CN114349585A - 手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用 - Google Patents
手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种手性α‑氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用。该方法在惰性氛围下，在常见有机溶剂中，以亚胺酯为偶极体，铜络合物为催化剂，氘水为氘源，结合氢氘交换和催化不对称偶极环加成两种策略实现一系列手性四氢吡咯烷类化合物α位精准高水平的氘代。同时，本发明所公开的方法可用于实现手性药物分子idasanutlin(RG7388)精准的α位氘代。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用。
背景技术
氘作为氢的同位素，具有无毒，简便易的，没有放射性等特点。这些特点促使氘代化合物在化学及其相关学科的各个领域得到了广泛的应用，尤其是在药物化学领域[(a)J.Med. Chem.2019,62,5276-5297；(b)Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,1758-1784；(c)J.Med.Chem. 2014,57,3595-3611.]。譬如：2017年，美国食品药物监督管理局(FDA)批准了第一例可用于治疗亨丁舞蹈症的氘代药物分子-Deutetrabenazine。这一氘代药物分子的问世极大地鼓舞了从事氘代药物分子合成的有机化学家，同时也推动了氘插入策略的快速发展。当在一个药物分子的手性中心插入氘元素时，一方面可以增加药物分子在体内体外的稳定性，另一方面也可能增加其药物活性，耐受性和作用时间。因此，精准在手性中心插入氘元素一直都是合成化学的热点研究领域。目前高效的在手性位点引入氘元素的方法主要集中于潜手性化合物的催化不对称还原和质子化[(a)Org.Lett.2020,22,1204-1207；(b)iScience 2019,16,410-419.]，相比较而言，易于构建有潜在药物活性的杂环的催化不对称偶极环加成反应鲜有被用于合成手性位点含氘的化合物。
手性杂环四氢吡咯烷结构单元广泛存在于药物分子和具有生理活性的天然产物中[(a)J. Med.Chem.2015,58,4845-4850；(b)J.Med.Chem.2011,54,3451-3479；(c)J.Med.Chem.2015, 58,1038-1052.]，因此，在四氢吡咯烷结构片段的手性中心引入氘元素具有巨大的市场需求和应用价值。然而，到目前为止，只有零星的报道可以构建此类化合物，且步骤繁杂，条件苛刻，适用范围极其狭窄[J.Am.Chem.Soc.1994,116,3231-3239；(b)Org.Process Res.Dev.2017, 21,1741-1744.]，明显无法满足相关医药行业的巨大需求。综上所述，利用催化不对称偶极环加成策略开发出一种温和，高效，经济，高水平氘代插入四氢吡咯烷的方法是一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一种手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物，其结构如式I所示：
其中，R1选自烷氧基、羟基和氨基；
R2、R3、R4、R5选自氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1-C6链式或环状烷烃，以及其他类型的拉电子基；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S；所述其他类型的拉电子基选自酯基，羰基，磺酰基，硝基，磷酸酯基和氰基；
R6选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1-C6链式或环状烷烃；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子 N、O或S。
上述的手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的制备方法，包括以下两种制备方法：
方法一：在手性铜络合物催化的条件下，溶于有机溶剂的底物-1与氘代试剂进行氢氘交换反应，在线制备的氘代底物-1与底物-2进行催化不对称1,3-偶极环加成反应，得到手性α- 氘代四氢吡咯烷类化合物。
方法二：在手性铜络合物催化的条件下，溶于有机溶剂的底物-1与底物-2进行催化不对称1,3-偶极环加成反应，待反应完成，柱层析得到非氘代四氢吡咯烷类化合物；此类化合物在含有氘代试剂和强碱溶液的混合体系中以立体专一的方式转化为手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物。
上述方法一、二的反应式如下：
其中，R1选自烷氧基、羟基和氨基；
R2、R3、R4、R5选自氢、取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1-C6链式或环状烷烃，以及其他类型的拉电子基；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S；所述其他类型的拉电子基选自酯基，羰基，磺酰基，硝基，磷酸酯基和氰基；
R6选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1-C6链式或环状烷烃；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子 N、O或S。
进一步地，上述方法一包括以下步骤：在惰性氛围下，将在线制备的手性铜络合物、底物-1，氘代试剂、1-10当量的有机碱溶于有机溶剂中，在0-25℃反应10-60分钟，加入分子筛继续反应5-20分钟，加入底物-2并反应6-24小时得到所述的手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物；优选的，在5℃反应32或60分钟。
进一步地，上述方法二包括以下步骤：在惰性氛围下，将在线制备的手性铜络合物、底物-1，底物-2、1-10当量的无机碱溶于有机溶剂中，在0-25℃反应12-48小时，柱层析获得非氘代四氢吡咯烷类化合物；在0-25℃的条件下，将非氘代四氢吡咯烷类化合物溶于有机溶剂和氘代溶剂的混合物中，逐滴加入强碱溶液，反应6-24小时得到所述的手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物。
所述底物-1、底物-2的浓度分别为0.0001～3.0M；所述底物-1与底物-2的摩尔比为1:1～10；所述手性铜络合物的用量为底物-1或底物-2中浓度较低者的0.01～5mol％。优选的，底物-1与底物-2的摩尔比为1：1.5。
上述铜络合物选自Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4PF6、Cu(CH3CN)4ClO4、[CuOTf]2·Toluene、 CuOAc、CuCl、CuBr或CuI。优选的，铜络合物为Cu(CH3CN)4BF4。
上述手性铜络合物优选采用如下方法制备：将铜络合物和手性配体L溶于有机溶剂中，在0-40℃下反应30-60分钟得到手性铜络合物。
所述手性配体L的结构式优选为下述结构式中的一种：
上述氘代试剂选自氘水或者氘代甲醇。优选的，氘代试剂为氘水。
上述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯和1,4-二氧六环中的至少一种。优选的，有机溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃。
上述有机碱选自三乙胺、四甲基乙二胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、三乙烯二胺、四甲基胍、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍。优选的，有机碱为三乙胺。
上述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钠、磷酸钾。优选的，无机碱为碳酸铯。
上述强碱溶液选自氢氧化钠的氘水溶液、氢氧化钾的氘水溶液、氢氧化铯的氘水溶液。优选的，强碱溶液为氢氧化钠的氘水溶液。
上述分子筛选自
分子筛、
分子筛和
分子筛中的一种。优选的，分子筛为
分子筛。
本发明提供的上述制备方法(催化不对称合成方法)能够实现手性四氢吡咯烷类化合物α位氘代，其具有对手性四氢吡咯烷类化合物进行α位氘代的应用。所述的手性四氢吡咯烷类化合物包括手性药物分子idasanutlin(RG7388)。
本发明的有益效果：
(1)本发明方法可以采用简单易得的氘水作为氘源，实现手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的合成。
(2)本发明操作简单，底物适用范围广，目标产物的产率，立体选择性，氘代率都达到了优秀的水平。
(3)本发明可以实现手性药物分子idasanutlin(RG7388)精准的α位氘代(见实施例 38)。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步的说明。本发明的内容完全不限于此。
下列实施例中采用的配体(S)-L1的结构为：
下列实施例中采用的配体(R)-L1的结构为：
