
DMA: 디메틸아세트아미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMP: N,N-디메틸프로피온아미드
MTBE: 메틸-터셔리부틸에테르
DME: 1,2-디메톡시에탄
2-MeTHF: 2-메틸테트라히드로푸란
MEK: 메틸에틸케톤
DMSO: 디메틸술폭시드
CDCl3: 중수소화 클로로포름
MeOH: 메탄올
MeCN : 아세토니트릴
IPA: 2-프로판올
CDI: 카르보닐디이미다졸
NMR에 사용되는 기호로는 δ는 화학 시프트값, s는 단일선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 4중선, m은 다중선 및 J는 스핀 결합 정수를 의미한다.
실시예에서 사용되는 S-Trolox는 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였다. 실시예에서 사용되는 RS-Trolox는 D-STONE사로부터 구입하였다. 종정을 사용하여 본 개시의 화합물을 제조하는 방법은 처음에 그 화합물을 제작하는 경우에는 종정을 사용하지 않고 소량 생성된 생성물을 다음 번의 종정으로서 이용함으로써 이루어질 수 있다.
(광학 순도 측정 방법)
광학 순도의 측정은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 각 피크 면적을 비교함으로써 산출하고 있다. 측정 조건은 다음과 같으며, 유지 시간을 Rt(분)로 나타낸다.
광학 순도
컬럼: Chiralpak AD-33μm (250Х4..6mm)
이동상: 헥산/2-프로판올/트리플루오로아세트산: 900/100/1
유속: 1.0mL/min
컬럼 온도: 35℃
파장 : 205nm
상기 측정 조건에서 측정한 각 화합물의 Rt를 하기 표에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00023
(실시예 1)
용매 검토(아미드계 이외)
실온에서 R-Trolox·R-PEA(1.0g)에 S-Trolox(0.67g), R-PEA(0.11g) 및 용매를 첨가하여 리슬러리한다. 30℃에서 3시간 보온한 후 5℃까지 냉각시켜 밤새 교반하였다. 5℃ 밤새 교반 후 결정을 여별하여 결정의 광학 순도를 측정하였다.
[표 2]
Figure pct00024
비아미드계 용매인 2-MeTHF에 대해서는 광학 분할이 되어 있는 것으로 나타났으나, 그 후 이들 용매에 대해서도 광학 분할을 할 수 없게 되었다. 2-MeTHF 및 클로로벤젠에서는 높은 광학 순도이기는 하지만 원료인 R-Trolox·R-PEA(1.0g)는 절반 정도(각 0.55g 및 0.53g)로 감소하였다.
(실시예 2)
아미드계 용매(NMP 혹은 DMA)의 검토
실온에서 Trolox(10.0g)에 대해 NMP(70.0g) 혹은 DMA(70.0g), R-PEA를 첨가하여 50℃로 승온하고 먼지 제거 여과에 NMP(20.0g)로 세정하였다. 이 용액을 25℃로 냉각시킨 후 R-Trolox·R-PEA(0.01g) 종정을 접종하여 3시간 동안 보온하였다. 10℃까지 냉각시켜 밤새 보온한 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 NMP 혹은 DMA(15.0g)로 세정, IPAc(15.0g)로 2회 세정한 후 건조시켜 R-Trolox·R-PEA의 아미드 용매화물로서 얻었다.
[표 3]
Figure pct00025
(실시예 3)
RS-Trolox·R-PEA(라세미체)로부터 R-Trolox·R-PEA·NMP(용매화물)를 얻는 방법(NMP/DMA 혼합 용매)
실온에서 NMP(10.0g), DMA(10.0g), RS-Trolox(2.00g)를 첨가하여 50℃로 승온한 후 25℃로 냉각시키고, R-Trolox·R-PEA(0.01g) 종정을 접종하여 1시간 동안 보온하였다. 10℃까지 냉각시켜 밤새 보온한 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 NMP/DMA 혼합 용매(1.5g/1.5g)로 세정, IPAc(3.0g)로 2회 세정한 후 건조시켜 R-Trolox·R-PEA의 NMP 용매화물로서 얻었다(수량: 0.76g, 수율 30.1%, 광학 순도: 98.3% ee).
(실시예 4)
RS-Trolox·R-PEA(라세미체)로부터 R-Trolox·R-PEA·NMP(용매화물)를 얻는 방법(NMP 용매)
RS-Trolox·R-PEA(100mg)를 NMP(1mL)에 용해시켜 3시간 교반하고, 석출된 결정을 여별하였다(광학 순도: 98.7% ee).
