JPS6327348B2

JPS6327348B2 -

Info

Publication number: JPS6327348B2
Application number: JP8519879A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Okuya; Giichi Goto; Kenji Kawakita
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-07-04
Filing date: 1979-07-04
Publication date: 1988-06-02
Also published as: JPS5610182A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はＮ−ヒドロキシアミノ酸類の改良製造
法においてその新規製造中間体として有用なα−
２−フリルニトロン類に関する。従来、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸およびその誘導
体の合成法としては、(E)−ベンズアルドキシムを
その異性体の（Ｚ）−ベンズアルドキシムに変換
し、このアルドキシムとα−ハロカルボン酸およ
びその誘導体とからα−フエニルニトロンを合成
し、つづいてこのニトロンをヒドロキシルアミン
塩との交換反応に付すか、または酸加水分解反応
に付し、目的物を得る方法が知られている〔J.
Org.Chem.、32、265（1967）；J.Org.Chem.、41、
2092（1976）〕。この方法は適用範囲が広く、汎用
されている方法ではあるが、下記の欠点をも併せ
有している。すなわち、その第一工程で、吸湿性
に富み不安定な（Ｚ）−ベンズアルドキシムの塩
酸塩および不安定な（Ｚ）−ベンズアルドキシム
を単離しなければならず、またそのため繁雑かつ
微妙な反応操作および反応条件を必要とすること
である〔参考文献 J.Org.Chem.、33、4270
（1968）、Z.Chem.、16、17（1976）〕。この様に本
質的に著しく安定性に欠ける化合物を経由、また
は反応に使用することは、それらの大量の取り扱
いを非常に困難とし、したがつて工業的手段とし
て適しているとはいえない。本発明者らは種々検討を重ねた結果、フルフラ
ールとヒドロキシルアミンとから一工程で容易に
選択的にかつまた高収率で得られる式

【式】の（Ｚ）−フルフルアルドキシムが、安定性に富みかつまた下記一般式（）で示
されるα−ハロカルボン酸誘導体との縮合反応に
より高収率で、下記一般式（）で示される新規
α−２−フリルニトロン類を与え、該縮合反応生
成物をヒドロキシルアミン塩と交換反応させる
か、または酸加水分解反応する方法により目的と
する。下記一般式（）で示されるＮ−ヒドロキ
シアミノ酸類を高収率で製造し得ることを見い出
し、本発明を完成した。すなわち、本発明によれば、一般式（）〔式中、R¹およびR²は同一もしくは異つて水素
原子、低級アルキル基またはアリール基を、R³
は水酸基、アミノ基または低級アルコキシ基を示
す〕で示されるＮ−ヒドロキシアミノ酸類は、
（Ｚ）−フルフルアルドキシムと一般式〔式中、Ｘはハロゲン原子を、R¹、R²およびR³
は前記と同意義〕で示されるα−ハロカルボン酸
誘導体とを縮合反応させて一般式〔式中、R¹、R²およびR³は前記と同意義〕で示
される新規α−２−フリルニトロン類を製造し、
ついでこの化合物をヒドロキシルアミン塩と交換
反応させるか、または酸加水分解することにより
製造することが出来る。上記一般式（）、（）および（）に関し、
R¹およびR²で示される低級アルキル基としては、
直鎖もしくは分枝のいずれでもよい炭素数１〜４
個のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等）があげられ、またアリール
基としてはフエニル基があげられる。またR³で
示される低級アルコキシ基としては、直鎖もしく
は分枝のいずれでもよい炭素数１〜４個のアルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブト
キシ、tert−ブトキシ等）があげられる。さらに
一般式（）に関し、Ｘで示されるハロゲン原子
としては、塩素、臭素、よう素原子があげられ
る。本発明において、原料化合物（Ｚ）−フルフル
アルドキシムと（）との反応は適当な溶媒中、
脱酸剤の存在下に実施するのが好ましい。脱酸剤