下列实施例中采用的配体(S)-L2的结构为：
下列实施例中采用的配体(R)-L2的结构为：
下列实施例中采用的配体(R,Rp)-L3的结构为：
实施例1
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率92％，熔点135-137℃；>20:1dr；[α]25 D＝-76.8(c 0.51,CHCl3)；产物的对映选择性过量99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝8.55and 12.07min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.28(m,4H),4.45(d,J＝7.2Hz,1H),4.15(d,J ＝8.8Hz,0.04H,96％D),3.81(s,3H),3.71(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.57(dd,J＝8.0,7.2 Hz,1H),3.28(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.9,170.7,135.8,133.5,128.4,128.2,64.6,61.7(t,J ＝22.2Hz),52.4,52.3,52.1,51.5,50.8.
HRMS(ESI+)计算值C16H18DClNO6 +([M+H]+):357.0958,测量值:357.0958.
实施例2
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((2-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率74％，熔点77-79℃；14:1dr；[α]25 D＝-164.2(c 0.50,CHCl3)；产物对映选择性过量99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝ 8.28and 15.06min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝7.6,1.2Hz, 1H),7.27–7.20(m,2H),4.74(d,J＝6.8Hz,1H),4.15(d,J＝8.8Hz,0.05H,95％D),3.88(dd,J ＝8.4,6.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(d,J＝8.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.19(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.2,170.7,170.5,134.6,133.2,129.2,128.9,127.3, 126.7,61.9,60.8(t,J＝22.2Hz),52.4,52.1,51.3,50.8,50.1.
HRMS(ESI+)计算值C16H18DClNO6 +([M+H]+):357.0958,测量值:357.0959.
实施例3
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((3-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率67％，熔点113-115℃；>20:1dr；[α]25 D＝-73.4(c 0.58,CHCl3)；产物对映选择性过量99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝ 9.53and 19.85min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.34(m,1H),7.27–7.22(m,3H),4.43(d,J＝ 6.8Hz,1H),4.16(d,J＝6.8Hz,0.05H,95％D),3.81(s,3H),3.72(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s,3H), 3.58(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),3.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.9,170.6,170.6,139.3,134.2,129.6,127.9,127.1, 124.8,64.7,61.7(t,J＝20.2Hz),52.5,52.20,52.16,51.5,50.9.
HRMS(ESI+)计算值C16H18DClNO6 +([M+H]+):357.0958,测量值:357.0957.
实施例4
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-溴苯亚基)氨基) 乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率95％，熔点132-134℃；17:1dr；[α]25 D＝-46.5(c 0.54,CHCl3)；产物的对映选择性过量99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝9.28and 13.50min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),4.43 (d,J＝6.8Hz,1H),4.15(d,J＝8.8Hz,0.04H,96％D),3.81(s,3H),3.73–3.67(m,4H),3.57(dd, J＝8.0,6.8Hz,1H),3.29(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.9,170.7,136.3,131.4,128.5,121.6,64.7,61.7(t,J ＝22.2Hz),52.4,52.2,52.1,51.5,50.8.
HRMS(ESI+)计算值C16H18DBrNO6 +([M+H]+):401.0433,测量值:401.0429.
实施例5
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氟苯亚基)氨基) 乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率90％，熔点114-116℃；13:1dr；[α]25 D＝-75.9(c 0.54,CHCl3)；产物的对映选择性过量99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝206nm)；tr＝9.75and 16.80min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.31(m,2H),7.05–6.99(m,2H),4.47(d,J＝7.0Hz,1H),4.15(d,J＝8.4Hz,0.04H,96％D),3.81(s,3H),3.72–3.68(m,4H),3.56(dd,J＝8.0, 7.2Hz,1H),3.27(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.0,170.8,170.8,162.2(d,J＝247.5Hz),133.0(d,J ＝4.0Hz),128.5(d,J＝8.1Hz),115.2(d,J＝21.2Hz),64.7,61.8(t,J＝25.3Hz),52.44,52.41, 52.1,51.4,50.8.
19F NMR(377MHz,Chloroform-d)δ-114.30.
HRMS(ESI+)计算值C16H18DFNO6 +([M+H]+):341.1254,测量值:341.1253.
实施例6
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-(苄叉氨基)乙酸甲酯、 100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅10 分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率89％，熔点105-107°℃；19:1dr；[α]25 D＝-67.0(c 0.50,CHCl3)；产物的对映选择性过量99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝206nm)；tr＝7.04and 12.57min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.30(m,4H),7.28–7.27(m,1H),4.48(d,J＝ 6.8Hz,1H),4.17(d,J＝8.8Hz,0.06H,94％D),3.81(s,3H),3.72(d,J＝8.4Hz,1H),3.69(s,3H), 3.58(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),3.23(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.1,170.9,170.8,137.0,128.3,127.7,126.7,65.4, 61.8(t,J＝23.2Hz),52.5,52.4,52.1,51.3,50.9.