(실시예 5)
RS-Trolox·R-PEA, R-Trolox·R-PEA, S-Trolox·R-PEA의 아세트산 에틸 용매에 대한 용해도
각 결정에 아세트산 에틸을 첨가하여 리슬러리하였다. 각 온도에서 각 반응액의 상징 용액의 함량 분석으로부터 용해도를 산출하였다.
[표 4]
Figure pct00026
(실시예 6)
R-Trolox·R-PEA, S-Trolox·R-PEA, S-Trolox의 NMP 및 DMA에 대한 용해도
각 결정에 아미드 용매(NMP, DMA)를 첨가하여 리슬러리하였다. 각 온도에서 각 반응액의 상징 용액의 함량 분석으로부터 용해도를 산출하였다.
[표 5]
Figure pct00027
(실시예 7)
광학 순도를 개선하기 위한 NMP 용매를 이용하는 2회 정석(제1 공정: 광학 분할, 제2 공정: 재정석)
실온에서 Trolox(70.0g)에 대하여 NMP(490.4g), R-PEA(28.90g)를 첨가하여 50℃로 승온하고 먼지 제거 여과에 NMP(140.59g)로 세정하였다. 이 용액을 25℃로 냉각시킨 후 R-Trolox·R-PEA(0.693g) 종정을 접종하고 3시간 동안 보온하였다. 10℃까지 냉각시켜 밤새 보온한 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 NMP(105.0g)로 세정, IPAc(105.0g)로 2회 세정한 후 건조시켜 R-Trolox·R-PEA의 아미드 용매화물로서 얻었다(수량: 43.57g, 수율: 33.1%, 광학 순도: 97.2% ee).
상기에서 얻은 결정(10g)에 대해 NMP(47.87g)를 첨가하여 60℃로 승온하고 40℃로 냉각시킨 후 R-Trolox·R-PEA(0.1g) 종정을 접종하여 2시간 보온하였다. 10℃까지 냉각시켜 1.5시간 보온한 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 NMP(16g)로 세정, 아세트산 이소프로필(8g)로 2회 세정한 후 건조시켜 R-Trolox·R-PEA의 아미드 용매화물로서 얻었다(수량: 7.61g, 수율: 76.1%, 광학 순도: 99.8%ee)
(실시예 8)
광학 순도 및 여과성을 개선하기 위한 NMP/톨루엔 혼합 용매를 이용하는 2회 정석(제1 공정: 광학 분할, 제2 공정: 재정석)
실온에서 Trolox(800g)에 대하여 NMP(1440g), 톨루엔(5760g)을 첨가하여 50℃로 승온하고 먼지 제거 여과에 NMP/톨루엔 혼합 용매(160g/640g)로 세정하였다. 50℃에서 R-PEA(232g)를 첨가하여 45℃로 냉각시킨 후 R-Trolox·R-PEA(0.8g) 종정을 접종하여 2시간 동안 보온하였다. R-PEA(97g)를 1시간에 걸쳐 적하한 후 30분 보온하였다. 0℃까지 냉각시켜 밤새 보온한 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 NMP/톨루엔 혼합 용매(320g/g)로 2회 세정, 톨루엔(1600g)으로 세정한 후 건조시켜 R-Trolox·R-PEA의 아미드 용매화물로서 얻었다(수량: 624g, 수율: 41.5%, 광학 순도: 96.8%ee).
상기에서 얻은 결정(550g)에 대하여 NMP(1650g), 톨루엔(4950g)을 첨가하여 70℃로 승온하여 30분 보온한 후 60℃로 냉각시켜 R-Trolox·R-PEA(0.6g) 종정을 접종하여 30분 보온하였다. 0℃까지 냉각시켜 밤새 보온한 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 NMP/톨루엔 혼합 용매(206g/619g)로 세정, 톨루엔(825g)으로 세정한 후 건조시켜 R-Trolox·R-PEA의 아미드 용매화물로서 얻었다(수량: 514g, 수율: 93.4%, 광학 순도:>99.9% ee).