としては、例えばアルカリ金属アルコキシド
（例、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
等）、第３級アミン（例、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン等）、水素化アルカリ
金属（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）な
どがあげられ、これらを好適に使用することが出
来る。反応は冷却下乃至加温下に好適に進行す
る。反応溶媒としては、例えばアルコール（例、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
iso−プロパノール等）、ジメチルホルムアミド、
ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ンなど本反応を妨げないものであればいずれも好
適に使用することが出来る。かくして生成した化合物（）は文献未載の新
規化合物であり、単離精製してまた単離精製せず
次工程の反応に供することが出来る。すなわち、
化合物（）の酸加水分解反応は、例えば鉱酸
（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）、有機酸（例、
ぎ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸等）などの存在下に実施することによ
り、R³が水酸基の化合物（）を得るものであ
る。本反応は室温乃至加熱下に好適に進行する。
また反応溶媒としては水、アルコール（例、メタ
ノール、エタノール等）、有機酸（例、ぎ酸、酢
酸等）などまたはそれらの２種以上の混合物を適
宜使用することが出来る。また化合物（）とヒ
ドロキシルアミン塩との交換反応は、冷却下乃至
加温下に、好ましくは室温にて好適に進行する。
反応溶媒としては水、アルコール（例、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等）、ジメチルホ
ルムアミドなどまたはそれらの２種以上の混合物
を適宜使用することが出来る。本工程に使用され
るヒドロキシルアミン塩としては鉱酸塩（例、塩
酸塩、硫酸塩等）、スルホン酸塩（例、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等）など
があげられ、これらの塩の中で一塩基酸塩を使用
した場合には、化合物（）の塩と共に（Ｚ）−
フルフルアルドキシムが生成し、該アルドキシム
は高収率で単離回収され、再び本発明の工程に再
利用することが出来るという工業的利点を有して
いる。かくして生成した目的とする化合物（）また
はその塩は、自体公知の処理手段（例、ろ別、濃
縮、抽出、再結晶、クロマトグラフイー、PHの調
整等）を適当に使用することにより容易に単離、
精製することができる。化合物（）の塩として
は反応に使用したヒドロキシルアミン塩に対応す
る酸付加塩やカルボキシル基部分におけるアルカ
リ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）など
があげられる。以上に述べてきた本発明方法によつて製造され
るＮ−ヒドロキシアミノ酸類は、抗生物質、ベン
ゾジアゼピン類、エミマイシン等の製造中間体と
して有用な化合物である〔Biochemistry、
Vol.1、No.２、340（1962）；Ｊ、Hetero−cyclic
Chem.、４、647（1967）；参考例２〕。本発明方法により得られた中間体は安定であ
り、これを経由すると、工業的に有利にかつ高収
率でＮ−ヒドロキシアミノ酸類を製造することが
できる。以下に本発明を参考例、実施例などによりさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに
限定されるものではない。参考例１フルフラール（96.1ｇ）とヒドロキシルアミン
塩酸塩（69ｇ）の水溶液（250ml）に氷冷下、か
き混ぜながら水酸化ナトリウム（40ｇ）の水溶液
（150ml）を２時間で滴下する。滴下終了後反応液
をさらに１時間かき混ぜる。析出した結晶をろ取
し、冷水（300ml）で洗う。本結晶を五酸化リン
上で乾燥すると無色針状の（Ｚ）−フルフルアル
ドキシム（101ｇ、91％）が得られる。下記のニ
トロン類の合成には本品を用いた。融点89〜91℃（エーテル−ヘキサンから再結晶）