HRMS(ESI+)计算值C16H19DNO6 +([M+H]+):323.1348,测量值:323.1351.
实施例7
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-甲基亚苄基)氨基) 乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率88％，熔点106-108℃；17:1dr；[α]25 D＝-89.4(c 0.47,CHCl3)；产物的对映选择性过量99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝7.11and 14.34min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),4.44 (d,J＝6.0Hz,1H),4.16(d,J＝9.2Hz,0.04H,96％D),3.81(s,3H),3.71(d,J＝8.0Hz,1H),3.69 (s,3H),3.55(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),3.26(s,3H),2.32(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.1,171.0,170.8,137.3,133.9,129.0,126.5,65.2, 61.8(t,J＝22.2Hz),52.5,52.4,52.1,51.3,51.0,21.0.
HRMS(ESI+)计算值C17H21DNO6 +([M+H]+):337.1504,测量值:337.1505.
实施例8
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((2-甲基亚苄基)氨基) 乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率57％，熔点76-78℃；19:1dr；[α]25 D＝-123.2(c 0.60,CHCl3)；产物的对映选择性过量 99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝ 7.28and 15.64min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.34(m,1H),7.21–7.12(m,3H),4.61(d,J＝ 7.2Hz,1H),4.11(d,J＝8.4Hz,0.04H,96％D),3.83(s,3H),3.74(d,J＝8.4Hz,1H),3.69–3.64 (m,4H),3.13(s,3H),2.35(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.2,170.7,170.6,135.5,134.8,130.1,127.5,125.9, 125.1,61.9,61.2(t,J＝22.2Hz),52.3,52.0,51.2,50.7,50.7,19.6.
HRMS(ESI+)计算值C17H21DNO6 +([M+H]+):337.1504,测量值:337.1505.
实施例9
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((3-甲基亚苄基)氨基) 乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率71％，熔点82-84℃；13:1dr；[α]25 D＝-77.6(c 0.50,CHCl3)；产物对映选择性过量97％， HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝6.87 and 14.01min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.23–7.18(m,1H),7.16–7.09(m,2H),7.07(d,J＝ 7.5Hz,1H),4.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.16(d,J＝9.2Hz,0.04H,96％D),3.81(s,3H),3.72(d,J＝ 8.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.56(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),3.26(s,3H),2.34(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.0,170.9,170.7,137.9,136.8,128.4,128.2,127.3, 123.5,65.4,61.7(t,J＝22.2Hz),52.43,52.38,52.1,51.3,51.0,21.4.
HRMS(ESI+)计算值C17H21DNO6 +([M+H]+):337.1504,测量值:337.1504.
实施例10
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-甲氧基亚苄基)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率90％，熔点102-104℃；13:1dr；[α]25 D＝-76.4(c 0.45,CHCl3)；产物对映选择性过量99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝9.76and 16.76min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),4.47 (d,J＝7.0Hz,1H),4.18(d,J＝8.8Hz,0.06H,94％D),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.72–3.67(m, 4H),3.54(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),3.28(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.0,170.9,170.8,159.1,128.8,127.9,113.7,64.9, 61.7(t,J＝21.2Hz),55.2,52.5,52.4,52.1,51.4,50.7.
HRMS(ESI+)计算值C17H21DNO7 +([M+H]+):353.1454,测量值:353.1453.
实施例11
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((萘-1-基亚甲基)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率63％，熔点134-136℃；13:1dr；[α]25 D＝-261.2(c 0.51,CHCl3)；产物的对映选择性过量99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝12.05and 23.73min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.78(d,J ＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.56–7.43(m,3H),5.25–5.14(m,1H),4.25(d,J＝6.0 Hz,0.07H,93％D),3.90–3.84(m,5H),3.66(s,3H),2.95(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.2,170.7,170.5,133.4,132.2,131.0,128.9,128.3, 126.3,125.5,125.1,123.1,122.5,61.3,61.1(t,J＝21.1Hz),52.4,52.1,52.0,51.10,51.08.
HRMS(ESI+)计算值C20H21DNO6 +([M+H]+):373.1504,测量值:373.1504.
实施例12
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((萘-2-基亚甲基)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率56％，熔点138-140℃；17:1dr；[α]25 D＝-55.5(c 0.42,CHCl3)；产物的对映选择性过量99％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝11.73and 30.50min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88–7.77(m,4H),7.52–7.39(m,3H),4.62(d,J＝ 6.8Hz,1H),4.22(d,J＝8.8Hz,0.05H,95％D),3.84(s,3H),3.78(d,J＝8.0Hz,1H),3.73–3.66 (m,4H),3.16(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.1,170.9,170.7,134.4,133.1,132.8,128.02, 127.95,127.6,126.2,126.0,125.5,124.7,65.5,61.7(t,J＝21.2Hz),52.5,52.4,52.1,51.4,51.2.
HRMS(ESI+)计算值C20H21DNO6 +([M+H]+):373.1504,测量值:373.1503.
实施例13
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((呋喃-2-基亚甲基) 氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率66％，熔点85-87℃；9:1dr；[α]25 D＝-52.0(c 0.20,CHCl3)；产物的对映选择性过量 98％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.8mL/min,λ＝220nm)；tr＝ 8.95and 25.04min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.32(m,1H),6.38–6.28(m,2H),4.49(d,J＝ 6.8Hz,1H),4.11(d,J＝8.8Hz,0.04H,96％D),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.64(d,J＝8.0Hz,1H), 3.50(dd,J＝6.8,8.0Hz,1H),3.47(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.80,170.76,170.5,150.8,142.1,110.5,107.3,61.6 (t,J＝22.2Hz),59.6,52.5,52.1,51.8,51.0,50.5.
HRMS(ESI+)计算值C14H17DNO7 +([M+H]+):313.1141,测量值:313.1138.