(실시예 9)
광학 순도 및 여과성을 개선하기 위한 NMP/아세트산 에틸 혼합 용매를 이용하는 2회 정석(제1 공정: 광학 분할, 제2 공정: 재정석)
실온에서 Trolox(6.00kg)에 대하여 NMP(10.80kg), 아세트산 에틸(43.20kg)을 첨가하여 50℃로 승온하고 먼지 제거 여과 후 NMP/아세트산 에틸 혼합 용매(1.20kg/4.80kg)로 세정하였다. 50℃에서 R-PEA(1.74kg)를 첨가하고 나서 R-Trolox·R-PEA·NMP(6.04g)를 종정으로 하여 접종하고 2시간 동안 보온하였다. R-PEA(0.73kg)를 1시간에 걸쳐 적하한 후 30분 보온하였다. 5℃까지 냉각시켜 밤새 보온한 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 NMP/아세트산 에틸 혼합 용매(2.40kg/9.60kg)로 2회 세정, 톨루엔(12.00kg)으로 2회 세정한 후 건조시켜 R-Trolox·R-PEA의 NMP 용매화물로서 얻었다(수량:4.53kg, 수율: 40.2%, 광학 순도: 96.6% ee).
상기에서 얻은 결정(3.00kg)에 대하여 NMP(9.00kg), 아세트산 에틸(27.00kg)을 첨가하여 68℃로 승온하고 60℃로 냉각시키고 나서 R-Trolox·R-PEA·NMP(3.02g)를 종정으로 하여 접종하고 1시간 동안 보온하였다. 5℃까지 냉각시켜 밤새 보온한 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 NMP/아세트산 에틸 혼합 용매(1.13kg/3.38g)로 2회 세정, 아세트산 에틸(4.50kg)로 2회 세정한 후 건조시켜 R-Trolox·R-PEA의 NMP 용매화물로서 얻었다(수량: 2.71g, 수율: 90.3%, 광학 순도:> 99.9% ee).
(실시예 10)
RS-Trolox·R-PEA(라세미체) 및 R-Trolox·R-PEA·NMP(용매화물)의 단결정 X선 구조 해석
RS-Trolox·R-PEA(라세미체) 및 R-Trolox·R-PEA·NMP(용매화물)의 단결정 X선 구조 해석을 실시하였다. 도 1 및 도 2에 나타낸다. 측정 장치: 리가쿠사제 단결정 X선 회절 장치(형번: VariMax RAPID RA-Micro7). 측정 온도: -17℃. 해석 프로그램: CrystalStructure crystallographic software package.
RS-Trolox·R-PEA(라세미체)에 대해서는 구체적으로는 다음과 같이 측정하였다.
(데이터 수집)
0.200x0.110x0.090mm의 대략적인 치수를 가지는 C22H29NO4의 무색 프리즘 결정을, 유리 섬유에 얹었다. 모든 측정을 다층막경 모노크로메이터 Mo-Kα 방사선을 사용하는 Rigaku R-AXIS RAPID 회절계로 행하였다.
결정과 검출기와의 거리는, 127.40mm였다.
데이터 수집 셀 상수 및 회전 매트릭스는 차원을 갖는 단순 삼사정 단위포에 대응하였다:
Figure pct00028
Z=2 및 식량=371.48에 대하여 계산 밀도는 1.285g/cm3이다. 강도 분포의 통계 분석 및 구조의 성공적인 해석 및 정밀화에 근거하면 공간군은
P1(#1)
으로 결정되었다.
데이터를 -17℃±1℃의 온도에서 55.0°의 최대 2θ값까지 수집하였다. 합계 192개의 오실레이션 화상을 수집하였다. 데이터의 소인은 χ=45.0° 및 φ=0.0°에서 2.00° 스텝에서 130.0° 내지 190°까지 ω 스캔을 사용하여 실시하였다. 폭로 속도는 80.0 [초/°]였다. 제2의 소인은 χ=45.0° 및 φ=180.0°에서 2.00° 스텝에서 0.0° 내지 162.0°까지 ω 스캔을 사용하여 실시하였다. 폭로 속도는 80.0 [초/°]였다. 다른 소인은 χ=45.0° 및 φ=90.0°에서 2.00° 스텝에서 0.0° 내지 162.0°까지 ω 스캔을 사용하여 실시하였다. 폭로 속도는 80.0 [초/°]였다. 결정과 검출기와의 거리는, 127.40mm였다. 판독은 0.100mm 픽셀 모드에서 행하였다.
(데이터 삭감)
수집한 0 반사 중 0이 유니크(Rint=0.0115)인 경우 동일한 반사를 병합하였다.
