CN102491970B - 一种厄贝沙坦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种厄贝沙坦的合成方法，是以氨基环戊氰为原料，在碱性溶液中水解得到氨基环戊甲酰胺，所得氨基环戊甲酰胺与戊酰氯进行环化反应得到中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，再与4-溴甲基-2’-氰基联苯进行C-N耦合反应得到中间体(II)2-丁基-3-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦。本发明方法厄贝沙坦产品总收率由45％以下上升到75％以上，产品吨消耗大大降低，成本大大降低。由于操作工艺简化，收率提高，三废污染减少且容易处理，是具有很强竞争力的新工艺。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物的合成方法，具体地说是一种厄贝沙坦的合成方法。
二、背景技术
高血压是严重危害人们健康的常见病之一，需要长期、有效的治疗。目前治疗高血压的药物种类有120多种，包括钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、α-受体阻滞剂、利尿剂、β-受体阻滞剂等五大类抗高血压药物。
厄贝沙坦(irbesartan)，CAS号：138402-11-6，化学名为2-丁基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，其结构式如下：
厄贝沙坦是长效血管紧张素II受体拮抗剂，半衰期为11-15h，1997年首次在英国上市，用于治疗高血压，商品名Aprovel。随后相继在德国、法国、美国、意大利等国上市，在我国进口和国产药均已上市，本品安全性和耐受性良好，不良反应少，无首过性和姿势性低血压效应，停药后无反跳现象。厄贝沙坦对AT2有强较的亲和力，适用于多种程度的原发性高血压，作为新一类降压药物近年来受到普遍关注。随着对其研究的深入发现其还有治疗左心室肥厚、充血性心力衰竭、糖尿病肾病等作用。
厄贝沙坦通常有如下工艺生产：
即以浓硫酸水解1-氨基环戊腈制得相应的1-氨基环戊基甲酸硫酸盐，分离后氨水水解制得1-氨基环戊基甲酰胺；与戊酰氯反应制得2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮，再与4’-溴甲基-2-氰基联苯反应制得2-丁基-3-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮，继而与三丁基叠氮化锡进行环化反应生产厄贝沙坦。也有一些文献报道，对以上合成方法进行改进，如制备2-丁基-3-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮时采用相转移催化法，用碳酸钾代替NaH作缚酸剂，THF代替DMF作溶剂，采用重结晶法代替柱色谱分离，简化了操作；同时，合成四氮唑环时用叠氮化钠代替价格昂贵的三丁基叠氮化锡，可使叠氮化反应收率49％从提高到77％，改进后的厄贝沙坦总收率提高到38.8％，但是合成步骤仍然长，所用原料种类繁多，反应条件苛刻，操作复杂，流程长，三废污染大。
厄贝沙坦的合成还有以下方法：
该方法为2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮与四氮唑环上带有保护基的4-溴甲基-2’-(1-三苯甲基四唑-5-基)联苯在碱性条件下经取代反应的N-保护的厄贝沙坦，再经过脱保护后得到厄贝沙坦。与上一方法相比，该方法生产过程中一般不会产生过多杂质产生，所得产物易于纯化，并且四氮唑环上带有保护基的4-溴甲基-2’-(1-三苯甲基四唑-5-基)联苯已经商品化，但是合成步骤仍然长，反应条件苛刻，操作复杂。
三、发明内容：
本发明针对现有厄贝沙坦合成方法操作步骤复杂，条件苛刻，操作复杂，原料种类繁多，生产成本高等缺陷，旨在提供一种技术步骤少、操作简单、产率高的厄贝沙坦的合成方法。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明厄贝沙坦的合成方法，是以氨基环戊氰为原料，在碱性溶液中水解得到氨基环戊甲酰胺，所得氨基环戊甲酰胺与戊酰氯进行环化反应得到中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，再与4-溴甲基-2’-氰基联苯进行C-N耦合反应得到中间体(II)2-丁基-3-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦。
本发明厄贝沙坦的合成方法按以下步骤操作：
a、中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备
将16.5g氨基环戊腈置于烧瓶中，加入100mL THF搅拌至氨基环戊腈溶解，在搅拌下滴加戊酰氯的THF溶液30mL，其中含戊酰氯18.0g，继续搅拌0.5h，然后加入20mL水、50mL甲醇和20g氢氧化钾，回流反应5h，减压浓缩后加水和乙酸乙酯，分离收集有机相，并用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩滤液得油状物即为中间体(I)；
