KR20110086128A

KR20110086128A - 아미노산 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20110086128A
Application number: KR1020117012580A
Authority: KR
Inventors: 디디어 보우비; 알랭 머샤에르트; 베로니크 피닐라; 외르크 하만; 랄프 칸츨러; 안토인 토마스
Original assignee: 유씨비 파르마 게엠베하
Priority date: 2008-11-07
Filing date: 2009-11-06
Publication date: 2011-07-27
Also published as: IL211987A; CN102209707A; EA019040B1; KR101755548B1; ME01618B; JP2015091886A; CN104058991B; HRP20130456T1; US20110263899A1; PT2352721E; JP2012508162A; AU2009313037A1; JP5986380B2; BRPI0921408B1; JP6272409B2; EA201100727A1; SI2352721T1; CA2739741A1; JP2016188245A; HK1158617A1

Abstract

본 특허 출원은 아미노 유도체의 제조를 위한 대안적 방법에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 항경련 약물로서 유용한 라코스아미드 (LCM), (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 분별을 포함하여 광학적으로 부화된 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

아미노산 유도체의 제조 방법 {NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINO ACID DERIVATIVES}

본 특허 출원은 아미노산 유도체의 제조를 위한 신규한 방법에 관한 것이다.

특히, 본 출원은 항경련 약물로서 유용한 라코스아미드(Lacosamide, LCM), (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것이다.

LCM은 다양한 설치류 발작 모델에서 항간질 유효성 및 신경병증 뿐만 아니라 만성 염증 동통의 명백한 유형 및 증상을 반영하는 실험 동물 모델에서 항통각성 잠재성이 입증되었다.

미국 특허 제 5,378,729호에는 아미드 형성 조건하에서의 아민과 카르복실산의 아세틸화 유도체의 반응에 의한 기능화된 아미노산의 제조가 기재되어 있다. 그러나, 미국 특허 제 5,378,729호에는 라코스아미드와 같은 기능화된 아미노산의 단일한 거울상 이성질체의 직접적인 제조에 대해서는 기재되어 있지 않다.

미국 특허 제 5,773,475호는 D-세린으로부터 시작하는, 본원에 정의된 '실질적으로 광학적으로 순수한' 라코스아미드의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 제조 방법은 고비용의 단점을 갖고, O-메틸화를 겪는 생성물의 부분적 라세미화를 발생시키는 O-메틸화 작용제로서의 메틸 아이오다이드 및 산화은(Ⅰ)의 사용을 포함한다. 이는 상기 방법의 산업적 생산성에 있어서 주요 결점이다.

미국 특허 제 6,048,899호에는 미국 특허 제 5,773,475에 기재된 방법의 변형이 기재되어 있다.

WO 2006/037574호로 공개된 국제 특허 출원은, 메틸 아이오다이드 및 산화은(Ⅰ)에 대한 대안적 O-메틸화 작용제, 특히 디메틸술페이트가 사용되는 라코스아미드에 대한 개선된 합성 경로에 관한 것이다.

그러나, WO 2006/037574호에 기재된 바와 같은 과량의 디메틸술페이트의 사용은, 대규모로 라코스아미드를 생성시키는 경우에 안전성 또는 환경적 문제를 발생시킬 수 있다. 더욱이, 아민 부분의 N-보호/N-탈보호 단계의 사용은 전체 방법의 산업적 생성에 대한 비용 및 생산성 문제를 발생시킬 수 있다.

따라서, 생산성을 증가시키고, 안전성 및/또는 환경과 관련하여 주요 결점을 갖지 않는, 경쟁적이고, 더욱 비용 효율적인 라코스아미드의 제조를 위한 대안적이고 개선된 방법을 찾는 것이 필요하다.

제 1 양태에서, 본 발명은 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 분별을 포함하는, 광학적으로 부화된(optically enriched) (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)의 제조 방법에 관한 것이다.

특정 화합물은 언급하는 경우에 본원에서 사용되는 용어 "광학적으로 부화된"은 화합물의 50% 초과, 바람직하게는 75% 초과, 더욱 바람직하게는 85% 초과, 가장 바람직하게는 94% 초과가 소정의 형태 (R) 또는 (S)에서 (*)로 나타낸 입체 중심을 갖는 것을 의미한다.

따라서, 표현 "광학적으로 부화된 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드"는 화합물의 50% 초과, 바람직하게는 75% 초과, 더욱 더 바람직하게는 85% 초과, 가장 바람직하게는 94% 초과가 형태 (R)에서 (*)로 나타낸 입체 중심을 갖는 것을 의미한다.

제 2 양태에서, 본 발명은 반응식 1로 제시된 바와 같은 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 분별을 포함하는, 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)의 제조 방법에 관한 것이다.

특정 화합물은 언급하는 경우에 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 광학적으로 순수한"은 화합물의 95% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 더욱 더 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이 소정의 형태 (R) 또는 (S)에서 (*)로 나타낸 입체 중심을 갖는 것을 의미한다.

따라서, 표현 "실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3- 메톡시프로피온-아미드"는 화합물의 95% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 더욱 더 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이 형태 (R)에서 (*)로 나타낸 입체 중심을 갖는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "분별"은 거울상 이성질체의 혼합물의 해당 개별적 거울상 이성질체로의 분리를 의미한다. 거울상 이성질체는 다양한 비율의 거울상 이성질체 대 다른 거울상 이성질체로 혼합물에 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 거울상 이성질체의 통상적인 비율은 약 3/97 내지 97/3, 바람직하게는 약 5/95 내지 95/5, 더욱 바람직하게는 약 30/70 내지 70/30, 더욱 더 바람직하게는 약 40/60 내지 60/40, 가장 바람직하게는 약 45/55 내지 55/45이다.

특히, 혼합물은 라세미 혼합물이다. 본원에서 정의되는 라세미 혼합물은 50%의 한 거울상 이성질체 및 50%의 다른 거울상 이성질체를 포함하는 혼합물이다.

분별은 부분입체 이성질체로의 전환, 차별적 흡수, 키랄 인지, 생화학적 과정, 기계적 분리, 동역학적 분별 및 탈라세미화(deracemization)를 포함하는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있으며, 상세히는 문헌[Jerry March "Advanced Organic Chemistry", fourth edition, Chapter 4, pages 120-125]을 참조하라.

바람직하게는, 본 발명에 따른 분별은 차별적 분리 방법, 더욱 바람직하게는 키랄 정지상(chiral stationary phase, CSP) 및 이동상으로 패킹된 컬럼을 이용하는 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 달성된다. 키랄 크로마토그래피 분리는 배치(batch) 또는 다중 컬럼 크로마토그래피(MCC)에 의해 수행될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "다중 컬럼 크로마토그래피(MCC)"는 정지상으로 패킹된 일련의 연결된 컬럼으로의 혼합물의 연속적인 조절 주입을 기초로 하는 연속적 크로마토그래피 분리 기술을 의미한다. 이후, 혼합물의 분리된 성분은 시스템으로부터 연속적으로 회수된다. 이러한 접근법은 모사 이동층 크로마토그래피 모드(Simulated Moving Bed chromatography mode, SMB mode), 또는 입구 및 출구 포트가 비동기적으로 전환되는 모드(예를 들어, 배리콜(Varicol) 모드), 또는 입구 및 출구 유속 및/또는 농도가 스위칭 기간 동안 때에 맞춰 변화되는 모드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

예를 들어, 라세미 혼합물의 거울상 이성질체 분별을 위한 SMB 기술의 적용이 문헌["Lit mobile simule. Application a la separation d'isomeres optiques [Simulated mobile bed. Application to the separation of optical isomers]" by R. M. Nicoud, Information Chimie No. 368 (May 1995), pp. 113-115]에 기재되어 있다.

배리콜 시스템은 국제 특허 출원 WO 00/25885호에 기재되어 있고, 유체 유속이 스위칭 기간 동안 때에 맞춰 변화되는 모드가 미국 특허 5,102,553호에 기재되어 있다.

그러므로, 본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 분별은 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 수행된다. 한 추가의 특정 구체예에서, 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 분별은 MCC에 의해 수행된다.

본 발명에 따라 사용되는 컬럼은 일반적으로 당 분야에 널리 공지된 기술에 따라 중합체 기랄 선택자가 코팅된 실리카 백본을 포함하는 CSP로 패킹된다.

중합체 키랄 선택자(polymeric chiral selector)는 특히 용매에 대한 보다 나은 내성의 이점을 컬럼에 제공하는 실리카 백본에 추가로 고정될 수 있다.

본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 키랄 크로마토그래피 분리는 실리카 백본에 고정된 중합체 키랄 선택자를 포함하는 컬럼을 이용하여 수행된다.

