JP6272250B2 - アミノ酸誘導体の新規な調製方法 - Google Patents

Description

本特許出願は、アミノ酸誘導体の新規な調製方法に関する。

特に、本出願は、抗痙攣薬として有用なラコサミド（Ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ）（ＬＣＭ）、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミドの改良された製造方法に関する。

ＬＣＭは、神経障害性並びに慢性炎症性疼痛の明確なタイプ及び症状を反映する実験動物モデルでの種々のげっ歯類発作タイプにおいて抗てんかん有効性を、また抗侵害性可能性を示してきている。

米国特許第５，３７８，７２９号は、アミド形成条件下においてアミンを、カルボン酸のアセチル化誘導体と反応させることによる官能化アミノ酸の調製を記述している。しかし、米国特許第５，３７８，７２９号は、ラコサミドなどの官能化アミノ酸の単一鏡像異性体の直接調製については沈黙を守っている。

米国特許第５，７７３，４７５号は、Ｄ−セリンから出発する、その特許において定義された「実質的に光学的純粋な」ラコサミドの調製方法に関する。前記調製方法は、Ｏ−メチル化剤としてヨウ化メチル及び酸化銀（Ｉ）の使用を包含し、このＯ−メチル化剤は、高価であり且つＯ−メチル化を受けた生成物の部分的ラセミ化を招くという不利点を提供する。これが、この方法の工業的生産性に関する主な欠点である。

米国特許第６，０４８，８９９号は、米国特許第５，７７３，４７５号において記述される方法の変形形態を記述する。

ＷＯ２００６／０３７５７４として公開された国際特許出願は、ヨウ化メチル及び酸化銀（Ｉ）を代替するＯ−メチル化剤、特に硫酸ジメチルが使用される、ラコサミドへの改良された合成経路に関する。

しかし、ラコサミドを大規模に生産する場合に、ＷＯ２００６／０３７５７４において記述される硫酸ジメチルを過剰に使用すると、安全性又は環境問題を招く恐れがある。その上、アミン部分のＮ−保護／Ｎ−脱保護ステップの使用は、工業的生産の方法全体についてのコスト及び生産性問題につながる恐れがある。

したがって、ラコサミドを製造する代替的な且つ改良された方法であって、競争力があり、より費用効率的であり、生産性向上をもたらし、且つ安全性及び／又は環境に関する主な欠点を提供しない上記方法を見出す必要性が存在する。

第１の態様において、本発明は、下記のスキーム１に示されるような２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の分割（光学分割）を含む、光学的に富化された（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）の製造方法に関する。

本明細書において使用される用語「光学的に富化される」とは、特定の化合物を指す場合、その化合物の５０％を超える、好ましくは７５％を超える、より好ましくは８５％を超える、最も好ましくは９４％を超えるものが、所与の立体配置（Ｒ）又は（Ｓ）における（^＊）により示される立体中心を有することを意味する。

したがって、表現「光学的に富化された（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド」とは、その化合物の５０％を超える、好ましくは７５％を超える、より好ましくは８５％を超える、最も好ましくは９４％を超えるものが、立体配置（Ｒ）における（^＊）により示される立体中心を有することを意味する。

第２の態様において、本発明は、スキーム１に示されるような２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の分割を含む、実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）の製造方法に関する。

本明細書において使用される用語「実質的に光学的に純粋な」とは、特定の化合物を指す場合、その化合物の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、最も好ましくは少なくとも９８％、さらに最も好ましくは少なくとも９９％が、所与の立体配置（Ｒ）又は（Ｓ）における（^＊）により示される立体中心を有することを意味する。

したがって、表現「実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド」とは、その化合物の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、最も好ましくは少なくとも９８％、さらに最も好ましくは少なくとも９９％が、立体配置（Ｒ）における（^＊）により示される立体中心を有することを意味する。

本明細書において使用される用語「分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」とは、鏡像異性体の混合物を、その対応する個々の鏡像異性体に分離することを指す。鏡像異性体は、鏡像異性体対他の鏡像異性体の種々の割合の混合物として存在できる。本発明による鏡像異性体の典型的な割合は、約３／９７〜９７／３、好ましくは約５／９５〜９５／５、より好ましくは約３０／７０〜７０／３０、最も好ましくは約４０／６０〜６０／４０、より一層好ましくは約４５／５５〜５５／４５の範囲にある。

特に、この混合物は、ラセミ混合物である。本明細書において定義されるラセミ混合物とは、５０％の一方の鏡像異性体と、５０％の他方の鏡像異性体とを含む混合物である。

Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ「先進有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第４版、第４章、１２０〜１２５頁において詳述されるジアステレオ異性体への変換、差吸収（ｄｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、キラル認識（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）、生化学的方法、機械的分離、運動学的分割及び脱ラセミ化を含む種々の方法によって分割を達成することができる。

特に、本発明による分割は、種々の分離方法、より好ましくは、キラル固定相（ＣＳＰ）を充填したカラムと、移動相とを使用したキラルクロマトグラフィー分離によって達成される。キラルクロマトグラフィー分離は、バッチで、又はマルチカラムクロマトグラフィー（ＭＣＣ）によって行うことができる。

本明細書において使用される用語「マルチカラムクロマトグラフィー」（ＭＣＣ）とは、固定相を充填した一連の連結されたカラム上への混合物の連続的な制御された注入に基づく連続的クロマトグラフィー分離技術を指す。次いで、分離された混合物の成分が、この系から連続的に引き出される。この取組みには、シミュレーテッド移動床クロマトグラフィー方式（ＳＭＢ方式）、又は入口及び出口ポートが非同調的にシフトする方式（Ｖａｒｉｃｏｌ方式など）、又は入口及び出口移動速度及び／又は濃度が、スイッチング期間の間、時間的に変化する方式が含まれるであろうが、これらの方式に限定されない。

ラセミ混合物の鏡像異性体分割のためのＳＭＢ技術の適用は、例えば、Ｒ．Ｍ．Ｎｉｃｏｕｄによる論文「シミュレーテッド移動床。光学異性体の分離への適用（Ｌｉｔ ｍｏｂｉｌｅ ｓｉｍｕｌｅ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａ ｌａ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｄ’ｉｓｏｍｅｒｅｓ ｏｐｔｉｑｕｅｓ．［Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｍｏｂｉｌｅ ｂｅｄ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ．］）」、Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｈｉｍｉｅ Ｎｏ．３６８（１９９５年５月）、１１３〜１１５頁において記述されている。

Ｖａｒｉｃｏｌシステムは国際特許出願ＷＯ００／２５８８５において記述され、流体移動速度が、スイッチングする期間の間、時間的に変化する方式は、米国特許第５，１０２，５５３号において記述される。

したがって、本発明による特定の実施形態において、２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の分割は、キラルクロマトグラフィー分離によって行われる。さらに特定の実施形態において、２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の分割はＭＣＣによって行われる。

本発明により使用されるカラムは、一般に、当分野でよく知られている技術によりポリマー質キラルセレクタで被覆されているシリカ骨格を含むＣＳＰを充填している。

ポリマー質キラルセレクタは、シリカ骨格上にさらに固定化することができ、それによりカラムに、他の利点の中でも、より良好な耐溶媒性をもたらす。

本発明による特定の実施形態において、２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）のキラルクロマトグラフィー分離は、シリカ骨格上に固定化されているポリマー質キラルセレクタを備えるカラムを使用して行われる。

本発明によるポリマー質キラルセレクタは、一般に多糖、例えばアミロース又はセルロースを含む。

本発明により使用できるポリマー質キラルセレクタの例は、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）、セルローストリベンゾエート、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（４−メチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）、アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］及びセルローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバメート）である。

本発明による特定の実施形態において、その鏡像異性体への２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）のキラルクロマトグラフィー分離は、キラル固定相としてシリカ骨格上に固定化されるセルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）を使用して行われる。

本発明により使用できる移動相の例は、ヘプタン、ヘキサンなどのアルカン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｎ−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのエーテル、又はこれらの混合物である。

溶媒の混合物が使用される場合、その比率は、その混合物を構成する溶媒の型、使用されるカラムの型、及び分離される化合物のこれらの混合物中の溶解度によって決まるであろう。

