KR100890875B1

KR100890875B1 - 가바펜틴 또는 이의 동족체와 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 진통제로서의 이의 용도

Info

Publication number: KR100890875B1
Application number: KR1020047003189A
Authority: KR
Inventors: 살바티파트리차; 베네로니오리에따; 마로베르토; 프리엘로루게로; 베나티루카
Original assignee: 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이.
Priority date: 2001-09-03
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2009-03-31
Also published as: DK1423168T3; IL160523A0; PT1423168E; EP1423168A2; AU2002333374A2; JP2005504782A; NO331298B1; CN1556720A; NZ531586A; DE60209152T2; WO2003020273A3; KR20040034686A; NO20040907L; CN1274306C; ES2253579T3; CA2459470C; SI1423168T1; JP4350508B2; US8084447B2; RU2295337C2

Abstract

본 발명은 가바펜틴 또는 이들의 동족체(프리가발린 또는 티아가빈)와 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 진통제로서의 용도에 관한 것이다. 동시에 발생하는 부작용의 증가 없이 각각의 진통 활성에 의한 상승 효과가 발현되었다.

진통제, 가바펜틴, α-아미노아미드

Description

가바펜틴 또는 이의 동족체와 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 진통제로서의 이의 용도{Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an α-aminoamide and its analgesic use}

본 발명은 가바펜틴(gabapentin) 또는 이들의 동족체와 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 진통제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 통증의 치료에 유용한 가바펜틴 또는 프리가발린(pregabalin) 또는 티아가빈(tiagabine) 및 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

통상적으로 통증은, 통증의 역치(threshold)를 증가시킴으로써 통각을 경감시키는 작용을 하는 진통제를 투여하고/하거나 이의 감각을 변형시킴으로써 완화된다.

비록 다수의 통증 증후군이 입수할 수 있는 치료법에 의해 치료되지만, 말초 신경 손상에 따른 만성 신경병증 통증 증후군은 두 가지 주요 진통제, 오피오이드(opioid)와 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)에 대해 상당히 감소된 감수성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

치료의 또 다른 형태를 연구하는 과정에서, 항경련제가 가능한 약리학적 제제임이 알려졌다[참조: McQuay et al., "Anticonvulsant drug for the management of pain: a systematic review", Br. Med. J., 311:1047, 1995].

신경병증 통증의 치료에 사용되는 신규한 항간질제(AED: antiepileptic drug) 중에서, 가바펜틴(GBP)으로도 공지된 1-(아미노메틸)사이클로헥산아세트산 및 γ-아미노부티르산(GABA)과 구조적으로 관련된 아미노산이, 프리가발린[참조: Tremont et al., "Anticonvulsant drug for neuropathic pain syndroms: Mechanisms of action and place in therapy.", Drugs, 60 (5): 1029-52, 2000] 및 티아가빈[참조: Field et al., "Evaluation of Gabapentin and S-(+)-3-Isobutylgaba in a rat model of postoperative pain", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 282 (3): 1242-4, 1997]과 같은 이의 구조적 동족체와 함께, 사용 빈도 및 사용 범위에서 중요한 위치를 차지한다.

GBP가 각종 동물의 통증 모델에 대해 활성임이 보고되는데, 여기서 GBP는 포르말린에 의해 유발된 통각의 더딘 강직 상태(late tonic phase)를 차단하고, 좌골 신경의 부분 결찰에 의해 유발된 신경병증을 동반한 래트(rat)의 이질통(allodynia)을 전환시키며[참조: Pan et al., "Gabapentin suppresses ectopic nerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rat", J. Pharmacol. Exp. Ther.: 288 (3): 1026-30, 1999], 임상적으로, GBP는 신경병증 통증, 당뇨병성 신경병증 및 대상포진 후 신경통(postherpetic neuralgia)을 완화시킨다[참조: Rosner et al., "Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states", Clin. J. Pain; 12(1): 56-8, 1996].

그러나, GBP는 환자에게 있어서 운동실조증(ataxia), 호흡곤란(dyspnea), 메스꺼움(nausea) 및 진정 작용(sedation)과 같은, GBP의 투여를 제한하는 일련의 부작용을 초래한다[참조: FDA approved labelling text, NDA 21- 216, NDA 20-235/S- 015, NDA 20-882/S-002, NDA 21-129/S-005; Rowbotham et al., "Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized controlled trial", JAMA 280 (21): 1831-1836, 1998; Backonja et al., "Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. A randomized controlled trial", JAMA 280 (21): 1837-1842, 1998].

당해 분야에서, 공지된 부작용을 제한하면서도 GBP 또는 이의 동족체들이 이들의 진통 특성을 유지하거나 특성을 더욱 강화시키면서 저하된 투여량으로 사용될 수 있는, GBP 또는 이의 동족체들 중의 하나와 상이하고/상이하거나 이들에 대해 보완적인 작용을 수행하는 통각억제 메커니즘을 동반한 다른 화합물의 개발이 요구된다.