实施例14
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((环己基亚甲基)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率45％，熔点62-64℃；>20:1dr；[α]25 D＝-19.5(c 0.59,CHCl3)；产物的对映选择性过量 95％，Chiral GC(Chiral select 1000,30m x 0.25mm,column temperature:200℃,carrier gas:N2,1mL/min)；tr＝47.11and 49.11min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.52(d,J＝10.0Hz,0.08H,92％D),3.73(s,3H),3.66 (s,3H),3.64(s,3H),3.52(d,J＝7.2Hz,1H),3.16(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),2.79(dd,J＝10.0,5.2 Hz,1H),2.08–2.00(m,1H),1.84–1.76(m,1H),1.74–1.59(m,3H),1.40–1.31(m,1H),1.25– 1.12(m,3H),1.08–0.90(m,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.1,171.2,170.5,68.7,60.9(t,J＝21.2Hz),52.3, 52.0,51.6,51.5,48.7,39.1,31.5,30.8,26.2,25.8,25.6.
HRMS(ESI+)计算值C16H25DNO6 +([M+H]+):329.1817,测量值:329.1816.
实施例15
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入(Z)-3-(苯磺酰基)丙烯酸甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应降至0℃继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率81％，熔点157-159℃；>20:1dr；[α]25 D＝+34.5(c 0.58,CHCl3)；产物的对映选择性过量95％，HPLC(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝40/60,flow rate 1.0mL/min,λ＝220nm)；tr＝24.76and 34.46min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J＝7.6Hz,2H),7.73–7.65(m,1H),7.64–7.55(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,3H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),4.46(d,J＝7.6Hz,1H),4.38(d,J ＝10.0Hz,0.06H,94％D),4.33(d,J＝5.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.47(s,3H),3.33(dd,J＝7.6,5.6 Hz,1H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.3,168.6,141.0,134.1,134.0,133.8,129.3,128.7, 128.0,127.7,71.3,64.2,60.4–59.2(m),53.0,51.9,51.8.
HRMS(ESI+)计算值C20H20DClNO6S+([M+H]+):439.0835,测量值:439.0831.
实施例16
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入丙烯酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应降至-25℃继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率70％，熔点84-86℃；>20:1dr；[α]25 D＝-29.4(c 0.51,CHCl3)；产物的对映选择性过量 91％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 0.9mL/min,λ＝222nm)；tr＝4.74and 5.66min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.28(m,4H),4.46(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(d,J ＝8.4Hz,0.03H,97％D),3.81(s,3H),3.25(m,1H),2.44(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H)2.31(dd,J＝ 13.2,6.0Hz,1H),1.07(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.5,171.5,137.7,133.2,128.7,128.2,81.0,64.8, 59.3(t,J＝22.2Hz),52.3,50.0,33.7,27.5.
HRMS(ESI+)计算值C17H22DClNO4 +([M+H]+):341.1373,测量值:341.1370.
实施例17
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入N-苯基马来酰亚胺的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率88％，熔点144-146℃；>20:1dr；[α]25 D＝-111.7(c 0.60,CHCl3)；产物的对映体过量90％，HPLC(Chiralpak IA,i-propanol/hexane＝50/50,flow rate 1.0mL/min,λ＝220nm)；tr＝ 10.62and 12.79min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43–7.36(m,4H),7.35–7.30(m,3H),7.16–7.10(m,2H),4.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(d,J＝6.8Hz,0.09H,91％D),3.86(s,3H),3.70(d,J＝7.6 Hz,1H),3.53(m,1H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.9,173.5,169.9,135.2,134.1,131.4,129.1,128.64, 128.58,128.5,126.0,63.4,61.4(t,J＝22.2Hz),52.3,49.1,47.9.
HRMS(ESI+)计算值C20H17DClN2O4 +([M+H]+):386.1012,测量值:386.1008.
实施例18
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入(E)-3-苄叉色满-4-酮的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应降至-20℃继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率87％，熔点68-70℃；>20:1dr；[α]25 D＝+155.9(c 1.02,CHCl3)；产物的对映选择性过量94％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝220nm)；tr＝19.38and 27.32min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.36–7.27(m,5H),7.25 (m,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.82–6.74(m,1H),6.66(d,J＝8.4Hz, 1H),4.83(s,1H),4.53(s,1H),4.37(d,J＝8.4Hz,0.04H,96％D),4.17(d,J＝12.0Hz,1H),3.84 (d,J＝12.0Hz,1H),3.78(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ192.4,173.2,160.3,136.7,136.1,135.7,133.5,129.2, 128.8,128.5,127.8,127.7,127.2,121.3,121.1,117.0,73.0,69.7,63.8(t,J＝22.2Hz),59.5,52.5, 51.7.
HRMS(ESI+)计算值C26H22DClNO4 +([M+H]+):449.1373,测量值:449.1367.
实施例19
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基) 乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入(E)-2-苄叉环戊烷-1-酮的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应降至-20℃继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体。
产率88％，>20:1dr；[α]25 D＝+110.0(c 0.57,CHCl3)；产物的对映选择性过量90％，HPLC (Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝220nm)；tr＝12.32and 24.51min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(m,2H),7.30(m,5H),7.24–7.20(m,2H),4.31(s, 1H),4.22(d,J＝6.8Hz,0.06H,94％D),3.81(s,1H),3.76(s,3H),1.93–1.80(m,1H),1.73–1.64 (m,1H),1.62–1.50(m,3H),1.45–1.36(m,1H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ220.2,173.2,139.4,137.0,134.1,129.3,128.8,128.7, 128.6,127.2,73.3,65.8(t,J＝22.2Hz),65.2,56.1,52.4,37.8,32.5,18.6.
HRMS(ESI+)计算值C22H22DClNO3 +([M+H]+):385.1424,测量值:385.1420.