Mo-Kα에 대해 선흡수 계수 μ는 0.875cm-1이다. 0.958 내지 0.992 범위의 투과율을 발생시키는 경험적 흡수 보정을 적용하였다. 로렌츠 및 편광 효과에 대하여 데이터를 보정하였다.
(구조 해석 및 정밀화)
직접법(SHELXT Version 2014/5: Sheldrick, G. M. (2014). Acta Cryst. A70, C1437)에 의해 구조를 해석하고 푸리에 기술을 사용하여 확장하였다. 비수소 원자를 이방적으로 정밀화하였다. 기승 모델을 사용하여 수소 원자를 정밀화하였다. F2에 대한 완전 행렬 최소 제곱 정밀화의 최종 사이클은 8184의 관찰된 반사 및 501의 변수 파라미터에 기초하여 가중값이 없거나 가중값이 있는 이하의 일치 인자를 이용하여 수속하였다(가장 큰 파라미터 시프트는 그 esd의 0.00배였다):
Figure pct00029
최소 제곱 함수 최소화:（SHELXL Version 2017/1)
Σw(Fo 2-Fc 2)2 여기서 w=최소 제곱 가중값.
적합도는 1.06이었다. 적합도는 다음과 같이 규정된다:
[Σw(Fo2-Fc2)2/(No-Nv)]1/2
여기서 : No=관찰 수
Nv=변수의 수
단위 가중값을 사용하였다. 최종 차분 푸리에 맵의 최대 및 최소 피크는 각각 0.31 및 -0.20e-/Å3에 대응하였다. 최종 Flack 파라미터（Parsons, S. and Flack, H. (2004), Acta Cryst. A60, s61）은 0.11(11)이며, 존재하는 절대 구조는 올바른 것을 나타낸다.（Flack, H. D. and Bernardinelli (2000), J. Appl. Cryst. 33, 114-1148）。
중성 원자 산란 인자는 Crystallography (IT), Vol. C, Table 6.1.1.4의 International Table로부터 얻었다（International Tables for Crystallography, Vol. C(1992). Ed. A. J. C. Wilson, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Netherlands, Table 6.1.1.4, pp. 572）. 이상 분산 효과는 Fcalc에 포함시킨（Ibers, J. A. & Hamilton, W. C. ;Acta Crystallogr. , 17, 781(1964)）；Δｆ' 및 Δｆ"의 값은 Creagh 및 McAuley의 것이었다（Creagh, D. C. & McAuley, W. J. ; "International Tables for Crystallography", Vol C, (A. J. C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Table 4.2.6.8, pages 219-222(1992)）. 질량 감쇠 계수의 값은 Creagh 및 Hubbell인 것이다(Creagh, D. C. & Hubbell, J. H. . ; "International Tables for Crystallography", Vol C,(A. J. C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Table 4.2.4.3, pages 200-206 (1992). )。모든 계산은 SHELXL Version 2017/1（SHELXL Version 2017/1:Sheldrick, G. M. (2008). Acta Cryst. A64, 112-122）를 사용하여 실시한 정밀화를 제외하고, CrystalStructure（CrystalStructure 4.3: Crystal Structure Analysis Package, Rigaku Corporation (2000-2018). Tokyo 196-8666, Japan） 결정학 소프트웨어 패키지를 사용하여 실시하였다.
결정 데이터는 이하였다.
Figure pct00030
강도 측정은 이하였다.
Figure pct00031
구조 해석 및 정밀화는 이하이다.
Figure pct00032
(실시예 11)
RS-Trolox·R-PEA(라세미체), R-Trolox·R-PEA 및 R-Trolox·R-PEA·NMP(용매화물)의 분말 X선 회절(XRPD)
RS-Trolox·R-PEA(라세미체), R-Trolox·R-PEA 및 R-Trolox·R-PEA·NMP(용매화물)의 분말 X선 회절(XRPD)을 실시하였다. 도 3 및 표 6에 결과를 나타낸다. 분말 X선 회절(XRPD)은 BrukerAXS제 D8 ADVANCE를 이용하여 회절 각도 2θ 5도 내지 40도의 범위에서 Cu Kα선, X선관 전류 40밀리암페어, 전압 40킬로볼트 스텝 0.015도, 측정 시간 48초/스텝의 조건으로 실온에서 측정하였다.