본 발명에 따른 중합체 키랄 선택자는 일반적으로 다당류, 예를 들어, 아밀로오스 또는 셀룰로오스를 포함한다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 중합체 키랄 선택자의 예는 셀룰로오스 트리스(4-메틸벤조에이트), 셀룰로오스 트리벤조에이트, 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트) 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트), 셀룰로오스 트리스(4-메틸페닐카르바메이트) 셀룰로오스 트리스 (3,5-디클로로페닐카르바메이트), 아밀로오스 트리스 [(S)-α-메틸벤질카르바메이트] 및 셀룰로오스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)이다.

본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 거울상 이성질체로의 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 키랄 크로마토그래피 분리는 키랄 정지상으로서 실리카 백본에 고정된 셀룰로오스 트리스 (3,5-디클로로페닐카르바메이트)를 이용하여 수행된다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 이동상의 예는 알칸, 예를 들어, 헵탄, 헥산, 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 예를 들어, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) 또는 이의 혼합물이다.

용매의 혼합물이 사용되는 경우, 비율은 혼합물을 구성하는 용매의 유형, 사용되는 컬럼의 유형, 및 분리되는 화합물의 혼합물에서의 용해도에 좌우될 것이다.

본 발명에 따른 용매의 혼합물의 예는 디클로로메탄 및 알코올의 혼합물 또는 아세토니트릴 및 알코올을 포함하는 혼합물 또는 에틸 아세테이트 및 알코올을 포함하는 혼합물이다.

바람직하게는, 디클로로메탄 및 알코올의 혼합물은 90% 내지 99%의 디클로로메탄을 포함한다.

바람직하게는, 아세토니트릴 및 알코올의 혼합물은 90% 내지 99%의 아세토니트릴을 포함한다.

바람직하게는, 에틸 아세테이트 및 알코올의 혼합물은 90% 내지 99%의 에틸아세테이트를 포함한다.

본 발명에 따른 바람직한 용매는 에탄올, 메탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트이다.

본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물이 이동상으로 사용된다. 본 발명에 따른 한 추가 구체예에서, 90/10 v:v의 비율의 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물이 이동상으로 사용된다.

본 발명에 따른 또 다른 특정 구체예에서, 아세토니트릴이 이동상으로 사용된다.

본 발명에 따르면, 1 Kg의 분리되는 라세미 혼합물/Kg의 키랄 정지상/1일을 초과하는 키랄 크로마토그래피 분리의 생산성이 달성된다.

본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 2 Kg의 분리되는 라세미 혼합물/Kg의 키랄 정지상/1일을 초과하는 키랄 크로마토그래피 분별의 생산성이 달성된다.

하기 반응식 2에 제시되는 바와 같이, 제 2 양태에서, 본 발명은, (a) (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ) 및 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)로의 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 분별; (b) (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)의 라세미화; 및 (c) 생성된 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 추가 분별을 포함하여, 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)의 제조 방법에 관한 것이다.

단계 (a) 및 (c)는 일반적으로 키랄 크로마토그래피 분리, 바람직하게는 MCC에 의해 수행된다.

단계 (a) 및 (c)에서 수득된 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)는 광학적으로 부화되거나 실질적으로 광학적으로 순수할 수 있다. 일반적으로, 단계 (a) 및 (c)에서 수득된 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)는 실질적으로 광학적으로 순수하다. 이는 특히 이로운데, 이는 반복 정제 단계, 예를 들어, 전체 방법의 생산성에 영향을 주는 결정화의 사용을 피하기 때문이다.

단계 (a)에서 수득된 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)는 광학적으로 부화되거나 실질적으로 광학적으로 순수할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "라세미화"는 광학적으로 부화된 거울상 이성질체 또는 실질적으로 광학적으로 순수한 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 및 다른 거울상 이성질체로 구성된 혼합물 및 라세미 혼합물까지의 전환을 의미한다.

단계 (b)는 통상적으로 매질의 산성화와 함께 또는 이러한 매질의 산성화 없이 광학적으로 부화되거나 실질적으로 광학적으로 순수한 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)와 염기를 반응시킴으로써 달성될 수 있다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 염기의 예는 소듐 메톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 강하거나 약한 염기성 음이온-교환 수지, 예를 들어, AMBERLYST™ A21, AMBERLITE™ IRA400 또는 IRA410 등이다.

본 발명에 따른 바람직한 염기는 소듐 메톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨이다.

매질의 산성화가 이루어지는 경우, 임의의 분별 생성물의 형성을 피하기 위해 염기와 관련하여 화학량적 양의 산을 이용하여 수행되는 것이 바람직하다.

상기 종합적인 방법은 특히 이로운데, 이는 분별 단계를 이용하는 경우에 종종 발생할 수 있는 생산성의 임의의 손실을 피하기 때문이다. 게다가, 종종 요망되지 않는 거울상 이성질체는 반응 매질로부터 제거될 필요가 있는 방법의 부산물이다. 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 분리를 통해 요망되지 않는 거울상 이성질체를 재생시키고, 추가 분별을 수행함으로써, 방법 및 생산성의 전체 수율이 증가된다.

단계 (b) 및 (c)는 방법의 전체 수율을 추가로 증가시키기 위해 반복될 수 있다.

본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 소듐 메톡사이드가 염기로 사용된다. 라세미화는 일반적으로 20℃ 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 40℃ 내지 60℃의 온도에서 용매 중에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 반응은 분별 생성물의 형성을 피하기 위해 60℃보다 낮은 온도에서 수행된다.

단계 (b)에 사용될 수 있는 용매의 예는 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에테르, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴이다. 본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 용매는 메탄올이다.

2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)는 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)의 아세틸화에 의해 제조될 수 있다.

바람직하게는, 아세틸화는 아세틸화 작용제, 예를 들어, 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드를 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 아세틸화 작용제는 아세트산 무수물이다.

아세틸화는 일반적으로 20℃ 내지 70℃의 온도에서 용매 중에서 수행된다. 아세틸화에 사용될 수 있는 용매의 예는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필-아세테이트 및 이소부틸-아세테이트이다.

바람직한 용매는 이소프로필-아세테이트 및 이소부틸-아세테이트이다.

아세틸화는 바람직하게는 50℃ 내지 70℃의 온도에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 아세틸화는 약 60℃의 온도에서 수행된다.

2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)는 라세미 세린으로부터 시작하는 미국 특허 제 6,048,899호(본원에 참조로서 포함됨)의 반응식 1에 기재된 방법, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.

대안적으로, 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)는 하기 반응식 4에 따라 X가 이탈기인 화학식 (Ⅴ)의 가암모니아분해(ammonolysis)에 의해 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "이탈기"는 당 분야에 기재된 것과 동일한 의미를 갖고(Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure - Third Edition by Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1985 page 179), 즉, 이는 기질 분자의 일부이고, 이에 부착되고, 기질 분자가 치환 반응(예를 들어, 친핵체와의 치환 반응)을 겪는 반응에서 이후에 치환(이탈기)되는 기이다.

본 발명에 따른 이탈기의 예는 할로겐 또는 술포네이트기이다.

본원에서 사용되는 용어 "술포네이트기"는 R^a가 알킬 또는 아릴인 화학식 -O-SO₂-R^a의 기이다. 바람직한 술포네이트기는 메탄술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트기 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다.

바람직하게는, 화학식 (Ⅴ)의 화합물 중의 이탈기 X는 할로겐, 더욱 바람직하게는 브롬 또는 염소이다. 가장 바람직하게는, X는 브롬이다.

가암모니아분해 반응은 당 분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 가암모니아분해는 WO 03/014080호로 공개된 국제 특허 출원에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 가암모니아분해는 바람직하게는 메탄올의 존재하에서 수성 암모니아로 수행된다.

본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 화합물 (Ⅴ)와 관련하여 과량의 암모니아가 이차 아민 불순물의 형성을 피하기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물 (Ⅴ)와 관련하여 20 내지 25 몰 당량의 암모니아가 사용된다.

가암모니아분해 반응 후, 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)는 통상적으로 용매를 이용하여 반응 매질로부터 추출된다. 상기 추출에 사용될 수 있는 용매의 예는 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 톨루엔이다.

바람직하게는, 이소부틸아세테이트가 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)의 추출을 위한 용매로 사용된다. 이소부틸아세테이트를 이용한 추출은 바람직하게는 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)의 분리의 수율을 증가시키기 위해 10 초과 내지 12 미만의 pH, 더욱 바람직하게는 11 내지 12의 pH에서 수행된다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)는 화합물 (Ⅴ)에서 가브리엘 합성(Gabriel synthesis)을 수행함으로써 수득될 수 있고, 여기서 이탈기는 할로겐이다. 이러한 구체예에 따른 통상적인 반응 조건은 하기 반응식 5에 제시된 바와 같이 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 포타슘 프탈이미드의 반응, 및 이에 의해 형성된 중간체와 히드라진의 에탄올 중에서의 추가 반응을 포함한다.

화학식 (Ⅴ)의 화합물은 당 분야에 공지된 다양한 방법에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅴa)는 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry 2004, 3079]에 기재된 방법을 적용함으로써 수득될 수 있다.