实施例20
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应降至0℃继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体。
产率70％，>20:1dr；[α]25 D＝-28.5(c 0.86,CHCl3)；产物的对映选择性过量98％，HPLC (Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝222nm)；tr＝15.88and 18.03min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),4.66 (d,J＝8.0Hz,1H),4.35(d,J＝6.4Hz,0.07H,93％D),3.80(s,3H),3.72(s,3H),3.65(s,3H), 3.61(d,J＝8.8Hz,1H),3.20(m,1H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.0,171.5,171.3,139.9,133.4,128.6,128.4,63.6, 61.3(t,J＝22.2Hz),54.2,52.5,52.4,52.1,49.5.
HRMS(ESI+)计算值C16H18DClNO6 +([M+H]+):357.0958,测量值:357.0955.
实施例21
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入丙烯酸甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体。
产率58％，>20:1dr；[α]25 D＝-47.5(c 0.68,CHCl3)；产物的对映选择性过量98％，HPLC (Chiralpak IA,i-propanol/hexane＝95/5,flow rate 1.5mL/min,λ＝210nm)；tr＝9.58and 11.30 min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.43(m,2H),7.37–7.32(m,2H),7.31–7.27(m,1H),4.42(d,J＝8.8Hz,1H),4.08–4.03(m,0.05H,95％D),3.78(s,3H),3.64(s,3H),2.96–2.89(m,1H),2.51(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),2.39(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.5,173.8,141.0,128.6,127.8,126.9,66.7,58.9(t,J ＝21.2Hz,),52.3,51.9,51.2,34.4.
HRMS(ESI+)计算值C14H17DNO4 +([M+H]+):265.1293,测量值:265.1302.
实施例22
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入苯基乙烯基砜的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率79％，熔点102-10℃；>20:1dr；[α]25 D＝+27.2(c 0.58,CHCl3)；产物的对映选择性过量98％，HPLC(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝65/35,flow rate 0.5mL/min,λ＝210nm)；tr＝45.01and 48.00min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.77(m,2H),7.62–7.56(m,1H),7.50–7.43(m,2H),7.24–7.16(m,5H),4.72(d,J＝5.6Hz,1H),4.22–4.12(m,0.06H,94％D),3.76(s,3H), 3.69–3.63(m,1H),2.69(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),2.35(dd,J＝14.0,9.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.2,140.9,137.9,133.8,129.2,128.5,128.4,127.8, 126.8,70.1,62.8,58.9(t,J＝22.2Hz),52.3,31.0.
HRMS(ESI+)计算值C18H19DNO4S+([M+H]+):347.1170,测量值:347.1166.
实施例23
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入丙烯腈的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率72％，熔点68-70℃；>20:1dr；[α]25 D＝-49.8(c 0.53,CHCl3)；产物的对映选择性过量 98％，HPLC(Chiralpak IA,i-propanol/hexane＝97/3,flow rate 0.6mL/min,λ＝210nm)；tr＝45.03 and 56.06min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53–7.46(m,2H),7.41–7.31(m,3H),4.37(d,J＝ 9.2Hz,1H),4.11–4.06(m,0.06H,94％D),3.79(s,3H),2.89–2.78(m,1H),2.59–2.48(m,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.7,138.6,128.9,128.6,126.6,119.7,67.2,58.1(t,J ＝22.2Hz),52.5,36.4,34.2.
HRMS(ESI+)计算值C13H14DN2O2 +([M+H]+):232.1191,测量值:232.1186.
实施例24
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入2-甲烯基丁内酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体。
产率94％，>20:1dr；[α]25 D＝-33.0(c 0.50,CHCl3)；产物的对映选择性过量99％，HPLC (Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane＝30/70,flow rate 1.0mL/min,λ＝220nm)；tr＝15.53and 21.10min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.60 (s,1H),4.15(dd,J＝10.0,4.8Hz,0.07H,93％D),4.02(m,1H),3.79(s,3H),3.37(m,1H),2.76(d, J＝13.2Hz,1H),2.25(d,J＝13.2Hz,1H),2.07(m,1H),1.91(m,1H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ179.7,174.0,136.2,134.1,128.8,128.3,67.8,65.8, 56.6(t,J＝22.2Hz),52.6,52.4,40.4,30.8.
HRMS(ESI+)计算值C15H16DClNO4 +([M+H]+):311.0903,测量值:311.0900.
实施例25
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(3S，8S，9S，10R，13R，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H- 环戊烷[a]菲-3-基-4-((E)-(2-甲氧基-2-氧基乙基)亚氨基)甲基)苯甲酸酯、100μL氘水、 0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率74％，熔点198-200℃；>20:1dr；[α]25 D＝-29.6(c 0.56,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),5.44– 5.39(m,1H),4.89–4.80(m,1H),4.52(d,J＝6.8Hz,1H),4.19(d,J＝8.8Hz,0.01H,99％D), 3.82(s,3H),3.75(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.65–3.60(m,1H),3.26(s,3H),2.49–2.43 (m,2H),2.05–1.69(m,7H),1.60–1.46(m,6H),1.41–1.29(m,4H),1.20–1.10(m,6H),1.08(s, 3H),1.03–0.97(m,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,6H),0.69(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.80,170.61,170.54,165.61,141.99,139.60,130.22, 129.58,126.64,122.77,74.67,65.01,56.67,56.10,52.50,52.27,52.19,51.52,50.96,50.01,42.29, 39.71,39.49,38.17,37.00,36.62,36.15,35.77,31.91,31.85,28.21,27.98,27.84,24.27,23.80, 22.80,22.54,21.02,19.35,18.69,11.84.
HRMS(ESI+)计算值C44H63DNO8 +([M+H]+):735.4689,测量值:735.4675.
