CN114456098A - 糖尿病肾病药物艾莎利酮的制备方法 - Google Patents

糖尿病肾病药物艾莎利酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化合物制备领域，公开了糖尿病肾病药物艾莎利酮的制备方法。以2‑丁烯酸酯和对甲基苯磺酰甲基异腈为原料合成糖尿病肾病药物艾莎利酮Esaxerenone的方法，本发明提供的制备方法原料价廉易得，条件比较温和，合成路线相对简短，为合成糖尿病肾病药物艾莎利酮Esaxerenone提供了一种方便、有效的途径。

Description

糖尿病肾病药物艾莎利酮的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备领域，本发明涉及糖尿病肾病药物艾莎利酮(Esaxerenone)的制备方法。
背景技术
糖尿病肾病是糖尿病的一种并发症，大部分糖尿病发展到后期都会变成糖尿病肾病和肾小球炎症。盐皮质激素受体(MR)的激活可能会导致多种心血管疾病，临床实验表明，选择性阻滞MR的激活可以治疗高血压、心力衰竭和慢性肾脏疾病，包括糖尿病肾病都有良好的治疗效果。最新发现的新一代盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)都是非甾体构型，其中典型的结构是Apararenone，Esaxerenone和Finerenone这三种化合物，其中Esaxerenone(艾莎利酮)的选择性最好，可以减少相关副作用，具有较好的市场前景。但是目前已报道的艾莎利酮的合成方法较少，主要以2-三氟甲基苯丙酮为起始原料，价格较贵，成本较高，不利于工业化生产(US2008234270A1、US2011301128A1、CN 106916092A、CN 105164105A、CN105473552A)。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种糖尿病肾病药物艾莎利酮Esaxerenone的制备方法，本发明的目的是提供一种原料便宜易得、合成方法简单、合成路线简短的合成路线。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，以2-丁烯酸酯(结构式如化合物1所示)和对甲基苯磺酰甲基异腈(结构式如化合物2所示)为原料合成糖尿病肾病药物Esaxerenone的方法，制备过程如下反应式所示：
Figure BDA0003478598640000021
其中，R选自C4以下的烷基，优选甲基、乙基。
包括如下步骤：
(1)环化：以化学式1所示化合物2-丁烯酸酯和化学式2所示化合物对甲基苯磺酰甲基异腈为原料，在碱的作用下，在溶剂中反应合成化学式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(2)溴化：化学式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯，在溴化剂作用下，在溶剂中反应得化学式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(3)偶联：化学式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯在钯催化剂和碱的作用下与2-三氟甲基苯硼酸反应，在溶剂中反应合成化学式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(4)羟乙基化：化学式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯为原料，在碱、相转移催化剂作用下与2-溴乙醇反应，在溶剂中反应得到化学式(RS)-6所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(5)水解：化学式(RS)-6所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯，在碱的作用下，在溶剂中发生水解反应，酸化后生成化学式(RS)-7所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(6)拆分：化学式(RS)-7所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸在奎宁作用下拆分对映异构体，在溶剂中反应得到化学式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(7)缩合：化学式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸在酰胺缩合剂和碱作用下，在溶剂中与4-甲硫基苯胺反应，合成化学式(S)-8所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
(8)氧化：化学式(S)-8所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺经氧化剂氧化作用以后，在溶剂中反应合成化学式(S)-9所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
在所述的步骤(1)环化反应中，所用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的任一种或任两种溶剂的混合物，优选四氢呋喃、乙腈和二氧六环的混合物；所用的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲酸钠中的任一种，优选氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任一种；反应温度为0℃-25℃；反应时间为16-24h。
在所述的步骤(2)溴化反应中，所用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲醇、甲基叔丁基醚中的任一种，优选四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二氯乙烷中的任一种；所用的溴化剂优选NBS，溴化剂的用量相当于化合物3物质的量的0.8-1.0倍；反应温度为-78℃-0℃，反应温度优选-5-0℃；反应时间为18-36h，反应时间优选24-36h。