（文献値融点89℃、91〜92℃）実施例１金属ナトリウム（4.6ｇ）とメタノール（100
ml）とから調製したアルコラート溶液に（Ｚ）−
フルフルアルドキシム（12ｇ）とクロル酢酸
（9.5ｇ）を加え、３時間加熱還流する。放冷後10
％塩酸−メタノール溶液で反応液をPH４に調整す
る。反応液を50℃に加熱し、析出した塩化ナトリ
ウムをろ去する。ろ液を冷却すると無色針状のα
−（２−フリル）−Ｎ−カルボキシメチルニトロン
（10.8ｇ、64％）が得られる。融点177〜180℃ 元素分析値 C₇E₇NO₄ 計算値Ｃ 49.71；Ｈ 4.17；Ｎ 8.28 実測値Ｃ 49.93；Ｈ 4.29；Ｎ 8.04 IR ν^KBr _naxcm^-1：1715、1630. PMR δ^CDCl3 _ppn：8.05（1H）、4.73（2H）、7.58（1H）
、
6.63（1H）、7.78（1H）、10.7（1H）．実施例２金属ナトリウム（0.7ｇ）とエタノール（30ml）
とから調製したアルコラート溶液に（Ｚ）フルフ
ルアルドキシム（3.4ｇ）、α−ブロモフエニル酢
酸エチルエステル（7.2ｇ）を加え、２時間40℃
でかき混ぜる。放冷後溶媒を減圧下に留去し、残
留物をジクロルメタンで抽出する。ジクロルメタ
ンを水洗し、芒硝で乾燥後、留去すると粗結晶が
得られる。エーテルから再結晶すると無色針状の
α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル（フ
エニル）メチルニトロン（6.1ｇ、74％）が得ら
れる。融点95〜96℃ 元素分析値 C₁₅H₁₅NO₄ 計算値Ｃ 65.92；Ｈ 5.53；Ｎ 5.13 実測値Ｃ 65.92；Ｈ 5.45；Ｎ 5.18 IR ν^KBr _naxcm^-1：1740、1595 PMR δ^CDCl3 _ppn：7.78（1H）、7.47（5H）、7.42（1H）
、
7.32（1H）、6.50（1H）、5.74（1H）、4.28（2H）、
1.27（3H）．実施例３金属ナトリウム（11.5ｇ）とメタノール（300
ml）とから調製したアルコラート溶液に（Ｚ）−
フルフルアルドキシム（67ｇ）、クロル酢酸アミ
ド（47ｇ）を加え、40℃で２時間かき混ぜる。反
応終了後溶液を55〜60℃に加温し、析出する塩化
ナトリウムをろ去する。減圧下にろ液を約100ml
にまで濃縮し、放冷後析出する結晶をろ取すると
無色針状のα−（２−フリル）−Ｎ−カルバモイル
メチルニトロン（71.4ｇ、85％）が得られる。融点174〜175℃（メタノールから再結晶）元素分析値 C₇H₈N₂O₃ 計算値Ｃ 50.00；Ｈ 4.80；Ｎ 16.66 実測値Ｃ 49.60；Ｈ 4.56；Ｎ 16.46 IR ν^KBr _naxcm^-1：1705、1695、1620 PMR δ^CDCl3 _ppn：8.00（1H）、7.78（1H）、7.57（1H）
、
7.32（2H）、6.60（1H）、4.57（2H）．実施例４実施例２と同様にして下記化合物が得られる。
α−（２−フリル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチ
ルニトロン：収率77％、融点81℃ 元素分析値 C₈H₉NO₄ 計算値Ｃ 52.46；Ｈ 4.95；Ｎ 7.65 実測値Ｃ 52.55；Ｈ 4.76；Ｎ 7.71 IR ν^KBr _naxcm^-1：1740、1605 PMR δ^CDCl3 _ppn：7.77（1H）、7.60（1H）、7.47（1H）
、
6.52（1H）、4.67（2H）、3.79（3H） α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（メチル）メチルニトロン：収率87％、融点111〜
112℃ 元素分析値 C₁₀H₁₃NO₄ 計算値Ｃ 56.86；Ｈ 6.20；Ｎ 6.63 実測値Ｃ 56.84；Ｈ 6.14；Ｎ 6.60 IR ν^KBr _naxcm^-1：1740、1595 PMR δ^CDCl3 _ppn：7.77（1H）、7.63（1H）、7.47（1H）
、
6.52（1H）、4.70（1H）、4.23（2H）、1.25（3H）、
1.71（3H） α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（ジメチル）メチルニトロン：収率89％、融点59