대안적으로, 본 발명에 따른 화학식 (Ⅴ)의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 X가 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고, Y가 히드록시 또는 C_1-10 알콕시인 화학식 (Ⅵ)의 화합물과 벤질아민을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "히드록시"는 화학식 -OH의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 R^b가 상기 정의된 바와 같은 C_1-10 알킬인 화학식 -OR^b의 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형(비분지), 분지 또는 사이클릭 부분을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 또는 이의 조합물인 기이다.

반응 조건은 X 및 Y기의 특성에 좌우된다.

본원에서 이후에 화학식 (Ⅵa)의 화합물과 관련하여 언급되는 X가 할로겐이고, Y가 히드록시기인 화학식 (Ⅵ)의 화합물은 하기 반응식 7에 제시된 바와 같이 R이 C_1-10 알킬인 혼합된 무수물(Ⅷa)(방법 A) 또는 산 클로라이드(Ⅷb)(방법 B)로 인 시츄(in situ)로 전환될 수 있고, 이러한 중간체는 이후에 벤질아민과 반응된다.

방법 A에 따르면, X가 염소 또는 브롬인 화학식 (Ⅵa)의 화합물이 -10℃ 내지 10℃의 온도에서 알킬 할로 포르메이트, 예를 들어, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸클로로포르메이트와 반응된 후, 염기의 첨가에 의해, 반응 매질로부터 분리되지 않는 상응하는 혼합된 무수물 (Ⅷa)가 생성된다. 혼합된 무수물 (Ⅷa)은 -10℃ 내지 10℃의 온도에서 용매 중에서 벤질아민과 반응된다. 바람직하게는, 상기 온도는 -5℃ 내지 0℃이다. 상기 구체예에 따라 사용될 수 있는 용매의 예는 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트이다. 본 발명의 한 특정 구체예에서, 이소부틸아세테이트 또는 톨루엔이 용매로서 사용된다.

본 구체예에 따른 적합한 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 휴니그 염기(hunig's base)이다. 본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 염기는 N-메틸모르폴린이다.

방법 A에서 시작 물질로 사용될 수 있는 화학식 (Ⅵa)의 화합물은 2-클로로-3-메톡시-프로피온산 (Ⅵc) 또는 2-브로모-3-메톡시-프로피온산 (Ⅵd)이다.

2-클로로-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵc)은 다양한 공급업체로부터 시판된다.

2-브로모-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵd)은 2,3-브로모 프로피온산 또는 상응하는 알킬 에스테르와 소듐 메톡사이드의 메탄올 중에서의 반응에 의해 85%를 초과하는 수율로 용이하게 수득된다. 2-브로모-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵd)을 생성시키는 방법은, 예를 들어, 문헌[L.L. Wood & V. du Vigneaud, J. biol. Chemistry, 1940, 134, 413]에 기재되어 있다.

본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 2-브로모-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵ)은 시판되는 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트 (Ⅶa) 또는 2,3-디브로모 메틸 프로피오네이트 (Ⅶb)로부터 시작하여 수득될 수 있다. 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트 (Ⅶa) 또는 2,3-디브로모 메틸 프로피오네이트 (Ⅶb)는 하기 반응식 8에 따라 10℃ 미만, 바람직하게는 0℃ 미만의 온도에서 유기 용매, 바람직하게는 메탄올 중에서 소듐 메톡사이드와 반응되어, 2-브로모-3-메톡시 메틸 프로피오네이트 (Ⅵe)가 생성되고, 이는 추가로 0℃ 내지 25℃의 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 수산화나트륨과 인 시츄로 반응되어, 수성 클로르히드릭산(chlorhydric acid)을 이용한 혼합물의 산성화 후 80% 내지 90%의 수율로 2-브로모-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵd)이 생성된다.

바람직하게는, 2-브로모-3-메톡시 메틸 프로피오네이트 (Ⅵe)와 관련하여 화학량론 양의 수산화나트륨이 분별 생성물의 형성을 피하기 위해 사용된다.

그러므로, 2-클로로-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵc) 및 2-브로모-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵd) 둘 모두는 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있는 저렴한 시작 물질로부터 용이하게 수득될 수 있다.

2-브로모-3-메톡시 피로피온산 (Ⅵd)이 특히 유리한데, 이는 상응하는 2-클로로-3-메톡시-프로피온산 (Ⅵc)보다 높은 수율 및 높은 순도로 상응하는 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 생성시키기 때문이다.

방법 B에 따르면, X가 염소 또는 브롬인 화학식 (Ⅵa)의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 방법에 따르거나, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 페닐포스포닉 디클로라이드 및 N-클로로숙신이미드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 바람직하게는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있다.

상기 방법 B는 20℃ 내지 60℃의 온도에서 디클로로메탄, 톨루엔, 이소부틸아세테이트 또는 이소프로필아세테이트로부터 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다.

방법 B에 대해 사용될 수 있는 화합물 (Ⅵa)의 예는 2-클로로-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵc)이다.

본원에서 이후에 화학식 (Ⅵb)의 화합물과 관련하여 언급되는 X가 할로겐이고, Y가 C_1-10 알콕시기인 화학식 (Ⅵ)의 화합물은 하기 반응식 9에 제시된 바와 같이 벤질아민과의 반응에 의해 상응하는 화학식 (Ⅴ)의 화합물로 전환 (방법 C)되거나, 상응하는 산 (Ⅵa)으로 비누화되어 이후에 상기 반응식 7에 언급된 전환 (방법 A & B) 중 임의의 전환을 겪을 수 있다.

방법 A는 방법 B 및 C에 비해 특히 바람직한데, 이는 보다 높은 수율 및 개선된 특성으로 화합물 (Ⅴ)을 생성시키기 때문이다.

그러므로, 한 구체예에서, 본 발명에 따른 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)는,

(ⅰ) 염기 및 벤질아민의 존재하에서 X가 이탈기인 하기 화학식 (Ⅵa)의 화합물과 알킬할로포르미에이트를 반응시키는 단계;

(ⅱ) X가 화합물 (Ⅵa)에서 정의된 바와 같은 상기 단계 (ⅰ)로부터 생성된 하기 화학식 (Ⅴ)의 가암모니아분해(ammonolysis)를 수행하는 단계;

(ⅲ) 수득된 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 용매 중에서 아세트산 무수물로 아세틸화시키는 단계; 및

(ⅳ) 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 분리시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

.

단계 (ⅰ)은 바람직하게는 화합물 (Ⅵa)과 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸클로로포르메이트의 반응 후, N-메틸-모르폴린의 첨가에 의해 수행되고, 이는 화합물 (Ⅷa)의 인 시츄 형성을 발생시킨다.

그러므로, 본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, X가 할로겐이고, R이 C_1-10 알킬인 화학식 (Ⅷa)의 화합물은 상기 반응식 7에 제시된 바와 같이 인 시츄로 형성된다.

이후, 인 시츄 형성된 화학식 (Ⅷa)의 화합물은 벤질아민과 반응하여 화학식 (Ⅴ)의 화합물이 형성된다.

단계 (ⅰ)의 반응은 -10℃ 내지 10℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 온도는 -5℃ 내지 0℃이다.

단계 (ⅱ)는 메탄올의 존재하에서 화합물 (Ⅴ)에 몰 과량의 수성 암모니아를 처리함으로써 수행된다. 더욱 바람직하게는, 화합물 (Ⅴ)와 관련하여 20 내지 25 몰 당량의 암모니아가 사용된다.

단계 (ⅲ)는 바람직하게는 아세틸화 작용제로서 아세트산 무수물을 이용하고, 50℃ 내지 70℃의 온도에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 아세틸화는 약 60℃의 온도에서 수행된다.

대안적으로, 화학식 (Ⅴ)의 화합물은 화합물 (Ⅶa) 또는 (Ⅶb)의 화합물 (Ⅵd)로의 전환을 위해 상기 언급된 조건하에서 화학식 (Ⅶa) 또는 (Ⅶb)의 화합물을 반응시킨 후, 중간체 화합물 (Ⅵ)의 분리 없이 벤질아민과의 반응에 의해 합성될 수 있다.

이는 수율 및 생산성과 관련하여 이점을 제공하는데, 이는 전체 방법이 1단계 이하이기 때문이다. 본 발명에 따른 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 예는 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅴa) 및 2-클로로-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅴb)이다.

본 발명에 따른 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 예는 2-브로모-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵd), 2-브로모-3-메톡시 프로피온산 메틸 에스테르 (Ⅵe), 2-브로모-3-메톡시 프로피온산 에틸 에스테르, 2-클로로-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵc), 2-클로로-3-메톡시 프로피온산 메틸 에스테르, 2-클로로-3-메톡시 프로피온산 에틸 에스테르 및 2-브로모-3-메톡시 프로피오닐 클로라이드이다.

바람직하게는, 화합물 (Ⅴ), (Ⅳ) 및 (Ⅱ)는 각각 임의의 추가의 화학적 변형을 겪기 전에 반응 매질로부터 분리된다. 상기 분리는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다.