在所述的步骤(3)偶联反应中，所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸钠中的任一种，优选氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾中的任一种；碱的用量为结构式4所示化合物物质的量的1-4倍，优选2倍；所用的钯催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2中的任一种，优选Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2中的任一种；钯催化剂的用量为结构式4所示化合物物质的量的0.05-0.1倍；所用的溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、四氢呋喃/水、甲苯/水、二氧六环/水、二氧六环/N,N-二甲基甲酰胺、乙醇/水、甲醇/水中的任一种，优选二氧六环/水、甲苯/水、二氧六环/N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；反应温度为60-100℃，反应温度优选80-90℃；反应时间为8-24h，反应时间优选15-20h；所述的化学式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯与2-三氟甲基苯硼酸的物质的量之比为1:1-1:2。
在所述的步骤(4)羟乙基化反应中，所用的溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种，优选四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的任一种；所用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠中的任一种，优选氢氧化钾；所选用的碱的用量为化学式5所示化合物物质的量的1-4倍，优选2-4倍；所选用的化学式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯与2-溴乙醇的物质的量之比为1:1-1:3，优选1:2；所用的相转移催化剂选自环上原子数小于30的冠醚类或分子量小于1000的聚乙二醇，优选18-冠-6；相转移催化剂的用量为化学式5所示化合物物质的量的0.01-1倍，优选0.1-0.2倍；反应温度为25-55℃，反应温度优选25-35℃；反应时间为12-36h，反应时间优选12-16h；
在所述的步骤(5)水解反应中，所用的溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、二氧六环/水，优选二氧六环/水中的任一种；所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种，优选氢氧化钠；所选用的碱的用量为化学式(RS)-6所示化合物物质的量的1-2倍；选用盐酸、硫酸或磷酸调节pH值至0-6；反应温度为80-90℃，反应时间为2-6h。
在所述的步骤(6)拆分步骤中，所用的溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜中的任一种，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的任一种；反应温度为45-75℃，反应温度优选55-75℃；反应时间为1-6h，反应时间优选2-4h。
在所述的步骤(7)缩合反应中，所用的酰胺缩合剂选自DCC、DMAP、EDCI、HOBt、SOCl2、(COCl)2、T3P、TCFH、HBTU、HATU、PyAOP、PyBOP中的任一种，优选HBTU、PyAOP、PyBOP中的任一种；所选用的酰胺缩合剂的用量为化学式(S)-7所示化合物物质的量的1-2倍；所用溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二甲基甲酰胺、氯仿、1，2-二氯乙烷中的任一种，优选1，2-二氯乙烷；所用的化学式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸与4-甲硫基苯胺的物质的量之比为1:1-1:2；反应温度为55-80℃；反应时间为16-36h；所用碱选自三乙胺、氢化钠、吡啶、叔丁醇钠、叔丁醇钾、4-二甲基吡啶、乙基二异基丙胺中的任一种，优选乙基二异基丙胺；所用碱的用量为化合物(S)-7物质的量的1-3倍，优选1.5-2倍。
在所述的步骤(8)氧化反应中，所用的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水次氯酸钠体系、由三氟甲基苯乙酮催化的双氧水体系、铁催化空气氧化体系中的任一种，优选间氯过氧苯甲酸；所用的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈中的任一种，优选二氧六环、二甲基甲酰胺、乙腈；所选用的化学式(S)-8所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺与氧化剂间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1-1:4，优选1:3-1:4；反应温度为5-30℃；反应时间为2-36h。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
本发明提供的制备方法原料价廉易得，条件比较温和，合成路线相对简短，为合成糖尿病肾病药物Esaxerenone提供了一种方便、有效的途径。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明：
图1为(RS)-9消旋体的HPLC图。
图2为实施例8制备得到的(S)-9(Esaxerenone)的HPLC图。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物3a)
在25mL反应瓶中加入化合物1a(2-丁烯酸甲酯)(1g,10mmol)，化合物2(1.95g,10mmol)，溶剂THF/DMSO＝2:1(10mL)，得到溶液1。在100mL反应瓶中加入氢化钠(20mmol)，溶剂THF/DMSO＝2:1(20mL)，在0℃下，缓慢滴加溶液1，滴加完毕后转至室温下，反应16h后，饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(3×20mL)后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析获得化合物3a，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1(体积比)，得到产物3a为720mg，分离收率52％。
淡黄色固体，49.4-50.6℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.36(s,1H),6.53(s,1H),3.76(s,3H),2.30(s,3H).