℃ 元素分析値 C₁₁H₁₅NO₄ 計算値Ｃ 58.65；Ｈ 6.71；Ｎ 6.22 実測値Ｃ 58.74；Ｈ 6.75；Ｎ 6.37 IR ν^KBr _naxcm^-1：1735、1590 PMR δ^CDCl3 _ppn：7.75（1H）、7.67（1H）、7.47（1H）
、
6.52（1H）、4.23（2H）、1.78（6H）、1.26（3H） α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（エチル）メチルニトロン：収率77％、融点72℃ 元素分析値 C₁₁H₁₅NO₄ 計算値Ｃ 58.65；Ｈ 6.71；Ｎ 6.22 実測値Ｃ 58.77；Ｈ 6.79；Ｎ 6.28 IR ν^KBr _naxcm^-1：1735、1595 PMR δ^CDCl3 _ppn：7.82（1H）、7.67（1H）、7.50（1H）
、
6.54（1H）、4.45（1H）、2.6〜1.9（2H）、1.27
（3H）、1.00（3H）使用例１ α−（２−フリル）−Ｎ−メトキシカルボニルメ
チルニトロン（1.83ｇ）のメタノール溶液（50
ml）にヒドロキシルアミン塩酸塩（0.69ｇ）を加
え、室温で４時間かき混ぜる。溶媒を減圧下に留
去し、残留物にエーテルを加え３回（各30ml）よ
く洗い、反応により生成した（Ｚ）−フルフルア
ルドキシムを除去する。残留物を減圧下に乾燥
後、エーテルを加えると結晶化する。エーテル−
メタノール（100：１）から再結すると無色針状
のＮ−ヒドロキシグリシンメチルエステル塩酸塩
（1.34ｇ、95％）が得られる。融点90〜91℃ 元素分析値 C₃H₈ClNO₃ 計算値Ｃ 25.45；Ｈ 5.70；Ｎ 9.90 実測値Ｃ 25.46；Ｈ 5.90；Ｎ 9.93 IR ν^KBr _naxcm^-1：3400〜3100、1740 PMR δ^DMSO-d6 _ppn：7.1〜6.7（2H）、3.83（3H）、3.76
（2H）使用例２ α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（フエニル）メチルニトロン（2.73ｇ）のメタノ
ール溶液（30ml）にヒドロキシルアミン塩酸塩
（0.69ｇ）を加え、室温で４時間かき混ぜる。溶
媒を減圧下に留去し、残留物にエーテルを加え３
回（各30ml）洗い粗結晶をろ取、メタノールから
再結晶すると無色針状のＮ−ヒドロキシフエニル
グリシンエチルエステル塩酸塩（2.18ｇ、94％）
が得られる。融点135〜137℃ 元素分析値 C₁₀H₁₄ClNO₃ 計算値Ｃ 51.84；Ｈ 6.09；Ｎ 6.05 実測値Ｃ 51.76；Ｈ 6.11；Ｎ 6.21 IR ν^KBr _naxcm^-1：3500〜3100、1740 PMR δ^DMSO-d6 _ppn：10.4（2H）、7.47（5H）、5.28
（1H）、4.20（2H）、1.16（3H）使用例３ α−（２−フリル）−Ｎ−カルバモイルメチルニ
トロン（84ｇ）のメタノール溶液（300ml）にヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（35ｇ）を加え、室温で
30分間かき混ぜる。溶媒を減圧下に留去し、残留
物にエーテル（300ml）を加え、析出する結晶を
ろ取する。五酸化リン上で乾燥すると無色柱状の
Ｎ−ヒドロキシグリシンアミド塩酸塩（63ｇ、99
％）が得られる。融点138〜140℃ 元素分析値 C₂H₇ClN₂O₂ 計算値Ｃ 18.98；Ｈ 5.58；Ｎ 22.14 実測値Ｃ 18.99；Ｈ 5.47；Ｎ 22.11 IR ν^KBr _naxcm^-1：3350、3200、1690、1680. PMR δ^DMSO-d6 _ppn：11.5〜10.6（2H）、8.02（1H）、
7.50（1H）、3.86（2H）．上記エーテルろ液を減圧下に濃縮すると（Ｚ）
−フルフルアルドキシム（53ｇ）が得られる。使用例４ α−（２−フリル）−Ｎ−カルバモイルメチルニ
トロン（84ｇ）の水溶液（200ml）にヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（35ｇ）を加え、室温で１時間か
き混ぜ、反応液を５℃に冷却さらに30分間かき混
ぜる。析出した（Ｚ）−フルフルアルドキシム
（51ｇ）の結晶をろ去、ろ液を減圧下に濃縮、析
出する結晶をろ取する。五酸化リン上で乾燥する
とＮ−ヒドロキシグリシンアミド塩酸塩（62.5
ｇ、98％）が得られる。融点138〜140℃ 使用例５ α−（２−フリル）−Ｎ−カルボキシメチルニト