b、中间体(II)2-丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备
将步骤a得到的中间体(I)19.4g、4′-(溴甲基)-2-氰基联苯26.7g、碳酸钾20.5g、四丁基溴化铵2g和催化剂CuCl21.35g混合于200mL THF中回流反应10h，冷却至室温后过滤，滤液浓缩并用乙酸乙酯200mL溶解，依次用水、质量浓度10％的NaCl溶液洗涤，洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤后滤液减压浓缩，浓缩物用石油醚-乙酸乙酯混合溶液重结晶得白色固体即中间体(II)；
c、目标产物2-丁基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备
将步骤b所得中间体(II)14g、叠氮化钠4.8g、氯化锌3.64mmol和叠氮环化催化剂三乙胺盐酸盐3.64mmol混合，溶于异丙醇中于121-123℃搅拌反应20小时，反应完成后冷却至45℃，加入20mL质量浓度35％的氢氧化钠溶液和20mL水搅拌0.5小时，加盐酸调pH值至5并于室温下搅拌1小时，过滤后水洗滤饼、干燥并用异丙醇重结晶，得到白色晶体即为目标产物。
步骤b中所述石油醚-乙酸乙酯混合溶液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为5∶1。
本发明合成路线如下：
与已有技术相比，本发明有益效果体现在：
1、本发明在厄贝沙坦生产关键中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的生产工艺中，采用碱水解氨基环戊腈，再与戊酰氯反应，“一锅煮“法生产该中间体，此方法反应步骤少，工艺操作简单，产品收率高，三废污染少。
2、本发明在中间体(II)2-丁基-3-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮生产步骤中，4-溴甲基-2’-氰基联苯进行C-N偶联反应时采用铜过渡金属催化剂(如CuCl2、CuSO4等铜盐)催化，产品收率由80％提高到90％以上，同时可以大大减少反应中溶剂使用量，提高生产设备利用率和生产能力。
3、本发明在叠氮成环工艺步骤中，选择氯化锌和叠氮化钠体系，同时应用叠氮环化催化剂三乙胺盐酸盐，在比较廉价和容易工业化回收的溶剂异丙醇中进行回流反应，反应时间从常规48小时以上减少到24小时以内，该步环化反应厄贝沙坦收率达到90％以上。
应用以上合成工艺，厄贝沙坦产品总收率由45％以下上升到75％以上，产品吨消耗大大降低，成本大大降低。由于操作工艺简化，收率提高，三废污染减少且容易处理，是具有很强竞争力的新工艺。
四、具体实施方式
下面结合实施例对发明作进一步说明，非限定实施例如下。
中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮的制备：
将氨基环戊腈16.5g(0.15mol)置于250mL烧瓶中，加入100mL THF机械搅拌至原料溶解，于搅拌下滴加戊酰氯18.0g(0.15mol)的THF溶液，继续搅拌0.5h，加入水20mL、甲醇50mL和氢氧化钾20g，回流反应5h，减压浓缩，向浓缩物中加水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得油状物27.0g，产率为92.7％。
中间体(II)2-丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备：
将中间体(I)19.4g(0.1mol)、4’-(溴甲基)-2-氰基联苯26.7g(0.1mol)、粉状碳酸钾20.5g(0.10mol)、四丁基溴化铵2g和催化剂CuCl21.35g于THF200mL中回流反应10h，冷却至室温后过滤，滤液浓缩，浓缩物用200mL乙酸乙酯溶解，依次用25mL水、25mL盐水洗涤，然后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用石油醚-乙酸乙酯溶液(石油醚和乙酸乙酯的体积比5∶1)重结晶，得白色固体35.8g，mp：94-95℃，产率为93.1％。目标产物2-丁基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备：
将中间体(II)14g(36.4mmol)、叠氮化钠4.8g(74mmol)、氯化锌3.64mmol、叠氮环化催化剂三乙胺盐酸盐3.64mmol置于30mL异丙醇中121-123℃搅拌反应20h，冷却至45℃，加入质量浓度35％的氢氧化钠溶液20mL和水20mL，搅拌0.5h，加盐酸调pH至5，有沉淀产生，室温搅拌1h，过滤，滤饼水洗、烘干后用异丙醇重结晶，得到白色晶体14.3g，即为目标产物，产率为91.8％，mp：180-181℃。
实施例中三乙胺盐酸，是按以下方法制备得到的：
取三乙胺5mL，加入乙醇10mL中进行溶解，边搅拌边滴加浓盐酸(6M)15mL，滴加完毕后旋蒸除去溶剂得白色针状晶体，再用丙酮洗涤两次抽滤并干燥即得三乙胺盐酸盐。附：中间体(I)、(II)和目标产物的结构分析结果：
中间体(I)核磁结果：
1H NMR(CDCl3)δ：0.94(t，3H)，1.40(m，2H)，1.66(m，2H)，1.95(m，8H)，2.50(t，2H)，8.75(s，1H).
中间体(I)红外结果：
IR(KBr)cm-1：3143，2959，1738.
中间体(II)核磁分析：
1H NMR(CDCl3)δ：0.85(t，3H)，1.30～1.40(m，2H)，1.50～1.65(m，2H)，1.75～1.90(d，2H)，1.90～2.05(m，6H)，2.35(t，2H)，4.74(s，2H)，7.26(d，2H)，7.40～7.58(m，4H)，7.62(t，1H)，7.77(d，1H).
中间体(II)质谱结果：
MS(EI)m/z：386(M+1，基峰)，356，342，328，232，192，165，84，67，41.
目标产物核磁分析：
1H NMR(DMSO)δ：0.80(t，3H)，1.27(m，2H)，1.45(m，2H)，1.60～1.70(d，2H)，1.75～1.90(d，6H)，2.30(t，2H)，4.67(s，2H)，7.09(s，4H)，7.50～7.60(q，2H)，7.60～7.70(t，2H).
目标产物质谱结果：
MS(EI)m/z：428(M+)，386(基峰)，371，357，275，235，207，178，166，152，137，109，91，77，67.
从以上测试结果可以确定产物为2-丁基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮。
Claims (2)
1.一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于：以氨基环戊氰为原料，在碱性溶液中水解得到氨基环戊甲酰胺，所得氨基环戊甲酰胺与戊酰氯进行环化反应得到中间体（Ⅰ）2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮，再与4′-溴甲基-2-氰基联苯进行C－N耦合反应得到中间体（Ⅱ）2-丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦，具体步骤如下：
a、中间体（Ⅰ）2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备
将16.5g氨基环戊腈置于烧瓶中，加入100mL THF搅拌至氨基环戊腈溶解，在搅拌下滴加戊酰氯的THF溶液30mL，其中含戊酰氯18.0g，继续搅拌0.5h，然后加入20mL水、50mL甲醇和20g氢氧化钾，回流反应5h，减压浓缩后加水和乙酸乙酯，分离收集有机相，并用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩滤液得油状物即为中间体（Ⅰ）；
b、中间体（Ⅱ）2-丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备
将步骤a得到的中间体（Ⅰ）19.4g、4′-溴甲基-2-氰基联苯26.7g、碳酸钾20.5g、四丁基溴化铵2g和催化剂CuCl21.35g混合于200mL THF中回流反应10h，冷却至室温后过滤，滤液浓缩并用乙酸乙酯200mL溶解，依次用水、质量浓度10%的NaCl溶液洗涤，洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤后滤液减压浓缩，浓缩物用石油醚-乙酸乙酯混合溶液重结晶得白色固体即中间体（Ⅱ）；
c、目标产物2-丁基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)-[1，1'-联苯]-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备
将步骤b所得中间体（Ⅱ）14g、叠氮化钠4.8g、氯化锌3.64mmol和叠氮环化催化剂三乙胺盐酸盐3.64mmol混合，溶于异丙醇中于121-123℃搅拌反应20小时，反应完成后冷却至45℃，加入20mL质量浓度35%的氢氧化钠溶液和20mL水搅拌0.5小时，加盐酸调pH值至5并于室温下搅拌1小时，过滤后水洗滤饼、干燥并用异丙醇重结晶，得到白色晶体即为目标产物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤b中所述石油醚-乙酸乙酯混合溶液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为5：1。
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| 岑均达等.厄贝沙坦的合成.《中国医药工业杂志》.2007,第38卷(第3期),第239-240页. |
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