实施例2
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物4a)
在25mL反应瓶中加入NBS(128mg,0.72mmol)，溶剂THF(5mL)，-78℃下搅拌均匀，再加入化合物3a(100mg,0.72mmol)，再滴加吡啶(3mg,0.036mmol),搅拌1h加入后转移至-5℃的冷冻机中反应36h之后，饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(3×10mL)后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析获得化合物4a，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1(体积比)，得到产物4a为86mg，分离收率55％。
白色固体，66.7-67.9℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),7.37(s,1H),3.80(s,3H),2.22(s,3H).
实施例3
4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物5a)
在25mL反应瓶中加入化合物4a(100mg,0.458mmol)，2-三氟甲基苯硼酸(130mg,0.688mmol)，Pd(dppf)Cl2(32mg,0.045mmol)，磷酸钾(194mg,0.916mmol)，溶剂二氧六环/水＝10:1(5mL)，90℃反应16h。饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(3×10mL)后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析获得化合物5a，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1(体积比)，得到产物5a为88mg，分离收率68％。
白色固体，156.1-157.0℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(br s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.18(s,3H).
实施例4
1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物(RS)-6a)
氩气保护下，在25mL Schlenk瓶中加入化合物5a(50mg,0.176mmol)，2-溴乙醇(44mg,0.353mmol)，氢氧化钾(40mg,0.706mmol)，18-冠-6(9mg,0.035mmol)，溶剂四氢呋喃(5mL)，然后在室温下反应12h，饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(3×10mL)后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析获得化合物(RS)-6a，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比)，得到产物(RS)-6a为50mg，分离收率85％。
黄色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.4Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.75-3.58(m,4H),2.15(s,1H),1.98(s,3H).
实施例5
1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的制备(化合物(RS)-7)
在25mL反应瓶中加入化合物(RS)-6a(327mg,1mmol)或(RS)-6b(341mg,1mmol)，氢氧化钠(800mg,2mmol)，溶剂二氧六环/水＝2:1(体积比)(10mL)在90℃反应2h，冷却至室温以后用2M的稀盐酸调节pH至3-4，然后搅拌1h。饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(3×10mL)后用无水硫酸钠干燥，然后用旋蒸仪旋干，获得化合物(RS)-7为235mg，收率75％。
白色固体，173.5-174.7℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.65–7.52(m,3H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),3.80-3.50(m,4H),2.02(s,3H).
实施例6
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的制备(化合物(S)-7)
在25mL试管中加入化合物(RS)-7(1g,3.19mmol)、奎宁(618mg,1.91mmol)、溶剂四氢呋喃(5mL)在65℃成盐，之后缓慢冷却，非对映异构体溶解度不同，析出化合物是S构型的奎宁盐，之后过滤用乙酸乙酯冲洗，得滤饼。加入试管中，再加入稀盐酸和乙酸乙酯溶剂，震荡使之充分混合，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(3×10mL)后用无水硫酸钠干燥，然后用旋蒸仪旋干，获得化合物(S)-7为405mg，收率81％。
白色固体，173.5-174.7℃，98.5％ee.[α]D 20＝+7.13(c 0.80，CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.52(m,3H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),3.80-3.50(m,4H),2.02(s,3H).HPLC analysis:Daicel CHIRALPAK AD-H，n-hexane/i-PrOH＝7/3,流速＝0.8mL/min,λ＝237nm,保留时间：tminor＝7.30min,tmajor＝10.96min.