[표 6-1]
Figure pct00033
[표 6-2]
Figure pct00034
(실시예 12)
DMP/톨루엔 혼합 용매를 이용하는 2회 정석(제1 공정: 광학 분할, 제2 공정: 재정석)
실온에서 Trolox(25.00g)에 대하여 DMP(50.0g), 톨루엔(200.0g)을 첨가하여 50℃로 승온하고 R-PEA(7.26g)를 첨가하여 45℃로 냉각시킨 후 R-Trolox·R-PEA(0.03g) 종정을 접종하여 2시간 동안 보온하였다. R-PEA(3.03g)를 20분에 걸쳐 적하한 후 40분 보온하였다. 5℃까지 냉각시킨 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 DMP/톨루엔 혼합 용매(10.0g/40.0g)로 2회 세정, 톨루엔(50g)으로 2회 세정한 후 건조시켜 R-Trolox·R-PEA의 DMP 용매화물로서 얻었다(수량: 19.32g, 수율: 40.9%, 광학 순도: 94.7% ee).
상기에서 얻은 결정(18.00g)에 대하여 DMP(54.0g), 톨루엔(162.0g)을 첨가하여 80℃로 승온한 후 70℃로 냉각시켜 R-Trolox·R-PEA(0.02g)를 접종하여 1시간 동안 보온하였다. 5℃까지 냉각시킨 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 DMP/톨루엔 혼합 용매(6.8g/20.3g)로 세정, 톨루엔(27.0g)으로 2회 세정한 후 건조시켜 R-Trolox·R-PEA의 DMP 용매화물로서 얻었다(수량: 16.82g, 수율: 93.4%, 광학 순도: 99.93% ee)
(실시예 13)
S-Trolox·S-PEA·NMP를 얻는 광학 분할
실온에서 Trolox(25.00g)에 대하여 NMP(50.00g), 톨루엔(200.0g)을 첨가하여 50℃로 승온하고 S-PEA(7.26g)를 첨가하여 45℃로 냉각시킨 후 S-Trolox·S-PEA(0.03g)를 종정을 접종하여 2시간 동안 보온하였다. S-PEA(3.03g)를 30분에 걸쳐 적하한 후 2시간 동안 보온하였다. 0℃까지 냉각시켜 밤새 보온한 후 석출물을 여취하였다. 이 석출물을 NMP/톨루엔 혼합 용매(10.0g/40.0g)로 2회 세정, 톨루엔(50g)으로 2회 세정한 후 건조시켜 S-Trolox·S-PEA의 NMP 용매화물로서 얻었다(수량: 19.32g, 수율: 41.1%, 광학 순도: 97.0% ee).
(실시예 14A)
(R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산의 조제
Figure pct00035
R-Tolox·PEA·NMP(10.00kg, 21.25mol)에 아세트산 이소프로필(110kg) 및 물(10.99kg)을 첨가한 후, 35% 염산(3.80kg, 36.55mol)을 적하하고, 25±5℃에서 20분 교반하였다. 정치, 분액 후, 유기층을 물로 2회(15.80kg, 15.83kg) 세정하고, 45℃ 이하에서 감압 농축했다(유출량: 92.0kg). 아세트산 이소프로필(8.38kg)을 첨가하여 R-Trolox의 아세트산 이소프로필 용액(16.7%, 31.9 kg)을 조정하고 다음 스텝에 사용하였다(수율 100%로 가정).
(실시예 14B)
(R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복사미드의 조제
Figure pct00036
CDI(호도가야 가가쿠)(8.61kg, 52.12mol)에 아세트산 이소프로필(26.6kg)을 첨가한 슬러리에 대하여 R-Trolox의 아세트산 이소프로필 용액(16.7%, 31.8kg, 21.25mol(가정))을 20±5℃에서 1시간에 걸쳐 적하하고, 아세트산 이소프로필(2.94kg)로 세정하여 2시간 보온하였다. 온도를 15±5℃ 미만으로 유지하면서 이 아세트산 이소프로필 용액을 15±5℃로 예냉한 28% 암모니아수(나카라이크스, 16.15kg, 265.61mol)에 1시간에 걸쳐 적하하고, 아세트산 이소프로필(1.33kg)로 세정하였다. 1.5시간 교반한 후 아세트산 이소프로필(43.5kg) 및 물(21.27kg)을 첨가하여 물(10.64kg) 및 85% 인산(19.60kg)을 혼합한 인산 수용액을 10 내지 60℃에서 적하하고, 물(1.06kg)로 세정하였다. 분액하여 표기 화합물의 아세트산 이소프로필 용액(109.09kg)을 얻어 다음 스텝에 사용하였다(수율 100%로 가정).