비록 GBP가 구조적인 GABA 동족체로서 개발되었지만, 당해 물질은 직접적으로 "GABA성" 작용을 나타내지 않을 뿐만 아니라, GABA 섭취 또는 대사에 영향을 미치지도 않는다. GBP의 통각과민 방지 효과(antihyperalgesic effect)를 설명하기 위해, 예비 검증은 α/2-δ서브유닛(subunit)과의 상호작용에 의한 전압 의존적인 Ca⁺⁺ 채널에서의 GBP의 가능한 효과를 교시한다. 당해 실험 검증은 통증의 병태생리학(pathophysiology)에서의 Ca⁺⁺ 채널의 연관성을 뒷받침한다. 따라서, 이들 채널에서의 GBP의 작용은, GBP의 통각억제 효과에 현저하게 기여할 수 있다.

가바펜틴과 같은 항경련성 약제는 N-메틸-디-아스파테이트(NMDA) 수용체용 비독성 차단제와 배합된다. 이러한 조성물들은 신경병증 통증의 치료에 유용한 것으로 기재된다. 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 98/07447호에는 가바펜틴, 라모트리진(lamotrigine), 발프론산(valproic acid), 토피라메이트(topiramate), 파보티딘(famotidine), 페노바르비탈(phenobarbital), 디페닐하이단토인(diphenylhydantoin), 페니토인(phenytoin), 메페니토인(mephenytoin), 에토토인(ethotoin), 메포바르비탈(mephobarbital), 프리미돈(primidone), 카바마제핀(carbamazepine), 에토숙시미드(ethosuximide), 메트숙시미드(methsuximide), 펜숙시미드(phensuximide), 트리메타디온(trimethadione), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 페나세미드(phenacemide), 아세타졸아미드(acetazolamide), 프로가비드(progabide), 클로나제팜(clonazepam), 디발프로엑스나트륨(divalproex sodium), 황산마그네슘 주사액, 메타아비탈(metharbital), 파라메테디온(paramethedione), 페니토인나트륨(phenytoin sodium), 발프론산나트륨(valproate sodium), 클로바잠(clobazam), 설티암(sulthiame), 디란틴(dilantin), 디페닐란(diphenylan) 또는 L-5-하이드록시트리토판(L-5-hydroxytrytophan)을 포함하는 항경련성 약제의 양을 완화시키는 신경병증 통증과, NMDA 수용체용 비독성 차단제의 양을 증가시키는 항경련제의 배합에 대해 기재되어 있다. 그러나 당해 문헌은 기재된 조성물의 어떠한 상승 효과도 제시하지 못한다.

NSAID 또는 마약성 진통제와 배합된 항경련성 약제 또한 통증의 치료에 유용한 것으로 기재된다. 국제 공개공보 제WO 99/12537호에는 NSAID 나프록센(naproxen)이나 마약성 진통제와 배합된 항경련성 화합물 가바펜틴 또는 프리가발린의 조성물에 대해 기재되어 있다. 항경련제 및 다른 약물의 오피오이드 진통제와의 배합물이 다음의 문헌에서 제기된다[참조: Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2062-2069]. 그러나 이들 문헌 또한 기재된 조성물의 어떠한 상승 효과도 제시하지 못한다.

GBP를 포함하는, 중추적으로 작용하는 진통 트라마돌(tramadol), 즉, (1R)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-[3-메톡시페닐]사이클로헥산올, (2R)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-[3-메톡시페닐]사이클로헥산올, (1S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-[3-메톡시페닐]사이클로헥산올 또는 (2S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-[3-메톡시페닐]사이클로헥산올과 항경련성 약제의 배합물이 국제 공개공보 제WO 01/13904호에 제시되어 있다.

국제 공개공보 제WO 00/61188에는 나트륨 채널 차단제 및 가바펜틴 또는 프리가발린 또는 이들의 염 또는 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있는데, 당해 조성물은 만성 통증 또는 경련의 치료, 예방 또는 개선에 효과적이다. 나트륨 채널 차단제 중에서, 다수의 아미노아미드가 문헌에 기재되어 있으며, 비록 이들 문헌에는 아미노아미드를 포함하는 조성물이 예시되어 있지 않지만, 래트에 대한 신경병증 통증의 청모델(Chung model)에서의 가바펜틴과 나트륨 채널 차단제 4-(4'-플루오로-페녹시)벤즈알데하이드 세미카바존의 상승성 항무해자극통 효과(synergistic antiallodynic effect)가 기재되어 있다[참조: 미국 특허공보 제5,449,692호(국제 공개공보 제WO 94/22809호), 국제 공개공보 제WO 97/05102, 미국 특허공보 제5,446, 066호(국제 공개공보 제WO 94/22808호) 및 미국 특허공보 제5,236, 957호(국제 공개공보 제WO 90/14334호)].