实施例7
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
在25mL反应瓶中加入化合物(S)-7(50mg,0.159mmol)，4-甲硫基苯胺(26mg,0.191mmol)，PyAOP(126mg,0.238mmol)，DIPEA(82mg,0.636mmol)，1，2-二氯乙烷(2mL)，在80℃反应16h，饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(3×10mL)后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析获得化合物(S)-8，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比)，得到化合物(S)-8为43mg，分离收率63％。
白色固体，201.6-202.3℃，97.8％ee.[α]D 20＝-4.00(c 0.10，CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ7.80–7.75(m,2H),7.62–7.52(m,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(s,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),3.75–3.50(m,4H),2.44(s,3H),2.03(s,3H).HPLC analysis:Daicel CHIRALPAK AD-H，n-hexane/i-PrOH＝9/1,流速＝0.8mL/min,λ＝237nm,保留时间：tmajor＝64.73min,tminor＝73.23min.
实施例8
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
在25mL反应瓶中加入化合物(S)-8(50mg,0.115mmol)，间氯过氧苯甲酸(60mg,0.345mmol)，溶剂乙腈(2mL)在室温反应16h。饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(3×10mL)后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析获得化合物(S)-9，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝2:1(体积比)，得到化合物(S)-9为34mg，分离收率64％。
白色固体，160.3-160.6℃，96.0％ee.[α]D 20＝-4.38(c 0.16，CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.87–7.75(m,5H),7.66–7.55(m,2H),7.54(s,1H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),3.79–3.50(m,4H),3.04(s,3H),2.06(s,3H).HPLC analysis:DaicelCHIRALPAK AS-H，n-hexane/i-PrOH＝8/2,流速＝0.6mL/min,λ＝287nm,保留时间：tmajor＝75.21min,tminor＝112.00min.
实施例9
4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物3a)
除了把碱替换成叔丁醇钾、溶剂替换为二氧六环外，其余操作同实施例1，核磁收率60％。
实施例10
4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物3a)
除了把碱替换成叔丁醇钾、溶剂替换为四氢呋喃外，其余操作同实施例1，核磁收率58％。
实施例11
4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物3a)
除了把碱替换成叔丁醇钾、溶剂替换为乙腈外，其余操作同实施例1，核磁收率53％。
实施例12
4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物3a)
除了把碱替换成叔丁醇钾、溶剂替换为二甲基亚砜外，其余操作同实施例1，核磁收率43％。
实施例13
4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物3a)
除了把碱替换成叔丁醇钾、把溶剂替换为二氯甲烷外，其余操作同实施例1，核磁收率46％。
实施例14
4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物3a)
除了把碱替换成叔丁醇钠、把溶剂替换为四氢呋喃外，其余操作同实施例1，核磁收率37％。
实施例15
4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物3a)
除了把碱替换成氢氧化钠、把溶剂替换为四氢呋喃外，其余操作同实施例1，核磁收率30％。
实施例16
4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物3a)
除了把溶剂替换为四氢呋喃外，其余操作同实施例1，核磁收率45％。
实施例17
4-甲基吡咯-3-甲酸乙酯(化合物3b)
除了把原料1a替换成1b(2-丁烯酸乙酯)，碱替换成叔丁醇钾，溶剂替换为四氢呋喃，其余操作同实施例1，分离收率75％。
浅黄色固体，64.2-65.1℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),7.35(s,1H),6.52(s,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.29(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例18
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物4a)
除了把加料顺序替换为先加化合物3a，再加溴化剂NBS，温度替换为-5℃，其余操作同实施例2，分离收率73％。
实施例19
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物4a)
除了把加料顺序替换为先加化合物3a，再加溴化剂NBS，温度替换为-5℃，去除吡啶催化，其余操作同实施例2，分离收率87％。
实施例20
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物4a)
除了把加料顺序替换为先加化合物3a，再加溴化剂NBS，温度替换为0℃，去除吡啶催化，其余操作同实施例2，分离收率87％。
实施例21
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物4a)
除了把加料顺序替换为先加化合物3a，再加溴化剂NBS，温度替换为0℃，去除吡啶催化，溶剂替换为乙腈，其余操作同实施例2，分离收率82％。
实施例22
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物4a)
除了把加料顺序替换为先加化合物3a，再加溴化剂NBS，温度替换为0℃，去除吡啶催化，溶剂替换为二甲基甲酰胺，其余操作同实施例2，分离收率51％。
实施例23
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物4a)