实施例26
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(R)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(3S，8S，9S，10R，13R，14S， 17R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H- 环戊烷[a]菲-3-基-4-((E)-(2-甲氧基-2-氧基乙基)亚氨基)甲基)苯甲酸酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率70％，熔点238-240℃；>20:1dr；[α]25 D＝+27.1(c 0.69,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),5.43– 5.40(m,1H),4.88–4.80(m,1H),4.52(d,J＝6.4Hz,1H),4.19(d,J＝9.2Hz,0.02H,98％D), 3.82(s,3H),3.75(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.65–3.60(m,1H),3.26(s,3H),2.47–2.44 (m,2H),2.05–1.69(m,7H),1.61–1.47(m,6H),1.43–1.30(m,4H),1.21–1.10(m,6H),1.07(s, 3H),1.03–0.96(m,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.88(d,J＝1.6Hz,3H),0.86(d,J＝1.6Hz, 3H),0.69(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.75,170.61,170.51,165.61,141.89,139.61,130.26, 129.60,126.65,122.78,74.69,65.00,56.67,56.11,52.54,52.22,51.55,50.92,50.02,42.30,39.71, 39.49,38.18,37.00,36.63,36.16,35.77,31.91,31.85,28.21,27.99,27.84,24.27,23.80,22.80, 22.54,21.03,19.35,18.70,11.84.
HRMS(ESI+)计算值C44H63DNO8 +([M+H]+):735.4689,测量值:735.4683.
实施例27
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(3S，8S，9S，10R，13R，14S， 17R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H- 环戊烷[a]菲-3-基-4-((E)-(2-甲氧基-2-氧基乙基)亚氨基)甲基)苯甲酸酯、100μL氘水、 0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率53％，熔点146-148℃；>20:1dr；[α]25 D＝-21.6(c 0.58,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),5.44– 5.40(m,1H),4.89–4.81(m,1H),4.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,0.06H,94％D), 3.81(s,3H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.30–3.24(m,1H),2.47–2.43 (m,2H),2.05–1.83(m,6H),1.75–1.67(m,1H),1.61–1.46(m,6H),1.41–1.30(m,4H),1.20– 1.09(m,6H),1.07(s,3H),1.04–0.97(m,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.88(d,J＝1.6Hz,3H), 0.86(d,J＝1.6Hz,3H),0.69(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.73,171.37,171.22,165.71,146.06,139.64,130.41, 129.83,126.98,122.77,74.57,64.05,56.68,56.12,54.18,52.67,52.52,52.22,50.03,49.51,42.31, 39.73,39.50,38.19,37.01,36.64,36.17,35.79,31.92,31.86,28.22,28.00,27.86,24.28,23.81, 22.81,22.55,21.04,19.36,18.70,11.85.
HRMS(ESI+)计算值C44H63DNO8 +([M+H]+):735.4689,测量值:735.4676.
实施例28
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(R)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(3S，8S，9S，10R，13R，14S， 17R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H- 环戊烷[a]菲-3-基-4-((E)-(2-甲氧基-2-氧基乙基)亚氨基)甲基)苯甲酸酯、100μL氘水、 0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率51％，熔点148-150℃；>20:1dr；[α]25 D＝+18.7(c 0.55,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),5.44– 5.40(m,1H),4.89–4.80(m,1H),4.74(d,J＝7.6Hz,1H),4.39(d,J＝5.6Hz,0.03H,97％D), 3.81(s,3H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.29–3.22(m,1H),2.47–2.42 (m,2H),2.05–1.81(m,6H),1.75–1.67(m,1H),1.60–1.45(m,6H),1.41–1.30(m,4H),1.21– 1.09(m,6H),1.07(s,3H),1.05–0.98(m,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.88–0.85(m,6H),0.69 (s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.86,171.44,171.31,165.73,146.34,139.64,130.34, 129.81,126.92,122.76,74.55,64.07,56.68,56.11,54.29,52.62,52.48,52.20,50.02,49.56,42.30, 39.72,39.50,38.19,37.01,36.63,36.17,35.78,31.92,31.86,28.22,28.00,27.86,24.28,23.81, 22.81,22.55,21.03,19.36,18.70,11.85.
HRMS(ESI+)计算值C44H63DNO8 +([M+H]+):735.4689,测量值:735.4678.
实施例29
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(S，E)-2-(2-((4-氯苄叉) 氨基)乙酰氧基)丙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200 mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率81％，熔点118-120℃；>20:1dr；[α]25 D＝-72.2(c 0.63,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.28(m,4H),5.27(q,J＝7.2Hz,1H),4.49(d,J ＝7.2Hz,1H),4.24(d,J＝8.8Hz,0.07H,93％D),3.77(s,3H),3.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s, 3H),3.58–3.53(m,1H),3.26(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.9,170.6,170.4,170.1,135.8,133.5,128.5,128.2, 69.3,64.5,61.1(t,J＝22.2Hz),52.4,52.3,52.0,51.4,50.5,16.9.
HRMS(ESI+)计算值C19H22DClNO8 +([M+H]+):429.1169,测量值:429.1169.
实施例30
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(R)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(S，E)-2-(2-((4-氯苄叉) 氨基)乙酰氧基)丙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200 mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体。
产率83％，>20:1dr；[α]25 D＝+31.8(c 0.79,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31(m,4H),5.29(q,J＝7.2Hz,1H),4.50(d,J＝7.6 Hz,1H),4.22–4.19(m,0.07H,93％D),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.70(d,J＝7.6Hz,1H),3.64– 3.56(m,1H),3.25(s,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.78,170.58,170.48,169.34,136.00,133.53,128.43, 128.40,69.36,64.49,62.02(t,J＝22.2Hz),52.38,52.28,52.17,51.42,50.21,17.10.
HRMS(ESI+)计算值C19H22DClNO8 +([M+H]+):429.1169,测量值:429.1164.
实施例31
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(S，E)-2-(2-((4-氯苄叉) 氨基)乙酰氧基)丙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200 mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体。
产率85％，>20:1dr；[α]25 D＝-25.3(c 0.70,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),5.21 (q,J＝7.2Hz,1H),4.91–4.48(m,1H),4.46–4.35(m,0.07H,93％D),3.78–3.74(m,7H),3.65 (s,3H),3.23–3.16(m,1H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.4,171.5,171.0,170.7,139.9,133.4,128.6,69.3, 63.5,61.2(t,J＝23.2Hz),54.1,52.5,52.1,50.1,16.8.