본 발명의 목적은, 통증 치료 특성이 향상된 Na⁺ 채널 차단제 α-아미노아미드와 GBP 또는 프리가발린 또는 티아가빈을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 목적은 α-아미노아미드와 GBP 또는 프리가발린 또는 티아가빈을 포함하는 조성물을 제공하는 것인데, 이들 화합물 각각을 더 소량으로 사용하는 경우에도 이들 화합물의 배합물은 상승 효과를 나타낸다.

또한, 본 발명자들은 만성 통증 모델에서 작용하는 모든 나트륨 채널 차단제가 가바펜틴에 대해 상승 작용을 나타내지는 않음을 알았다.

진통 활성이 부여되고, GBP 또는 프리가발린 또는 티아가빈, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체와 배합된, 단지 몇 가지 공지된 α-아미노아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체가, 각각의 활성과 비교하여 놀라울만큼 실질적인 상승 효과를 제공하며, 따라서 이례적으로 저하된 투여량인, 이의 약제학적 유효량의 감소를 허용함으로써 GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)의 부작용의 상당한 제한을 지속시키면서 GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)의 진통 특성 또는 통각억제 특성을 현저하게 강화시킴이 밝혀졌다.

본 발명의 약제학적 조성물은 α-아미노아미드와 GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)의 배합물을 포함하고, 여기서 α-아미노아미드와 GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)는 이들 각각의 ED₅₀ 수치의 분율에 근거한 비로 존재하며, 당해 비 는 약 1:1 내지 약 30:1 또는 약 1:1 내지 약 1:30이고, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 9:1 또는 약 1:1 내지 약 1:9이며, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 약 3:1 또는 1:1 내지 약 1:3이다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따르면, 가바펜틴 또는 프리가발린 또는 티아가빈 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체와 단독 이성체 또는 이성체 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체로서의 (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드(내부 코드: NW-1029), (R)-(-)-2-[4-벤질옥시벤질아미노]-3-페닐-N-메틸프로판아미드(내부 코드: NW-1037) 및 (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드(내부 코드: NW-1043)로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, α-아미노아미드와 가바펜틴 또는 프리가발린 또는 티아가빈 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체는 이들 각각의 ED₅₀ 수치의 분율에 근거한 비로 존재하며, 당해 비는 각각 약 1:1 내지 약 30:1 또는 약 1:1 내지 약 1:30이다.

바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물에 포함된 위에서 정의된 α-아미노아미드와 GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)는 이들 각각의 ED₅₀ 수치의 분율에 근거한 비로 존재하며, 당해 비는 각각 약 1:1 내지 약 9:1 또는 약 1:1 내지 약 1:9이고, 가장 바람직하게는 당해 비는 각각 약 1:1 내지 약 3:1 또는 1:1 내지 약 1:3이다.

본 발명의 두 번째 양태는, 통증 증상 치료용 약물의 제조를 위한 위에서 정의된 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 양태는, 위에서 정의된 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 투여량으로 포유류에게 투여함을 포함하는, 당해 조성물을 필요로 하는 사람을 포함한 포유류에 대한 통증 증상의 치료방법에 관한 것이다.

특히, 상기 치료를 필요로 하는 포유류에게는 약제학적 조성물이 체중(kg)당 약 0.05 내지 약 50mg/die로 투여된다. 약제학적 조성물은 (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드,(R)-(-)-2-[4-벤질옥시벤질아미노]-3-페닐-N-메틸프로판아미드 및 (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 α-아미노아미드와 가바펜틴을 포함하고, 이 경우, 단독 이성체 또는 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로서 포함되며, 이들 각각의 ED₅₀ 수치의 분율에 근거한 가바펜틴과 α-아미노아미드의 비는 약 1:1 내지 약 30:1 또는 약 1:1 내지 약 1:30이고, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 약 9:1 또는 약 1:1 내지 약 1:9이며, 가장 바람직하게는약 1:1 내지 약 3:1 또는 약 1:1 내지 약 1:3이다.

사람을 포함한 포유류의 신경병증과 만성 통증 증상은 완화되고 치료될 수 있다. 본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 포유류의 통증 증상의 예는 중추 관여 통증(centrally mediated pain), 말초 관여 통증, 통증과 연관된 구조적인 또는 유연한 조직 손상, 통증 및 신경병증 통증 상태와 연관된 진행성 질환을 포함하고, 당해 증상 모두는 급성 통증, 예를 들면, 급성 손상, 외상 또는 수술에 의한 급성 통증을 포함할 수 있다.