除了把加料顺序替换为先加化合物3a，再加溴化剂NBS，温度替换为0℃，去除吡啶催化，溶剂替换为乙酸乙酯，其余操作同实施例2，分离收率50％。
实施例24
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物4a)
除了把加料顺序替换为先加化合物3a，再加溴化剂NBS，温度替换为0℃，去除吡啶催化，溶剂替换为1,2-二氯乙烷，其余操作同实施例2，分离收率58％。
实施例25
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物4a)
除了将反应时间替换为18h，其余操作同实施例2，分离收率15％。
实施例26
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物4a)
除了将反应时间替换为24h，其余操作同实施例2，分离收率23％。
实施例27
5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备(化合物4b)
除了将加料顺序替换为先加化合物3b，再加溴化剂NBS，温度替换为0℃，去除吡啶催化，其余操作同实施例2，分离收率72％。
白色固体，63.8-64.5℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.22(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例26
4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物5a)
除了把碱替换成氢氧化钾外，其余操作同实施例3，核磁收率42％。
实施例27
4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物5a)
除了把碱替换成碳酸钾外，其余操作同实施例3，核磁收率37％。
实施例28
4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物5a)
除了把碱替换成氢氧化钠外，其余操作同实施例3，核磁收率29％。
实施例29
4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物5a)
除了把钯催化剂替换为PdCl2(PPh3)2外，其余操作同实施例3，核磁收率64％。
实施例30
4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物5a)
除了把钯催化剂替换为Pd(PPh3)4外，其余操作同实施例3，核磁收率62％。
实施例31
4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物5a)
除了把溶剂替换为甲苯/水(5mL)外，其余操作同实施例3，核磁收率50％。
实施例32
4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物5a)
除了把溶剂替换为四氢呋喃/水(5mL)外，其余操作同实施例3，核磁收率38％。
实施例33
4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物5a)
除了把溶剂替换为二甲基甲酰胺/二氧六环(5mL)外，其余操作同实施例3，核磁收率50％。
实施例34
4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备(化合物5b)
除了把原料化合物4a替换为原料化合物4b外，其余操作同实施例3，分离收率48％。
白色固体，162.4-162.7℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(t,J＝7.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.97(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例35
1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物(RS)-6a)
除了把2-溴乙醇的物质的量由2.0倍替换为1.8倍外，其余操作同实施例4，分离收率41％。
实施例36
1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物(RS)-6a)
除了把2-溴乙醇的物质的量由2.0倍替换为3.0倍外，其余操作同实施例4，分离收率77％。
实施例37
1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物(RS)-6a)
除了把2-溴乙醇的物质的量由2.0倍替换为1.5倍外，其余操作同实施例4，分离收率28％。
实施例38
1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物(RS)-6a)
除了把18-Crown-6相转移催化剂去除外，其余操作同实施例4，分离收率14％。
实施例39
1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(化合物(RS)-6a)
除了把溶剂替换为二甲基甲酰胺，18-Crown-6相转移催化剂去除外，其余操作同实施例4，分离收率10％。
实施例40
1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备(化合物(RS)-6b)
除了把原料化合物5a替换原料化合物5b外，其余操作同实施例4，分离收率45％。
淡黄色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.63–7.54(m,2H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),3.81–3.57(m,4H),1.99(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例41
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的制备(化合物(S)-7)
除了将溶剂替换为混合溶剂(乙酸乙酯/N,N-二甲基甲酰胺＝8:2，体积比)，其余操作同实施例6，得到产物(S)-7100mg，分离收率20％。
实施例42
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
除了将酰胺缩合剂PyAOP的物质的量由1.5倍替换为2.0倍外，其余操作同实施例7，分离收率60％。
实施例43
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
除了将酰胺缩合剂PyAOP的物质的量由1.5倍替换为3.0倍外，其余操作同实施例7，分离收率56％。
实施例44
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
除了将反应时间替换为24h外，其余操作同实施例7，分离收率79％。
实施例45
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
除了将反应时间替换为36h外，其余操作同实施例7，分离收率80％。
实施例46
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