HRMS(ESI+)计算值C19H22DClNO8 +([M+H]+):429.1169,测量值:429.1168.
实施例32
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(R)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(S，E)-2-(2-((4-氯苄叉) 氨基)乙酰氧基)丙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200 mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体。
产率86％，>20:1dr；[α]25 D＝+3.7(c 0.49,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.20 (q,J＝7.2Hz,1H),4.71(d,J＝7.6Hz,1H),4.44(d,J＝5.2Hz,0.06H,94％D),3.77(s,3H),3.73 (s,3H),3.67(s,3H),3.64(d,J＝8.0Hz,1H),3.29–3.21(m,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.80,171.36,171.25,170.64,140.11,133.37,128.55, 128.48,69.40,63.55,61.31(t,J＝21.2Hz),54.23,52.47,52.45,52.15,49.64,16.85.
HRMS(ESI+)计算值C19H22DClNO8 +([M+H]+):429.1169,测量值:429.1168.
实施例33
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(R，E)-2-(2-((4-氯苄叉) 氨基)乙酰氧基)丙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200 mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体。
产率(75％)；colorless oil；>20:1dr；[α]25 D＝-30.9(c 0.66,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.28(m,4H),5.29(q,J＝7.2Hz,1H),4.51(d,J ＝7.6Hz,1H),4.22(d,J＝8.4Hz,0.08H,92％D),3.76(s,3H),3.73–3.68(m,4H),3.63–3.57 (m,1H),3.25(s,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.8,170.6,170.5,169.3,135.9,133.6,128.5,69.4, 64.5,62.0(t,J＝22.2Hz),52.3,52.2,51.5,50.2,17.1.
HRMS(ESI+)计算值C19H22DClNO8 +([M+H]+):429.1169,测量值:429.1160.
实施例34
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(R)-L1、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(R，E)-2-(2-((4-氯苄叉) 氨基)乙酰氧基)丙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200 mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率73％，熔点116-118℃；>20:1dr；[α]25 D＝+73.6(c 0.60,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.28(m,4H),5.27(q,J＝7.2Hz,1H),4.50(d,J ＝7.2Hz,1H),4.25(d,J＝8.4Hz,0.07H,93％D),3.77(s,3H),3.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s, 3H),3.59–3.53(m,1H),3.26(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.9,170.6,170.4,170.1,135.7,133.6,128.5,128.3, 69.3,64.5,61.1(t,J＝22.2Hz),52.4,52.3,52.0,51.5,50.5,16.9.
HRMS(ESI+)计算值C19H22DClNO8 +([M+H]+):429.1169,测量值:429.1166.
实施例35
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(R，E)-2-(2-((4-氯苄叉) 氨基)乙酰氧基)丙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200 mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体。
产率81％，>20:1dr；[α]25 D＝-3.1(c 0.44,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.20 (q,J＝7.2Hz,1H),4.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.44(d,J＝7.2Hz,0.07H,93％D),3.77(s,3H),3.73 (s,3H),3.67(s,3H),3.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.29–3.20(m,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.8,171.4,171.3,170.6,140.2,133.3,128.5,128.4, 69.4,63.5,61.3(t,J＝22.2Hz),54.3,52.5,52.4,52.1,49.6,16.8.
HRMs(ESI+)计算值C19H22DClNO8 +([M+H]+):429.1169,测量值:429.1160.
实施例36
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(R)-L2、0.5mL二氯甲烷，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(R，E)-2-(2-((4-氯苄叉) 氨基)乙酰氧基)丙酸甲酯、100μL氘水、0.20mmol三乙胺，5℃搅拌32分钟后，加入200 mg
分子筛，继续搅拌10分钟后，加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液(0.2M，1.5mL)，随后将反应提至室温继续反应6小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体。
产率82％，>20:1dr；[α]25 D＝+25.0(c 0.60,CHCl3).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),5.21 (q,J＝7.2Hz,1H),4.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(d,J＝4.4Hz,0.07H,93％D),3.79–3.73(m, 7H),3.65(s,3H),3.24–3.11(m,1H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.4,171.5,171.0,170.7,139.8,133.4,128.6, 69.3,63.5,61.1(t,J＝22.2Hz),54.0,52.5,52.1,50.1,16.7.
HRMS(ESI+)计算值C19H22DClNO8 +([M+H]+):429.1169,测量值:429.1165.
实施例37
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(R,Rp)-L3、 0.5mL四氢呋喃，25℃搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-4-(2-((3,3-二甲基丁烯)氨基)乙酰胺)-3-甲氧基苯甲酸甲酯、0.10mmol碳酸铯、(Z)-3-(3-氯-2-氟苯基)-2- (4-氯-2-氟苯基)丙烯腈的四氢呋喃溶液(0.2M，1.5mL)，随后在室温继续反应24小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率88％，熔点190-192℃；>20:1dr；[α]25 D＝-21.7(c 0.88,CHCl3)；产物的对映选择性过量96％，HPLC(Chiralpak IA,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝19.69and 45.79min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.66(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.92–7.83(m, 1H),7.65(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.34–7.29(m, 1H),7.20–7.15(m,3H),4.50–4.36(m,2H),4.27–4.20(m,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.41 –3.28(s,1H),1.35–1.29(m,1H),0.91(s,9H),0.85(d,J＝14.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.80,166.65,161.20,158.68,157.75,155.28,147.70, 136.29,136.18,131.02,130.62,129.30,127.00,126.98,125.48,125.43,125.24,125.17,125.12, 123.27,121.91,121.72,120.90,120.79,118.67,117.54,117.28,110.72,66.63,65.71,57.29,55.63, 52.10,45.73,44.04,30.55,29.34.
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-105.09,-116.55.
HRMS(ESI+)计算值C32H32Cl2F2N3O4 +([M+H]+):630.1732,测量值:630.1724.