특히, 본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 통증 증상의 예는 말초 신경병증, 예를 들면, 3차 신경통, 대상포진 후 신경통, 당뇨병 신경병증 또는 기타 대사 신경병증; 설인 신경통, 신경근증, 치통, 군집성 두통, 편두통 및 임의의 혈관성 두통 유형 및 전이성 침윤, 통증 지방증 및 열 통증에 대한 2차 신경병증; 쇼크, 사고 또는 수술 또는 그밖의 발생된 시상 환부에 의한 손상에 따르는 중추 통증 증상 및 다경화증에 의한 손상을 포함한다. 본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 통증 증상의 예는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 점액낭염, 건염 및 급성 통풍성 관절염을 포함한다.

본원에서 "치료"라는 용어는 포유류, 특히 사람의 통증 증상의 치료를 의미하며, 이는 질환에 걸리기 쉬우나, 아직 질환에 걸리지 않은 개체에서의 발병으로부터의 질환의 예방(i), 증상의 억제, 즉 증상 발전의 저지(ii) 또는 증상의 경감, 즉 질환의 경감 유도(iii)를 포함한다.

GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)와 상기 α-아미노아미드 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체 모두는 본 명세서에서 "활성 화합물"로서 언급된다.

또한, 본원에서 활성 화합물의 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 임의의 약제학적으로 허용되는 대사물, 생물학적 전구체 및/또는 전구약물(즉, 포유류, 특히 사람에 대한 투여에 있어서, 구조식이 활성 화합물 중의 하나와 상이하고, 생체내에서 이들의 구조식을 갖는 화합물로 직접적으로 전환되거나 간접적으로 전환되는 화합물)을 포함하는 의미이다.

활성 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체의 예는, 무기산, 예를 들면, 질산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 및 인산 등, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등과의 산 부가염을 포함한다.

본 발명의 조성물에 포함된 α-아미노아미드와, 특히 사람을 포함하는 포유류의 만성 통증과 신경병증 통증에 대한 이들의 진통 활성이 국제 공개공보 제WO 90/14334호 및 제WO 99/35125호에 각각 기재되어 있고, 이들 물질은 이들 문헌에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 α-아미노아미드의 수득과 연관이 되는 한 당해 문헌들은 참조의 목적으로 본원에 인용된다.

본 발명의 약제학적 조성물에서, α-아미노아미드와 GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)는 이들 각각의 ED₅₀ 수치의 분율에 근거한 비로 존재하며, 당해 비는 요구되는 결과물에 따라 각각 약 1:1 내지 약 30:1 또는 약 1:1 내지 약 1:30, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 9:1 또는 약 1:1 내지 약 1:9, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 약 3:1 또는 약 1:1 내지 약 1:3로 가변적일 수 있다.

당해 기술 분야의 숙련가들은 비록 GBP가 바람직하게는 본 발명에 따르는 조성물의 활성 화합물 중의 하나로서 사용되지만, 본 발명에 근거한 개념과 계획을 동일하게 적용함으로써, 상기 조성물에서 프리가발린 또는 티아가빈이 GBP를 대신하여 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 통상의 방법, 예를 들면, 활성 화합물과 약제학적으로, 치료학적으로 비활성인 유기 담체 물질 및/또는 무기 담체 물질과의 혼합으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 액체 형태, 예를 들면, 액제, 현탁제 및 유제 형태 또는 고형물 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제 및 캡슐제일 수 있다.

본 발명의 조성물의 제조에 유용한 약제학적으로, 치료학적으로 비활성인 적합한 유기 담체 물질 및/또는 무기 담체 물질은, 예를 들면, 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌글리콜 등을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 살균될 수 있으며, 당해 기술 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 추가의 성분, 예를 들면, 방부제, 안정제, 습윤제 및 유화제, 예를 들면, 파라핀유, 만니드 모노올레에이트(mannide monooleate), 삼투압 조절용 염 및 완충액 등과 같은 성분을 함유할 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 단위 투여량 형태이다.

최적의 치료학적으로 유효한 투여량은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 용이하게 측정될 수 있으며, α-아미노아미드와 GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)의 특정한 배합물, 이들 각각의 ED₅₀ 수치의 분율에 근거한 상승 효과적인 비로 사용되는 활성 성분의 양, 제제의 농도, 투여 방식 및 치료되는 증상 또는 장애의 진행에 따라 가변적일 것이다. 추가로, 환자의 연령, 체중, 식사 및 투여 시간을 포함하는, 특정한 치료 환자와 연관된 요소는 투여량을 적합하게 치료학적으로 유효 한 수준으로 조절할 필요가 있을 것이다.