바람직하게는, 화학식 (Ⅴ)의 화합물은 헵탄, 톨루엔, 이소부틸아세테이트, 프로필아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 중에서의 결정화에 의해 분리된다. 한 특정 구체예에서, 상기 혼합물은 헵탄을 포함한다.

화학식 (Ⅵ)의 화합물은 반응 매질로부터 분리될 수 있거나, 분리되지 않을 수 있다.

바람직하게는, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 프로필아세테이트, 2-Me-테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로부터 선택된 용매의 혼합물 중에서의 결정화에 의해 분리된다. 본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 상기 혼합물은 이소부틸아세테이트 또는 에틸 아세테이트를 포함한다.

한 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)는,

(ⅰ) 염기 및 이후 벤질아민의 존재하에서 하기 화학식의 2-브로모-3-메톡시 메틸 프로피온산 (Ⅵd)과 알킬클로로포르미에이트를 반응시키는 단계;

(ⅱ) 생성된 하기 화학식의 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅴa)와 수성 암모니아를 반응시키는 단계;

(ⅲ) 생성된 하기 화학식의 2-클로로-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)를 용매 중에서 아세트산 무수물로 아세틸화시키는 단계; 및

(ⅳ) 수득된 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 분리시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:

.

이러한 특정 구체예에서, 2-브로모-3-메톡시 메틸 프로피온산 (Ⅵd)은 본 출원의 반응식 8에 제시된 바와 같이 시판되는 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트 (Ⅶa) 또는 2,3-디브로모 메틸 프로피오네이트 (Ⅶb)로부터 제조된다.

단계 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 및 (ⅳ)에 대한 반응 조건은 반응식 7의 방법 A에 대해 상기 기재된 바와 같다. 본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트 (Ⅶa)는 2-브로모-3-메톡시 메틸 프로피온산 (Ⅵd)의 분리 없이 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅴa)로 전환될 수 있고, 이는 인 시츄 형성된다.

그러므로, 한 특정 구체예에서, 본 발명은,

(ⅰ) 알킬 클로로포르미에이트 및 이후 벤질아민의 존재하에서 메탄올 중에서 하기 화학식의 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트 (Ⅶa) 또는 2,3-디브로모 메틸 프로피오네이트 (Ⅶb)와 소듐 메톡사이드를 반응시키는 단계;

(ⅲ) 생성된 하기 화학식의 2-클로로-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)와 아세트산 무수물을 용매 중에서 아세틸화시키는 단계; 및

(ⅳ) 수득된 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 분리시키는 단계를 포함하는, 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 제조 방법에 관한 것이다:

.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)는 2-아세트아미도-3-메톡시프로피온산 (Ⅸ)과 알킬 클로로포르미에이트, 바람직하게는 에틸- 또는 이소부틸클로로포르미에이트를 반응시킴으로써 제조되며, 이에 의해 형성되는 혼합된 무수물은 이후 벤질아민과 반응된다.

2-아세트아미도-3-메톡시프로피온산 (Ⅸ)은 하기 반응식 10에 따라 시판되는 O-메틸-D,L-세린 (Ⅹ)의 아세틸화에 의해 수득될 수 있다.

그러므로, 본 발명은 또한,

(ⅰ) O-메틸-D,L-세린 (Ⅹ)의 아세틸화 단계;

(ⅱ) 수득된 2-아세트아미도-3-메톡시프로피온산 (Ⅸ)과 알킬 클로로포르미에이트 및 이후 벤질 아민을 반응시키는 단계;

(ⅲ) 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 분리시키는 단계;

(ⅳ) 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ) 및 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)로의 분별 단계;

(ⅴ) 수득된 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)의 라세미화 단계를 포함하는, 라코스아미드의 제조 방법에 관한 것이다.

단계 (ⅰ)은 일반적으로 아세트산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 이소부틸아세테이트, 디클로로메탄 또는 물, 또는 이의 혼합물 중의 아세틸화 작용제로서 아세트산 무수물을 이용하여 수행된다. 본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 상기 단계는 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물에서 달성된다.

단계 (ⅱ)는 일반적으로 에틸클로로포르미에이트 또는 이소부틸클로로포르미에이트 및 N-메틸모르폴린 또는 테트라히드로푸란 중의 트리에틸아민, 2-메틸-테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄의 존재하에서 수행된다.

대안적으로, 단계 (ⅱ)는 물을 연속적으로 제거하기 위해 딘-스타크(Dean-Stark) 장치, 분자체 또는 황산나트륨을 이용하여 톨루엔, N-메틸피롤리돈 및 이의 혼합물, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르, 디 n-부틸에테르, 플루오로벤젠으로 구성된 군으로부터 선택된 용매의 환류에 의해 붕산, 페닐보론산, 3,4,5-트리플루오로페닐보론산, 2-(N,N-디-이소프로필아미노메틸)페닐보론산 및 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐보론산으로 구성된 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 촉매는 반응 매질에서 가용성일 수 있거나, 고체에 지지될 수 있다.

본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 톨루엔 및 N-메틸피롤리돈의 혼합물이 용매로 사용된다. 톨루엔 대 N-메틸피롤리돈의 부피의 비율은, 예를 들어, 80/20 또는 99/1이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 생성시키는 화학식 (Ⅸ)의 화합물의 벤질화는 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택된 용매 중에서 피리딘, 트리에틸아민 또는 휴니그 염기(hunig's base)의 존재하에서 디-터트-부틸-디카르보네이트 (Boc₂O)의 존재하에서 벤질아민을 이용하여 수행될 수 있다.

한 추가 구체예에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 생성시키는 화학식 (Ⅸ)의 화합물의 벤질화는 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 2-메틸-테트라히드로푸란으로부터 선택된 용매 중에서 트리에틸아민 또는 휴니그 염기의 존재하에서 n-프로판포스폰산 무수물 (T3P®)의 존재하에서 벤질아민을 이용하여 수행될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 생성시키는 화학식 (Ⅸ)의 화합물의 벤질화는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택된 용매 중에서 디시클로헥실- (DCC) 또는 디이소프로필카르보디이미드 (DIC)의 존재하에서 벤질아민을 이용하여 수행될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 생성시키는 화학식 (Ⅸ)의 화합물의 벤질화는 헥사메틸디살라잔 (HMDS)의 존재하에서 순수한(neat) 벤질아민 중에서 수행될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 생성시키는 화학식 (Ⅸ)의 화합물의 벤질화는 130℃ 초과에서 화학식 (Ⅸ)의 화합물과 벤질아민의 고체의 1:1 혼합물을 가열함으로써 수행될 수 있다.

본 발명의 구체예에 따른 벤질화 단계에 사용된 촉매는 반응에서 가용성일 수 있거나, 고체 상에 지지될 수 있다.

이러한 방법은 특히 유리한데, 이는 시작 물질로부터 화합물 (Ⅱ)까지 적은 화학적 단계를 포함하기 때문이다.

한 특정 양태에서, 본 발명은,

(ⅱ) X가 화합물 (Ⅵa)에서 정의된 바와 같은 단계 (ⅰ)로부터 생성된 하기 화학식의 화합물 (Ⅴ)의 가암모니아분해를 수행하는 단계;

(ⅲ) 수득된 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 용매 중에서 아세트산 무수물을 이용하여 아세틸화시키는 단계;

(ⅳ) 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 분리시키는 단계; 및

(ⅴ) 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ) 및 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)로의 분별을 수행하는 단계를 포함하는, 라코스아미드의 제조 방법에 관한 것이다:

.

더욱 더 특정한 양태에서, 본 발명은,

(ⅱ) X가 화합물 (Ⅵa)에서 정의된 바와 같은 단계 (ⅰ)에서 발생된 하기 화학식의 화합물 (Ⅴ)의 가암모니아분해를 수행하는 단계;

(ⅳ) 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 분리시키는 단계;

(ⅴ) 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ) 및 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)로의 분별 단계;

(vi) 수득된 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)의 라세미화 단계; 및

(ⅶ) 생성된 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 추가 분별 단계를 포함하는, (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)의 제조 방법에 관한 것이다:

.

단계 (ⅳ)는 바람직하게는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세토니트릴, 2-메틸-테트라히드로푸란 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매 중에서의 결정화에 의해 수행된다.

이에 의해, 화합물 (Ⅱ)는 HPLC에 의해 측정된 약 98% 이상의 순도, 더욱 바람직하게는 약 99% 이상의 순도, 가장 바람직하게는 약 99.5% 이상의 순도로 수득된다.

상기에 상술된 두 구체예에서의 단계 (ⅴ)는 바람직하게는 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 수행된다. 본 발명에 따른 한 구체예에서, 키랄 크로마토그래피 분리는 MCC에 의해 수행된다.

상기 분리는 바람직하게는 본 명세서의 상기에 상술된 바와 같이 당 분야에 널리 공지된 기술에 따라 실리카 백본에 코팅되거나 고정된 다당류 키랄 선택자 및 이동상을 포함하는 CSP를 이용하여 수행된다.