(실시예 14C)
(R)-2-히드록시-2-메틸-4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디에닐)부탄아미드의 조제
Figure pct00037
(R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복사마이드의 아세트산 이소프로필 용액(109.58kg, 21.25mol(가정))에 대하여 30℃ 이하에서 33.9% 질산철 수용액(고쿠산 가가쿠)(33.64kg, 48.66mol)을 1시간에 걸쳐 적하하고, 25±5℃에서 2.5시간 보온한 후 식염(3.71kg)을 첨가하여 15분 교반하여 정치하였다. 분액 후 40±5℃까지 승온하고, 12.1% 구연산 수용액(13.52kg)을 첨가하여 세정하였다. 추가로 10% 탄산 나트륨 수용액(13.24kg)을 첨가하여 세정한 후 물(10.60kg)로 세정하였다. 분액하여 얻어진 유기층을 45℃ 이하에서 감압 농축하였다(유출량: 52.7kg). 80±5℃까지 승온하여 1시간 보온한 후 종정(0.003kg)을 첨가하여 1시간 동안 보온하였다. 냉각 속도 10℃/h에서 0℃까지 냉각시켜 11시간 보온한 후 석출물을 여취하고 예냉한 아세트산 이소프로필로 2회 세정하였다(13.24kg×2). 45℃ 이하의 질소로 통기 건조하여 조결정을 얻었다(수량: 4.47kg, 3스텝의 수율: 79.3%, 품질: 100.00%, 광학 순도: > 99.9% ee).
얻어진 조결정(4.01kg)을 이소프로판올/햅탄 혼합 용매로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다(3.77kg, 재결정 수율: 94.0%, 품질: 100.00%, 광학 순도:>99.9% ee).
이상과 같이 본 개시의 바람직한 실시 형태를 이용하여 본 개시를 예시해 왔으나, 본 개시는 특허 청구 범위에 의해서만 그 범위가 해석되어야 하는 것으로 이해된다. 본원은 일본국 출원인 특원 2020-28614(2020년 2월 21일 출원)에 대하여 우선권을 주장하는 것으로, 그 내용은 그 전체가 본 명세서에서 참고로서 원용된다. 본 명세서에서 인용한 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 마찬가지로 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 하는 것으로 이해된다.
본 개시는 광학 활성인 의약의 제조에 유용하다.

Claims (76)

  1. 식 I의 화합물의 고체염을 제조하는 방법으로서, 식 I의 화합물을 포함하고, 식 II의 화합물을 포함하는 것으로 추측되는 시료에, 광학 분할제의 존재 하에 아미드계 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00038

    식 I: (R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하, R트롤록스)
    [화학식 2]
    Figure pct00039

    식 II: (S)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하, S트롤록스).
  2. 제1항에 있어서, 상기 광학 분할제가 R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분과 부제 탄소를 적어도 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 광학 분할제를 상기 시료에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미드계 용매의 첨가는 상기 시료에 상기 광학 분할제와 상기 아미드계 용매와의 혼합물을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시료가 광학 분할제와의 복합체를 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시료가 식 I의 화합물 및 식 II의 화합물의 혼합물을 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광학 분할제가 페닐에틸아민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 슈도에페드린, 류시놀, 아미노페닐프로판올로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광학 분할제가 페닐에틸아민인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디에틸포름아미드(DEF), 테트라메틸 요소(TMU) 또는 헥사메틸인산 트리아미드(HMPA)로부터 선택되는 1종 이상의 용매인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페닐에틸아민이 (R)-페닐에틸아민인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체염이 R-페닐에틸아민염인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체염이 아미드계 용매화물인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 식 I의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 98% 이상인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 식 I의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 99% 이상인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 상기 페닐에틸아민을 톨루엔에 용해시키는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 빈용매를 상기 시료에 가하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 빈용매가 톨루엔 또는 아세트산 에틸인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 상기 아미드계 용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 식 IIIa에 기재된 화합물을 제조하는 방법으로서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 식 I의 화합물의 고체염을 식 IIIa에 기재된 화합물로 변환하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 3]
    Figure pct00040

    식 IIIa: (R)-2-히드록시-2-메틸-4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디에닐)부탄아미드.
  27. 식 IVa에 기재된 화합물:
    [화학식 4]
    Figure pct00041

    식 IVa
    또는 그의 용매화물.