除了将酰胺缩合剂PyAOP的物质的量由1.5倍替换为1.2倍,反应时间替换为36h外，其余操作同实施例7，分离收率79％。
实施例47
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
除了将酰胺缩合剂PyAOP的物质的量由1.5倍替换为1.0倍,反应时间替换为36h外，其余操作同实施例7，分离收率63％。
实施例48
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
除了将酰胺缩合剂PyAOP替换为TCFH,反应时间替换为36h外，其余操作同实施例7，分离收率51％。
实施例48
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
除了将酰胺缩合剂PyAOP替换为PyBOP,反应时间替换为36h外，其余操作同实施例7，分离收率46％。
实施例49
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
除了将酰胺缩合剂PyAOP替换为HATU，反应时间替换为36h外，其余操作同实施例7，分离收率39％。
实施例50
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-8)
除了将酰胺缩合剂PyAOP替换为HBTU，反应时间替换为36h外，其余操作同实施例7，分离收率35％。
实施例51
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将溶剂替换为二甲基甲酰胺外，其余操作同实施例8，分离收率60％。
实施例52
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将溶剂替换为二氧六环外，其余操作同实施例8，分离收率51％。
实施例53
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将溶剂替换为四氢呋喃外，其余操作同实施例8，分离收率49％。
实施例54
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将溶剂替换为甲醇外，其余操作同实施例8，分离收率47％。
实施例55
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将溶剂替换为乙酸乙酯外，其余操作同实施例8，分离收率47％。
实施例56
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将反应时间替换为24h外，其余操作同实施例8，分离收率61％。
实施例57
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将反应时间替换为36h外，其余操作同实施例8，分离收率55％。
实施例58
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将反应时间替换为8h外，其余操作同实施例8，分离收率72％。
实施例59
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将反应时间替换为6h外，其余操作同实施例8，分离收率51％。
实施例60
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将反应时间替换为4h外，其余操作同实施例8，分离收率34％。
实施例61
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将反应时间替换为2h外，其余操作同实施例8，分离收率36％。
实施例62
(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备(化合物(S)-9)
除了将间氯过氧苯甲酸的物质的量由3.0倍替换为4.0倍外，其余操作同实施例8，分离收率60％。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (9)

1.一种糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，其特征是，以2-丁烯酸酯(结构式如化合物1所示)和对甲基苯磺酰甲基异腈(结构式如化合物2所示)为原料合成糖尿病肾病药物Esaxerenone的方法，制备过程如下反应式所示：
Figure FDA0003478598630000011
其中，R选自C4以下的烷基，优选甲基、乙基。
包括如下步骤：
(1)环化：以化学式1所示化合物2-丁烯酸酯和化学式2所示化合物对甲基苯磺酰甲基异腈为原料，在碱的作用下，在溶剂中反应合成化学式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(2)溴化：化学式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯，在溴化剂作用下，在溶剂中反应得化学式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(3)偶联：化学式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯在钯催化剂和碱的作用下与2-三氟甲基苯硼酸反应，在溶剂中反应合成化学式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(4)羟乙基化：化学式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯为原料，在碱、相转移催化剂作用下与2-溴乙醇反应，在溶剂中反应得到化学式(RS)-6所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(5)水解：化学式(RS)-6所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯，在碱的作用下，在溶剂中发生水解反应，酸化后生成化学式(RS)-7所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(6)拆分：化学式(RS)-7所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸在奎宁作用下拆分对映异构体，在溶剂中反应得到化学式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(7)缩合：化学式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸在酰胺缩合剂和碱作用下，在溶剂中与4-甲硫基苯胺反应，合成化学式(S)-8所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
(8)氧化：化学式(S)-8所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺经氧化剂氧化作用以后，在溶剂中反应合成化学式(S)-9所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，其特征是，R为甲基或乙基，在所述的步骤(1)环化反应中，所用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的任一种或任两种溶剂的混合物，优选四氢呋喃、乙腈和二氧六环的混合物；所用的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲酸钠中的任一种，优选氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任一种；反应温度为0℃-25℃；反应时间为16-24h。
