KR20010071776A - 대상포진의 치료를 위한 ｇａｂａ 유사체 및항바이러스제를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 대상포진의 치료를 위한 항바이러스제와 함께 글루탐산 및 감마-아미노부티르산의 특정 유사체의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

대상포진의 치료를 위한 ＧＡＢＡ 유사체 및 항바이러스제를 포함하는 제약 조성물 {Pharmaceutical Composition Containing GABA Analogs and an Antiviral Agent to Treat Shingles}

본 발명에 사용되는 GABA 유사체는 간질, 헌팅톤 무도병, 뇌허혈, 파킨슨병, 만발성 운동장애 및 경련성과 같은 중추 신경계 질환을 위한 항경련 요법에 유용한 공지된 약제이다. 그 화합물은 항우울제, 항불안제 및 항정신병약으로서 사용될 수 있다고 제안된 바 있다. WO 92/09560호 (1990년 11월 27일자로 출원된 미국 특허 출원 제618,692호) 및 WP 93/23383호 (1992년 5월 20일자로 출원된 미국 특허 출원 제886,080호)를 참조하면 된다.

WO 97/33858호는 가바펜틴과 관련된 화합물이 간질, 실신 발작, 운동기능 감소증, 뇌 질환, 신경퇴행성 질환, 우울증, 불안증, 공황, 통증 및 신경병리학 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 교시한다. WO 97/33858호는 무슨 형태의 통증이 치료되는지는 명시하지 않는다.

또한, 본 발명의 GABA 유사체 화합물은 신경병증성 통증의 치료에 대해 공지되어 있다 (예를 들면, Rosner H; Rubin L; Kestenbaum A., Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states. Clin J Pain, 1996 Mar, 12:1, 56-8; Segal AZ; Rordorf G., Gabapentin as a novel treatment for postherpetic neuralgia. Neurology, 1996 Apr, 46:4. 1175-6; Wetzel CH; Connelly JF., Use of gabapentin in pain management. Ann Pharmacother, 1997 Sep, 31:9, 1082-3; Zapp JJ., Postpoliomyelitis pain treated with gabapentin [letter]. Am Fam Physician, 1996 Jun, 53;8, 2442, 2445; Cheville A, et al., Neuropathic pain in radiation myelopathy: a case report. Program book, American Pain Society (14th Annual Scientific Meeting). Abstract #95823, p. A-115; Sist T; Filadora V; Miner M; Lema M., Gabapentin for idiopathic trigeminal neuralgia; report of two cases. Neurology, 1997 May, 48:5, 1467; Waldman SD, Tutorial 28: Evaluation and Treatment of Trigeminal Neuralgia. Pain Digest (1997) 7:21-24; Mellick LB; Mellick GA., Successful treatment of reflex sympathetic dystrophy with gabapentin [letter]. Am J Emerg Med, 1995 Jan, 13:1, 96; Mellick GA; Seng MI., The use of gabapentin in the treatment of reflex sympathetic dystrophy and a phobic disorder. Am J Pain Manage 1995; 5:7-9; Mellick GA; Mellicy LB; Mellicy LB., Gabapentin in the management of reflex sympathetic dystrophy [letter]. J Pain Symptom Manage, 1995 May, 10:4, 265-6; Mellick GA; Mellick LB., Reflex sympathetic dystrophy treated with gabapentin. Arch Phys Med Rehabil, 1997 Jan, 78:1, 98-105 and Mackin GA., Medical and pharmacologicmanagement of upper extremity neuropathic pain syndromes. J Hand Ther, 1997 Apr-Jun, 10:2, 96-109 참조).

미국 특허 제5,589,180호는 2~10 중량%의 리도카인를 포함하는 접착제, 공용매 및 덮개로서 프로필렌 글리콜 및 글리세린 중 1종 이상을 포함하는, 대상포진 또는 포진후 신경통으로부터의 통증의 치료를 위한 석고 조성물을 교시하고 있다.

항바이러스성 화합물은 포진을 치료하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 화합물에는 아시클로버, 팜시클로버, 발라시클로버, 페니클로버 및 그의 혼합물이 있다. 이들 항바이러스성 화합물은 헤르페스 바이러스의 복제에 필요한 티미딘 키나제 효소를 방해한다.

<발명의 요약>

본 발명은 대상포진을 앓고 있는 대상에게 유효량의 GABA 유사체 및 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하는 대상포진의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양은 하기 화학식 I의 시클릭 아미노산 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염을 사용한다.

식 중, R₁은 수소 또는 저급 알킬이고, n은 4 내지 6의 정수이다.

특히 바람직한 실시태양은 R₁이 수소이고 n이 4인 화학식 I의 화합물을 사용하며, 여기서 이 화합물은 일반명이 가바펜틴인 1-(아미노메틸)-시클로헥산 아세트산이다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유 동물에 대한 단위 투여형의, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 각각의 에난티오머 이성질체, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 및 항바이러스제에 의한 대상포진의 치료를 포함한다.

식 중, R₂는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬이고; R₃은 수소 또는 메틸이고; R₄는 수소, 메틸 또는 카르복실이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 R₄및 R₃이 수소이고, R₂가 -(CH₂)_0-2-i C₄H₉인 (R), (S) 또는 (R,S) 이성질체로서의 화합물이다.

본 발명의 화학식 II의 더욱 바람직한 화합물은 현재 일반명이 프레가발린인 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산 및 3-아미노메틸-5-메틸-헥산산이다.

본 발명은 대상포진의 치료를 위한 항바이러스제와 함께 글루탐산 및 감마-아미노부티르산 (GABA)의 유사체의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 임의의 GABA 유사체를 사용한다. GABA 유사체는 감마-아미노부티르산으로부터 유래되거나 또는 그것을 기재로 한 임의의 화합물이다. 그화합물은 상업적으로 또는 유기 화학 분야의 숙련인에게 공지된 합성 방법에 의해 쉽게 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 바람직한 GABA 유사체는 화학식 I의 시클릭 아미노산이다. 이것은 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된 미국 특허 제4,024,175호에 기재되어 있다. 다른 바람직한 방법은 화학식 II의 GABA 유사체를 사용하며, 이것은 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된 미국 특허 제5,563,175호에 기재되어 있다.

본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 것은 GABA 유사체를 대상포진을 치료하기 위한 유효량으로 투여하는 것이 전부이다. 이러한 양은 일반적으로 대상 체중 ㎏ 당 약 1 내지 약 300 ㎎일 것이다. 통상적인 투여량은 정상 체중의 성인 대상의 경우 1일 당 약 10 내지 약 5000 ㎎일 것이다. 투여될 수 있는 일반적인 투여량은 1일에 100 ㎎ 3회 내지 600 ㎎ 4회일 수 있을 것으로 예상된다. 가바펜틴 100 ㎎, 300 ㎎ 및 400 ㎎의 시판되는 캡슐이 투여될 수 있다. 다른 형태에는 액체 및 필름 코팅된 정제가 있다.

프레가발린과 같은 화학식 II의 화합물이 투여된다면, 투여 정도는 가바펜틴의 1/6이다. 프레가발린의 투여 범위는 대상 체중 ㎏ 당 약 0.15 ㎎ 내지 약 50 ㎎이다. 프레가발린의 통상적인 투여량은 각각의 투여량 범위를 투여량 당 약 0.15 ㎎ 내지 약 65 ㎎으로 하여 1일에 약 1.6 ㎎ 내지 약 840 ㎎일 것이다.

본 발명의 화합물은 유기 및 무기 산 또는 염기와 제약학상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염기성 화합물의 산 부가염은 수성 또는 수성 알코올 용액 또는 적절한 산을 함유하는 다른 적합한 용매 중에 유리 염기를 용해시키고용액을 증발시켜 염을 단리함으로써 제조된다. 제약학상 허용되는 염의 예로는 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 등의 염 뿐만 아니라 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로술페이트 등이 있다.

화학식 II의 화합물은 하나 또는 여러개의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 본 발명은 각각의 부분입체이성질체 또는 에난티오머 및 그의 혼합물을 포함한다. 각각의 부분입체이성질체 또는 에난티오머는 당 업계에 이미 공지된 방법에 의해 제조되고 분리될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 염의 제약 조성물은 단위 투여형으로 활성 화합물을 제약학적 담체와 제형화함으로써 제조된다. 단위 투여형의 몇몇의 예는 정제, 캡슐, 환제, 산제, 수성 및 비수성 경구용 용액 및 현탁액, 및 하나 또는 더 많은 수의 투약 단위를 함유하며 각각의 투여량으로 세분될 수 있는 용기에 포장된 비경구용 용액이다. 제약학적 희석제를 포함하는 적합한 제약학적 담체의 예는 젤라틴 캡슐; 락토오스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트와 같은 셀룰로오스 유도체; 젤라틴; 활석; 스테아르산; 스테아르산마그네슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 카카오지와 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린; 소르비톨; 폴리에틸렌 글리콜; 물; 한천; 알긴산; 등장성 식염수, 및 포스페이트 완충 용액은 물론, 통상 제약 제형에 사용되는 상용 가능한 다른 물질이다. 본 발명의 조성물은 착색제, 향미제 및(또는) 방부제와 같은 다른 성분을 또한 포함할 수 있다. 이들 물질이 존재한다면 일반적으로는 비교적 소량으로 사용된다. 조성물은 필요시에 또한 다른 치료제를 포함할 수 있다.