본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 중합체 키랄 선택자는 셀룰로오스 트리스(4-메틸벤조에이트), 셀룰로오스 트리벤조에이트, 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트) 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트), 셀룰로오스 트리스(4-메틸페닐카르바메이트) 셀룰로오스 트리스 (3,5-디클로로페닐카르바메이트), 아밀로오스 트리스 [(S)-α-메틸벤질카르바메이트] 및 셀룰로오스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)로부터 선택되고, 용매는 알칸, 예를 들어, 헵탄, 헥산, 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 예를 들어, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명에 따른 한 바람직한 구체예에서, 단계 (ⅴ)에서의 분리는 중합체 키랄 선택자로서 실리카 백본 상에 고정된 셀룰로오스 트리스 (3,5-디클로로페닐카르바메이트)를 이용하여 수행되고, 90/10 v:v 비율의 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물이 이동상으로 사용되었다.

단계 (ⅵ)는 바람직하게는 화합물 (Ⅲ)과 소듐 메톡사이드를 반응시킨 후, 화학량론적 산성화에 의해 수행된다.

라세미화의 온도는 바람직하게는 60℃ 미만이다.

라코스아미드의 제조 방법에서, 분별 단계 후에 수득된 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)는 정제 목적을 위해 추가로 결정화될 수 있다. 이러한 결정화는 바람직하게는 에틸 아세테이트에서 수행된다.

본 발명에 따른 한 특정 구체예에서, 결정화는 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)를 결정화 매질을 시딩함으로써 개시된다. 이러한 특정 구체예에서, 시딩은 60℃ 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 65℃ 내지 75℃의 온도에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법은 하기 이유로 인해 라코스아미드의 공지된 제조 방법에 비해 특히 유리하다:

- 시작 물질이 용이하게 이용가능하다;

- 추가 보호-탈보호 방법의 단계를 발생시켜 생성 비용을 증가시키는, 아민 작용을 위한 보호 작용제의 사용이 합성 중간체에서 존재하는 것을 필요로 하지 않는다;

- 환경에 유해한 시약을 사용하지 않는다;

- 요망되지 않는 거울상 이성질체 (Ⅲ)가 궁극적으로 라코스아미드로 재생됨으로써 방법의 전체 생산성을 증가시킬 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은,

(ⅰ) 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)의 분별 단계;

(ⅱ) 수득된 (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳa)의 아세트산 무수물을 이용한 아세틸화 단계; 및

(ⅲ) 수득된 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드의 결정화 단계를 포함하는, 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)의 제조 방법에 관한 것이다.

본 구체예에서, 분별은 바람직하게는 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 (R)-(-)-만델산, (S)-(+)-만델산, (D)-(+)-말산, (L)-(-)-말산, (+)-O,O'-디벤조일 타르타르산, (L)-N-아세틸-알라닌 및 (D)-N-아세틸-류신으로 구성된 군으로부터 선택된 산의 반응에 의한 부분입체 이성질체 염 형성, 즉, 문헌[Jerry March in "Advanced Organic Chemistry", fourth edition, Chapter 4, pages 120-125]에 기재된 "부분입체 이성질체로의 전환" 방법에 의해 수행된다.

분별은 바람직하게는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 메틸-터트-부틸-에테르, 헵탄, 시클로헥산, 메틸에틸케톤, 이소프로필아세테이트 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행된다.

분별은 바람직하게는 20℃ 내지 60℃의 온도에서 수행된 후, 0℃ 내지 20℃의 온도로 냉각된다.

(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드는 추가로 결정화되어 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드가 생성된다. 상기 결정화는 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드가 요망되는 광학 순도로 수득될 때까지 반복된다.

대안적으로, 분별 단계는 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)에 대해 본 명세서에 상기 상술된 바와 같이 차별적 흡수 방법을 이용한 키랄 크로마토그래피 분리, 더욱 바람직하게는 배치, 또는 SMB (모사 이동층) 모드 또는 입구 및 출구 포트가 비동기적으로 전환되는 모드, 또는 입구 및 출구 유속 및/또는 농도가 스위칭 기간 동안 때에 맞춰 변화되는 모드를 포함하는 MCC (다중 컬럼 크로마토그래피)로 수행되는 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 수행될 수 있다.

본 구체예에 사용되는 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)는 본 명세서에 상기 기재된 방법 중 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.

물질의 합성 및 추출을 포함하여 상기 언급된 모든 방법의 단계, 특히 화합물 (Ⅱ)의 제조 방법은 배치 모드, 또는, 예를 들어, 마이크로반응기를 이용한 연속 방법에 따라 개별적으로 또는 집합적으로 수행될 수 있다.

실시예

하기 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되며, 이는 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하려는 것이 아니며, 이로 간주되어선 안된다. 당업자는 하기 실시예의 통상적인 변화 및 변형이 본 발명의 사상 또는 범위를 초과하지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

NMR 스펙트럼은 중수소화된 클로로포름 중의 용액(CDCl₃)으로서 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계에서 기록된다. 화학적 전환은 테트라메틸실란으로부터 백만부(parts per million)(ppm, δ) 다운필드(downfield)로 표현되고, 중수소화 용매(CDCl₃)를 참조로 한다.

¹H NMR 데이터는 화학적 전환, 다중성 (s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 콰르텟(quartet); m, 멀티플렛(multiplet); app, 명백(apparent) 및/또는 다중 공명), hertz(Hz)의 커플링 상수(J) 및 양성자 수의 순서로 보고되었다.

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 스펙트럼은 Alliance Waters 2695에서 기록되고, HPLC 스펙트럼은 Atlantis T3 3 마이크론 컬럼(4.6 X 100mm)이 구비된 Alliance Waters 2695에서 기록되었다: 200 nm에서 검출 - 시작 용매 조성 = 물: 90% vol/물 + 1% H₃PO₄: 10% vol; 최종 용매 조성 = 물 + 1% H₃PO₄:10% vol/아세토니트릴: 90% vol, 6분 후, 최초 용매 조성으로의 1분의 재평형화 기간.

키랄 HPLC는 Daicel Chiralpak OJ-H® 5μm이 구비된 Merck-Hitachi L-7100에서 기록된다. 용리액은 2ml/분의 유속을 가진 헵탄/에탄올(96/4)의 혼합물이다.

가스 크로마토그래피(GC) 스펙트럼은 Altech GC DB-5MS(15mx0.25mm) 컬럼이 구비된 Agilent 6890 시리즈에서 기록된다. 오븐은 1.5mL/분의 헬륨 유속 및 300℃에서 가열된 FID 검출기를 이용하여 50℃에서 가열된다.

질량분광법(MS): API 스펙트럼은 FINNIGAN (San Jose, CA, USA) LCQ 이온 트랩 질량분광법을 이용하여 수행되었다. APCI 소스(source)는 450℃에서 수행되었고, 모세관 가열기는 160℃에서 수행되었다. ESI 소스는 3.5 kV에서 수행되었고, 모세관 가열기는 210℃에서 수행되었다.

실시예 1 - 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트 (Ⅶ)로부터 시작하는 라코스아미드 의 제조

실시예 1a - 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트 (Ⅶ)로부터의 2-브로모-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵd)의 제조

질소 하에서 건조 장비에, 시판되는 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트 (Ⅶ)(1 당량)를 4 부피의 건조 메탄올에 용해시키고, 용액을 교반하에서 -10℃로 냉각시켰다. 온도를 -5℃ 아래로 유지하면서 메탄올 중의 소듐 메톡사이드(1.1 당량)의 25% w/w 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였고, 반응물을 1시간 동안 20℃에서 후속-교반하였다.

20% 수성 수산화나트륨 (1 당량)을 23℃ 아래로 유지된 온도에서 천천히 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다.

37% 수성 HCl을 pH 5-6까지 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 최대 40℃의 온도에서 진공하에서 최소 교반 부피, 즉, 화합물 (Ⅶ)에 대해 1 부피로 농축시켰다.

37% 수성 HCl을 pH가 2가 될때까지 첨가하고, 염 잔여물을 최소량의 물(~0.6 부피)에 용해시켜 용액을 수득하고, 화합물 (Ⅵd)을 이소부틸아세테이트(3 X 2 부피)로 추출하였다. 유기층을 약 4부피로 증발시켜, 2-브로모-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵd)의 용액을 생성시켰다.