ロン（1.69ｇ）を濃塩酸（７ml）に加え、80〜90
℃に５分間加熱する。反応液を減圧下に濃縮する
と淡黄色の油状物が得られる。この油状物を水
（１ml）に溶解、濃アンモニア水でPH5.5〜6.0に
調整、エタノール（１ml）を加える。析出した結
晶をろ取、エタノールから再結晶すると無色針状
のＮ−ヒドロキシグリシン（0.66ｇ、72％）が得
られる。融点138〜139℃（文献値139℃）元素分析値 C₂H₅NO₃ 計算値Ｃ 26.38；Ｈ 5.53；Ｎ 15.38 実測値Ｃ 26.41；Ｈ 5.49；Ｎ 15.27 使用例６使用例１と同様にして下記化合物が得られる。
Ｎ−ヒドロキシアラニンエチルエステル塩酸塩：
収率93％、融点油状元素分析値 C₅H₁₂ClNO₃ 計算値Ｃ 35.41；Ｈ 7.13；Ｎ 8.26 実測値Ｃ 35.49；Ｈ 7.21；Ｎ 8.13 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−イソ酪酸エチルエ
ステル塩酸塩：収率89％、融点88〜89℃ 元素分析値 C₆H₁₄ClNO₃ 計算値Ｃ 39.24；Ｈ 7.69；Ｎ 7.63 実測値Ｃ 39.15；Ｈ 7.79；Ｎ 7.70 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−酪酸エチルエステ
ル塩酸塩：収率88％、融点61〜62℃ 元素分析値 C₆H₁₄ClNO₃ 計算値Ｃ 39.24；Ｈ 7.69；Ｎ 7.63 実測値Ｃ 39.29；Ｈ 7.73；Ｎ 7.86 使用例７使用例５と同様にして下記化合物が得られる。
Ｎ−ヒドロキシアラニン：収率56％、融点147℃
（文献値146〜147℃）元素分析値 C₃H₇NO₃ 計算値Ｃ 34.28；Ｈ 6.71；Ｎ 13.33 実測値Ｃ 34.47；Ｈ 6.67；Ｎ 13.28 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−イソ酪酸：収率66
％、融点136〜138℃ 元素分析値 C₄H₉NO₃ 計算値Ｃ 40.33；Ｈ 7.62；Ｎ 11.76 実測値Ｃ 40.27；Ｈ 7.71；Ｎ 11.79 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−酪酸：収率52％、
融点126〜129℃ 元素分析値 C₄H₉NO₃ 計算値Ｃ 40.33；Ｈ 7.62；Ｎ 11.76 実測値Ｃ 40.50；Ｈ 7.81；Ｎ 11.77 Ｎ−ヒドロキシフエニルグリシン：収率39％、
融点131〜132℃（文献値133℃）元素分析値 C₈H₉NO₃ 計算値Ｃ 57.48；Ｈ 5.43；Ｎ 8.38 実測値Ｃ 57.49；Ｈ 5.52；Ｎ 8.22 参考例２窒素気流中、０℃でかき混ぜながらＮ−ヒドロ
キシグリシンアミド塩酸塩（5.6ｇ）の水溶液
（400ml）に20％グリオキザール（17.6ml）を加え
る。ついで5.5N水酸化ナトリウム（20ml）を加
え、さらに15分間かき混ぜる。反応液に1N塩酸
（50ml）を加え、ただちに活性炭カラム（3.5cm×
28cm）に吸着させる。脱イオン水（90ml）で洗
い、混液（メタノール：水：28％アンモニア水＝
25：24：１）で溶出、分画する。薄層クロマトグ
ラフイー（メルク社製 DC−Fertigplatten
Kiselgel 60F−254、展開溶媒：酢酸エチル：メ
タノール＝２：１）でRf0.3にスポツトを示す分
画を集め、減圧下に40℃以下で溶媒を留去する。
残留物にエタノールを加え、固型物を砕き、ろ
取、乾燥すると淡褐色粉末のエミマイシン（4.48
ｇ、91％）が得られる。融点245℃（分解）（水から再結晶）元素分析値 C₄H₄N₂O₂ 計算値Ｃ 42.86；Ｈ 3.60；Ｎ 24.99 実測値Ｃ 42.86；Ｈ 3.53；Ｎ 24.89

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹およびR²は同一もしくは異つて水素
原子、低級アルキル基またはアリール基を、R³
は水酸基、アミノ基または低級アルコキシ基を示
す］で表わされる化合物。２一般式［式中、Ｘはハロゲン原子を、R¹およびR²は同
一もしくは異つて水素原子、低級アルキル基また
はアリール基を、R³は水酸基、アミノ基または
低級アルコキシ基を示す］で表わされる化合物を
（Ｚ）−フルフルアルドキシムと反応させることを
特徴とする一般式［式中、R¹、R²およびR³は上記と同意義］で表
わされる化合物の製造法。