JP2012508162A - アミノ酸誘導体の新規な調製方法 - Google Patents
アミノ酸誘導体の新規な調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012508162A JP2012508162A JP2011533631A JP2011533631A JP2012508162A JP 2012508162 A JP2012508162 A JP 2012508162A JP 2011533631 A JP2011533631 A JP 2011533631A JP 2011533631 A JP2011533631 A JP 2011533631A JP 2012508162 A JP2012508162 A JP 2012508162A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzyl
- methoxypropion
- amide
- acetamido
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N COCC(C(NCc1ccccc1)=O)N Chemical compound COCC(C(NCc1ccccc1)=O)N WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 COC*C(NCc1ccccc1)=O Chemical compound COC*C(NCc1ccccc1)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
(a)2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)の、(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(I)及び(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)への分割;
(b)(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)のラセミ化;並びに
(c)得られた2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)のさらなる分割
を含む上記方法に関する。
(i)式(VIa)の化合物
(式中、Xは脱離基である)を塩基の存在下においてハロギ酸アルキルと、またベンジルアミンと反応させるステップ;
(ii)ステップ(i)から得られた化合物(V)(式中、Xは化合物(VIa)について定義した通りである)のアンモノリシスを行うステップ;
(iii)それにより得られた式(IV)の化合物
を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ;
(iv)式(II)の化合物を単離するステップ
を含む方法によって製造することができる。
(i)2−ブロモ−3−メトキシメチルプロピオン酸(VId)
を塩基の存在下においてクロロギ酸アルキルと、続いてベンジルアミンと反応させるステップ;
(ii)得られた2−ブロモ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(Va)をアンモニア水と反応させるステップ;
(iii)得られた2−クロロ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(IV)を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ;
(iv)それにより得られた式(II)の化合物を単離するステップ
を含む方法によって製造される。
(iii)2,3−ジブロモエチルプロピオネート(VIIa)又は2,3−ジブロモメチルプロピオネート(VIIb)
をクロロギ酸アルキルの存在下においてメタノール中のナトリウムメトキシドと、続いてベンジルアミンと反応させるステップ;
(ii)得られた2−ブロモ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(Va)をアンモニア水と反応させるステップ;
(iii)得られた2−クロロ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(IV)を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ;
(iv)それにより得られた式(II)の化合物を単離するステップ
を含む上記方法に関する。
(i)O−メチル−D,L−セリン(X)のアセチル化のステップ;
(ii)それにより得られた2−アセトアミド−3−メトキシプロピオン酸(IX)をクロロギ酸アルキルと、続いてベンジルアミンと反応させるステップ;
(iii)式(II)の化合物を単離するステップ;
(iv)2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)の、(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(I)及び(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)への分割のステップ;
(v)それにより得られた(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)のラセミ化のステップ
を含む上記方法にも関する。
(i)式(VIa)の化合物
(式中、Xは脱離基である)を塩基の存在下においてハロギ酸アルキルと、またベンジルアミンと反応させるステップ;
(ii)ステップ(i)から得られた化合物(V)(式中、Xは化合物(VIa)について定義した通りである)のアンモノリシスを行うステップ;
(iii)それにより得られた式(IV)の化合物
を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ;
(iv)式(II)の化合物を単離するステップ;並びに
(v)2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)の、(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(I)及び(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)への分割を行うステップ
を含む上記方法に関する。
(i)式(VIa)の化合物
(式中、Xは脱離基である)を塩基の存在下においてハロギ酸アルキルと、またベンジルアミンと反応させるステップ;
(ii)ステップ(i)から得られた化合物(V)(式中、Xは化合物(VIa)について定義した通りである)のアンモノリシスを行うステップ;
(iii)それにより得られた式(IV)の化合物
を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ;
(iv)式(II)の化合物を単離するステップ;
(v)2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)の、(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(I)及び(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)への分割のステップ;
(vi)それにより得られた(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)のラセミ化のステップ;並びに