상기 조성물 내의 활성 성분의 비율은 넓은 제한치 내에서 변화될 수 있지만, 실제적인 목적을 위해서는 그것은 고상 조성물 내에서 10% 이상 및 주요 액상 조성물 내에서 2% 이상의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 가장 만족스러운 조성물은 훨씬 더 높은 비율의 활성 성분이 존재하는 것이다.

대상 화합물 또는 그의 염의 투여 경로는 경구 또는 비경구이다. 예를 들어, 유용한 정맥 내 투여량은 5 내지 50 ㎎이고, 유용한 경구 투여량은 20 내지 800 ㎎이다. 투여량은 통증의 치료 시에 사용되는 투여 범위 내에 속하거나, 의사에 의해 설명된 바와 같이 환자의 필요에 의해 결정될 것이다.

본 발명에 사용되는 GABA 유사체의 단위 투여형은 통증의 치료에 유용한 다른 화합물을 또한 포함할 수 있다.

화학식 I 및 II의 화합물, 특히 가바펜틴 및 프레가발린을 사용하는 이점에는 화합물의 비교적 비독성, 제조 용이성, 화합물이 내성이 있다는 사실 및 약물의 IV 투여 용이성이 있다. 가바펜틴은 주요 부류의 약물과 상호작용을 거의 하지 않는데, 그 이유는 그것이 간에서 대사되지 않아서 몸으로부터 변화되지 않은 상태로 배설되기 때문이다. 또한, 그 약물은 몸에서 대사되지 않는다. 본 발명의 방법으로 치료되는 대상은 인간을 포함한 포유 동물이다.

본 발명에서 사용되는 항바이러스성 조성물은 바이러스의 로드를 감소시킴으로써 병을 앓는 날을 감소시킨다. GABA 유사체는 바이러스의 로드에 직접적 영향을 미치지 않는다. GABA 유사체는 말초신경으로부터 뇌로 전달되는 통증 신호 시작을 감소시키는 작용을 한다. 이러한 동시적 작용은 대상포진 감염 중에 통증 완화 및 제어를 개선한다.

Claims (20)

1. (a) 진통 유효량의 GABA 유사체; 및

   (b) 유효량의 항바이러스제

   를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 부비동 두통 또는 부비동 통증의 치료 방법.
2. 제1항에 있어서, GABA 유사체가 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염인 방법.

   <화학식 I>

   식 중, R₁은 수소 또는 저급 알킬이고, n은 4 내지 6의 정수이다.
3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 가바펜틴을 포함하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 항바이러스제가 아시클로버, 팜시클로버, 발라시클로버, 페니클로버 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
5. 제2항에 있어서, 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 화학식 I의 화합물을 포함하는 방법.
6. 제3항에 있어서, 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 가바펜틴을 포함하는 방법.
7. 제3항에 있어서, 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 가바펜틴 및 약 60 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 항바이러스제를 포함하는 방법.
8. 제1항에 있어서, GABA 유사체가 하기 화학식 II의 화합물인 방법.

   <화학식 II>

   식 중, R₂는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬이고; R₃은 수소 또는 메틸이고; R₄는 수소, 메틸 또는 카르복실이다.
9. 제8항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 프레가발린을 포함하는 방법.
10. 제8항에 있어서, 약 0.15 ㎎ 내지 약 65 ㎎의 화학식 II의 화합물을 포함하는 방법.
11. 제9항에 있어서, 약 0.15 ㎎ 내지 약 65 ㎎의 프레가발린을 포함하는 방법.
12. (a) 진통 유효량의 GABA 유사체; 및

    (b) 유효량의 항바이러스제

    를 포함하는, 포유 동물에서 진통 반응을 향상시키는 조성물.
13. 제12항에 있어서, GABA 유사체가 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염인 조성물.

    <화학식 I>

    식 중, R₁은 수소 또는 저급 알킬이고, n은 4 내지 6의 정수이다.
14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 가바펜틴을 포함하는 조성물.
15. 제13항에 있어서, 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물.
16. 제14항에 있어서, 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 가바펜틴을 포함하는 조성물.
17. 제12항에 있어서, GABA 유사체가 하기 화학식 II의 화합물인 조성물.

    <화학식 II>

    식 중, R₂는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬이고; R₃은 수소 또는 메틸이고; R₄는 수소, 메틸 또는 카르복실이다.
18. 제17항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 프레가발린을 포함하는 조성물.
19. 제17항에 있어서, 약 0.15 ㎎ 내지 약 65 ㎎의 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물.
20. 제19항에 있어서, 약 0.15 ㎎ 내지 약 65 ㎎의 프레가발린을 포함하는 조성물.