3.如权利要求1所述的糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，其特征是，R为甲基或乙基，在所述的步骤(2)溴化反应中，所用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲醇、甲基叔丁基醚中的任一种，优选四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二氯乙烷中的任一种；所用的溴化剂优选NBS，溴化剂的用量相当于化合物3物质的量的0.8-1.0倍；反应温度为-78℃-0℃，反应温度优选-5-0℃；反应时间为18-36h，反应时间优选24-36h。
4.如权利要求1所述的糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，其特征是，R为甲基或乙基，在所述的步骤(3)偶联反应中，所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸钠中的任一种，优选氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾中的任一种；碱的用量为结构式4所示化合物物质的量的1-4倍，优选2倍；所用的钯催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2中的任一种，优选Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2中的任一种；钯催化剂的用量为结构式4所示化合物物质的量的0.05-0.1倍；所用的溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、四氢呋喃/水、甲苯/水、二氧六环/水、二氧六环/N,N-二甲基甲酰胺、乙醇/水、甲醇/水中的任一种，优选二氧六环/水、甲苯/水、二氧六环/N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；反应温度为60-100℃，反应温度优选80-90℃；反应时间为8-24h，反应时间优选15-20h；所述的化学式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯与2-三氟甲基苯硼酸的物质的量之比为1:1-1:2。
5.如权利要求1所述的糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，其特征是，R为甲基或乙基，在所述的步骤(4)羟乙基化反应中，所用的溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种，优选四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的任一种；所用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠中的任一种，优选氢氧化钾；所选用的碱的用量为化学式5所示化合物物质的量的1-4倍，优选2-4倍；所选用的化学式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯与2-溴乙醇的物质的量之比为1:1-1:3，优选1:2；所用的相转移催化剂选自环上原子数小于30的冠醚类或分子量小于1000的聚乙二醇，优选18-冠-6；相转移催化剂的用量为化学式5所示化合物物质的量的0.01-1倍，优选0.1-0.2倍；反应温度为25-55℃，反应温度优选25-35℃；反应时间为12-36h，反应时间优选12-16h。
6.如权利要求1所述的糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，其特征是，R为甲基或乙基，在所述的步骤(5)水解反应中，所用的溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、二氧六环/水，优选二氧六环/水中的任一种；所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种，优选氢氧化钠；所选用的碱的用量为化学式(RS)-6所示化合物物质的量的1-2倍；选用盐酸、硫酸或磷酸调节pH值至0-6；反应温度为80-90℃，反应时间为2-6h。
7.如权利要求1所述的糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，其特征是，在所述的步骤(6)拆分步骤中，所用的溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜中的任一种，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的任一种；反应温度为45-75℃，反应温度优选55-75℃；反应时间为1-6h，反应时间优选2-4h。
8.如权利要求1所述的糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，其特征是，在所述的步骤(7)缩合反应中，所用的酰胺缩合剂选自DCC、DMAP、EDCI、HOBt、SOCl2、(COCl)2、T3P、TCFH、HBTU、HATU、PyAOP、PyBOP中的任一种，优选HBTU、PyAOP、PyBOP中的任一种；所选用的酰胺缩合剂的用量为化学式(S)-7所示化合物物质的量的1-2倍；所用溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二甲基甲酰胺、氯仿、1，2-二氯乙烷中的任一种，优选1，2-二氯乙烷；所用的化学式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸与4-甲硫基苯胺的物质的量之比为1:1-1:2；反应温度为55-80℃；反应时间为16-36h；所用碱选自三乙胺、氢化钠、吡啶、叔丁醇钠、叔丁醇钾、4-二甲基吡啶、乙基二异基丙胺中的任一种，优选乙基二异基丙胺；所用碱的用量为化合物(S)-7物质的量的1-3倍，优选1.5-2倍。
9.如权利要求1所述的糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，其特征是，在所述的步骤(8)氧化反应中，所用的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水次氯酸钠体系、由三氟甲基苯乙酮催化的双氧水体系、铁催化空气氧化体系中的任一种，优选间氯过氧苯甲酸；所用的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈中的任一种，优选二氧六环、二甲基甲酰胺、乙腈；所选用的化学式(S)-8所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺与氧化剂间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1-1:4，优选1:3-1:4；反应温度为5-30℃；反应时间为2-36h。
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