(vii)得られた2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)のさらなる分割のステップ
を含む上記方法に関する。
− 出発材料が容易に入手可能であり、
− 本方法は、さらなる保護−脱保護工程ステップを発生させ、そのため生産コストを上昇させる、合成中間体中に存在するアミン官能基の保護剤の使用を必要とせず、
− 本方法が、環境に有害である試薬を使用せず、
− 所望されない鏡像異性体(III)を究極的にラコサミドに再循環することができ、それにより本方法の全体としての生産性を高める
からである。
(i)2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(IV)の分割のステップ;
(ii)それにより得られた(R)−2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(IVa)の、無水酢酸によるアセチル化のステップ;及び
(iii)それにより得られた(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミドの晶出のステップ
を含む上記方法に関する。
2,3−ジブロモエチルプロピオネート(VII)から出発したラコサミドの調製
(例1a)
2,3−ジブロモエチルプロピオネート(VII)からの2−ブロモ−3−メトキシプロピオン酸(VId)の調製
窒素下にある乾燥した設備において、市販2,3−ジブロモエチルプロピオネート(VII)(1当量)を4容の乾燥メタノールに溶解し、撹拌下で−10℃まで冷却する。メタノール中のナトリウムメトキシドの25重量/重量%溶液(1.1当量)を温度が−5℃未満に保持されるように、ゆっくり添加する。添加後、混合物を室温まで加温されるままとし、反応液を20℃で1時間、後撹拌する。
2−ブロモ−3−メトキシプロピオン酸(VId)からの2−ブロモ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(Va)の調製
前ステップからの酢酸イソブチル中の2−ブロモ−3−メトキシプロピオン酸(VId)の溶液(1当量、体積/体積試験からの計算量)を撹拌下で−5℃まで冷却する。−5℃と0℃の間の質量温度を得るように、クロロギ酸エチル(1.1当量)を添加する。添加漏斗を0.1容の酢酸イソブチルですすぐ。−5℃と0℃の間の質量温度を得るように、N−メチルモルホリン(1.1当量)をゆっくり添加する。添加漏斗を0.1容の酢酸イソブチルですすぐ。溶液を−5/0℃で30分間、後撹拌する。−5℃と0℃の間の質量温度を得るように、ベンジルアミン(1.1当量)を添加する。添加漏斗を0.25容の酢酸イソブチルですすぐ。反応混合物を25〜30℃まで加温されるままとし、約1時間、後撹拌する(HPLCの(VId)面積0.2%未満)。
機械的撹拌機、添加漏斗及び温度計プローブを取り付けた反応容器中に、20Cにおいて1当量の(VId)、8容のトルエン及び0.1当量のジメチルホルムアミドを添加する。20℃で、1.1当量のSOCl2を15分以内に滴下する。添加後、20℃で20分間撹拌する。次いで、反応混合物を−10℃まで冷却し、2当量のトリエチルアミンを15分以内に滴下する。20℃まで加熱し、20℃で20分間撹拌する。反応混合物を−10℃まで冷却し、1当量のベンジルアミンを滴下し、反応混合物が20℃まで加温されるままとする。(VId)の初期溶液について1容の水を添加し、混合物を15分間撹拌する。水層を分離し、有機層を水(0.5容)で洗浄する。この溶液を酢酸イソブチルの約2.5〜3容まで40℃で真空下において濃縮し、30〜35°で化合物(Va)を接種し、晶出が適切に開始されるまで懸濁液を室温まで冷却する。同一温度で、約5容のヘプタンをゆっくり添加する。次いで懸濁液を−10℃まで徐々に冷却する。結晶を濾過し、冷却した1:2のiButOAc/ヘプタン(1容)及びヘプタン(2容)で洗浄し、40℃で真空下において乾燥する。
2,3−ジブロモエチルプロピオネート(VII)からの2−ブロモ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(Va)の調製の調製
5.2gの2,3−ジブロモエチルプロピオネート(VII)をメタノール20mlで溶解した。−10℃と−5℃の間の温度で5分以内に、4.08mlの、メタノール中の30%ナトリウムメタノレート溶液を添加した。溶液を0℃〜5℃で10分間撹拌した。次いで、混合物に10.9mlのベンジルアミンを添加し、これを室温で2時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を1M塩酸100ml中に溶解させた。蓄積された沈殿から、50mlのジクロロメタンで抽出した。次いで、媒質からジクロロメタンを蒸発乾固させた。
残渣:4.2gの無色粗製物
この残渣をメチルtert−ブチルエーテル6mlとn−ヘプタン3mlとの混合物から再結晶させ、2.79を単離した。
収率=51.26%、LCMS:97.9%[M+H]=272。
2−ブロモ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(Va)のアンモノリシスによる2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(IV)の調製
2−ブロモ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(Va)(1当量)を6容の28%アンモニア水及び2容のメタノールに溶解させる。この溶液を撹拌下で約2時間、圧力7バールにおいて100℃まで加熱する。反応混合物を、塩が沈殿するまで50〜60℃で真空下において濃縮する。塩を溶解化するため、室温で最小限の量の水を添加する。溶液のpHを水酸化ナトリウム50%水溶液で12に調節し、2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(IV)を酢酸イソブチルで抽出する(2容×3〜4回)。一緒に合わせた有機層を共沸乾燥する。乾燥後に沈殿する塩を濾過により除去し、化合物(IV)は、さらに精製せずに、次のステップにおいて直接使用する。
2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(IV)のアセチル化による2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)の調製
前ステップで一緒に合わせた有機層を、前ステップで使用した2−ブロモ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(Va)の最初の量に対し7容に調節し、溶液の温度を60℃に調節する。1当量(前ステップで使用した2−ブロモ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(Va)の最初の量に対して)の無水酢酸を滴下し、この間温度を70℃未満に保持する。
2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)の、(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(I)及び(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)への分割
方法A