일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 단위는, 전체 활성 화합물의 혼합물에서 각각의 활성 화합물을 약 0.2 내지 99.8중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 99.5중량%를 함유할 수 있다. 일반적으로, 두 가지 활성 화합물의 배합물은 필요에 따라 포유류에게 체중 1kg당 약 0.05 내지 약 50mg/die이거나, 더욱 특히, 평균 체중이 70kg인 사람에게 약 3.5 내지 약 3500mg/die인 광범위한 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물의 활성 화합물을 개별적으로 투여하는 것 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 따라서, 당해 기술 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 두 가지 활성 화합물 각각을 단독 투여량 형태로 제형화하여, 이들을 동시에 또는 순차적으로 투여할 수도 있다.

바꾸어 말하면, 본 발명의 조성물에 의해 수득된 이례적인 진통 활성이 활성 화합물의 동시 투여 또는 순차적 투여에 의해 달성될 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여 경로는 경구 투여 및 비경구 투여가 될 수 있다. 조성물은 환자의 증상의 심각성에 따라 필요한 경우 적어도 1일 1회 이상 투여되어야 한다. 관찰된 진통 효과는, 활성 화합물 각각의 단독 투여에 의한 결과보다 현저하게 높다. 통각억제 강화의 이점은 많으며, 진통 효과를 위해 요구되는 GBP 또는 프리가발린 또는 티아가빈의 투여량 감소 및 그 결과 바람직하지 않은 부작용의 감소를 포함한다.

따라서 상승 효과를 나타내는 본 발명의 약제학적 조성물의 제형의 단독 투 여량은 활성 성분의 치료학적으로 유효한 투여량을 함유하며, 당해 성분에서 α-아미노아미드와 GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)의 배합물은 일반적으로 약 3.5 내지 약 3500mg, 바람직하게는 약 8 내지 약 400mg, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 250mg, 가장 바람직하게는 약 18g 내지 약 90mg이다. 예를 들면, GBP(ED₅₀ = 12.40mg)와 NW-1029(ED₅₀ = 0.82mg)를 포함하는(이들 각각의, ED₅₀ 수치의 분율에 근거한 비는 1:3) 약제학적 조성물의 제형 20mg은 GBP를 약 16.7mg, NW-1029를 약 3.3mg 함유할 것이다.

일반적인 방법

위에서 정의된 α-아미노아미드(특히 NW-1029, NW-1037 및 NW-1043)와 GBP의 상이한 통각억제 투여량의 동시 투여의 연구를 통해, 본 발명의 조성물이, 동시에 발생하는 부작용의 증가 없이, 단독으로 투여된 활성 화합물이 각각 나타내는 효과보다 높고 활성 화합물 각각의 활성의 단순 첨가에서 예상할 수 있는 활성보다 높은 상승 효과를 나타내는 것으로 입증되었다. 상기 언급한 바와 같이, 동물에게서의 GBP의 통상의 부작용은 운동장애(motor impairment) 및 운동실조증이다.

본 발명의 조성물의 상승적인 항무해자극통 효과 및 운동 성능에 대한 이의 효과를, 래트에 대한 다음의 방법으로 평가하였다.

본 발명의 조성물의 활성 화합물의 상승 효과의 시험을 다음의 문헌에서 개발한 방법에 따라 실행하였다[참조: Tallarida, R. J. 1992, Pain, 49: 93-97; Tallarida, R. J. et al. 1997, Life Sciences, Vol. 61, n. 26, 417-425; Przesmycki, K. et al. 1997, Eur. J. of Pharmacology, 337: 11-17].

당해 방법은 50% 투여 수준에서 특정 항무해자극통 상승 효과를 나타내기 위해 요구되는 혼합물의 총량(ED_5Omix) 및 단순 첨가하에서 예상되는 상응하는 총량(ED_50add)을 측정함을 포함한다. 고정된 특정 비에 대해 ED_5Omix < ED_50add이 설정된 후에, 조성물은 항무해자극통 상승 효과를 갖는다. ED_5Omix 및 ED_50add의 양은 모두 불규칙적으로 가변적이다. ED_50mix는 성분들의 고정된 특정 비에서의 투여량/반응 곡선으로 측정하고, ED_50add는 개별적인 약물에 대한 ED₅₀ 수치로부터 산출하였다.

ED_50mix는 ED_50add와 통계학적으로 비교되며, 본 명세서에서 "이론적 첨가제 수치(ED_50add)보다 현저하게 저하된 수치"는 실험적인 ED₅₀ 수치가 ED_50add의 95% 신뢰구간(confidence intervals, CI)을 벗어남을 의미한다.