실시예 1b - 2-브로모-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵd)으로부터의 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅴa)의 제조

방법 A

이전 단계로부터의 이소부틸아세테이트 중의 2-브로모-3-메톡시 프로피온산(Ⅵd)(1 당량, w/w 검정에 의해 계산된 양)의 용액을 교반하에서 -5℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포르미에이트(1.1 당량)를 첨가하여, -5 내지 0℃의 질량 온도(mass temperature)를 수득하였다. 첨가 깔때기를 0.1 부피의 이소부틸아세테이트로 헹구었다. N-메틸모르폴린(1.1 당량)을 천천히 첨가하여, -5 내지 0℃의 질량 온도를 수득하였다. 첨가 깔때기를 0.1 부피의 이소부틸아세테이트로 헹구었다. 용액을 -5/0℃에서 30분 동안 후속-교반하였다. 벤질아민(1.1 당량)을 첨가하여, -5 내지 0℃의 질량 온도를 수득하였다. 첨가 깔때기를 0.25 부피의 이소부틸아세테이트로 헹구었다. 반응 혼합물을 25-30℃로 가온되도록 하고, 약 1시간 동안 후속 교반하였다(0.2%보다 낮은 화합물 (Ⅵd)의 HPLC 영역).

화합물 (Ⅵd)의 최초 용액과 관련하여 1 부피의 물을 첨가하고, 15분 동안 혼합물을 교반하였다. 수성층을 분리시키고, 유기층을 물(0.5 부피)로 세척하였다. 용액을 진공하에서 40℃에서 약 2.5 내지 3 부피의 이소부틸아세테이트로 농축시키고, 30-35℃에서 화합물 (Ⅴa)을 시딩하고, 결정화가 잘 개시될때까지 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 동일 온도에서, 약 5 부피의 헵탄을 천천히 첨가하였다. 이후, 현탁액을 -10℃로 점진적으로 냉각시켰다. 결정을 여과시키고, 냉각된 1:2의 iButOAc/헵탄(1 부피) 및 헵탄(2 부피)으로 세척하고, 진공하에서 40℃에서 건조시켰다. 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드(Ⅴa)를 70%의 수율로 분리시켰다(이와 관련하여 단계 1에서 에틸 디브로모프로피오네이트가 사용됨).

방법 B

20℃에서 기계적 교반기, 첨가 깔때기 및 온도계 프로브가 구비된 반응 용기 중에 1 당량의 화합물 (Ⅵd), 8 부피의 톨루엔 및 0.1 당량의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 20℃에서, 15분 이내에 1.1 당량의 SOCl₂를 적가하였다. 첨가 후에 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 2 당량의 트리에틸아민을 15분 이내에 적가하였다. 20℃로 가열하고, 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 1 당량의 벤질아민을 적가하고, 반응 혼합물이 20℃로 가온되도록 하였다. 화합물 (Ⅵd)의 최초 용액과 관련하여 1부피의 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 수성층을 분리시키고, 유기층을 물(0.5 부피)로 세척하였다. 용액을 진공하에서 40℃에서 약 2.5 내지 3 부피의 이소부틸아세테이트로 농축시키고, 30-35℃에서 화합물 (Ⅴa)를 시딩하고, 결정화가 잘 개시될때까지 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 동일 온도에서, 약 5 부피의 헵탄을 천천히 첨가하였다. 이후, 현탁액을 -10℃로 점진적으로 냉각시켰다. 결정을 여과시키고, 냉각된 1:2의 iButOAc/헵탄(1 부피) 및 헵탄(2 부피)으로 세척하고, 진공하에서 40℃에서 건조시켰다.

실시예 1c - 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트(Ⅶ)로부터의 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드(Ⅴa)의 제조

5.2 g의 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트(Ⅶ)를 20 ml 메탄올에 용해시켰다. -10℃ 내지 -5℃의 온도에서 5분 이내에 4.08 ml의 메탄올 중의 소듐 메탄올레이트 30% 용액을 첨가하였다. 용액을 0℃ 내지 5℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 10.9 ml의 벤질 아민을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔여물을 100 ml의 1M 염산에 용해시켰다. 생성된 침전물을 50 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 건조때까지 매질로부터 디클로로메탄을 증발시켰다.

잔여물: 4.2 g 무색 미정제

잔여물을 6 ml의 메틸 터트-부틸 에테르 및 3 ml의 n-헵탄의 혼합물로부터 재결정화시키고, 2.79를 분리시켰다.

수율 = 51.26%; LCMS: 97.9% [M+H] = 272

실시예 1d - 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅴa)의 가암모니아분해에 의한 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)의 제조

2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드(Ⅴa)(1 당량)를 6 부피의 28% 수성 암모니아 및 2 부피의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 7 bar의 압력에서 약 2시간 동안 교반하에서 100℃로 가열하였다. 염의 침전때까지 50-60℃에서 진공하에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 실온에서, 최소량의 물을 첨가하여 염을 용해시켰다. 용액의 pH를 50% 수성 수산화나트륨으로 12로 조정하고, 이소부틸 아세테이트(3 내지 4 x 2 부피)로 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)를 추출하였다. 결합된 유기층을 공비적으로 건조시켰다. 건조 후에 침전된 염을 여과에 의해 제거하고, 화합물 (Ⅳ)를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

반응을 HPLC에 의해 모니터하였다. LC-MS (+Cl)(상대 강도) 210 (12), 209 (M⁺ +1, 100).

샘플을 증발 건조시켰다(오일):

실시예 1e - 2-아미노-N-벤질-3- 메톡시프로피온 -아미드 (Ⅳ)의 아세틸화에 의한 2- 아세트아미도 -N-벤질-3- 메톡시프로피온 -아미드 (Ⅱ)의 제조

이전 단계의 결합된 유기층을 이전 단계에서 사용된 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅴa)의 최초량과 관련하여 7부피로 조정하고, 용액의 온도를 60℃로 조정하였다. 온도를 70℃ 아래로 유지하면서 1 당량(이전 단계에서 사용된 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅴa)의 최초량과 관련)의 아세트산 무수물을 적가하였다.

0.5 부피의 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 수성층을 따라서 버리고, 동일 작업을 반복하였다.

이후, 용액에 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)를 시딩하고, 0℃로 천천히 냉각시켰다. 결정을 여과시키고, 0℃에서 2 부피의 이소부틸아세테이트로 세척하고, 40℃에서 진공하에서 건조시켰다.

2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)를 80% 수율로 분리시켰다.

실시예 1f - 2- 아세트아미도 -N-벤질-3- 메톡시프로피온 -아미드 (Ⅱ)의 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3- 메톡시프로피온 -아미드 (Ⅰ) 및 (S)-2- 아세트아미도 -N-벤질-3-메 톡시프로피 온-아미드 (Ⅲ)로의 분별

방법 A

아세토니트릴 중의 2.1 kg의 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 공급 용액을 제조하고, 완전한 용해가 달성될때까지 질소하에서 교반하였다. 용액을 1-2-2-1 형태로, 12.46 cm 길이 및 4.8 cm 내부 직경의 6개의 동일한 컬럼이 구비된 SMB 시스템에 연속적으로 주입하였다. 각각의 컬럼은 실리카 백본에 코팅된 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)를 포함하는 125 g의 키랄 정지상을 함유하며, 이동상으로 아세토니트릴을 이용하여 거울상 이성질체를 분리시켰다.

실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)를 스트림으로부터 추출하고, 99%를 초과하는 거울상 이성질체 잉여(enantiomeric excess)로 수득하였다.

방법 B

에틸 아세테이트-MeOH(90/10) 중의 12 kg의 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 공급 용액을 제조하고, 완전한 용해가 달성될때까지 질소하에서 교반하였다. 용액을 1-2-2-1 형태로 12.4 cm 길이 및 4.8 cm 내부 직경의 6개의 동일한 컬럼이 구비된 SMB 시스템에 연속적으로 주입하였다. 각각의 컬럼은 실리카 백본에 고정된 셀룰로오스 트리스(3,5-디클로로페닐카르바메이트)를 포함하는 125 g의 키랄 정지상을 함유하며, 이동상으로 에틸 아세테이트-MeOH(90/10)를 이용하여 거울상 이성질체를 분리시켰다.

실시예 1q - (S)-2- 아세트아미도 -N-벤질-3- 메톡시프로피온 -아미드 (Ⅲ)의 2-아세트아미도-N-벤질-3- 메톡시프로피온 -아미드 (Ⅱ)로의 라세미화

질소 플러쉬(flush) 하에서 5 부피의 메탄올 중의 이전 단계에서 분리된 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)의 용액에 0.05 당량의 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 60℃로 가온시키고, 10℃로 냉각시켰다.

질량 온도를 약 20℃에서 유지시키면서 혼합물을 0.05 당량의 HCl의 수용액으로 켄칭시켰다. 메탄올을 약 1 부피의 용매가 남을때까지 대기압 하에서 증류시켰다. 이후, 9 부피의 이소프로필아세테이트로 공비 증류를 수행하였다. 전체 10 부피를 유지하기 위한 이소프로필아세테이트의 연속적 첨가에 의해 증류를 수행하였다(약 5 부피가 증류되어 GC에 의해 MeOH < 0.1%의 잔여 수준이 달성됨).

혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물로 세척하였다. 유기층 상의 잔여 물을 본원에 상기 언급된 것과 동일한 방법에 따라 이소프로필아세테이트를 이용한 공비 증류에 의해 제거하였다.