2.1kgの、アセトニトリル中の2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)のフィード溶液2.1kgを調製し、完全な溶解を達成するまで窒素下で撹拌する。この溶液を1−2−2−1配列で6本の、長さ12.46cm及び内径4.8cmの同様なカラムを取り付けたSMBシステムに連続的に注入する。それぞれのカラムには、シリカ骨格上に被覆したセルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)を含むキラル固定相125gが入っており、移動相としてアセトニトリルを使用して、鏡像異性体が分離される。
酢酸エチル−MeOH(90/01)中の2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)のフィード溶液12kgを調製し、完全な溶解を達成するまで窒素下で撹拌する。この溶液を1−2−2−1配列における6本の、長さ12.4cm及び内径4.8cmの同様なカラムを取り付けたSMBシステムに連続的に注入する。それぞれのカラムには、シリカ骨格上に固定化されたセルローストリス(3,5−ジクロロフェニルカルバメート)を含むキラル固定相125gが入っており、移動相として酢酸エチル−MeOH(90/10)を使用して、鏡像異性体が分離される。
(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)の、2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)へのラセミ化
5容のメタノール中の、前ステップで単離された(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)の溶液に、窒素フラッシング下で0.05当量のナトリウムメトキシドを添加する。この混合物を60℃まで8時間加温し、続いて10℃まで冷却する。
2−クロロ−3−メトキシプロピオン酸(VIc)からの2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(IV)の調製
(例2.1)
2−クロロ−3−メトキシプロピオン酸(VIc)からのN−ベンジル−2−クロロ−3−メトキシプロピオンアミド(Vb)の調製
5.54g(0.04モル)の2−クロロ−3−メトキシプロピオン酸(VIc)をジクロロメタン50ml中に溶解させる。この溶液を−5℃まで冷却する。6.24ml(0.048モル)のクロロギ酸イソブチルを5分以内に添加する。この溶液を−10℃まで冷却する。5分以内に、5.28ml(0.048モル)のN−メチルモルホリンを溶液中に滴下させ、温度は−2℃まで上がる(浴温度:−15℃)。無水物形成を完結させるために、薄い流体懸濁液を−5℃で30分間撹拌した。次いで、懸濁液を−10℃まで冷却し、続いて20分以内に−10℃〜−5℃の温度範囲において、5.24ml(0.048モル)のベンジルアミンと10mlのジクロロメタンとの調製溶液を添加する。薄い流体懸濁液を冷却浴なしでさらに1時間撹拌する、最終T:11℃。
・水10ml、
・5%炭酸水素ナトリウム10ml、
・1M塩酸10ml、
・水10ml
により4回抽出する。残りの生成物層を蒸発乾固させる。
残渣:9.36g油性生成物(80%)。
N−ベンジル−2−クロロ−3−メトキシプロピオンアミド(Vb)からの2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(IV)の調製
12.07gのN−ベンジル−2−クロロ−3−メトキシプロピオンアミド(Vb)をメタノール66ml中に溶解させる。この溶液をオートクレーブ中に移し、212mlの28%アンモニア水で処理する。オートクレーブを閉じ、120℃で2時間加熱する。最終圧力:5.3バール。
残渣:6.52g帯褐色油、
収率:59%、
LCMS:91.6%[M+H] 209。
2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(IV)からのラコサミドの調製
(例3.1)
塩による2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(IV)のジアステレオ異性体分割
3.1.1.(+)−(+)−O,O’−ジベンゾイル酒石酸による分割
500mgの2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(IV)を室温で、1−プロパノール2.5ml中に溶解させる。平行して、430mgの(+)−(+)−O,O’−ジベンゾイル酒石酸を室温で、1−プロパノール2.5ml中に溶解させる。この塩溶液を室温で、2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(IV)/1−プロパノール溶液に添加する。この混合物10mlに、(R)−2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(IVa)の結晶を室温で接種し、約5分間撹拌する。それにより、白色のフレーク状結晶が析出する。これらの結晶から抽出される。
6gの2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(IV)に、酢酸イソプロピル30mL中の4.99gのN−アセチル−D−ロイシンを添加する。この懸濁液を85℃まで1時間加熱し、次いで80℃で濾過する(収率:5.06g、46.5%、キラル純度:R−鏡像異性体(IVa)80.5%、S−鏡像異性体19.5%)。この塩2gを酢酸イソプロピル10mL中で85℃まで1時間加熱し、次いで80℃で濾過する(収率:1.14g、57.25%、キラル純度:R−鏡像異性体(IVa)97.5%、S−鏡像異性体2.5%)。
(R)−2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(IVa)からの(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(I)の調製
1.12gの(R)−2−アミノ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(IVa)(0.0054モル)を25mlのジクロロメタン中に溶解させる。0.756mlの無水酢酸(0.8167g、0.08モル)を添加した後、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物から逐次、水5ml、1M塩酸5ml、5%炭酸水素ナトリウム溶液5ml及び水5mlで抽出した。有機生成物相を蒸発させる(HPLC:R−異性体93.46%(I)、S−異性体6.54%(III))。
N−アセチル−O−メチル−D,L−セリンからの2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(II)の調製
(例4.1)
N−アセチル−O−メチル−D,L−セリン(IX)の調製
機械的撹拌機を取り付けた容器中に、20℃で、1.0当量のO−メチル−D,L−セリンを添加する。6容のテトラヒドロフラン及び0.65容の水を添加する。1.2当量の無水酢酸を5分間滴下する。変換が完結するまで、白色懸濁物を機械的に撹拌する(HPLCモニタリング、典型的反応時間:16時間)。反応の終わりに、混合物は均質になる。テトラヒドロフラン及び水を共沸除去する。水及び酢酸を完全に除去するために、トルエンを添加する(KF及びGC制御)。得られた粗製固体から、6容のアセトン中に晶出させる。湿った固体を40℃で真空下において終夜乾燥させる。N−アセチル−O−メチル−D,L−セリン(IX)が、収率80%で白色固体として得られ、HPLCにより測定して99%を超える化学純度を有する。
N−アセチル−O−メチル−D,L−セリン(IX)からの2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)の調製
