DE69921137T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend gaba-analogen und ein antivirales mittel zur behandlung von herpes zoster - Google Patents

Description

• 1. Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Analoga von Glutaminsäure und γ-Aminobuttersäure (GABA) in Kombination mit einem antiviralen Mittel zur Behandlung von Gürtelrose.
• 2. Beschreibung verwandter Technik
• Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten GABA-Analoga sind bekannte Mittel, die bei einer Therapie gegen Krampfanfälle für Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Epilepsie, Chorea Huntington, Hirnischämie, Parkinson-Krankheit, Dyskinesia tardive und Spastizität, verwendbar sind. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die Verbindungen als Antidepressiva, Anxiolytika und Antipsychotika verwendet werden können. Siehe WO 92/09560 (US, Aktenzeichen Nr. 618 692, eingereicht am 27. November 1990) und WP 93/23383 (US, Aktenzeichen Nr. 886 080, eingereicht am 20. Mai 1992).
• Die WO 97/33858 lehrt, dass mit Gabapentin verwandte Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie, Schwächeanfällen, Hypokinesie, kranialen Erkrankungen, neurodegenerativen Störungen, Depression, Angst, Panik, Schmerz und neuropathologischen Erkrankungen verwendbar sind. Die WO 97/33858 spezifiziert nicht, welche Schmerzformen behandelt werden.
• Ferner sind die GABA-Analoga der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von neuropathischem Schmerz bekannt. Siehe beispielsweise Rosner H, Rubin L, Kestenbaum A, Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states. Clin J Pain, März 1996, 12:1, 56-8, Segal AZ, Rordorf G., Gabapentin as a novel treatment for postherpetic neuralgia. Neurology, April 1996, 46:4, 1175-6; Wetzel CH; Connelly JF., Use of gabapentin in pain management. Ann Pharmacother, 1997, Sep., 31:9, 1082-3, Zapp JJ., Postpoliomyelitis pain treated with gabapentin [Letter]. Am Fam Physician, Juni 1996, 53:8, 2442, 2445; Cheville A, et al., Neuropathic pain in radiation myelopathy: a case report. Programbook, American Pain Society (14th Annual Scientific Meeting). Abstract # 95823, S. A-115; Sist T; Filadora V; Miner M; Lema M., Gabapentin for idiopathic trigeminal neuralgia: report of two cases. Neurology, Mai 1997, 48:5, 1467; Waldman SD, Tutorial 28: Evaluation and Treatment of Trigeminal Neuralgia. Pain Digest (1997) 7:21-24; Mellick LB; Mellick GA., Successful treatment of reflex sympathetic dystrophy with gabapentin [Letter). Am J Emerg Med, Jan. 1995; 13:1, 96; Mellick GA; Seng MI; The use of gabapentin in the treatment of reflex sympathetic dystrophy and a phobic disorder. Am J Pain Manage 1995; 5:7-9; Mellick GA; Mellicy LB; Mellick LB., Gabapentin in the management of reflex sympathetic dystrophy [Letter). J Pain Symptom Manage, Mai 1995, 10:4, 265-6; Mellick GA; Mellick LB., Reflex sympathetic dystrophy treated with gabapentin. Arch Phys Med Rehabil, Jan. 1997, 78:1, 98–105 und Mackin GA., Medical and pharmacologic management of upper extremity neuropathic pain syndromes. J Hand Ther, 1997, April – Juni, 10:2, 96–109.
• Das US-Patent 5 589 180 lehrt eine Pflasterzusammensetzung zur Behandlung von Schmerz aufgrund von Herpes zoster oder Post-Herpes-Neuralgie, die ein 2 – 10 Gew.-% Lidocain enthaltendes Klebemittel, Propylenglykol und/oder Glycerin als Co-Lösemittel und eine Abdeckung umfasst.
• Antivirale Verbindungen sind zur Behandlung von Herpes bekannt. Diese Verbindungen umfassen Acyclovir, Famciclovir, Valacylovir, Peniclovir und Gemische derselben. Diese antiviralen Verbindungen greifen in das Enzym Thymidinkinase ein, das zur Replikation des Herpes-Virus benötigt wird.
• Zusammenfassung der Erfindung
• Diese Erfindung stellt die Verwendung einer wirksamen Menge eines GABA-Analogons und eines antiviralen Mittels zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Gürtelrose bereit. Eine bevorzugte Ausführungsform verwendet eine cyclische Aminosäureverbindung der Formel I

  

  worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform verwendet eine Verbindung der Formel I, worin R₁ Wasserstoff bedeutet und n 4 bedeutet, wobei diese Verbindung 1-(Aminomethyl)-cyclohexanessigsäure ist, die generisch als Gabapentin bekannt ist.
• In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Erfindung die Behandlung von Gürtelrose mit einer Verbindung der Formel II und einem antiviralen Mittel. Formel II