용액을 결정화를 위해 0℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과시키고, 케이트(cake)를 이소프로필아세테이트로 세척하였다. 고체를 40℃에서 감압하에서 건조시켰다.

2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)를 74%의 수율로 수득하였다.

실시예 1e의 조건을 여기서 수득된 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)에 다시 적용시켰다.

실시예 2 - 2- 클로로 -3- 메톡시 프로피온산 (Ⅵc)로부터의 2-아미노-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)의 제조

실시예 2.1. 2- 클로로 -3- 메톡시 프로피온산 (Ⅵc)으로부터의 N-벤질-2-클로로-3- 메톡시 -프로피온아미드 (Ⅴb)의 제조

5.54 g(0.04 mol)의 2-클로로-3-메톡시 프로피온산 (Ⅵc)을 50 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 6.24 ml(0.048 Mol)의 이소부틸 클로로포르미에이트를 5분 이내에 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 5분 이내에 5.28 ml(0.048 Mol)의 N-메틸 모르폴린을 용액에 적가하고, 온도를 -2℃(배쓰(bath) 온도: -15℃)로 상승시켰다. 무수물 제조를 완료하기 위해, 묽은 유체 현탁액을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 현탁액을 -10℃로 냉각시킨 후, -10℃ 내지 -5℃의 온도에서 20분 이내에 5.24 ml(0.048 Mol)의 벤질 아민 및 10 ml의 디클로로메탄으로부터 제조된 용액을 첨가하였다. 묽은 유체 현탁액을 냉각 배쓰 없이(온도: 11℃) 추가 1시간 동안 교반하였다.

현탁액을 하기와 같이 4회 추출하였다:

·10 ml 물

·10 ml 5% 탄산수소나트륨

·10 ml 1M 염산

·10 ml 물

잔여 생성물 층을 증발 건조시켰다.

잔여물: 9.36 g의 오일성 생성물 (80%)

실시예 2.2. N-벤질-2- 클로로 -3- 메톡시 - 프로피온아미드 (Ⅴb)로부터의 2-아미노-N-벤질-3- 메톡시 - 프로피온아미드 (Ⅳ)의 제조

12.07g의 N-벤질-2-클로로-3-메톡시-프로피온아미드 (Ⅴb)를 66 ml의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 오토클레이브(autoklav)로 옮기고, 212 ml의 28% 수성 암모니아로 처리하였다. 오토클레이브를 밀폐시키고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 최종 압력: 5.3 바.

용액을 증발 건조시켰다. 잔여물을 200 ml 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하여 덜 극성인 불순물을 제거하였다. 수성 생성물 층에 35% 수산화나트륨 용액을 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄 층을 분리시키고, 증발 건조시켰다.

잔여물: 6.52 g의 갈색을 띤 오일

수율: 59%

LCMS: 91.6 % [M+H] 209

실시예 3. 2-아미노-N-벤질-3- 메톡시 - 프로피온아미드 (Ⅳ)로부터의 라코스아미드 의 제조

실시예 3.1. 염을 이용한 2-아미노-N-벤질-3- 메톡시 - 프로피온아미드 (Ⅳ)의 부분입체 이성질체 분별

3.1.1. (+)-(+)-O, O' - 디벤조일 타르타르산을 이용한 분별

500 mg의 2-아미노-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드 (Ⅳ)를 실온에서 2.5 ml의 1-프로판올 중에 용해시켰다. 동시에, 430 mg의 (+)-(+)-O,O'-디벤조일 타르타르산을 실온에서 2.5 ml의 1-프로판올에 용해시켰다. 염 용액을 실온에서 2-아미노-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드 (Ⅳ)/1-프로판올 용액에 첨가하였다. 실온에서 10 ml의 혼합물에 (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드 (Ⅳa)의 결정을 시딩하고, 약 5분 동안 교반하였다. 이에 의해 백색의 박편 결정이 침전되었다. 이러한 결정을 추출하였다.

용액으로부터 320 mg의 고체 생성물을 수득하였다(수율: 23.5%, 화학적 순도: 84%, 키랄 순도: 68% R-거울상 이성질체 및 32% S-거울상 이성질체).

160 mg의 상기 고체 생성물을 4 ml의 1-프로판올에 첨가하고, 약 85℃의 온도에서 물 켄치(quench)에 용해시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 상기 기재된 바와 같이 시딩하였다. 백색의 박편 결정이 실온에서 약 5분 후에 추출되었다(수율: 55mg, 34%, 화학적 순도: 96%, 키랄 순도: 26% S-거울상 이성질체 및 74% R-거울상 이성질체 (Ⅳa)). 55 mg을 1 ml의 1-프로판올에 첨가하고, 약 85℃의 온도에서 물 켄치에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 시딩이 필요하지는 않았다. 침전된 백색 결정이 5 내지 10분의 교반 후에 추출될 수 있었다(수율: 30mg, 75%, 화학적 순도: 98.3%, 키랄 순도: 15% S-거울상 이성질체 및 85% R-거울상 이성질체 (Ⅳa).

3.1.2. N-아세틸-D- 류신을 이용한 분별

6 g의 2-아미노-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드 (Ⅳ)에 30 mL의 이소프로필아세테이트 중의 4.99 g의 N-아세틸-D-류신을 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 85℃로 가열한 후, 80℃에서 여과시켰다(수율: 5.06 g, 46.5%, 키랄 순도: 80.5% R-거울상 이성질체 (Ⅳa), 19.5% S-거울상 이성질체). 2 g의 이러한 염을 1시간 동안 10 mL의 이소프로필아세테이트 중에서 85℃로 가열한 후, 80℃에서 여과하였다(수율: 1.14 g, 57.25%, 키랄 순도: 97.5% R-거울상 이성질체 (Ⅳa), 2.5% S-거울상 이성질체).

실시예 3.2. (R)-2-아미노-N-벤질-3- 메톡시 - 프로피온아미드 (Ⅳa)로부터의 (R)-2-아 세트 아미도-N-벤질-3- 메톡시프로피온아미드 (Ⅰ)의 제조

1.12 g의 (R)-2-아미노-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드 (Ⅳa)(0.0054 mol)를 25 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0.756 ml의 아세트산 무수물(0.8167 g, 0.08 mol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 5 ml의 물, 5 ml의 1M 염산, 5 ml의 5% 탄산수소나트륨 용액 및 5 ml의 물로 연속적으로 추출하였다. 유기 생성물 상을 증발시켰다(HPLC: R-이성질체: 93.46% (Ⅰ), S-이성질체: 6.54% (Ⅲ)).

실시예 4. N-아세틸-O- 메틸 -D,L-세린으로부터의 2- 아세트아미도 -N-벤질-3- 메 톡시프로피온아미드 (Ⅱ)의 제조

실시예 4.1. N-아세틸-O- 메틸 -D,L-세린 (Ⅸ)의 제조

20℃에서 기계적 교반기가 구비된 용기에 1.0 당량의 O-메틸-D,L-세린을 첨가하였다. 6 부피의 테트라히드로푸란 및 0.65 부피의 물을 첨가하였다. 5분 동안 1.2 당량의 아세트산 무수물을 적가하였다. 완전한 전환이 이루어질때까지 백색 현탁액을 기계적으로 교반하였다(HPLC 모니터링, 통상적인 반응 시간: 16시간). 반응 종료시, 혼합물은 균질화되었다. 테트라히드로푸란 뿐만 아니라 물을 공비적으로 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 물 및 아세트산 무수물을 완전히 제거하였다(KF 및 GC 제어). 수득된 미정제 고체를 6부피의 아세톤 중에서 결정화시켰다. 밤새 진공하에서 40℃에서 습윤 고체를 건조시켰다. N-아세틸-O-메틸-D,L-세린 (Ⅸ)을 HPLC에 의해 측정시 99%를 초과하는 화학적 순도와 함께 80%의 수율로 백색 고체로 수득하였다.

수득된 NMR 스펙트럼은 문헌[S.V. Andurkar et al., Tetrahedron: Asymmetry 9, 3841-3854]에서 화합물 (Ⅸ)에 대해 기재된 특성과 일치하였다.

실시예 4.2. N-아세틸-O- 메틸 -D,L-세린 (Ⅸ)으로부터의 2- 아세트아미도 -N-벤질-3- 메톡시프로피온 -아미드 (Ⅱ)의 제조

실시예 4.2.1. 이소부틸클로로포르미에이트 및 N- 메틸모르폴린의 이용

기계적 교반기가 구비된 반응 용기에 1.0 당량의 N-아세틸-O-메틸-D,L-세린 (Ⅸ) 및 10 부피의 무수 THF를 충전시켰다. -20℃로 냉각시킨 후, -15℃ 아래로 온도를 유지시키면서 1.15 당량의 이소부틸클로로포르미에이트 및 이후 1.15 당량의 N-메틸모르폴린을 연속적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 추가 15분 동안 교반한 후, 질량 온도를 -15℃ 아래로 유지시키면서 1.15 당량의 벤질아민을 적가하였다. 추가 15분의 교반 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 여과에 의해 염을 제거하였다. 여과액을 진공하에서 건조시켜 농축시키고, 잔여 고체를 에틸 아세테이트 중에서 재결정화시켰다. 수득된 결정을 50℃의 온도에서 진공하에서 밤새 건조시켰다.