(例4.2.1)
クロロギ酸イソブチル及びN−メチルモルホリンの使用
機械的撹拌機を取り付けた反応容器中に、1.0当量のN−アセチル−O−メチル−D,L−セリン(IX)及び10容の無水THFを装入した。−20℃まで冷却した後、温度を−15℃未満に保持しながら、1.15当量のクロロギ酸イソブチル及び、次いで1.15当量のN−メチルモルホリンを連続的に滴下した。反応混合物を−20℃でさらに15分撹拌し、次いで質量温度を−15℃未満に保持しながら1.15当量のベンジルアミンを滴下した。さらに15分撹拌した後、混合物を室温まで温まるままとし、濾過により塩を除去した。濾液を真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣固体を酢酸エチル中で再結晶させた。得られた結晶を温度50℃で真空下において終夜乾燥させる。
無水ホウ酸の使用
Dean−Stark装置、機械的撹拌機及び温度計プローブを取り付けた反応容器中に、1.0当量のN−アセチル−O−メチル−D,L−セリン(IX)及び8容のトルエンを添加する。0.1当量の無水ホウ酸及び1当量のベンジルアミンを添加する。この懸濁液を還流して、Dean−Stark装置により水を連続的に除去しながら、16時間加熱する。反応の終わりに、反応混合物は均質になる。1容の水を添加し、反応混合物を徐々に0℃まで冷却する。焼結ガラスフィルター上で真空下において濾過する。最小限の水及びトルエンですすぐ。湿った固体を40℃で真空下において終夜乾燥する。
触媒としてトリフェニルボロキシンの使用による
Dean−Stark装置、機械的撹拌機及び温度計プローブを取り付けた反応容器中に、1.0当量のN−アセチル−O−メチル−D,L−セリン(IX)及び8容のトルエンを装入した。0.6当量のフェニルボロン酸(又は0.2当量の対応するトリフェニルボロキシン)を添加し、反応混合物を還流するまで加熱した。次いで1当量のベンジルアミンを2時間にわたって連続的に添加し、反応混合物を還流してさらに22時間保持した。完全に変換した後、混合物を75℃まで冷却し、3容の酢酸エチルを添加した。均質な混合物を60℃まで冷却し、1重量/重量%の(II)を接種した。このT°で晶出を進展させ、0℃で混合物を濾過し、新鮮なトルエン/酢酸エチル(70:30)の混合物ですすぎ、真空下で24時間乾燥した。
ジイソプロピルカルボジイミドの使用
10容のジクロロメタン中の1.0当量のN−アセチル−O−メチル−D,L−セリンの懸濁液中に、15℃で、1容のジクロロメタン中の1.2当量のジイソプロピルカルボジイミド(DIC)の溶液を滴下した。この混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、さらに1時間撹拌した。1,3−ジイソプロピル尿素を濾去し、得られた濾液に、温度を20℃未満に保持しながら1.05当量のベンジルアミンを滴下した。次いで、完全に変換した後、溶液を蒸発乾固して粗製材料をもたらし、次いでこれを酢酸エチル中において晶出させた。
Claims (23)
- 実質的に光学的に純粋な(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(I)の製造方法であって、下記のステップ:
(a)2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)の、(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(I)及び(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)への分割のステップ;
(b)それにより得られた(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)のラセミ化のステップ;及び
(c)得られた2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)のさらなる分割のステップ
を含む上記方法。 - 前記分割が、キラル固定相(CSP)及び移動相を使用するキラルクロマトグラフィー分離によって行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記キラルクロマトグラフィー分離が、多重カラムクロマトグラフィー(MCC)によって行われることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記キラル固定相(CSP)が、シリカ骨格上に被覆又は固定化される多糖キラルセレクタであることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記多糖キラルセレクタが、セルローストリス(4−メチルベンゾエート)、セルローストリベンゾエート、アミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)、セルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)、セルローストリス(4−メチルフェニルカルバメート)、セルローストリス(3,5−ジクロロフェニルカルバメート)、アミローストリス[(S)−α−メチルベンジルカルバメート]及びセルローストリス(3−クロロ−4−メチルフェニルカルバメート)から選択されることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 前記移動相が、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、n−プロパノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルt−ブチルエーテル、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項2から5までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記移動相が、酢酸エチルとメタノール又はアセトニトリルとの混合物であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記ラセミ化が、(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)をナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン及び強塩基性又は弱塩基性アニオン交換樹脂から選択される塩基と反応させることによって行われることを特徴とする、請求項1から7までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 20℃と80℃の間に含まれる温度で行われる、請求項8に記載の方法。
- メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン及びアセトニトリルから選択される溶媒中で行われる、請求項8に記載の方法。
- Xがハロゲン、好ましくは臭素であることを特徴とする、請求項12又は13に記載の方法。
- 化合物(VIa)が、2,3−ジブロモエチルプロピオネート(VIIa)又は2,3−ジブロモメチルプロピオネート(VIIb)を10℃未満の温度においてメタノール中のナトリウムメトキシドと反応させることによって、その場で生成されることを特徴とする、請求項12から14までのいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)が、メタノールの存在下において、過剰のアンモニア水により行われることを特徴とする、請求項12から15までのいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(iii)が、50℃と70℃の間に含まれる温度で行われることを特徴とする、請求項12から16までのいずれか一項に記載の方法。
