PL239892B1 - Sposób wytwarzania diastereomerycznie czystego p-toluenosulfinianu O-(1R,2S,5R)-mentylowego o absolutnej konfiguracji (S) - Google Patents

Description

PL 239 892 Β1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych, diasteromerycznie czystych p-toluenosulfinianów pochodnych enancjomerów mentolu o wzorach 1a i 1b

(1R,2S,5R)-(-)-Mentol (1S,2R,5S)-(+)-Mentol

Wzór la

Wzór Ib

W literaturze chemicznej ostatnich lat znaleźć można rosnącą bardzo szybko liczbę przykładów wskazujących, że właściwości aplikacyjne jednego z enancjomerów lub wybranego określonego diasteroizomeru, są znacznie korzystniejsze od wykazywanych przez mieszaninę racemiczną lub czyste stereoizomery o przeciwnych konfiguracjach [1a-c]. Ponadto tego typu związki odgrywają bardzo istotną rolę w syntezie asymetrycznej jako tzw. chiralne substancje pomocnicze. Dlatego poszukiwania nowych procedur syntezy takich chiralnych pochodnych organicznych są przedmiotem szeroko zakrojonych badań w licznych zespołach akademickich, jak i pracujących na rzecz przemysłu chemicznego, a w szczególności farmaceutycznego. Badania w tym zakresie stanowią jeden z najistotniejszych problemów, jakie aktualnie stają przed syntezą organiczną. Wyizolowany po raz pierwszy w roku 1925 [2] lewoskrętny diasteroizomer p-toluenosulfinianu O-(1R,2S,5R)-mentylowego (Wzór 2a) jest, w grupie połączeń sulfinylowych, najczęściej wykorzystywanym modelem związku ze stereogenicznym atomem siarki [3a-c].

Me

Me (-)-Ss,1R,2S,5R

Wzór 2a

Jego szczególna rola w badaniach nad stereochemicznymi aspektami przemian tej grupy związków siarkoorganicznych datuje się od roku 1962, kiedy został po raz pierwszy wykorzystany jako substrat w syntezie prawoskrętnego enancjomeru sulfotlenku etylowo p-tolilowego [4]. Od tej chwili rozpoczyna się jego bardzo szerokie zastosowanie jako prekursora licznej grupy optycznie czynnych (w większości przypadków enancjomerycznie czystych) niesymetrycznych sulfotlenów p-tolilowo alkilowych, p-tolilowo arylowych, p-tolilowo alkilowych ze sfunkcjonalizowaną grupą alkilową, optycznie czynnych p-toluenosulfinamidów oraz optycznie czynnych N-alkilideno-p-toluenosulfinimin. Wszystkie wymienione optycznie czynne pochodne sulfinylowe są wykorzystywane z kolei jako induktory chiralności w syntezie asymetrycznej, w szczególności w syntezach obdarzonych aktywnością biologiczną produktów naturalnych i związków syntetycznych ze stereogenicznym atomem węgla, takich jak (-)-Sedamine [5], (+)-R-Carnegine [6], (+)-Hirsutene [7], (+)-a-cuparenone [8], (-)-(R)-dysidazirine [9], (+)-sedridine [10] i (-)-indozilidine [11],

PL 239 892 Β1

Wykorzystywane do tej pory procedury syntezy diastereomerycznie czystego, lewoskrętnego diasteroizomeru (-)-(S)-p-toluenosulfinianu O-(1R,2S,5R)-mentylowego (Wzór 2a), które można również wykorzystać do syntezy enancjomerycznego estru sulfinowego (Wzór 3a) pochodnego (1S,2R,5S)-mentolu) (Wzór 1 b), oparte są na modyfikacji oryginalnej procedury z roku 1925.