바꾸어 말하면, 실제 ED_50mix가 이론적인 첨가제 ED_50add의 신뢰 구간 내에 존재하는 경우 조성물의 효과는 부가적인 것일 수 있으며, 이와 반대로 조성물의 ED_50mix가 이론적인 첨가제 ED_50add보다 적은 경우(즉, 이론적인 신뢰구간 내에 존재하지 않을 경우) 활성 화합물들간의 의미있는 상승적 상호작용이 발생하게 된다.

따라서, ED₅₀ 수치들 각각이 나머지 ED₅₀ 수치의 95% 신뢰구간을 벗어나는 경우, 고려되는 ED₅₀ 수치들은 서로 현저하게 상이한 수치(P < 0.05)이다.

일반적인 방법 A

본 발명의 조성물의 항무해자극통 효과의 시험방법

통증의 치료를 위한 사람 효능과 양호한 상관성이 있는, 본 발명의 조성물의 상승 효과를 검출하고 비교하기 위해 사용되는 방법은 완전 프로인드 조제(complete Freund's adjuvant, CFA)에 의해 유발된 만성 통증을 앓는 단일관절염(monoarthritic) 래트 모델에서 발견할 수 있는 이질통의 측정을 위한 것이다[참조: Butler et al., "A limited arthritic model for chronic pain studies in therat" Pain; 48: 73-81, 1992].

동물

성인 수컷 위스터 래트(Wistar rat)(체중 175 내지 200g, 이탈리아 하르난-노산 생)를 각각 별도의 케이지에서, 물과 래트의 표준 식단에 자유로이 접할 수 있게 하고, 일정 온도(220.5℃)와 상대 습도(60 내지 70%)에서, 밤과 낮의 주기를 오전 6시 내지 오후 6시로 하여 사육하였다.

단일관절염 모델(Monoarthritic model)

래트의 좌측 뒷발에, 유화제로서의 파라핀 오일과 만니드 모노올레에이트의 혼합물 중에, 열처리로 죽은 건조된 결핵균(Mycobacterium tubercolosis)을 함유하는 완전 프로인드 조제(CFA)[시그마(Sigma) 제조](100㎕)를 발바닥 내부 주사를 실시하여, 래트에게 염증을 유발시켰다. 대조군 동물에게는 광유 100㎕와 함께 불완전 프로이드 조제(IFA)(시그마 제조)를 주사하였다. CFA 주사는, 기계적 금단 역치(withdrawal threshold)의 점진적인 감소를 동반하여 주사 후 48시간 경과 후에 발생하기 시작하는 국소 부종 및 염증 부위를 발생시켰다.

각각의 동물은 시험 전 8 내지 9일 동안 관절염이 진행되었다.

기계적 이질통의 측정

래트를 바닥이 금속 메쉬로 된 금속 플라스틱 상자에 개별적으로 넣고, 약 30분 동안 적응시켰다. 대수적으로 증가하는 경도[굽힘 힘(bending force): 2.83 ×Log₁₀ 내지 5.88 ×Log₁₀](g)를 갖는 일련의 칭량된 반 프레이 헤어(von Frey hair)를 상하법(up-down method)으로 발(paw)에 눌렀다. 각각의 헤어는 약간 휘어질 정도가 되기에 충분한 힘을 가하여 발에 대해 수직으로 위치시키며 약 2 내지 3초 동안 지속시켰다. 양성 반응(발 차기, 핥기 또는 흔들기)이 나타날 경우 필라멘트를 기록하였다.

2시간 동안의 후-투여에서 MPE(최대 가능 효과, Maximal Possible Effect)(%)로서 항무해자극통 효과가 발현되었다.

동물 투여

래트에게 α-아미노아미드만의 경구 투여, GBP만의 경구 투여 및 α-아미노아미드와 GBP 또는 비히클의 배합물의 경구 투여를 실시하였다. 투여물의 용적은 2ml/kg였다. 투여 물질은 모두 비히클(증류수) 속에서 제조하고, 약물의 중량은 프리베이스(free base)로서 계산하였다. 본 발명의 조성물에서, α-아미노아미드와 GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)는 모두 이들 각각의 ED₅₀의 선택된 비에서 프리 베이스로서 칭량한 다음, 적합한 용적으로 용해시켜서 최종 투여 현탁제를 수득하였다.

항무해자극통 효과 분석

데이터는 단위 그룹/투여량당 4/6 동물의 의미로 제시한다.

ED₅₀의 측정을 위한 화합물 각각의 다중(통상적으로 4) 투여를 연구하였다. ED₅₀은, 치료 한지 2시간이 지난 후에 기계적 통각과민이 50% 역전되는데 필요한 투여량으로 정의하였다. 실험적 ED₅₀과 신뢰구간(CI)을, 식 y = a + bx에 따라 실험 데이터를 도시한 선형 회귀 곡선으로부터 화합물 각각에 대해 산출한다.

그 다음, 미리 산출한 이들 각각의 ED₅₀과 관련된 상이한 비(제한되지 않은 당해 비는, 예를 들면, 1:1, 1:3, 1:9이고, 각각 1:1, 3:1 및 9:1이다)에서, 상이한 α-아미노아미드를 GBP와 배합하여, 상승 효과를 평가하였다.

그 다음, 배합물의 상승효과를 평가하기 위한, 각각 선택된 비에서의 다중(통상적으로 4회) 경구 투여를 연구하였다.

각각의 래트는 하나의 방법으로만 치료를 받았다.

일반적인 방법 B:

래트 로타로드(Rotarod) 시험

로타로드 시험은 사람의 CNS와 관련된 부작용, 특히 운동장애 및 운동실조증의 예측에 사용되는 확립된 방법이다.
신경 결손은, 전체 시험 시간 동안 회전 장치 내에서의 동물의 무력감에 의해 나타낸다[참조: J. of the American Pharmaceutical Association, 1957, 46 (3). 208-209].

TD₅₀[즉, 동물의 50%가 회전 장치에서 이탈하는 경우의 시험 대상 화합물의 투여량으로, 프로빗 분석(Probit analysis)에 의해 산출함]의 측정을 위해, 화합물 각각의 다중(통상적으로 4 내지 5회) 투여량을 연구하였다. 그 다음, 미리 산출한 이들 각각의 TD₅₀과 관련된 상이한 비(당해 비는 제한되지 않으며, 예를 들면, 1:1이다)에서 상이한 α-아미노아미드를 GBP와 배합하여, 가능한 상승 효과를 평가하였다. 데이터는 그룹 당 8/10 마리의 동물/용량의 평균치로서 나타낸다.

시험은 약물을 투여하고 120분 후에 실시하였다.

결과

항무해자극통 활성의 평가를 위한 "폰 프레이(von Frey)" 시험에 의해, 비투여 대조군 동물에 대해 수득한, 발의 평균 기준선 금단 역치는 5.04 ±0.20 Log[10 ×힘(mg)]이었고, 반대로, CFA로 처치한 래트의 평균 래트 금단 역치는 3.11 ±0.11 Log[10 ×힘(mg)]으로 현저하게 저하되었다. 증류수 중의 비히클 주사는 염증을 일으킨 발에 대한 통각과민 방지 효과가 없었다.

단독으로 투여하거나 GBP와 동시 투여한 α-아미노아미드는 NW-1029, NW-1037 및 NW-1043이다. 그룹은 4/6 마리의 동물로 이루어졌다.

단독으로 투여된 모든 화합물은 염증을 일으킨 발에서, 항무해자극통 효과(기계적 과민반응에 역행하는 효과임)와 관련된 현저한 투여량을 나타내었다.

단독 투여한지 2시간 후에 GBP에 대해 산출된 ED₅₀은 12.40(C.I.:10.3 내지 14.3)mg/kg이었다(표 1 참조).

단독 투여를 하고 2시간 후에 NW 1029, NW-1037 및 NW-1043에 대해 산출된 ED₅₀은 각각 0.82(C.I.: 0.2 내지 4.1)mg/kg, 3.45(C.I.: 2.3 내지 4.7)mg/kg 및 7.05(C.I.: 5.8 및 7.9)mg/kg이었다(표 1 참조).

ED₅₀은 NW-1029, NW-1037 및 NW-1043를 GBP와 고정된 비로 동시 투여한 후에 투여 반응 곡선으로부터 실험적으로 구한 것(ED_50mix)으로서 표 1에 요약하고 첨가제 ED_50add과 비교하였다.

본 발명의 W-1029/GBP 조성물에 대해 수득된 ED_50mix의 실험치는, 약물의 모든 고정 투여비에서, 산출한 첨가제 ED_50add보다 저하되었다(표 1 참조). 고정 투여비 1:1에서 GBP와 배합된, 기타 두 가지 화합물 NW-1037 및 NW-1043에 대한 유사한 데이터를 수득하였다.

GBP와 위에서 정의된 활성 α-아미노아미드의 동시 투여는, 동물의 통각과민 모델에서의 통각억제 효과를 수득하였으며, 이는 초가법적(超加法的, super-additive)이다.

반대로, 운동 기능 및 운동실조증에서 수득된 효과들은 로타로드 시험에서 수득된 결과에 의해 제시된 바와 같이 초가법적이지 않다(표 2 참고). 사실상, NW-1029만으로 수득된 TD₅₀ 수치와 GBP만으로 수득된 TD₅₀ 수치 및 이들의 비가 1:1인 본 발명의 조성물에서 수득된 TD₅₀ 수치는, 이들 고유의 TD₅₀이 각각 470, 430 및 480mg/kg이었다. 따라서, 상기 보고되고 제시된 데이터는 본 발명의 조성물이 GBP(또는 프리가발린 또는 티아가빈)를 감소된 투여량으로 투여하여 효과적인 통각억제 활성을 수득하고, 이의 부작용을 저하시킬 수 있음을 입증한다.