- 実質的に光学的に純粋な(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(I)の製造方法であって、下記のステップ:
(i)2,3−ジブロモエチルプロピオネート(VIIa)又は2,3−ジブロモメチルプロピオネート(VIIb)
をクロロギ酸アルキルの存在下においてメタノール中のナトリウムメトキシドと、続いてベンジルアミンと反応させるステップ;
(ii)得られた2−ブロモ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(Va)をアンモニア水と反応させるステップ;
(iii)得られた2−クロロ−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(IV)を溶媒中で無水酢酸によりアセチル化するステップ;
(iv)それにより得られた式(II)の化合物を単離するステップ;
(v)2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)の、(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(I)及び(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)への分割のステップ;
(vi)それにより得られた(S)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(III)のラセミ化のステップ;及び
(vii)得られた2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオン−アミド(II)のさらなる分割のステップ
を含む上記方法。 - ステップ(i)が、酢酸、トルエン、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、水及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中の無水酢酸の存在下において行われることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- ステップ(ii)が、ホウ酸、フェニルボロン酸、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸、2−(N,N−ジ−イソプロピルアミノメチル)フェニルボロン酸及び2−(N,N−ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸からなる群から選択される触媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- ステップ(ii)が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びジクロロメタンからなる群から選択される溶媒中におけるジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又はジイソプロピルカルボジイミド(DIC)の存在下において行われることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- ステップ(ii)が、トルエン、N−メチルピロリドン及びこれらの混合物、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジn−ブチルエーテル及びフルオロベンゼンからなる群から選択される溶媒の還流温度で行われることを特徴とする、請求項19、21及び22のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08105749 | 2008-11-07 | ||
EP08105749.9 | 2008-11-07 | ||
PCT/EP2009/007962 WO2010052011A1 (en) | 2008-11-07 | 2009-11-06 | Novel process for the preparation of amino acid derivatives |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015023801A Division JP6272250B2 (ja) | 2008-11-07 | 2015-02-10 | アミノ酸誘導体の新規な調製方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012508162A true JP2012508162A (ja) | 2012-04-05 |
JP5986380B2 JP5986380B2 (ja) | 2016-09-06 |
Family
ID=40627087
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011533631A Active JP5986380B2 (ja) | 2008-11-07 | 2009-11-06 | アミノ酸誘導体の新規な調製方法 |
JP2015023801A Active JP6272250B2 (ja) | 2008-11-07 | 2015-02-10 | アミノ酸誘導体の新規な調製方法 |
JP2016149961A Active JP6272409B2 (ja) | 2008-11-07 | 2016-07-29 | アミノ酸誘導体の新規な調製方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015023801A Active JP6272250B2 (ja) | 2008-11-07 | 2015-02-10 | アミノ酸誘導体の新規な調製方法 |
JP2016149961A Active JP6272409B2 (ja) | 2008-11-07 | 2016-07-29 | アミノ酸誘導体の新規な調製方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8946476B2 (ja) |
EP (1) | EP2352721B1 (ja) |
JP (3) | JP5986380B2 (ja) |
KR (1) | KR101755548B1 (ja) |
CN (2) | CN102209707B (ja) |
AU (1) | AU2009313037B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0921408B8 (ja) |
CA (1) | CA2739741C (ja) |
CY (1) | CY1114053T1 (ja) |
DK (1) | DK2352721T3 (ja) |
EA (1) | EA019040B1 (ja) |
ES (1) | ES2408208T3 (ja) |
HK (1) | HK1158617A1 (ja) |
HR (1) | HRP20130456T1 (ja) |
IL (1) | IL211987A (ja) |
ME (1) | ME01618B (ja) |
MX (1) | MX2011004324A (ja) |
PL (1) | PL2352721T3 (ja) |