화합물 (Ⅱ)를 62%의 수율 및 99.6%의 순도로 수득하였다.

실시예 4.2.2. 무수 붕산의 이용

딘-스타크(Dean-Stark) 장치, 기계적 교반기 및 온도계 프로브가 구비된 반응 용기에 1.0 당량의 N-아세틸-O-메틸-D,L-세린 (Ⅸ) 및 8 부피의 톨루엔을 첨가하였다. 0.1 당량의 무수 붕산 및 1 당량의 벤질아민을 첨가하였다. 딘-스타크 장치를 이용한 연속적인 물의 제거와 함께 16시간 동안 환류하에서 현탁액을 가열하였다. 반응 종료시, 반응 혼합물은 균질하였다. 1 부피의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 점진적으로 냉각시켰다. 소결 유리 필터에서 진공하에서 여과하였다. 최소량의 물 및 톨루엔으로 헹구었다. 밤새 진공하에서 40℃에서 습윤 고체를 건조시켰다.

2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)를 HPLC에 의해 측정시 99%를 초과하는 화학적 순도와 함께 65%의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼은 라코스아미드의 참조 샘플로 수득된 것과 일치하였다.

4.2.3. 촉매로서의 트리페닐보록신의 이용

딘-스타크 장치, 기계적 교반기 및 온도계 프로브가 구비된 반응 용기에 1.0 당량의 N-아세틸-O-메틸-D,L-세린 (Ⅸ) 및 8 부피의 톨루엔. 0.6 당량의 페닐보론산 (또는 0.2 당량의 상응하는 트리페닐보록신)을 충전시키고, 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 이후, 1 당량의 벤질아민을 2시간에 걸쳐 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 추가 22시간 동안 유지시켰다. 완전한 전환 후, 혼합물을 75℃로 냉각시키고, 3 부피의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 균일한 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 1% w:w의 화합물 (Ⅱ)를 시딩하였다. 상기 온도에서 결정화가 발생하도록 하고, 혼합물을 0℃에서 여과시키고, 갓 제조된 톨루엔/에틸 아세테이트(70:30)의 혼합물로 헹구고, 24시간 동안 진공하에서 건조시켰다.

화합물 (Ⅱ)를 70% 수율 및 94.5%를 초과하는 화학적 순도로 수득하였다.

4.2.4. 디이소프로필카르보디이미드의 이용

15℃에서 10 부피의 디클로로메탄 중의 1.0 당량의 N-아세틸-O-메틸-D,L-세린의 현탁액에 1 부피의 디클로로메탄 중의 1.2 당량의 디이소프로필카르보디이미드 (DIC)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 1,3-디이소프로필우레아를 여과시키고, 20℃ 아래로 온도를 유지시키면서 1.05 당량의 벤질아민을 생성된 여과액에 적가하였다. 완전한 전환 후, 용액을 증발 건조시켜 미정제 물질을 생성시키고, 이후 이를 에틸 아세테이트 중에서 추가 결정화시켰다.

화합물 (Ⅱ)를 78.2%의 수율 및 98.8%를 초과하는 순도로 수득하였다.

Claims

(a) 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드(Ⅱ)의 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드(Ⅰ)과 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드(Ⅲ) 분별(resolution) 단계;
(b) 상기 수득된 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드(Ⅲ)의 라세미화(racemisation) 단계; 및
(c) 생성된 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드(Ⅱ)의 추가 분별 단계를 포함하는, 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드(Ⅰ)의 제조 방법.
제 1항에 있어서, 상기 분별이 키랄 정지상(Chiral Stationary Phase, CSP) 및 이동상을 이용한 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 키랄 크로마토그래피 분리가 다중 컬럼 크로마토그래피(Multiple Column Chromatography, MCC)에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 키랄 정지상(CSP)이 실리카 백본 상에 코팅되거나 고정된 다당류 키랄 선택자(chiral selector)임을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 상기 다당류 키랄 선택자가 셀룰로오스 트리스(4-메틸벤조에이트), 셀룰로오스 트리벤조에이트, 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트), 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트), 셀룰로오스 트리스(4-메틸페닐카르바메이트) 셀룰로오스 트리스 (3,5-디클로로페닐카르바메이트), 아밀로오스 트리스[(S)-α-메틸벤질카르바메이트] 및 셀룰로오스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 2항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이동상이 헵탄, 헥산, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸 t-부틸 에테르 및 이의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 상기 이동상이 에틸 아세테이트 및 메탄올 또는 아세토니트릴의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라세미화가 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드(Ⅲ)와 소듐 메톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔으로부터 선택된 염기 및 강하거나 약한 염기성 음이온 교환 수지를 반응시킴으로써 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 상기 염기가 소듐 메톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 20℃ 내지 80℃의 온도에서 수행되는 방법.
제 8항에 있어서, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란 및 아세토니트릴으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 방법.
제 1항에 있어서, 2-아세트아미도-N-벤질-3- 메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)가,
(ⅰ) 염기 및 벤질아민의 존재하에서 X가 이탈기인 하기 화학식 (Ⅵa)의 화합물과 알킬할로포르미에이트(alkylhaloformiate)를 반응시키는 단계;
(ⅱ) X가 화합물 (Ⅵa)에서 정의된 바와 같은 상기 단계 (ⅰ)로부터 생성된 하기 화학식 (Ⅴ)의 가암모니아분해(ammonolysis)를 수행하는 단계;
(ⅲ) 수득된 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 용매 중에서 아세트산 무수물로 아세틸화시키는 단계; 및
(ⅳ) 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 분리시키는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는 방법:

.
제 12항에 있어서, X가 이틸가이고, R이 C_1-10 알킬인 하기 화학식(Ⅷa)의 화합물이 벤질아민과의 반응 전에 단계 (ⅰ)에서 인 시츄(in situ)로 형성됨을 특징으로 하는 방법:

.
제 12항 또는 제 13항에 있어서, X가 할로겐, 바람직하게는 브롬임을 특징으로 하는 방법.
제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (Ⅵa)가, 10℃보다 낮은 온도에서 메탄올 중에서 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트 (Ⅶa) 또는 2,3-디브로모 메틸 프로피오네이트 (Ⅶb)와 소듐 메톡사이드를 반응시킴으로써 인 시츄로 생성됨을 특징으로 하는 방법.
제 12항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ⅱ)가 메탄올의 존재하에서 과량의 수성 암모니아로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 12항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ⅲ)가 50℃ 내지 70℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
(ⅰ) 알킬클로로포르미에이트 및 이후 벤질아민의 존재하에서 메탄올 중에서 하기 화학식의 2,3-디브로모 에틸 프로피오네이트 (Ⅶa) 또는 2,3-디브로모 메틸 프로피오네이트 (Ⅶb)와 소듐 메톡사이드를 반응시키는 단계;
(ⅱ) 생성된 하기 화학식의 2-브로모-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅴa)와 수성 암모니아를 반응시키는 단계;
(ⅲ) 생성된 하기 화학식의 2-클로로-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅳ)를 용매 중에서 아세트산 무수물로 아세틸화시키는 단계;
(ⅳ) 수득된 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 분리시키는 단계;
(ⅴ) 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)를 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ) 및 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)로 분별시키는 단계;
(ⅵ) 수득된 (S)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅲ)의 라세미화 단계; 및
(ⅶ) 생성된 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)의 추가 분별 단계를 포함하는,
실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅰ)의 제조 방법:

.
제 1항에 있어서, 2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온-아미드 (Ⅱ)가,
(ⅰ) 하기 화학식의 O-메틸-D,L-세린 (X)의 아세틸화 단계;
(ⅱ) 수득된 하기 화학식의 2-아세트아미도-3-메톡시프로피오네이트 (Ⅸ)와 벤질 아민을 반응시키는 단계; 및
(ⅲ) 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 분리시키는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는 방법:

.
제 19항에 있어서, 단계 (ⅰ)이 아세트산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 이소부틸아세테이트, 디클로로메탄, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매 중에서 아세트산 무수물의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 단계 (ⅱ)가 붕산, 페닐보론산, 3,4,5-트리플루오로페닐보론산, 2-(N,N-디이소프로필아미노메틸)페닐보론산 및 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐보론산으로 구성된 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 단계 (ⅱ)가 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택된 용매 중에서 디시클로헥실- (DCC) 또는 디이소프로필카르보디이미드 (DIC)의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 19항, 제 21항 또는 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ⅱ)가 톨루엔, N-메틸피롤리돈 및 이의 혼합물, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르, 디 n-부틸에테르 및 플루오로벤젠으로 구성된 군으로부터 선택된 용매의 환류 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.