ED_50mix: 실험적으로 평가한 ED₅₀

CI: 95% 신뢰구간

ED_50add: 이론적으로 산출한 첨가제의 ED₅₀

TD_50mix: 실험적으로 평가한 TD₅₀

TD_50add: 이론적으로 산출한 첨가제의 TD₅₀

상기 제시된 데이터는, 본 발명의 조성물이 GBP를 감소된 투여량으로 투여하여 효과적인 통각억제 활성을 수득하고, 동시에 이들의 부작용을 저하시킬 수 있음을 입증한다.

따라서 본 발명의 조성물의 투여는 통각과민의 동물 모델에서 통각억제 효과를 나타내는 것으로 인지될 수 있는데, 그 이유는, 임의의 예시된 본 발명의 조성물의 실질적인 ED_50mix 수치가 이론적인 C.I. 범위에 속하지 않기 때문이다.

국제 공개공보 제WO 00/61188호에 따르는 상기 제시된 동일한 실험적 시행 계획에 따라서, 단독 투여 및 가바펜틴과 1:1로 배합하여 투여된 4-(4'-플루오로-페녹시)벤즈알데하이드 세미카바존의 ED₅₀은 경구 치료 후에 평가되었다.

상기한 세미카바존(14.5mg/kg. C.I.: 11.9 내지 15.8) 단독 투여 및 가바펜 틴(13.2mg/kg. C.I.: 12.1 내지 15.3)과 배합한 투여에서의 ED₅₀ 수치는 크게 상이하지는 않다.

상기 언급한 견지에서, 본 발명의 조성물에 포함된 α-아미노아미드 NW-1029, NW-1037 및 NW-1043에 대해 이례적이고 현저하게 발견된 것과는 대조적으로, 만성 통증 모델에서 활성인 모든 나트륨 채널 차단제(상기 제시된 비교 데이터 참조)가 GBP에서 상승 효과를 보이지는 않음을 인지할 수 있다.

하기에 제시된 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 예는 하기에 열거한 물질들을 혼합하고, 약제학적 분야에서 일반적인 방법을 사용하여 제조된다.

예 1 (α-아미노아미드:GBP = 1:1)

캡슐제는 다음의 물질을 함유한다.

NW-1029: 13.3mg

GBP: 204.4 mg

활석: 5.7mg

옥수수 전분: 19.6 mg

미세결정성 셀룰로오스: 52.0mg

스테아르산 마그네슘: 5.0mg

예 2 (α-아미노아미드:GBP = 1:3)

캡슐제는 다음의 물질을 함유한다.

NW-1029: 7.7mg

GBP: 341.0mg

활석: 5.3mg

옥수수 전분: 20.0mg

미세결정성 셀룰로오스: 23.0mg

스테아르산 마그네슘: 3.0mg

예 3 (α-아미노아미드:GBP = 9:1)

캡슐제는 다음의 물질을 함유한다.

NW-1029: 31.0mg

GBP: 52.5 mg

활석: 3.5 mg

옥수수 전분:15.0mg

미세결정성 셀룰로오스: 45.0mg

스테아르산 마그네슘: 3.0mg

Claims

가바펜틴, 또는 프리가발린, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염과,

단독 이성체로서, 또는 이성체 혼합물로서, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염으로서, (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드, (R)-(-)-2-[4-벤질옥시벤질아미노]-3-페닐-N-메틸프로판아미드 및 (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 α-아미노아미드를 포함하고,

α-아미노아미드와, 가바펜틴, 또는 프리가발린, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염은 이들 각각의 ED₅₀ 수치의 분율에 근거한 비로 존재하며, 당해 비가 각각 1:1 내지 30:1 또는 1:1 내지 1:30인, 통증 증상 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, α-아미노아미드와, 가바펜틴 또는 프리가발린이 이들 각각의 ED₅₀ 수치의 분율에 근거한 비로 존재하며, 당해 비가 각각 1:1 내지 9:1 또는 1:1 내지 1:9인, 통증 증상 치료용 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, α-아미노아미드와, 가바펜틴 또는 프리가발린이 이들 각각의 ED₅₀ 수치의 분율에 근거한 비로 존재하며, 당해 비가 각각 1:1 내지 3:1 또는 1:1 내지 1:3인, 통증 증상 치료용 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

가바펜틴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염과,

α-아미노아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염

을 포함하는, 통증 증상 치료용 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 가바펜틴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염을 포함하고, α-아미노아미드가 (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염인, 통증 증상 치료용 약제학적 조성물.
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