PT (1) | PT2352721E (ja) |
SI (1) | SI2352721T1 (ja) |
WO (1) | WO2010052011A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013518092A (ja) * | 2010-01-29 | 2013-05-20 | ユーティカルズ ソシエタ ペル アチオニ | ラコサミドの合成のための方法 |
WO2016021711A1 (ja) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | アミノ酸誘導体の製造方法 |
JP2016535748A (ja) * | 2013-11-08 | 2016-11-17 | エスティ ファーム カンパニー リミテッド | ラコサミドの製造方法 |
WO2017082396A1 (ja) * | 2015-11-13 | 2017-05-18 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ラコサミド及びその中間体の製造方法 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101466390B (zh) * | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
WO2011015617A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Medichem, S.A. | Solid forms of an n-(phenylmethyl)propanamide derivative and processes of preparation |
WO2011158194A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Medichem, S.A. | Enzymatic resolution of racemic (2r,s)-2-(acetylamino)-3-methoxy-n-(phenylmethyl)propanamide |
EP2399901A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-28 | Archimica GmbH | Intermediate for producing lacosamide and a process for its preparation and conversion to lacosamide |
WO2012014226A1 (en) * | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Indoco Remedies Limited | Process for preparation of lacosamide and some n-benzyl-propanamide intermediate derivatives |
EP2621893A1 (en) | 2010-10-01 | 2013-08-07 | UCB Pharma GmbH | Process for the preparation of amino acid derivatives |
WO2012046245A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Hetero Research Foundation | Novel polymorph of lacosamide |
HUE031138T2 (en) | 2010-10-19 | 2017-06-28 | Euticals Gmbh | A method of producing lacosamide |
EP2487152A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-08-15 | UCB Pharma GmbH | Process for the preparation of Lacosamide including resolution of O-methyl-DL-serine |
GB201020026D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
EP2522647B1 (en) * | 2011-05-10 | 2014-04-30 | DSM IP Assets B.V. | Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors |
US9199916B2 (en) | 2011-11-10 | 2015-12-01 | Ramamohan Rao Davuluri | Process for the preparation of (R)-N-benzyl-2-acetamido-3-methoxypropionamide |
US8779355B2 (en) | 2011-12-28 | 2014-07-15 | Quest Diagnostics Investments, Inc. | Methods for detecting lacosamide by mass spectrometry |
GB201219627D0 (en) | 2012-11-01 | 2012-12-12 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
CN104030943B (zh) * | 2014-03-12 | 2016-08-24 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种拉科酰胺的制备方法 |
WO2016030911A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | RAO, Davuluri Ramamohan | Improved process for the preparation of lacosamide and its novel intermediate |
CN104892461B (zh) * | 2015-06-24 | 2017-04-19 | 上海上药第一生化药业有限公司 | 一种拉科酰胺类似物及其制备方法 |
CN106811492B (zh) * | 2017-01-18 | 2019-11-01 | 长兴制药股份有限公司 | 一种拉科酰胺的制备方法 |
WO2018159028A1 (ja) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | N-ベンジル-2-ブロモ-3-メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法 |
EP3725769A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives |
CN112574058B (zh) * | 2020-12-31 | 2023-04-28 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种拉考沙胺的合成路线 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61197530A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-09-01 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | ラセミ化法 |