本発明による溶媒の混合物の例は、ジクロロメタンとアルコールとの混合物、アセトニトリルとアルコールとを含む混合物、又は酢酸エチルとアルコールとを含む混合物である。

ジクロロメタンとアルコールとの混合物は、９０％と９９％の間のジクロロメタンを含むことが好ましい。

アセトニトリルとアルコールとの混合物は、９０％と９９％の間のアセトニトリルを含むことが好ましい。

酢酸エチルとアルコールとの混合物は、９０％と９９％の間の酢酸エチルを含むことが好ましい。

本発明による好ましい溶媒は、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタン及び酢酸エチルである。

本発明による特定の実施形態において、酢酸エチルとメタノールとの混合物が、移動相として使用される。本発明によるさらなる実施形態において、９０／１０体積：体積の比率における酢酸エチルとメタノールとの混合物が、移動相として使用される。

本発明による特定の実施形態において、移動相としてアセトニトリルが使用される。

本発明により、１日当り１Ｋｇのキラル固定相当り、１Ｋｇを超えるラセミ混合物が分離されるキラルクロマトグラフィー分離の生産性が達成される。

本発明による特定の実施形態において、１日当り１Ｋｇのキラル固定相当り、２Ｋｇを超えるラセミ混合物が分離されるキラルクロマトグラフィー分離の生産性が達成される。

スキーム２において示されるように、第２の態様において、本発明は、実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）の製造方法であって、
（ａ）２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）及び（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）への分割；
（ｂ）（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）のラセミ化；並びに
（ｃ）得られた２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）のさらなる分割
を含む上記方法に関する。

ステップ（ａ）及び（ｃ）は、キラルクロマトグラフィー分離によって、好ましくはＭＭＣによって一般に行われる。

ステップ（ａ）及び（ｃ）によって得られる（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）は、光学的に富化、若しくは実質的に光学的に純粋とすることができる。一般に、ステップ（ａ）及び（ｃ）によって得られる（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）は、実質的に光学的に純粋である。それにより、方法全体の生産性に影響をおよぼすかも知れない晶出などの反復的精製ステップの使用が避けられるので、特に有利である。

ステップ（ａ）において得られる（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）は、光学的に富化される、若しくは実質的に光学的に純粋とすることができる。

本明細書において使用される用語「ラセミ化」とは、光学的に富化された鏡像異性体又は実質的に光学的に純粋な鏡像異性体を変換して、ラセミ混合物までの、前記鏡像異性体と他の鏡像異性体とからなる混合物とすることを指す。

ステップ（ｂ）は、媒質を酸性化して、若しくは酸性化せずに、光学的に富化された、若しくは実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）を塩基と反応させることによって典型的に達成できる。

本発明により使用することができる塩基の例は、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどの第三級アミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、及び、ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ（商標）Ａ２１、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＡ４００若しくはＩＲＡ４１０などの強塩基性又は弱塩基性アニオン交換樹脂などである。

本発明による好ましい塩基は、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムである。

媒質の酸性化を行う場合、何らかの分解生成物の形成を避けるため、塩基に対して化学量論的量の酸を使用して行うことが好ましい。

前記の方法全体が、それにより、分割ステップを用いる場合いずれ起こる恐れがある何らかの生産性の低下が避けられるので、特に有利である。実際に、所望されない鏡像異性体が本方法の副生成物となり、反応媒質から除去する必要がある場合がしばしばある。例えば、キラルクロマトグラフィー分離により、所望されない鏡像異性体を再循環し、さらなる分割を行うことによって方法全体の収率及び生産性が向上する。

ステップ（ｂ）及び（ｃ）を反復して、本方法の全体の収率をさらに向上させることができる。

本発明による特定の実施形態において、塩基としてナトリウムメトキシドが使用される。ラセミ化は一般に、２０℃と８０℃の間に含まれる温度の、好ましくは４０℃と６０℃の間に含まれる温度の溶媒中で行われる。より好ましくは、分解生成物の形成を避けるため、この反応は６０℃未満の温度で行われる。

ステップ（ｂ）のため使用できる溶媒の例は、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフランなどのエーテル、又はアセトニトリルである。本発明による特定の実施形態において、この溶媒はメタノールである。

下記のスキーム３において示されるように、２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）は、当業者に知られている方法による２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）のアセチル化によって調製できる。

好ましくはこのアセチル化は、無水酢酸又は塩化アセチルなどのアセチル化剤を使用して行うことができる。

本発明による特に好ましいアセチル化剤は、無水酢酸である。

このアセチル化は一般に、２０℃と７０℃の間に含まれる温度の溶媒中で行われる。アセチル化のため使用できる溶媒の例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸イソブチルである。

好ましい溶媒は、酢酸イソプロピル及び酢酸イソブチルである。

アセチル化は、５０℃と７０℃の間に含まれる温度で行われることが好ましい。このアセチル化は、約６０℃の温度で行われることがより好ましい。

２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，０４８，８９９号のスキーム１において記述される方法により、ラセミ体セリンから出発して調製でき、或いは当業者に知られている任意の他の方法により調製できる。

別法として、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）は、下記のスキーム４により、化合物（Ｖ）（式中、Ｘは脱離基である）のアンモノリシス（加アンモニア分解）によって調製できる。

本明細書において使用される用語「脱離基」は、当技術分野（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈによる先進有機化学：反応、機構及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ編集：１９８５年１７９頁）で記述されるものと同一の意味を有する。すなわち、脱離基は、基体分子の一部であり基体分子に結合する基であり、基体分子が置換反応（例えば、求核剤による）を受ける反応において、それ（脱離基）が置換される基を表す。

本発明による脱離基の例は、ハロゲン又はスルホネート基である。

本明細書において使用される用語「スルホネート基」は、式−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^ａ（式中、Ｒ^ａはアルキル又はアリールである）の基を表す。好ましいスルホネート基は、メタンスルホネート、パラ−トルエンスルホネート基又はトリフルオロメタンスルホネートである。

式（Ｖ）の化合物中の脱離基Ｘはハロゲン、より好ましくは臭素又は塩素であることが好ましい。Ｘは臭素であることが最も好ましい。

アンモノリシス反応は、当技術分野において知られている方法により行うことができる。例えば、アンモノリシスは、ＷＯ０３／０１４０８０のもとに公開されている国際特許出願において記述されている方法により行うことができる。

本発明によるアンモノリシスは、メタノールの存在下においてアンモニア水により行われるのが好ましい。

本発明による特定の実施形態において、第二級アミン不純物の生成を避けるため、化合物（Ｖ）について過剰のアンモニアが使用される。例えば、化合物（Ｖ）について２０〜２５モル当量のアンモニアが使用される。

アンモノリシス反応後、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）は、通例、溶媒により反応媒質から抽出される。前記抽出のため使用できる溶媒の例は、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸エチル、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びトルエンである。

２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）を抽出する溶媒として、酢酸イソブチルが使用されることが好ましい。酢酸イソブチルによる抽出は、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）の単離収率を高めるため、１０を超え、１２未満のｐＨで、より好ましくは１１と１２の間のｐＨで行われることが好ましい。

本発明による他の実施形態において、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）は、脱離基がハロゲンである化合物（Ｖ）について、ガブリエル合成を行うことにより得ることができる。この実施形態による典型的な反応条件は、下記のスキーム５において示されるように、式（Ｖ）の化合物をフタルイミドカリウムと反応させることと、それにより生成される中間体を、エタノール中のヒドラジンとさらに反応させることとを含む。

式（Ｖ）の化合物は、当技術分野で知られている種々の方法により合成できる。例えば、２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４，３０７９において記述される方法を適用することにより得ることができる。

別法として、本発明による式（Ｖ）の化合物は、下記のスキーム６により、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは、本明細書において上記に定義した脱離基であり、Ｙはヒドロキシ又はＣ_１〜１０アルコキシである）をベンジルアミンと反応させることによって調製できる。

本明細書において使用される用語「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を表す。

本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、上記において定義したＣ_１〜１０アルキルである）の基を表す。