  28. 제27항에 있어서, 아미드계 용매화물인 화합물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 아미드계 용매가 NMP(N-메틸피롤리돈), DMA(디메틸아세트아미드) 또는 DMF(N,N-디메틸포름아미드)로부터 선택되는 1 이상의 용매인 용매화물.
  30. 제29항에 있어서, 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 용매화물.
  31. 제29항에 있어서, 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 용매화물.
  32. 제29항에 있어서, 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 용매화물.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 용매화물을 포함하는 의약 원료.
  34. 식 II의 화합물의 고체염을 제조하는 방법으로서, 식 II의 화합물을 포함하고, 식 I의 화합물을 포함하는 것으로 추측되는 시료에, 광학 분할제의 존재 하에 아미드계 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 5]
    Figure pct00042

    식 I: (R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하, R트롤록스)
    [화학식 6]
    Figure pct00043

    식 II: (S)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하, S트롤록스).
  35. 제34항에 있어서, 상기 광학 분할제가 R트롤록스 및 S트롤록스와 염을 형성할 수 있는 부분과 부제 탄소를 적어도 포함하는 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 광학 분할제를 상기 시료에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미드계 용매의 첨가는 상기 시료에 상기 광학 분할제와 상기 아미드계 용매와의 혼합물을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시료가 광학 분할제와의 복합체를 포함하는 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시료가 식 I의 화합물 및 식 II의 화합물의 혼합물을 포함하는 방법.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광학 분할제가 페닐에틸아민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 슈도에페드린, 류시놀, 아미노페닐프로판올로부터 선택되는 방법.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광학 분할제가 페닐에틸아민인 방법.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페닐에틸아민이 (R)-페닐에틸아민인 방법.
  47. 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체염이 S-페닐에틸아민염인 방법.
  48. 제34항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체염이 아미드계 용매화물인 방법.
  49. 제34항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
  53. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 식 II의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 98% 이상인 방법.
  54. 제34항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 식 II의 화합물의 고체염의 에난티오머 과잉율이 적어도 99% 이상인 방법.
  55. 제34항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 상기 페닐에틸아민을 톨루엔에 용해시키는 단계를 포함하는 방법.
  56. 제34항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 빈용매를 상기 시료에 가하는 단계를 포함하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 빈용매가 톨루엔 또는 아세트산 에틸인 방법.
  58. 제34항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 상기 아미드계 용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  59. 식 IIIb에 기재된 화합물을 제조하는 방법으로서, 제34항 내지 제58항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 식 II의 화합물의 고체염을 식 IIIb에 기재된 화합물로 변환하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 7]
    Figure pct00044

    식 IIIb: (S)-2-히드록시-2-메틸-4-(2,4,5-트리메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디에닐)부탄아미드.
  60. 식 IVb에 기재된 화합물:
    [화학식 8]
    Figure pct00045

    식 IVb
    또는 그의 용매화물.
  61. 제60항에 있어서, 아미드계 용매화물인 화합물.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 아미드계 용매가 NMP(N-메틸피롤리돈), DMA(디메틸아세트아미드) 또는 DMF(N,N-디메틸포름아미드)로부터 선택되는 1 이상의 용매인 용매화물.
  63. 제62항에 있어서, 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 용매화물.
  64. 제62항에 있어서, 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 용매화물.
  65. 제62항에 있어서, 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 용매화물.
  66. 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 용매화물을 포함하는 의약 원료.
  67. 아미드계 용매를 포함하는, 화합물을 광학 분할하기 위한 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 화합물이 식 I의 화합물 및 식 II의 화합물의 혼합물:
    [화학식 9]
    Figure pct00046

    식 I: (R)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하, R트롤록스)
    [화학식 10]
    Figure pct00047

    식 II: (S)-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(이하, S트롤록스)
    인 조성물.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 조성물이 다른 광학 분할제와 함께 사용되는 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 다른 광학 분할제는 그 자체가 광학 활성을 갖는 조성물.
  71. 제67항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택되는 1종 이상의 용매인 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N-메틸피롤리돈인 조성물.
  73. 제71항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 디메틸아세트아미드인 조성물.
  74. 제71항에 있어서, 상기 아미드계 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 조성물.
  75. 화합물을 광학 분할하기 위한 방법으로서, 해당 화합물에 아미드계 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  76. 화합물을 광학 분할하기 위한 아미드계 용매의 용도.
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