实施例38
将上述实施例37得到的白色固体溶于四氢呋喃和氘代甲醇(3mL，2:1，V/V)的混合溶液中，室温下依次向上述溶液中逐滴加入氘水(0.1mL)、50％的氢氧化钠氘水溶液(0.1mL)。反应在室温进行18小时后，向体系中加入乙酸(0.1mL)进行酸化，然后减压浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率75％，熔点262-264℃；>20:1dr；[α]25 D＝-32.9(c 0.57,CH3CO2Et)；产物的对映选择性过量95％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.72–7.64(m,1H), 7.58–7.41(m,4H),7.37–7.26(m,3H),4.54(s,1.05H,95％D),4.33(d,J＝12.4Hz,1H),3.94–3.85(m,4H),1.60(t,J＝14.4,9.6Hz,1H),1.22(d,J＝14.4Hz,1H),0.92(s,9H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.33,167.03,160.87,158.37,156.92,154.46,147.63, 134.93,134.82,131.06,130.89,130.14,128.72,126.14,126.09,126.01,125.73,125.42,125.38, 122.84,119.68,119.50,119.33,119.23,117.81,117.54,117.41,117.30,111.13,64.45–64.41(m), 63.54,63.47,63.38,63.32,55.87,50.22,44.01,30.19,29.60.
19F NMR(377MHz,Chloroform-d)δ-107.73,-120.41.
HRMS(ESI+)计算值C31H29DCl2F2N3O4 +([M+H]+):617.1639,测量值:617.1630.
实施例39
在惰性氛围下，将上述实施例38得到的白色固体溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液(2mL， 1:1，V/V)中，然后三甲基硅基重氮甲烷(45.6mg，0.4mmol)逐滴加入上述混合体系，室温反应1小时后，减压浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到白色固体。
产率91％，熔点266-268℃；>20:1dr；[α]25 D＝-32.9(c 0.49,CHCl3)；产物的对映选择性过量95％，HPLC(Chiralpak IA,i-propanol/hexane＝20/80,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝ 16.03and 37.38min.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.41(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4, 2.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.25–7.21(m,1H), 7.19–7.09(m,3H),4.76(s,1H),4.55(d,J＝8.4Hz,0.05H,95％D),4.12–4.06(m,1H),3.94(s, 3H),3.91(s,3H),1.59(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),1.40(d,J＝14.4Hz,1H),1.02(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.40,166.72,158.49,157.84,155.36,147.86,136.37, 136.26,131.32,131.28,131.26,130.42,127.37,127.35,125.41,125.33,125.30,124.70,124.66, 124.62,124.57,123.37,121.61,121.42,118.26,117.96,117.85,117.75,117.70,110.71,65.10, 65.02,64.02–63.90(m),63.14,63.05,55.66,52.11,50.23,44.98,30.43,29.77.
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-107.95,-118.67.
HRMS(ESI+)计算值C32H31DCl2F2N3O4 +([M+H]+):631.1795,测量值:631.1786。
Claims (10)
1.一种手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物，其特征在于：其结构如式I所示：
其中，R1选自烷氧基、羟基和氨基；
R2、R3、R4、R5选自氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1-C6链式或环状烷烃，以及其他类型的拉电子基；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S；所述其他类型的拉电子基选自酯基，羰基，磺酰基，硝基，磷酸酯基和氰基；
R6选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1-C6链式或环状烷烃；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S。
2.权利要求1所述的手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下两种制备方法：
方法一：在手性铜络合物催化的条件下，溶于有机溶剂的底物-1与氘代试剂进行氢氘交换反应，在线制备的氘代底物-1与底物-2进行催化不对称1,3-偶极环加成反应，得到手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物；
方法二：在手性铜络合物催化的条件下，溶于有机溶剂的底物-1与底物-2进行催化不对称1,3-偶极环加成反应，待反应完成，柱层析得到非氘代四氢吡咯烷类化合物；此类化合物在含有氘代试剂和强碱溶液的混合体系中以立体专一的方式转化为手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物；
其中，底物-1的结构式为
底物-2的结构式为
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6与权利要求1中的R1、R2、R3、R4、R5、R6相同。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
方法一包括以下步骤：在惰性氛围下，将在线制备的手性铜络合物、底物-1、氘代试剂、0.1-10当量的有机碱溶于有机溶剂中，在0-25℃反应10-60分钟，加入分子筛继续反应5-20分钟，加入底物-2并反应6-24小时得到手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物；
方法二包括以下步骤：在惰性氛围下，将在线制备的手性铜络合物、底物-1、底物-2、0.1-10当量的无机碱溶于有机溶剂中，在0-25℃反应12-48小时，经柱层析获得非氘代四氢吡咯烷类化合物；在0-25℃的条件下，将非氘代四氢吡咯烷类化合物溶于有机溶剂和氘代试剂的混合体系中，逐滴加入强碱溶液，反应6-24小时得到手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述底物-1、底物-2的浓度分别为0.0001～3.0M；所述底物-1与底物-2的摩尔比为1:1～10；所述手性铜络合物的用量为底物-1或底物-2中浓度较低者的0.01～5mol％。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述手性铜络合物采用如下方法制备：将铜络合物和配体L溶于有机溶剂中，在0-40℃下反应30-60分钟得到手性铜络合物；
所述铜络合物选自Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4PF6、Cu(CH3CN)4ClO4、[CuOTf]2-Toluene、CuOAc、CuCl、CuBr或CuI；
所述手性配体L的结构式为下述结构式中的一种：
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述氘代试剂选自氘水或者氘代甲醇。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯和1,4-二氧六环中的至少一种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
所述有机碱选自三乙胺、四甲基乙二胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、三乙烯二胺、四甲基胍、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍；
所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钠、磷酸钾；
所述强碱溶液选自氢氧化钠的氘水溶液、氢氧化钾氘水溶液、氢氧化铯氘水溶液；所述分子筛选自
分子筛、
分子筛和
分子筛中的一种。
9.权利要求2-8任一项所述的制备方法在对手性四氢吡咯烷类化合物进行α位氘代中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的手性四氢吡咯烷类化合物包括idasanutlin。
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