本明細書において使用される用語「アルキル」は、直鎖（非分岐）、分岐若しくは環状部分又はこれらの組合せを有する、一価の飽和炭化水素ラジカルを表す基である。

反応条件は、Ｘ及びＹ基の特性に応じて決まる。

下記のスキーム７において示されるように、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｙはヒドロキシ基であり、本明細書において以後、式（ＶＩａ）の化合物という）は、その場で混合無水物（ＶＩＩＩａ）（式中、Ｒは、Ｃ_１〜１０アルキルである）に変換でき（方法Ａ）、又は酸塩化物（ＶＩＩＩｂ）に変換でき（方法Ｂ）、次いでこれらの中間体がベンジルアミンと反応する。

方法Ａにより、式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｘは塩素又は臭素である）は、−１０℃と１０℃の間に含まれる温度でハロギ酸アルキル、例えばクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチルと反応し、続いて塩基が添加されて、対応する混合無水物（ＶＩＩＩａ）をもたらし、このものは反応媒質から単離されない。混合無水物（ＶＩＩＩａ）は、−１０℃と１０℃の間に含まれる温度で溶媒中においてベンジルアミンと反応する。前記温度は、−５℃と０℃の間に含まれることが好ましい。この実施形態により使用できる溶媒の例は、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルである。本発明の特定の実施形態において、酢酸イソブチル又はトルエンが溶媒として使用される。

本実施形態による適切な塩基の例は、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｈｕｎｉｇ塩基である。本発明の好ましい実施形態において、この塩基はＮ−メチルモルホリンである。

方法Ａにおける出発材料として使用できる式（ＶＩａ）の化合物は、２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｃ）又は２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）である。

２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｃ）は、種々の供給業者から市販されている。

２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）は、メタノール中における２，３−ブロモプロピオン酸又は対応するアルキルエステルの、ナトリウムメトキシドとの反応により、８５％を超える収率で容易に得られる。２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）を製造する方法は、例えば、Ｌ．Ｌ．Ｗｏｏｄ ＆ Ｖ．ｄｕ Ｖｉｇｎｅａｕｄ、Ｊ．ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９４０年、１３４、４１３により記述されている。

本発明による特定の実施形態において、２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）は、市販の２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩａ）又は２，３−ジブロモメチルプロピオネート（ＶＩＩｂ）から出発して得ることができる。下記のスキーム８により、２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩａ）又は２，３−ジブロモメチルプロピオネート（ＶＩＩｂ）は、有機溶媒、好ましくはメタノール中で、１０℃未満、好ましくは０℃未満の温度においてナトリウムメトキシドと反応して、２−ブロモ−３−メトキシメチルプロピオネート（ＶＩｅ）をもたらし、これが、０℃と２５℃の間に含まれる温度で、好ましくは２０℃と２５℃の間に含まれる温度で、その場で水酸化ナトリウムとさらに反応して、この混合物を塩酸水溶液で酸性化した後、８０％と９０％の間に含まれる収率で、２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）をもたらす。

分解生成物の形成を避けるため、２−ブロモ−３−メトキシメチルプロピオネート（ＶＩｅ）に対して化学量論的量の水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。

したがって、２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｃ）及び２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）の両方が、本発明による方法において使用することができる安価な出発材料から容易に得られる。

２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）は、対応する２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｃ）よりも高い収率及び高い純度で対応する式（Ｖ）の化合物を提供するので、特に有利である。

方法Ｂにより、式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｘは塩素又は臭素である）は、当業者に知られている標準的方法により、それらの対応する酸塩化物に変換でき、或いは、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、二塩化フェニルホスホン、及びＮ−クロロスクシンイミドからなる群から選択される化合物との、好ましくは塩化チオニルとの反応によって、それらの対応する酸塩化物に変換できる。

前記方法Ｂは、２０℃と６０℃の間に含まれる温度で、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソブチル又は酢酸イソプロピルから選択される溶媒中で実施できる。

方法Ｂのために使用できる化合物（ＶＩａ）の例は、２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｃ）である。

ここで下記のスキーム９において示されるように、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘはハロゲンであり、ＹはＣ_１〜１０アルコキシであり、本明細書において以後、式（ＶＩｂ）の化合物という）は、ベンジルアミンとの反応により、対応する式（Ｖ）の化合物に変換できるか（方法Ｃ）、又は、鹸化されて対応する酸（ＶＩａ）となり、次いで上記のスキーム７で言及したいずれかの変換（方法Ａ及びＢ）を受けることができるかのいずれかである。

方法Ａは、より高い収率で、また改良された品質で化合物（Ｖ）を提供するので、方法Ｂ及びＣに優り、特に好ましい。

したがって、一実施形態において、本発明による２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）は、下記のステップ：
（ｉ）式（ＶＩａ）の化合物

（式中、Ｘは脱離基である）を塩基の存在下においてハロギ酸アルキルと、またベンジルアミンと反応させるステップ；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた化合物（Ｖ）（式中、Ｘは化合物（ＶＩａ）について定義した通りである）のアンモノリシスを行うステップ；

（ｉｉｉ）それにより得られた式（ＩＶ）の化合物

を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ；
（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ
を含む方法によって製造することができる。

ステップ（ｉ）は、化合物（ＶＩａ）をクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチルと反応させ、続いてＮ−メチル−モルホリンを添加することにより行うことが好ましく、化合物（ＶＩＩＩａ）のその場における生成をもたらす。

したがって、本発明による特定の実施形態において、上記のスキーム７において示されるように、式（ＶＩＩＩａ）の化合物（式中、Ｘはハロゲンであり、ＲはＣ_１〜１０アルキルである）がその場で生成される。

次いで、その場で生成された式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、ベンジルアミンと反応して、式（Ｖ）の化合物をもたらす。

ステップ（ｉ）の反応は、−１０℃と１０℃の間に含まれる温度で行われる。前記温度は、−５℃と０℃の間に含まれることが好ましい。

ステップ（ｉｉ）は、化合物（Ｖ）をメタノールの存在下において過剰モルのアンモニア水で処理することによって行われることが好ましい。化合物（Ｖ）について２０〜２５モル当量のアンモニアを使用することがより好ましい。

ステップ（ｉｉｉ）は、アセチル化剤として無水酢酸を使用して行われ、５０℃と７０℃の間に含まれる温度で行われることが好ましい。アセチル化は、約６０℃の温度で行われることがより好ましい。

別法として、式（Ｖ）の化合物は、（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の（ＶＩｄ）への変換について本明細書において上記に言及した条件下で、式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の化合物を反応させ、続いて、中間体化合物（ＶＩ）を単離せずにベンジルアミンと反応させることによって合成できる。

このことは、方法全体で一ステップ少なくなるため、収率及び生産性に関して利点をもたらす。本発明による式（Ｖ）の化合物の例は、２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）及び２−クロロ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖｂ）である。

本発明による式（ＶＩ）の化合物の例は、２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）、２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸メチルエステル（ＶＩｅ）、２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｃ）、２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸メチルエステル、２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸エチルエステル及び２−ブロモ−３−メトキシプロピオニルクロリドである。

化合物（Ｖ）、（ＩＶ）及び（ＩＩ）はそれぞれ、何らかのさらなる化学的変換を受ける前に、反応媒質から単離されることが好ましい。前記単離は、当業者に知られている任意の方法によって行うことができる。

式（Ｖ）の化合物は、ヘプタン、トルエン、酢酸イソブチル、酢酸プロピル、メチルｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒の混合物中における晶出によって単離されることが好ましい。特定の実施形態において、前記混合物は、ヘプタンを含む。

式（ＶＩ）の化合物は、反応媒質から単離することができ、又は単離することができない。

式（ＩＩ）の化合物は、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、２−Ｍｅ−テトラヒドロフラン及びアセトニトリルから選択される溶媒の混合物中における晶出によって単離されることが好ましい。本発明による特定の実施形態において、前記混合物は、酢酸イソブチル及び酢酸エチルを含む。

特定の実施形態において、本発明による２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）は、下記のステップ：
（ｉ）２−ブロモ−３−メトキシメチルプロピオン酸（ＶＩｄ）

を塩基の存在下においてクロロギ酸アルキルと、続いてベンジルアミンと反応させるステップ；
（ｉｉ）得られた２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）をアンモニア水と反応させるステップ；

（ｉｉｉ）得られた２−クロロ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ；

（ｉｖ）それにより得られた式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ
を含む方法によって製造される。

この特定の実施形態において、２−ブロモ−３−メトキシメチルプロピオン酸（ＶＩｄ）は、本出願のスキーム８において示されるように、市販の２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩａ）又は２，３−ジブロモメチルプロピオネート（ＶＩＩｂ）から調製される。

ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）についての反応条件は、本明細書において上記で、スキーム７の方法Ａについて記述した通りである。本発明による特定の実施形態において、２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩａ）は、その場で生成される２−ブロモ−３−メトキシメチルプロピオン酸（ＶＩｄ）を単離せずに、２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）に変換できる。

したがって、特定の実施形態において、本発明は、２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の製造方法であって、下記のステップ：
（ｉｉｉ）２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩａ）又は２，３−ジブロモメチルプロピオネート（ＶＩＩｂ）

をクロロギ酸アルキルの存在下においてメタノール中のナトリウムメトキシドと、続いてベンジルアミンと反応させるステップ；
（ｉｉ）得られた２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）をアンモニア水と反応させるステップ；

（ｉｉｉ）得られた２−クロロ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ；

（ｉｖ）それにより得られた式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ
を含む上記方法に関する。

本発明による他の実施形態において、２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）は、２−アセトアミド−３−メトキシプロピオン酸（ＩＸ）をクロロギ酸アルキル、好ましくはクロロギ酸エチル若しくはイソブチルと反応させ、それにより混合無水物を形成し、これが次いでベンジルアミンと反応することにより製造される。

下記のスキーム１０により、２−アセトアミド−３−メトキシプロピオン酸（ＩＸ）は、市販のＯ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリン（Ｘ）のアセチル化により得られる。

したがって、本発明はまた、ラコサミドの製造方法であって、下記のステップ：
（ｉ）Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリン（Ｘ）のアセチル化のステップ；
（ｉｉ）それにより得られた２−アセトアミド−３−メトキシプロピオン酸（ＩＸ）をクロロギ酸アルキルと、続いてベンジルアミンと反応させるステップ；
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ；
（ｉｖ）２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）及び（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）への分割のステップ；
（ｖ）それにより得られた（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）のラセミ化のステップ
を含む上記方法にも関する。

ステップ（ｉ）は一般に、酢酸、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、ジクロロメタン若しくは水又はこれらの混合物中において、アセチル化剤として無水酢酸を使用して行われる。本発明による特定の実施形態において、前記ステップは、テトラヒドロフランと水との混合物中において達成される。

ステップ（ｉｉ）は一般に、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル又はジクロロメタン中におけるクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチル、及びＮ−メチルモルホリン若しくはトリエチルアミンの存在下において行われる。

別法として、ステップ（ｉｉ）は、ホウ酸、フェニルボロン酸、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノメチル）フェニルボロン酸及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸からなる群から選択される触媒の存在下において、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置、分子ふるい又は硫酸ナトリウムを使用して、連続的に水分を除去し、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン及びこれらの混合物、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、フルオロベンゼンからなる群から選択される溶媒を還流することによって行うことができる。

本発明による触媒は、反応媒質中に可溶とし得るか、又は固体担持できるかのいずれかとすることができる。

本発明による特定の実施形態において、溶媒として、トルエンとＮ−メチルピロリドンとの混合物が使用される。トルエンの、Ｎ−メチルピロリドンに対する体積の比率は、例えば８０／２０又は９９／１である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物をもたらすための、式（ＩＸ）の化合物のベンジル化は、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びジクロロメタンからなる群から選択される溶媒中で、ピリジン、トリエチルアミン若しくはＨｕｎｉｇ塩基の存在下におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（Ｂｏｃ_２Ｏ）の存在下においてベンジルアミンにより行うことができる。

さらなる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物をもたらすための、式（ＩＸ）の化合物のベンジル化は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及び２−メチル−テトラヒドロフランから選択される溶媒中で、トリエチルアミン若しくはＨｕｎｉｇ塩基の存在下における無水ｎ−プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ（登録商標））の存在下においてベンジルアミンにより行うことができる。

さらに他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物をもたらすための、式（ＩＸ）の化合物のベンジル化は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びジクロロメタンからなる群から選択される溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下においてベンジルアミンにより行うことができる。

さらに他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物をもたらすための、式（ＩＸ）の化合物のベンジル化は、ヘキサメチルジサラザン（ＨＭＤＳ）の存在下においてニートベンジルアミン中で行うことができる。

さらに他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物をもたらすための、式（ＩＸ）の化合物のベンジル化は、（ＩＸ）のベンジルアミンとの固体１：１混合物を１３０℃を超えて加熱することによって行うことができる。

本発明の本実施形態によるベンジル化ステップのため使用される触媒は、反応液中に可溶であるか、又は固体上に担持されるかのいずれかとすることができる。

この方法は、出発材料から化合物（ＩＩ）まで、ほとんど化学的ステップを含まないので、特に有利である。

特定の態様において、本発明は、ラコサミドの調製方法であって、下記のステップ：
（ｉ）式（ＶＩａ）の化合物

（式中、Ｘは脱離基である）を塩基の存在下においてハロギ酸アルキルと、またベンジルアミンと反応させるステップ；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた化合物（Ｖ）（式中、Ｘは化合物（ＶＩａ）について定義した通りである）のアンモノリシスを行うステップ；

（ｉｉｉ）それにより得られた式（ＩＶ）の化合物

を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ；
（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ；並びに
（ｖ）２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）及び（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）への分割を行うステップ
を含む上記方法に関する。

より一層特定の態様において、本発明は、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）の製造方法であって、下記のステップ：
（ｉ）式（ＶＩａ）の化合物

（式中、Ｘは脱離基である）を塩基の存在下においてハロギ酸アルキルと、またベンジルアミンと反応させるステップ；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた化合物（Ｖ）（式中、Ｘは化合物（ＶＩａ）について定義した通りである）のアンモノリシスを行うステップ；

（ｉｉｉ）それにより得られた式（ＩＶ）の化合物

を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ；
（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ；
（ｖ）２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）及び（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）への分割のステップ；
（ｖｉ）それにより得られた（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）のラセミ化のステップ；並びに
（ｖｉｉ）得られた２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）のさらなる分割のステップ
を含む上記方法に関する。

ステップ（ｉｖ）は、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、２−メチル−テトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中における晶出によって行われることが好ましい。

それにより、化合物（ＩＩ）は、ＨＰＬＣにより測定して少なくとも約９８％の純度で、より好ましくは少なくとも約９９％の純度で、最も好ましくは少なくとも約９９．５％の純度で得られることが好ましい。

本明細書において上記に詳述された２つの実施形態におけるステップ（ｖ）は、キラルクロマトグラフィー分離によって行われることが好ましい。本発明による一実施形態において、キラルクロマトグラフィー分離は、ＭＣＣによって行われる。

前記分離は、本明細書においてここで上記に詳述されたように、当技術分野でよく知られている技術によりシリカ骨格上に被覆又は固定化された多糖キラルセレクタを含むＣＳＰ、及び移動相を使用して、行われることが好ましい。

本発明による特定の実施形態において、ポリマー質キラルセレクタは、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）、セルローストリベンゾエート、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（４−メチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）、アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］及びセルローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバメート）から選択され、溶媒は、ヘプタン、ヘキサンなどのアルカン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｎ−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのエーテル、又はこれらの混合物から選択される。

本発明による好ましい実施形態において、ステップ（ｖ）における分離は、ポリマー質キラルセレクタとしてシリカ骨格上に固定化されるセルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）、並びに、移動相として９０／１０体積：体積の比率における酢酸エチルとメタノールとの混合物を使用して行われる。

ステップ（ｖｉ）は、化合物（ＩＩＩ）をナトリウムメトキシドと反応させ、続いて化学量論的に酸性化することによって行われることが好ましい。

ラセミ化の温度は、６０℃未満であることが好ましい。

ラコサミドの製造方法において、分割ステップ後に得られる実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）は、精製の目的でさらに晶出させることができる。この晶出は、酢酸エチル中で行われることが好ましい。

本発明による特定の実施形態において、この晶出は、実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）を晶出媒質に接種することによって開始される。この特定の実施形態において、この接種は、６０℃と８０℃の間に含まれる温度で、好ましくは６５℃と７５℃の間に含まれる温度で行われる。

本発明による方法は、知られているラコサミドの製造方法に優って、特に有利であり、それは
− 出発材料が容易に入手可能であり、
− 本方法は、さらなる保護−脱保護工程ステップを発生させ、そのため生産コストを上昇させる、合成中間体中に存在するアミン官能基の保護剤の使用を必要とせず、
− 本方法が、環境に有害である試薬を使用せず、
− 所望されない鏡像異性体（ＩＩＩ）を究極的にラコサミドに再循環することができ、それにより本方法の全体としての生産性を高める
からである。

他の実施形態において、本発明は、実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）の製造方法であって、下記のステップ：
（ｉ）２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）の分割のステップ；
（ｉｉ）それにより得られた（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶａ）の、無水酢酸によるアセチル化のステップ；及び
（ｉｉｉ）それにより得られた（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミドの晶出のステップ
を含む上記方法に関する。

本実施形態において、分割は、式（ＩＶ）の化合物を、（Ｒ）−（−）−マンデル酸、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸、（Ｄ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｌ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、（Ｌ）−Ｎ−アセチル−アラニン及び（Ｄ）−Ｎ−アセチル−ロイシンからなる群から選択される酸と反応させることによるジアステレオ異性体塩の形成、すなわち、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ「先進有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第４版、第４章、１２０〜１２５頁において記述される「ジアステレオ異性体への変換（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｔｏ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」方法によって行われることが好ましい。

分割は、アセトン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われることが好ましい。

分割は、２０℃と６０℃の間に含まれる温度で行われ、続いて０℃と２０℃の間に含まれる温度で冷却されることが好ましい。

（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミドはさらに晶出されて実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミドをもたらす。前記晶出は、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミドが所望の光学純度において得られるまで反復される。

別法として、分割ステップは、差吸収方法を使用してキラルクロマトグラフィー分離により行うことができ、より好ましくはバッチで、或いは、２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）について本明細書において上記に詳述されるように、ＳＭＢ（シミュレーテッド移動床）方式、又は入口及び出口ポートが非同調的にシフトされる方式、又は入口及び出口移動速度及び／又は濃度が、スイッチング期間の間、時間的に変化する方式を含むＭＣＣ（マルチカラムクロマトグラフィー）で実施されるキラルクロマトグラフィー分離によって行うことができる。

本実施形態において使用される２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）は、本明細書においてここに上記で記述されるいずれの方法によっても調製できる。

本明細書において上記に言及される全ての工程ステップ、並びに特に、材料の合成及び抽出を含む化合物（ＩＩ）の製造方法は、バッチ方式で又は、例えばミクロ反応器を使用して連続的方法により、個別に若しくは集合的に行うことができる。

下記の実施例は、例示的目的のみで提供され、どんな形においても本発明を限定すると意図されるものでも、解釈されるべきでもない。当業者は、本発明の精神又は範囲を超えることなく、下記の実施例の日常的な変更及び修正を行うことができる点を理解するであろう。

重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）中の溶液として、Ｂｒｕｋｅｒ社４００ＭＨｚ分光計上にＮＭＲスペクトルが記録される。化学シフトは、テトラメチルシランから低フィールドに１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表示され、重水素化溶媒（ＣＤＣｌ_３）を標準としている。

^１Ｈ ＮＭＲデータは、化学シフト、多重度（ｓ一重線、ｄ二重線、ｔ三重線、ｑ四重線、ｍ多重線、ａｐｐ．見掛け及び又は多重共鳴）、ヘルツ（Ｈｚ）によるカップリング定数（Ｊ）、及びプロトン数の順序で報告された。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）スペクトルは、Ａｔｌａｎｔｉｓ社Ｔ３ ３ミクロンカラム（４．６×１００ｍｍ）を取り付けたＡｌｌｉａｎｃｅ Ｗａｔｅｒｓ社２６９５上に記録され、２００ｎｍにおいて検出される――出発溶媒組成＝水９０体積％／水＋１％Ｈ_３ＰＯ_４１０体積％；最初の溶媒組成に対し６分、続いて再平衡期間１分における最終溶媒組成＝水＋１％Ｈ_３ＰＯ_４１０体積％／アセトニトリル９０体積％。

キラルＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ社Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ（登録商標）５μｍを取り付けたＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｃｈｉ社Ｌ−７１００上に記録される。溶離液は、流量２ｍｌ／分を有するヘプタン／エタノール９６／４の混合物である。

ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）スペクトルは、Ａｌｔｅｃｈ社ＧＣ ＤＢ−５ＭＳ（１５ｍ×０．２５ｍｍ）カラムを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ社６８９０シリーズ上に記録される。オーブンは、５０℃に加熱されてヘリウム流量１．５ｍＬ／分を有し、ＦＩＤ検出器は３００℃に加熱される。

質量分析（ＭＳ）：ＡＰＩスペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ社（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、カリフォルニア州、米国）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用して測定された。ＡＰＣＩ源は４５０℃で作動させ、キャピラリーヒーターは１６０℃で作動させた。ＥＳＩ源は３．５ｋＶで作動させ、キャピラリーヒーターは２１０℃で作動させた。

（例１）
２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩ）から出発したラコサミドの調製
（例１ａ）
２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩ）からの２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）の調製

窒素下にある乾燥した設備において、市販２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩ）（１当量）を４容の乾燥メタノールに溶解し、撹拌下で−１０℃まで冷却する。メタノール中のナトリウムメトキシドの２５重量／重量％溶液（１．１当量）を温度が−５℃未満に保持されるように、ゆっくり添加する。添加後、混合物を室温まで加温されるままとし、反応液を２０℃で１時間、後撹拌する。

２０％水酸化ナトリウム水溶液（１当量）を、温度を２３℃未満に保持して、ゆっくり添加する。次いで、反応混合物を２０℃で１時間、撹拌する。

３７％ＨＣｌ水溶液をｐＨ５〜６までゆっくり添加し、反応混合物を最高４０℃の温度で真空下において、化合物（ＶＩＩ）に対し最小限の撹拌体積、すなわち１容まで濃縮する。

３７％ＨＣｌ水溶液をｐＨが２になるまで添加し、塩様の残渣を最小限量の水（〜０．６容）中に取って溶液を得、化合物（ＶＩｄ）を酢酸イソブチルで抽出する（２容×３回）。有機層を約４容まで蒸発させて、２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）の溶液をもたらす。

（例１ｂ）
２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）からの２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）の調製

前ステップからの酢酸イソブチル中の２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｄ）の溶液（１当量、体積／体積試験からの計算量）を撹拌下で−５℃まで冷却する。−５℃と０℃の間の質量温度を得るように、クロロギ酸エチル（１．１当量）を添加する。添加漏斗を０．１容の酢酸イソブチルですすぐ。−５℃と０℃の間の質量温度を得るように、Ｎ−メチルモルホリン（１．１当量）をゆっくり添加する。添加漏斗を０．１容の酢酸イソブチルですすぐ。溶液を−５／０℃で３０分間、後撹拌する。−５℃と０℃の間の質量温度を得るように、ベンジルアミン（１．１当量）を添加する。添加漏斗を０．２５容の酢酸イソブチルですすぐ。反応混合物を２５〜３０℃まで加温されるままとし、約１時間、後撹拌する（ＨＰＬＣの（ＶＩｄ）面積０．２％未満）。

（ＶＩｄ）の最初の溶液について１容の水を添加し、混合物を１５分間撹拌する。水層を分離し、有機層を水（０．５容）で洗浄する。この溶液を酢酸イソブチルの約２．５〜３容まで４０℃で真空下において濃縮し、３０〜３５°で化合物（Ｖａ）を接種し、晶出が適切に開始されるまで懸濁液を室温まで冷却する。同一温度で、約５容のヘプタンをゆっくり添加する。次いで懸濁液を−１０℃まで徐々に冷却する。結晶を濾過し、冷却した１：２のｉＢｕｔＯＡｃ／ヘプタン（１容）及びヘプタン（２容）で洗浄し、４０℃で真空下において乾燥する。２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）は、収率７０％（ステップ１で使用したエチルジブロモプロピオネートに対して）で単離される。

機械的撹拌機、添加漏斗及び温度計プローブを取り付けた反応容器中に、２０Ｃにおいて１当量の（ＶＩｄ）、８容のトルエン及び０．１当量のジメチルホルムアミドを添加する。２０℃で、１．１当量のＳＯＣｌ_２を１５分以内に滴下する。添加後、２０℃で２０分間撹拌する。次いで、反応混合物を−１０℃まで冷却し、２当量のトリエチルアミンを１５分以内に滴下する。２０℃まで加熱し、２０℃で２０分間撹拌する。反応混合物を−１０℃まで冷却し、１当量のベンジルアミンを滴下し、反応混合物が２０℃まで加温されるままとする。（ＶＩｄ）の初期溶液について１容の水を添加し、混合物を１５分間撹拌する。水層を分離し、有機層を水（０．５容）で洗浄する。この溶液を酢酸イソブチルの約２．５〜３容まで４０℃で真空下において濃縮し、３０〜３５°で化合物（Ｖａ）を接種し、晶出が適切に開始されるまで懸濁液を室温まで冷却する。同一温度で、約５容のヘプタンをゆっくり添加する。次いで懸濁液を−１０℃まで徐々に冷却する。結晶を濾過し、冷却した１：２のｉＢｕｔＯＡｃ／ヘプタン（１容）及びヘプタン（２容）で洗浄し、４０℃で真空下において乾燥する。

（例１ｃ）
２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩ）からの２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）の調製の調製

５．２ｇの２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩ）をメタノール２０ｍｌで溶解した。−１０℃と−５℃の間の温度で５分以内に、４．０８ｍｌの、メタノール中の３０％ナトリウムメタノレート溶液を添加した。溶液を０℃〜５℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物に１０．９ｍｌのベンジルアミンを添加し、これを室温で２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を１Ｍ塩酸１００ｍｌ中に溶解させた。蓄積された沈殿から、５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。次いで、媒質からジクロロメタンを蒸発乾固させた。
残渣：４．２ｇの無色粗製物
この残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル６ｍｌとｎ−ヘプタン３ｍｌとの混合物から再結晶させ、２．７９を単離した。
収率＝５１．２６％、ＬＣＭＳ：９７．９％［Ｍ＋Ｈ］＝２７２。

（例１ｄ）
２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）のアンモノリシスによる２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）の調製

２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）（１当量）を６容の２８％アンモニア水及び２容のメタノールに溶解させる。この溶液を撹拌下で約２時間、圧力７バールにおいて１００℃まで加熱する。反応混合物を、塩が沈殿するまで５０〜６０℃で真空下において濃縮する。塩を溶解化するため、室温で最小限の量の水を添加する。溶液のｐＨを水酸化ナトリウム５０％水溶液で１２に調節し、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）を酢酸イソブチルで抽出する（２容×３〜４回）。一緒に合わせた有機層を共沸乾燥する。乾燥後に沈殿する塩を濾過により除去し、化合物（ＩＶ）は、さらに精製せずに、次のステップにおいて直接使用する。

ＨＰＬＣにより反応を監視することができる。ＬＣ−ＭＳ（＋Ｃｌ）（相対強度）２１０（１２）、２０９（Ｍ^＋＋１、１００）。

試料を蒸発乾固する（油）：

（例１ｅ）
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）のアセチル化による２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の調製

前ステップで一緒に合わせた有機層を、前ステップで使用した２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）の最初の量に対し７容に調節し、溶液の温度を６０℃に調節する。１当量（前ステップで使用した２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）の最初の量に対して）の無水酢酸を滴下し、この間温度を７０℃未満に保持する。

０．５容の水を添加し、混合物を１５分間撹拌する。水層をデカンテーションし、且つ捨て、同じ操作を繰り返す。

次いで、この溶液に、２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）を接種し、０℃までゆっくり冷却する。０℃において結晶を濾過し、２容の酢酸イソブチルで洗浄し、４０℃で真空下において乾燥する。

それにより、２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）は、収率８０％で単離される。

（例１ｆ）
２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）及び（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）への分割
方法Ａ
２．１ｋｇの、アセトニトリル中の２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）のフィード溶液２．１ｋｇを調製し、完全な溶解を達成するまで窒素下で撹拌する。この溶液を１−２−２−１配列で６本の、長さ１２．４６ｃｍ及び内径４．８ｃｍの同様なカラムを取り付けたＳＭＢシステムに連続的に注入する。それぞれのカラムには、シリカ骨格上に被覆したセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含むキラル固定相１２５ｇが入っており、移動相としてアセトニトリルを使用して、鏡像異性体が分離される。

実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）が、流れから抽出され、９９％を超える鏡像異性体過剰物として得られる。

方法Ｂ
酢酸エチル−ＭｅＯＨ（９０／０１）中の２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）のフィード溶液１２ｋｇを調製し、完全な溶解を達成するまで窒素下で撹拌する。この溶液を１−２−２−１配列における６本の、長さ１２．４ｃｍ及び内径４．８ｃｍの同様なカラムを取り付けたＳＭＢシステムに連続的に注入する。それぞれのカラムには、シリカ骨格上に固定化されたセルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）を含むキラル固定相１２５ｇが入っており、移動相として酢酸エチル−ＭｅＯＨ（９０／１０）を使用して、鏡像異性体が分離される。

実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）が、流れから抽出され、９９％を超える鏡像異性体過剰物として得られる。

（例１ｇ）
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）の、２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）へのラセミ化
５容のメタノール中の、前ステップで単離された（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）の溶液に、窒素フラッシング下で０．０５当量のナトリウムメトキシドを添加する。この混合物を６０℃まで８時間加温し、続いて１０℃まで冷却する。

混合物は、質量温度約２０℃を保持しながら、０．０５当量のＨＣｌ水溶液でクエンチングされる。大気圧下でメタノールを約１容の溶媒が残るまで蒸留する。次いで、９容の酢酸イソプロピルにより共沸蒸留を行う。全量１０容を保持するため、酢酸イソプロピルの連続的な添加によって蒸留を行う（約５容が蒸留されて、ＭｅＯＨ残留レベル＜０．１％（ＧＣによる）が達成される）。

混合物を６０℃まで冷却し、水で洗浄する。ここで上記に言及した同一の方法により、酢酸イソプロピルによる共沸蒸留により有機層中の残留水分を除去する。

晶出させるため、溶液を０℃まで冷却する。懸濁液を濾過し、ケーキを酢酸イソプロピルで洗浄する。固体を４０℃で減圧下において乾燥する。

収率７４％で２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）が得られる。

ここで得られた２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）に、例１ｅの条件を再び適用する。

（例２）
２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｃ）からの２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）の調製
（例２．１）
２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｃ）からのＮ−ベンジル−２−クロロ−３−メトキシプロピオンアミド（Ｖｂ）の調製

５．５４ｇ（０．０４モル）の２−クロロ−３−メトキシプロピオン酸（ＶＩｃ）をジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解させる。この溶液を−５℃まで冷却する。６．２４ｍｌ（０．０４８モル）のクロロギ酸イソブチルを５分以内に添加する。この溶液を−１０℃まで冷却する。５分以内に、５．２８ｍｌ（０．０４８モル）のＮ−メチルモルホリンを溶液中に滴下させ、温度は−２℃まで上がる（浴温度：−１５℃）。無水物形成を完結させるために、薄い流体懸濁液を−５℃で３０分間撹拌した。次いで、懸濁液を−１０℃まで冷却し、続いて２０分以内に−１０℃〜−５℃の温度範囲において、５．２４ｍｌ（０．０４８モル）のベンジルアミンと１０ｍｌのジクロロメタンとの調製溶液を添加する。薄い流体懸濁液を冷却浴なしでさらに１時間撹拌する、最終Ｔ：１１℃。

懸濁液について、
・水１０ｍｌ、
・５％炭酸水素ナトリウム１０ｍｌ、
・１Ｍ塩酸１０ｍｌ、
・水１０ｍｌ
により４回抽出する。残りの生成物層を蒸発乾固させる。
残渣：９．３６ｇ油性生成物（８０％）。

（例２．２）
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３−メトキシプロピオンアミド（Ｖｂ）からの２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）の調製

１２．０７ｇのＮ−ベンジル−２−クロロ−３−メトキシプロピオンアミド（Ｖｂ）をメタノール６６ｍｌ中に溶解させる。この溶液をオートクレーブ中に移し、２１２ｍｌの２８％アンモニア水で処理する。オートクレーブを閉じ、１２０℃で２時間加熱する。最終圧力：５．３バール。

この溶液を蒸発乾固させる。残渣を水２００ｍｌ中に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出して、少量の極性不純物を除去する。水性生成物層を３５％水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで２回抽出する。ジクロロメタン層を分離し、蒸発乾固させる。
残渣：６．５２ｇ帯褐色油、
収率：５９％、
ＬＣＭＳ：９１．６％［Ｍ＋Ｈ］ ２０９。

（例３）
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＩＶ）からのラコサミドの調製
（例３．１）
塩による２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＩＶ）のジアステレオ異性体分割

３．１．１．（＋）−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸による分割
５００ｍｇの２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＩＶ）を室温で、１−プロパノール２．５ｍｌ中に溶解させる。平行して、４３０ｍｇの（＋）−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を室温で、１−プロパノール２．５ｍｌ中に溶解させる。この塩溶液を室温で、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＩＶ）／１−プロパノール溶液に添加する。この混合物１０ｍｌに、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＩＶａ）の結晶を室温で接種し、約５分間撹拌する。それにより、白色のフレーク状結晶が析出する。これらの結晶から抽出される。

この溶液から、３２０ｍｇの固体生成物が得られる（収率：２３．５％、化学純度：８４％、キラル純度：Ｒ−鏡像異性体６８％及びＳ−鏡像異性体３２％）。

１６０ｍｇの前記固体生成物を４ｍｌの１−プロパノールに添加し、温度約８５℃でウォータークエンチに溶解させる。この混合物を冷却し、前述のように接種する。室温で約５分後に、白色のフレーク状結晶が抽出される（収率：５５ｍｇ、３４％、化学純度：９６％、キラル純度：Ｓ−鏡像異性体２６％；Ｒ−鏡像異性体（ＩＶａ）７４％）。この５５ｍｇを１ｍｌの１−プロパノールに添加し、温度約８５℃でウォータークエンチに溶解させる。この混合物を室温まで冷却する。接種は必要としない。５〜１０分撹拌した後、析出した白色結晶を抽出することができる（収率：３０ｍｇ、７５％、化学純度：９８．３％、キラル純度：Ｓ−鏡像異性体１５％及びＲ−鏡像異性体（ＩＶａ）８５％）。

３．１．２．Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンによる分割
６ｇの２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＩＶ）に、酢酸イソプロピル３０ｍＬ中の４．９９ｇのＮ−アセチル−Ｄ−ロイシンを添加する。この懸濁液を８５℃まで１時間加熱し、次いで８０℃で濾過する（収率：５．０６ｇ、４６．５％、キラル純度：Ｒ−鏡像異性体（ＩＶａ）８０．５％、Ｓ−鏡像異性体１９．５％）。この塩２ｇを酢酸イソプロピル１０ｍＬ中で８５℃まで１時間加熱し、次いで８０℃で濾過する（収率：１．１４ｇ、５７．２５％、キラル純度：Ｒ−鏡像異性体（ＩＶａ）９７．５％、Ｓ−鏡像異性体２．５％）。

（例３．２）
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＩＶａ）からの（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（Ｉ）の調製
１．１２ｇの（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＩＶａ）（０．００５４モル）を２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。０．７５６ｍｌの無水酢酸（０．８１６７ｇ、０．０８モル）を添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物から逐次、水５ｍｌ、１Ｍ塩酸５ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌ及び水５ｍｌで抽出した。有機生成物相を蒸発させる（ＨＰＬＣ：Ｒ−異性体９３．４６％（Ｉ）、Ｓ−異性体６．５４％（ＩＩＩ））。

（例４）
Ｎ−アセチル−Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリンからの２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＩＩ）の調製

（例４．１）
Ｎ−アセチル−Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリン（ＩＸ）の調製
機械的撹拌機を取り付けた容器中に、２０℃で、１．０当量のＯ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリンを添加する。６容のテトラヒドロフラン及び０．６５容の水を添加する。１．２当量の無水酢酸を５分間滴下する。変換が完結するまで、白色懸濁物を機械的に撹拌する（ＨＰＬＣモニタリング、典型的反応時間：１６時間）。反応の終わりに、混合物は均質になる。テトラヒドロフラン及び水を共沸除去する。水及び酢酸を完全に除去するために、トルエンを添加する（ＫＦ及びＧＣ制御）。得られた粗製固体から、６容のアセトン中に晶出させる。湿った固体を４０℃で真空下において終夜乾燥させる。Ｎ−アセチル−Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリン（ＩＸ）が、収率８０％で白色固体として得られ、ＨＰＬＣにより測定して９９％を超える化学純度を有する。

得られたＮＭＲスペクトルは、文献（Ｓ．Ｖ．Ａｎｄｕｒｋａｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ９、３８４１〜３８４５）において化合物（ＩＸ）について記述される特性と一致している。

（例４．２）
Ｎ−アセチル−Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリン（ＩＸ）からの２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の調製
（例４．２．１）
クロロギ酸イソブチル及びＮ−メチルモルホリンの使用
機械的撹拌機を取り付けた反応容器中に、１．０当量のＮ−アセチル−Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリン（ＩＸ）及び１０容の無水ＴＨＦを装入した。−２０℃まで冷却した後、温度を−１５℃未満に保持しながら、１．１５当量のクロロギ酸イソブチル及び、次いで１．１５当量のＮ−メチルモルホリンを連続的に滴下した。反応混合物を−２０℃でさらに１５分撹拌し、次いで質量温度を−１５℃未満に保持しながら１．１５当量のベンジルアミンを滴下した。さらに１５分撹拌した後、混合物を室温まで温まるままとし、濾過により塩を除去した。濾液を真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣固体を酢酸エチル中で再結晶させた。得られた結晶を温度５０℃で真空下において終夜乾燥させる。

化合物（ＩＩ）は、収率６２％及び純度９９．６％で得られる。

（例４．２．２）
無水ホウ酸の使用
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置、機械的撹拌機及び温度計プローブを取り付けた反応容器中に、１．０当量のＮ−アセチル−Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリン（ＩＸ）及び８容のトルエンを添加する。０．１当量の無水ホウ酸及び１当量のベンジルアミンを添加する。この懸濁液を還流して、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置により水を連続的に除去しながら、１６時間加熱する。反応の終わりに、反応混合物は均質になる。１容の水を添加し、反応混合物を徐々に０℃まで冷却する。焼結ガラスフィルター上で真空下において濾過する。最小限の水及びトルエンですすぐ。湿った固体を４０℃で真空下において終夜乾燥する。

２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）が、収率６５％において、ＨＰＬＣにより測定し９９％を超える化学純度で得られる。ＮＭＲスペクトルは、ラコサミドの標準試料で得られるスペクトルと一致している。

（例４．２．３）
触媒としてトリフェニルボロキシンの使用による
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置、機械的撹拌機及び温度計プローブを取り付けた反応容器中に、１．０当量のＮ−アセチル−Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリン（ＩＸ）及び８容のトルエンを装入した。０．６当量のフェニルボロン酸（又は０．２当量の対応するトリフェニルボロキシン）を添加し、反応混合物を還流するまで加熱した。次いで１当量のベンジルアミンを２時間にわたって連続的に添加し、反応混合物を還流してさらに２２時間保持した。完全に変換した後、混合物を７５℃まで冷却し、３容の酢酸エチルを添加した。均質な混合物を６０℃まで冷却し、１重量／重量％の（ＩＩ）を接種した。このＴ°で晶出を進展させ、０℃で混合物を濾過し、新鮮なトルエン／酢酸エチル（７０：３０）の混合物ですすぎ、真空下で２４時間乾燥した。

化合物（ＩＩ）が、収率７０％、及び９４．５％を超える化学純度で得られる。

（例４．２．４）
ジイソプロピルカルボジイミドの使用
１０容のジクロロメタン中の１．０当量のＮ−アセチル−Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリンの懸濁液中に、１５℃で、１容のジクロロメタン中の１．２当量のジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の溶液を滴下した。この混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、さらに１時間撹拌した。１，３−ジイソプロピル尿素を濾去し、得られた濾液に、温度を２０℃未満に保持しながら１．０５当量のベンジルアミンを滴下した。次いで、完全に変換した後、溶液を蒸発乾固して粗製材料をもたらし、次いでこれを酢酸エチル中において晶出させた。

化合物（ＩＩ）が、収率７８．２％、及び９８．８％を超える純度で得られた。
本発明は以下の態様を含む。
［１］
実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）の製造方法であって、下記のステップ：
（ａ）２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）及び（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）への分割のステップ；
（ｂ）それにより得られた（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）のラセミ化のステップ；及び
（ｃ）得られた２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）のさらなる分割のステップ
を含む上記方法。
［２］
前記分割が、キラル固定相（ＣＳＰ）及び移動相を使用するキラルクロマトグラフィー分離によって行われることを特徴とする、［１］に記載の方法。
［３］
前記キラルクロマトグラフィー分離が、多重カラムクロマトグラフィー（ＭＣＣ）によって行われることを特徴とする、［２］に記載の方法。
［４］
前記キラル固定相（ＣＳＰ）が、シリカ骨格上に被覆又は固定化される多糖キラルセレクタであることを特徴とする、［２］に記載の方法。
［５］
前記多糖キラルセレクタが、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）、セルローストリベンゾエート、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（４−メチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）、アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］及びセルローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバメート）から選択されることを特徴とする、［４］に記載の方法。
［６］
前記移動相が、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｎ−プロパノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルｔ−ブチルエーテル、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、［２］から［５］までのいずれか一項に記載の方法。
［７］
前記移動相が、酢酸エチルとメタノール又はアセトニトリルとの混合物であることを特徴とする、［６］に記載の方法。
［８］
前記ラセミ化が、（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）をナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン及び強塩基性又は弱塩基性アニオン交換樹脂から選択される塩基と反応させることによって行われることを特徴とする、［１］から［７］までのいずれか一項に記載の方法。
［９］
前記塩基が、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムから選択されることを特徴とする、［８］に記載の方法。
［１０］
２０℃と８０℃の間に含まれる温度で行われる、［８］に記載の方法。
［１１］
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン及びアセトニトリルから選択される溶媒中で行われる、［８］に記載の方法。
［１２］
２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）が、下記のステップ：
（ｉ）式（ＶＩａ）の化合物

（式中、Ｘは脱離基である）を塩基の存在下においてハロギ酸アルキルと、またベンジルアミンと反応させるステップ；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた化合物（Ｖ）（式中、Ｘは化合物（ＶＩａ）について定義した通りである）のアンモノリシスを行うステップ；

（ｉｉｉ）それにより得られた式（ＩＶ）の化合物

を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ；
（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ
により製造されることを特徴とする、［１］に記載の方法。
［１３］
ステップ（ｉ）において、ベンジルアミンとの反応の前に、その場で式（ＶＩＩＩａ）の化合物

（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒは、Ｃ _１〜１０ アルキルである）が形成されることを特徴とする、［１２］に記載の方法。
［１４］
Ｘがハロゲン、好ましくは臭素であることを特徴とする、［１２］又は［１３］に記載の方法。
［１５］
化合物（ＶＩａ）が、２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩａ）又は２，３−ジブロモメチルプロピオネート（ＶＩＩｂ）を１０℃未満の温度においてメタノール中のナトリウムメトキシドと反応させることによって、その場で生成されることを特徴とする、［１２］から［１４］までのいずれか一項に記載の方法。
［１６］
ステップ（ｉｉ）が、メタノールの存在下において、過剰のアンモニア水により行われることを特徴とする、［１２］から［１５］までのいずれか一項に記載の方法。
［１７］
ステップ（ｉｉｉ）が、５０℃と７０℃の間に含まれる温度で行われることを特徴とする、［１２］から［１６］までのいずれか一項に記載の方法。
［１８］
実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）の製造方法であって、下記のステップ：
（ｉ）２，３−ジブロモエチルプロピオネート（ＶＩＩａ）又は２，３−ジブロモメチルプロピオネート（ＶＩＩｂ）

をクロロギ酸アルキルの存在下においてメタノール中のナトリウムメトキシドと、続いてベンジルアミンと反応させるステップ；
（ｉｉ）得られた２−ブロモ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｖａ）をアンモニア水と反応させるステップ；

（ｉｉｉ）得られた２−クロロ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＶ）を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ；

（ｉｖ）それにより得られた式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ；
（ｖ）２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）及び（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）への分割のステップ；
（ｖｉ）それにより得られた（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）のラセミ化のステップ；及び
（ｖｉｉ）得られた２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）のさらなる分割のステップ
を含む上記方法。
［１９］
２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）が、下記のステップ：
（ｉ）Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリン（Ｘ）のアセチル化のステップ；

（ｉｉ）それにより得られた２−アセトアミド−３−メトキシプロピオネート（ＩＸ）

をベンジルアミンと反応させるステップ；
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ
により製造されることを特徴とする、［１］に記載の方法。
［２０］
ステップ（ｉ）が、酢酸、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、水及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中の無水酢酸の存在下において行われることを特徴とする、［１９］に記載の方法。
［２１］
ステップ（ｉｉ）が、ホウ酸、フェニルボロン酸、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノメチル）フェニルボロン酸及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸からなる群から選択される触媒の存在下において行われることを特徴とする、［１９］に記載の方法。
［２２］
ステップ（ｉｉ）が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びジクロロメタンからなる群から選択される溶媒中におけるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下において行われることを特徴とする、［１９］に記載の方法。
［２３］
ステップ（ｉｉ）が、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン及びこれらの混合物、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル及びフルオロベンゼンからなる群から選択される溶媒の還流温度で行われることを特徴とする、［１９］、［２１］及び［２２］のいずれか一項に記載の方法。

Claims (13)

1. 実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）の製造方法であって、下記のステップ：
   （ａ）２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（Ｉ）及び（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）への分割のステップ；
   
   （ｂ）それにより得られた（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩＩ）を、塩基としてナトリウムメトキシドと反応させることによる、（ＩＩＩ）の２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）へのラセミ化のステップ；及び
   （ｃ）ステップ（ｂ）で得られた２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）の式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物へのさらなる分割のステップ
   
   を含む上記方法において、ステップ（ａ）の２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）
   
   が、下記のステップ：
   （ｉ）Ｏ−メチル−Ｄ，Ｌ−セリン（Ｘ）
   
   をアセチル化して２−アセトアミド−３−メトキシプロピオネート（ＩＸ）を得るステップ；
   
   （ｉｉ）該２−アセトアミド−３−メトキシプロピオネート（ＩＸ）をベンジルアミンと反応させて２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオン−アミド（ＩＩ）を得るステップ；
   （ｉｉｉ）該式（ＩＩ）の化合物を単離するステップ
   により製造されることを特徴とする、上記方法。
2. 前記分割が、キラル固定相（ＣＳＰ）及び移動相を使用するキラルクロマトグラフィー分離によって行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 前記キラルクロマトグラフィー分離が、多重カラムクロマトグラフィー（ＭＣＣ）によって行われることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
4. 前記キラル固定相（ＣＳＰ）が、シリカ骨格上に被覆又は固定化される多糖キラルセレクタであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
5. 前記多糖キラルセレクタが、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）、セルローストリベンゾエート、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（４−メチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）、アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］及びセルローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバメート）から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
6. 前記移動相が、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｎ−プロパノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルｔ−ブチルエーテル、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項２から５までのいずれか一項に記載の方法。
7. 前記移動相が、酢酸エチルとメタノール又はアセトニトリルとの混合物であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
8. ステップ（ｂ）は２０℃と８０℃の間に含まれる温度で行われる、請求項１に記載の方法。
9. ステップ（ｂ）はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン及びアセトニトリルから選択される溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
10. ステップ（ｉ）が、酢酸、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、水及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中の無水酢酸の存在下において行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
11. ステップ（ｉｉ）が、ホウ酸、フェニルボロン酸、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノメチル）フェニルボロン酸及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸からなる群から選択される触媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
12. ステップ（ｉｉ）が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びジクロロメタンからなる群から選択される溶媒中におけるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下において行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
13. ステップ（ｉｉ）が、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン及びこれらの混合物、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル及びフルオロベンゼンからなる群から選択される溶媒の還流温度で行われることを特徴とする、請求項１又は１１に記載の方法。