JP2007510630A (ja) * | 2003-10-27 | 2007-04-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 光学的に純粋な2−モルフィノール誘導体を調製する新規な方法 |
WO2007076306A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5773475A (en) | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
US6048899A (en) * | 1997-03-17 | 2000-04-11 | Research Corporation Tech., Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
JP2001288153A (ja) * | 2000-04-06 | 2001-10-16 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性アミノ酸アミドのラセミ化法 |
EP1642889A1 (en) * | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
CN101130504B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-07-28 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
CN100491365C (zh) * | 2006-12-08 | 2009-05-27 | 浙江大学 | 外消旋化回收6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸的方法 |
-
2009
- 2009-11-06 EP EP09799015A patent/EP2352721B1/en active Active
- 2009-11-06 EA EA201100727A patent/EA019040B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-06 CA CA2739741A patent/CA2739741C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 PL PL09799015T patent/PL2352721T3/pl unknown
- 2009-11-06 BR BRPI0921408-9 patent/BRPI0921408B8/pt active IP Right Grant
- 2009-11-06 JP JP2011533631A patent/JP5986380B2/ja active Active
- 2009-11-06 US US13/127,555 patent/US8946476B2/en active Active
- 2009-11-06 AU AU2009313037A patent/AU2009313037B2/en active Active
- 2009-11-06 CN CN200980144201.6A patent/CN102209707B/zh active Active
- 2009-11-06 CN CN201410247216.8A patent/CN104058991B/zh active Active
- 2009-11-06 ME MEP-2013-71A patent/ME01618B/me unknown
- 2009-11-06 PT PT97990154T patent/PT2352721E/pt unknown
- 2009-11-06 KR KR1020117012580A patent/KR101755548B1/ko active IP Right Grant
- 2009-11-06 MX MX2011004324A patent/MX2011004324A/es active IP Right Grant
- 2009-11-06 DK DK09799015.4T patent/DK2352721T3/da active
- 2009-11-06 WO PCT/EP2009/007962 patent/WO2010052011A1/en active Application Filing
- 2009-11-06 SI SI200930598T patent/SI2352721T1/sl unknown
- 2009-11-06 ES ES09799015T patent/ES2408208T3/es active Active
-
2011
- 2011-03-29 IL IL211987A patent/IL211987A/en active IP Right Grant
- 2011-12-06 HK HK11113149.0A patent/HK1158617A1/xx unknown
-
2013
- 2013-05-24 HR HRP20130456AT patent/HRP20130456T1/hr unknown
- 2013-06-12 CY CY20131100470T patent/CY1114053T1/el unknown
-
2015
- 2015-02-10 JP JP2015023801A patent/JP6272250B2/ja active Active
-
2016
- 2016-07-29 JP JP2016149961A patent/JP6272409B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61197530A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-09-01 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | ラセミ化法 |
JP2007510630A (ja) * | 2003-10-27 | 2007-04-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 光学的に純粋な2−モルフィノール誘導体を調製する新規な方法 |
WO2007076306A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated compounds |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN5012017049; CHOI D: 'SYNTHESIS AND ANTICONVULSANT ACTIVITIES OF N-BENZYL-2-ACETAMIDOPROPRIONAMIDE DERIVATIVES' JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY V39 N9, 19960101, P1907-1916, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY * |
JPN6013046579; 社団法人 日本化学会: 光学異性体の分離〔季刊 化学総論 No.6〕 , 19990610, p.14, 58-59, 132, 134-136, 141, 株式会社 学会出版センター * |