Wzór 3a

Procedura oryginalna i jej modyfikacje oparte są na prowadzonej w rozpuszczalnikach organicznych (najczęściej w eterze dietylowym) reakcji kondensacji chlorku p-toluenosulfinylowego (Wzór 4) z (1R,2S,5R)-mentolem (Wzór 1 a) w obecności zasad B, np. trójetyloaminy bądź pirydyny, wiążących wydzielający się w reakcji chlorowodór. (Schemat 1)

O

Me

Wzór 4

° HO„, ,„Me • I 1 / ’ACI + Λ L j 1 rozpuszczalnik \ Me (-)-1 R,2S,5R Wzór 4 Wzór la

Me ' WZÓr 2& / Me (-)-Ss,1 R,2S,5R + B x HCI \ Me * * WZÓr 2b Me (+)-Rs,1R,2S,5R

Schemat 1

PL 239 892 Β1

We wszystkich procedurach, na etapie izolowania wytworzonego estru sulfinowego konieczne jest usuwanie powstającego chlorowodorku wykorzystywanej aminy. Najistotniejszym ograniczeniem tych procedur jest fakt, że powstający produkt jest mieszaniną diastereoizomerów, z której wyizolowanie czystych diastereizomerów wymaga dodatkowych krystalizacji surowego produktu reakcji lub jego epimeryzacji połączonej z wykrystalizowaniem trudniej rozpuszczalnego lewoskrętnego diastereoizomeru p-toluenosulfinianu O-(1R,2S,5R)-mentylu (Wzór 2a).

W wyniku przeprowadzonych badań nieoczekiwanie okazało się, że procedurę tą można zdecydowanie uprościć.

Sposób wytwarzania optycznie czynnego, lewoskrętnego diastereoizomeru p-toluenosulfinianu O-(1R,2S,5R)-mentylu o wzorze 2a i absolutnej konfiguracji (S) na stereogenicznym atomie siarki sulfinylowej, na drodze reakcji racemicznego chlorku p-toluenosulfinylowego o wzorze 4 z enancjomerycznie czystym (1R,2S,5R)-mentolem o wzorze 1a, według wynalazku polega na tym, że do racemicznego chlorku p-toluenosulfinylowego o wzorze 4 dodaje się równoważnik molowy enancjomerycznie czystego lewoskrętnego enancjomeru mentolu o wzorze 1a, po czym otrzymaną zawiesinę miesza się do rozpuszczenia mentolu w chlorku p-toluenosulfinylowym (Schemat 2).

O II

Me

Wzór 4 Wzór la

+ HCI

Schemat 2

W celu absorbowania wydzielającego się chlorowodoru naczynie reakcyjne zaopatruje się w balon. Otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej na 14 dni, okazjonalnie wstrząsając energicznie mieszaninę reakcyjną. Po tym czasie, po usunięciu zaabsorbowanego chlorowodoru poprzez utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej przez kilka godzin pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się z prawie ilościową wydajnością, bezbarwne kryształy, diastereomerycznie czystego, lewoskrętnego (-)-(S)-p-toluenosulfinianu O-(1 R,2S,5R)-mentylowego o wzorze 2a. Jego strukturę potwierdzono za pomocą metod spektroskopowych i poprzez określenie wartości skręcalności właściwej oraz oznaczenie temperatury topnienia. Powtórzenie powyższej procedury przy wykorzystaniu prawoskrętnego enancjomeru (1S,2R,5S)-mentolu o wzorze 1b dostarcza z prawie ilościową wydajnością diastereomerycznie czystego, prawoskrętnego (+)-(R) p-toluenosulfinianu O-(1S,2R,5S)-mentylowego o wzorze 3a również w formie bezbarwnych kryształów.

Przedmiot wynalazku ilustruje poniższy przykład.

Przykład 1

W kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w balon zdolny do absorpcji wydzielającego się gazu umieszczono (-)-(1 S,2R,5S)-mentol (wzór 1 a) (5.8 g 04 mol) i chlorek p-toluenosulfinylowy (wzór 4) (6.5 g, 0.04 mol). Otrzymaną zawiesinę mieszano do całkowitego rozpuszczenia mentolu i następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej na 14 dni, okazjonalnie wstrząsając zawartością kolby. Po tym czasie usunięto pozostałości zaabsorbowanego chlorowodoru poprzez utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej przez kilka godzin pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwne kryształy diastereomerycznie czystego, (-)-(S)-p-toluenosulfinianu O-(1 R,2S,5R)-mentylowego o wzorze 2a (11.82 g, 99.0%). Charakteryzują go następujące dane analityczno-spektroskopowe:

[a]s89 = - 200.2 (c = 1.46, aceton), tt = 99°C ¹H NMR (500 MHz, CDCh): 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CHarom), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CHarom), 4.15-4.05 (m, 1H, CHO), 2.38 (s, 3H, CH₃Ph), 2.35-2.20 (m, 1H, CH₂), 2.18-2.07 (m, 1H, CH₂), 1.76-1.57 (m, 2H, CH₂), 1.54-1.40 (m, 1H, CH₂), 1.39-1.27 (m, 1H, CH), 1.27-1.12 (m, 1H, CH), 1.08-0.90 (m, 1H, CH), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH₃), 0.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃), 0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH

Claims (2)

PL 239 892 B1 13C NMR (500 MHz, CDCI3): 143.1 (Carom), 142.4 (Carom), 129.6 (Carom), 125.0 (Carom), 80.1 (CO), 47.9, 43.0, 34.0, 31.8, 25.2, 23.1,22.1, 21.6, 20.9, 15.5. W analogiczny sposób otrzymano, wykorzystując prawoskrętny enancjomer (1S,2R,5S)-mentolu o wzorze 1b, (+)-(R) p-toluenosulfinian O-(1S,2R,5S)-mentylowy o wzorze 3a. Charakteryzują go następujące dane analityczno-spektroskopowe: [α]589 = +201.0 (c = 1.46, aceton), tt = 92°C. Dane spektralne widm 1H NMR i 13C NMR identyczne jak dla związku o wzorze 2a. Literatura [1a] A. N. Collins, G. N. Sheldrake, J. Crosby, Edytorzy, Chirality in Industry, Wiley & Sons, New York, (1997); [1b] R. E. Gowley, J. Aube, Principle of Asymmetric Synthesis, Pergamon, Oxford, (1996); [1c] J. Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, VCH, (1996) [2] H. Phillips J. Chem. Soc. J. Chem. Soc., 1925, 127, 2552.) [3a ] J. Drabowicz, P. Kiełbasiński, D. Krasowska, M. Mikołajczyk, Organosulfur Chemistry in Asymmetric Synthesis, Eds. T. Toru, C. Bolm, Wiley-VCH-Verlag, Weinheim, 31-54 (2008); [3b ] J. Drabowicz, D. Krasowska, A. Zając, Speciality Chemicals Magazine, November, 34-37 (2007). [3c ] M. Mikołajczyk, J. Drabowicz, P. Kiełbasiński, Chiral Sulfur Reagents. Application in Asymmetric and Stereoselective Synthesis, CRC Press: Boca Raton, New York (1997). [4] K. K. Andersen, Tetrahedron Lett., 93 (1962). [5] S. G. Pyne, B. Dikic, J. Chem. Soc., Chem. Commun.1989, 826. [6] S. G. Pyne, P. Bloem, S. L. Chapman, C. E. Dixon, R. Griffith J. Org. Chem. 1990, 55, 1086. [7] D. H. Hua, G. Sinai- Zengde, S. Vankateraman, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4088. [8] G. H. Posner, T. P Kogan, M. Hulce, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 383. [9] F. A. Davis, G. V. Reddy, H. Liu J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 3651. [10] F. A. Davis, K. R. Prasad, Nolt, B., Y. Wu Org. Lett. 2003, 5, 923. [11] F. A. Davis, K. R. Yang, B. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 8398. Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania diastereomerycznie czystego p-toluenosulfinianu O-(1R,2S,5R)-mentylowego o absolutnej konfiguracji (S), znamienny tym, że roztwór racemicznego chlorku p-toluenosulfinylowego i enancjomerycznie czystego (1R,2S,5R)-mentolu pozostawia się w temperaturze pokojowej na 14 dni, po czym utworzony diastereomerycznie czysty, lewoskrętny (-)-(S)-p-toluenosulfinian O-(1R,2S,5R)-mentylowy izoluje się usuwając jedynie wydzielony w reakcji chlorowodór.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że enancjomer (1R,2S,5R)-mentolu stosuje się w takiej ilości, aby stosunek molowy do chlorku p-toluenosulfinylowego był równy co najmniej 1:1.