  

  worin R₂ ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R₃ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und R₄ Wasserstoff, Methyl oder Carboxyl bedeutet; oder ein individuelles enantiomeres Isomer derselben; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben in Einheitsdosisform bei einem eine derartige Behandlung benötigenden Säuger.
• Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, worin R₄ und R₃ Wasserstoff bedeuten und R₂ -(CH₂)_0-2-i-C₄H₉ bedeutet, als (R)-, (S)- oder (R, S)-Isomer.
• Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel II sind (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und 3-Aminomethyl-5-methyl-hexansäure, die generisch als Pregabalin bekannt sind.
• Die vorliegende Erfindung verwendet ein GABA-Analogon. Ein GABA-Analogon ist jede von γ-Aminobuttersäure abgeleitete oder auf dieser basierende Verbindung. Die Verbindungen sind ohne weiteres entweder im Handel oder durch einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannte Syntheseverfahren erhältlich. Die in dieser Erfindung zu verwendenden bevorzugten GABA-Analoga sind cyclische Aminosäuren der Formel I. Diese sind in US-Patent 4 024 175 beschrieben. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform verwendet die GABA-Analoga der Formel II, und diese sind in US-Patent 5 563 175 beschrieben.
• Alles, was zur Durchführung dieser Erfindung erforderlich ist, ist die Verwendung eines GABA-Analogons in einer Menge, die zur Behandlung von Gürtelrose wirksam ist. Diese Mengen betragen im Allgemeinen etwa 1 bis etwa 300 mg pro kg des Körpergewichts des Subjekts. Typische Dosen betragen für ein erwachsenes Subjekt von normalem Gewicht etwa 10 bis etwa 5000 mg pro Tag. Es wird angenommen, dass übliche Dosen, die verabreicht werden können, von 100 mg dreimal am Tag bis zu 600 mg viermal am Tag betragen können. Im Handel erhältliche Kapseln von 100 mg, 300 mg und 400 mg Gabapentin können verabreicht werden. Alternative Formen umfassen Flüssigkeiten und filmüberzogene Tabletten.
• Wenn eine Verbindung der Formel II, wie Pregabalin, verwendet wird, beträgt die Dosierungsmenge 1/6 der von Gabapentin. Der Dosierungsbereich für Pregabalin beträgt von etwa 0,15 mg bis etwa 50 mg pro kg pro Körpergewicht des Subjekts pro Tag. Typische Dosierungen für Pregabalin betragen von etwa 1,6 mg bis etwa 840 mg pro Tag, wobei individuelle Dosierungen von etwa 0,15 mg bis etwa 65 mg pro Dosis reichen.
• Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können pharmazeutisch akzeptable Salze mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren oder Basen bilden. Beispielsweise werden die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen entweder durch Lösen der freien Base in einer wässrigen oder wässrigen Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösemitteln, die die entsprechende Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung hergestellt. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrosulfate und dergleichen sowie Salze von Natrium, Kalium und Magnesium und dergleichen.
• Die Verbindungen der Formel II können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Die Erfindung umfasst die individuellen Diastereomere oder Enantiomere und die Gemische derselben. Die individuellen Diastereomere oder Enantiomere können durch bereits einschlägig bekannte Verfahren hergestellt oder isoliert werden.
• Pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindung der vorliegenden Erfindung oder von deren Salzen werden durch Formulieren der aktiven Verbindung in Einheitsdosisform mit einem pharmazeutischen Träger hergestellt. Einige Beispiele für Einheitsdosisformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, wässrige und nicht-wässrige orale Lösungen und Suspensionen und parenterale Lösungen, die in Behältern abgepackt sind, die entweder eine oder eine größere Zahl von Dosierungsein heiten enthalten und in Einzeldosen unterteilt werden können. Einige Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger, die pharmazeutische Verdünnungsmittel umfassen, sind Gelatinekapseln; Zucker, wie Lactose und Saccharose; Stärkearten, wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose und Celluloseacetatphthalat: Gelatine; Talkum; Stearinsäure; Magnesiumstearat; pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Baumwollöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter; Propylenglykol, Glycerin; Sorbit; Polyethylenglykol; Wasser; Agar-Agar; Alginsäure; isotonische Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen; sowie andere kompatible Substanzen, die normalerweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch andere Komponenten, wie Farbmittel, Aromamittel und/oder Konservierungsmittel, enthalten. Diese Materialien werden, wenn sie vorhanden sind, üblicherweise in relativen kleinen Mengen verwendet. Die Zusammensetzungen können, falls gewünscht, auch andere therapeutische Mittel enthalten.
• Der Prozentgehalt der Wirkstoffe in den im Vorhergehenden genannten Zusammensetzungen kann innerhalb breiter Grenzen variiert werden, doch beträgt er vorzugsweise eine Konzentration von mindestens 10 % in einer festen Zusammensetzung und mindestens 2 % in einer primär flüssigen Zusammensetzung. Die am stärksten zufriedenstellenden Zusammensetzungen sind diejenigen, in denen ein viel höherer Anteil des Wirkstoffs vorhanden ist.
• Die Verabreichungswege der vorliegenden Verbindung oder von deren Salzen sind oral oder parenteral. Beispielsweise beträgt eine verwendbare intravenöse Dosis zwischen 5 und 50 mg und eine verwendbare orale Dosierung zwischen 20 und 800 mg. Die Dosierung liegt in einem Dosierungsbereich, der bei der Schmerzbehandlung verwendet wird oder der den Bedürfnissen des Patienten entspricht, der durch den Arzt verschrieben wird.
• Eine in dieser Erfindung zu verwendende Einheitsdosisform des GABA-Analogons kann auch andere bei der Schmerzbehandlung verwendbare Verbindungen umfassen.
• Die Vorteile der Verwendung der Verbindungen der Formel I und II, insbesondere Gabapentin und Pregabalin, in der vorliegenden Erfindung umfassen die relativ nicht-toxische Natur der Verbindungen, die Leichtigkeit der Herstellung, die Tatsache, dass die Verbindungen gut toleriert werden und die Leichtigkeit der intravenösen Verabreichung der Arzneimittel. Gabapentin zeigt wenige Wechselwirkungen mit den Hauptklassen von Arzneimitteln, da es in der Leber nicht metabolisiert wird, sondern stattdessen unverändert aus dem Kärper ausgeschieden wird. Ferner werden die Arzneimittel im Körper nicht metabolisiert. Die mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung behandelten Subjekte sind Säuger einschließlich Menschen.
• Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten antiviralen Zusammensetzungen verringern die Viruslast, wodurch die Zahl der Krankheitstage verringert wird. GABA-Analoga besitzen keinen direkten Einfluss auf die Viruslast. Die GABA-Analoga wirken, indem sie den Beginn der Übertragung der Schmerzsignale von den peripheren Nerven zum Hirn verringern. Die Kombination der Wirkungen verbessert die Bekämpfung einer Gürtelroseinfektion und bewirkt eine Schmerzlinderung während einer Gürtelroseinfektion.

Claims (20)

1. Verwendung (a) einer analgetisch wirksamen Menge eines GABA-Analogons und (b) einer wirksamen Menge eines antiviralen Mittels zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Gürtelrose.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das GABA-Analogon die Verbindung gemäß der Formel I:

   

   worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben sind.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Formel I Gabapentin umfasst.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das antivirale Mittel aus der aus Acyclovir, Famciclovir, Valacylovir, Peniclovir und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
5. Verwendung nach Anspruch 2, die etwa 10 mg bis etwa 400 mg der Formel I umfasst.
6. Verwendung nach Anspruch 3, die etwa 10 mg bis etwa 400 mg Gabapentin umfasst.
7. Verwendung nach Anspruch 3, die etwa 10 mg bis etwa 900 mg Gabapentin und etwa 60 mg bis etwa 200 mg eines antiviralen Mittels umfasst.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das GABA-Analogon eine Verbindung gemäß der Formel II ist:

   

   worin R₂ ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R₃ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und R₄ Wasserstoff, Methyl oder Carboxyl bedeutet.
9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Formel II Pregabalin umfasst.
10. Verwendung nach Anspruch 8, die etwa 0,15 mg bis etwa 65 mg der Formel II umfasst.
11. Verwendung nach Anspruch 9, die etwa 0,15 mg bis etwa 65 mg Pregabalin umfasst.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst: (a) eine analgetisch wirksame Menge eines GABA-Analogons und (b) eine wirksame Menge eines antiviralen Mittels und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das GABA-Analogon eine Verbindung der Formel I

    

    ist worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze desselben.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Formel I Gabapentin umfasst.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 13, die etwa 10 mg bis etwa 400 mg der Formel I umfasst.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 14, die etwa 10 mg bis etwa 400 mg Gabapentin umfasst.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das GABA-Analogon eine Verbindung gemäß der Formel II

    

    ist worin R₂ ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₃ für Wasserstoff oder Methyl steht und R₄ Wasserstoff, Methyl oder Carboxyl bedeutet.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei die Formel II Pregabalin umfasst.
19. Zusammensetzung nach Anspruch 17, die etwa 0,15 mg bis etwa 65 mg der Formel II umfasst.
20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, die etwa 0,15 mg bis etwa 65 mg Pregabalin umfasst.