JPN6013046581; Beguin, Cecile et al: 'N-Substituted amino acid N'-benzylamides: synthesis, anticonvulsant, and metabolic activities' Bioorganic & Medicinal Chemistry Vol.12, No.11, 2004, p.3079-3096 * |
JPN6013046583; Andurkar, Shridhar V. et al: 'Synthesis and anticonvulsant activities of (R)-(O)-methylserine derivatives' Tetrahedron: Asymmetry Vol.9, No.21, 1998, p.3841-3854 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013518092A (ja) * | 2010-01-29 | 2013-05-20 | ユーティカルズ ソシエタ ペル アチオニ | ラコサミドの合成のための方法 |
JP2016535748A (ja) * | 2013-11-08 | 2016-11-17 | エスティ ファーム カンパニー リミテッド | ラコサミドの製造方法 |
WO2016021711A1 (ja) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | アミノ酸誘導体の製造方法 |
WO2017082396A1 (ja) * | 2015-11-13 | 2017-05-18 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ラコサミド及びその中間体の製造方法 |
JPWO2017082396A1 (ja) * | 2015-11-13 | 2018-08-30 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ラコサミド及びその中間体の製造方法 |
EP3659997A1 (en) | 2015-11-13 | 2020-06-03 | API Corporation | Method for producing lacosamide and intermediate thereof |
US10975117B2 (en) | 2015-11-13 | 2021-04-13 | Api Corporation | Method for producing lacosamide and intermediate thereof |
US11623943B2 (en) | 2015-11-13 | 2023-04-11 | Api Corporation | Method for producing lacosamide and intermediate thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6272409B2 (ja) | アミノ酸誘導体の新規な調製方法 | |
AU2019420442B2 (en) | L-glufosinate intermediate and L-glufosinate preparation method | |
KR101699095B1 (ko) | 2-아실아미노-3-디페닐프로판산의 제조 및 분할 방법 | |
KR20050113292A (ko) | 광학적으로 순수한 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법 | |
BR112013000085B1 (pt) | Processos para a preparação de sal de derivado de diamina opticamente ativo | |
ES2458545T3 (es) | Productos intermedios para la preparación de derivados de benzoxazina y proceso para su preparación | |
JP2006500407A (ja) | チュブリン阻害剤の合成に有用な中間体の合成方法 | |
WO2011019066A1 (ja) | 光学活性な1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法 | |
KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
FR2981071A1 (fr) | Synthese versatile et stereospecifique d'acides amines gamma,delta-insatures par la reaction de wittig | |
KR101088488B1 (ko) | 광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법 | |
EP1163223A1 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
KR100863463B1 (ko) | 광학적으로 순수한 옥소라이보스유도체의 제조방법 | |
JP2005504825A (ja) | キラルアミノ−ニトリルの製造および組成物 | |
CN117886708A (zh) | 一种苯磺酸米洛巴林的合成方法 | |
KR0140323B1 (ko) | 광활성α-아미노산의 제조방법 | |
CN115197115A (zh) | 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用 | |
ITMI20071722A1 (it) | Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico | |
CA2796240A1 (en) | A process for the preparation of isoserine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120518 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130912 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131112 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140318 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140318 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141010 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150212 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150305 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20150417 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160415 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160805 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5986380 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |