MX2008014287A

MX2008014287A - Mirtazapina para el tratamiento del dolor neuropatico.

Info

Publication number: MX2008014287A
Application number: MX2008014287A
Authority: MX
Inventors: Andrea Houghton; Gerardus Stephanus Franciscus Ruigt
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2006-05-22
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2008-11-18
Also published as: WO2007135123A2; JP2009537601A; TW200808804A; PE20080455A1; EP2026814A2; AR061046A1; CA2651607A1; WO2007135123A3

Abstract

Esta invención se refiere a un método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento para el dolor neuropático una dosis terapéuticamente efectiva de S(+)-mirtazapina y el uso de S(+)-mirtazapina para la fabricación de una medicina para el tratamiento del dolor neuropático y una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor neuropático, que comprende S(+)-mirtazapina.

Description

MIRTAZAPINA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPATICO Descripción de la Invención Esta invención se refiere al uso de mirtazapina para el tratamiento del dolor neuropático. Existe evidencia clínica y preclínica que los antidepresivos son efectivos para el tratamiento de condiciones dolorosas. Particularmente, se utiliza para el tratamiento de dolor crónico (Ansari, Harv Rev Psychiatry, 7 (2000) 257-77; Cárter and Sullivan, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2002) 454-8; Reisner, Curr Pain Headache Rep, 7 (2003) 24-33; Mattia y colaboradores, Minerva Anestesiología, 68 (2002) 105-114). Especialmente antidepresivos tricíclicos (TCAs por sus siglas en inglés) están bien establecidos en el tratamiento de condiciones difíciles tal como dolor neuropático y dolor de cabeza tipo tensión (Cárter and Sullivan, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2002) 454-8; Lynch, J Psychiatry and Neuroscience, 26 (2001) 30-36). Sin embargo, como los TCAs tiene efectos secundarios severos y carecen a menudo de seguridad en sobredosis (Reisner, Curr Pain Headache Rep, 7 (2003) 24-33), una nueva generación de antidepresivos seguros con una mejor tolerabilidad y pocos efectos secundarios se utiliza cada vez más para tratar el dolor crónico (Ansari, Harv Rev Psychiatry, 7 (2000) 257-77). Se ha sugerido que 30% de prescripciones del antidepresivo tricíclico (TCA por sus siglas en inglés) se formulan para el tratamiento de condiciones del dolor (Su, X, Gebhart, GF (1998) Pain 76: 105-114) y son eficaces incluso en ausencia de depresión (Monks, R Psychotropic Drugs In Textbook of Pain (1994) Eds: PD Wall & R Melzack, Churchill Livingstone, 963-989; cQuay, H.J. and Moore, R.A., Br. ed.J., 314 (1997) 763-764). De hecho, más del 50% de los pacientes atendidos en la Oxford Pain Cliníc están tomando fármacos antidepresivos. Sin embargo, los mecanismos de las propiedades analgésicas de los antidepresivos son mal entendidos. Como el mecanismo por el cual los antidepresivos ejercen su efecto antinociceptivo sigue siendo desconocido, es desafortunadamente difícil predecir qué antidepresivos serán eficaces en el tratamiento del dolor, y particularmente el tratamiento del dolor neuropático. Mientras que los tricíclicos más viejo se conoce por tener acciones en una diversidad de receptores, los bloqueadores de re-absorción más selectivos por ejemplo venlafaxina también es eficaz en el tratamiento del dolor (Sumpton, J. E. and Moulin, D. E., Annals of Pharmacotherapy, 35 (2001 b) 557-559). Así, es posible que los efectos analgésicos de estos antidepresivos estén relacionados con su capacidad de bloquear la re-absorción o serotonina y noradrenalina dentro del sistema nervioso central (CNS por sus siglas en inglés). La eficacia de la duloxetina (Cymbalta™) en tratar el dolor neuropático (Goldstein y colaboradores, Pain 1 16 (1 -2) (2005) 109-118), una serotonina dual e inhibidor de reabsorción de noradrenalina soporta esta hipótesis. La mirtazapina es un fármaco antidepresivo, que se comercializa para terapia como la mezcla racémica, que comprende los enantiómeros R(-)-mirtazapina y S(+)-mirtazapina. Existen algunas indicaciones clínicas que sugieren que la mirtazapina pudiera ser útil en el tratamiento del dolor en humanos (Cárter and Sullivan, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2002) 454-8). Brannon y Stone, J Pain Symptom Manage, 18 (1999) 382-5 reportan un tratamiento de un paciente con dolor de espalda crónico en combinación con la depresión. Bendtsen and Jensen, Neurology, 62 (2004) 1706-11 informa sobre un ensayo para tratar dolor de cabeza por tensión con mirtazapina.; Ansari, Harv Rev Psychiatry, 7 (2000) 257-77 informa sobre el tratamiento del dolor crónico con mirtazapina. El uso de la mirtazapina en el tratamiento del dolor en enfermos de cáncer es reportado por Theobald y colaboradores, J Pain Symptom Manage, 23 (2002) 442-7. En ninguno de estos trastornos el papel de las células nerviosas dañadas o irritadas como fuente primaria para el dolor se demuestra. El dolor neuropático es probablemente una consecuencia del daño a los nervios periféricos o a las regiones del sistema nervioso central. Wang y colaboradores (US2003/096805) mencionan la mirtazapina en una lista de opciones para el uso tópico o local en combinación con anestésicos locales para reducir el dolor neuropático. La presente invención proporciona el uso del S(+)- enantiómero de mirtazapina para el tratamiento del dolor neuropático. En el contexto de la presente invención, el término "esencialmente libere del R-enantiómero (o R(-)-mirtazapina)" significa un contenido de R(-)-mirtazapina de menos de 5%, 2%, 1 %, 0.5% ó 0.1% de la cantidad total de mirtazapina. Una modalidad de esta invención es el uso de S(+)-mirtazapina pura para la fabricación de un medicamento del tratamiento del dolor neuropático. La S(+)-mirtazapina pura en este contexto significa esencialmente libremente de R(+)-mirtazapina. En el contexto de la presente invención, dolor neuropático significa cualquier forma de dolor asociado a una enfermedad o condición neuropática causada por lesión o irritación primaria (parte de) un nervio, incluyendo formas degenerativas, tóxicas, metabólicas, isquémicas y mecánicas de lesión. Las condiciones neuropáticas incluyen todas las formas de neuritis y polineuritis. Las condiciones neuropáticas pueden ser hereditarias, tal como neuropatía sensoriomotora hereditaria y neuropatía sensorial y autonómica hereditaria. La neuropatía puede ser secundaria a la diabetes, enfermedad reumática o infecciones virales (tal como por el virus del herpes; neuralgia poste-herpética). El dolor miofacial es una forma de dolor neuropático. De acuerdo a las modalidades particulares de las mismas, la presente invención se relaciona con: - el uso de S(+)-m¡rtazapina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático; - una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor neuropático, que comprende S(+)-mirtazapina; - un método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento para el dolor neuropático una dosis terapéuticamente efectiva de la S(+)-mirtazapina. Particularmente, la S(+)-mirtazapina puede utilizarse para el tratamiento del dolor causado por la neuropatía diabética, que puede ser una polineuropatía, que comprende todas las formas de condiciones neurológicas periféricas y centrales relacionadas a enfermedad del metabolismo diabética crónica. En este contexto, la neuropatía es secundaria a la diabetes, en donde la diabetes causa daña a los vasos sanguíneos que proporcionan los alimentos etc. a los nervios, a fin de cuenta llevando al daño de los nervios por sí mismos. Por lo tanto, la presente invención se relaciona particularmente con el uso de la S(+)-mirtazapina para el tratamiento del dolor causado por neuropatía diabética, así como a una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor, que comprende S(+)-mirtazapina. La invención también se relaciona con un método de tratamiento del dolor causado por la neuropatía diabética, que comprende administrando una dosis terapéuticamente efectiva de S(+)-mirtazapina a un sujeto en necesidad de la misma.

La S(+)-mirtazapina puede, para los propósitos de la invención, utilizarse como una base libre o como una o más de las sales de adición de ácido comúnmente aceptadas. Tales compuestos pueden utilizarse en forma pura o en combinaciones con excipientes farmacéuticos. Las formas preferidas de mirtazapina sol aquellas en la forma de sal que darán lugar a formulaciones farmacéuticas estables como se reportó en el documento WO2005/051714, de las cuales la sal de maleato se prefiere. La S(+)-mirtazapina puede prepararse de varias maneras, por ejemplo por purificación de la mirtazapina de la mezcla racémica. La mirtazapina puede prepararse usando el método descrito en el documento US 4,062,848. La S(+)-mirtazapina puede también obtenerse por síntesis estereoselectiva (ver el documento WO2005/005410). En el contexto de la presente invención, el sujeto es un paciente, humano o animal, que sufre de una condición asociada a cualquiera de una o más de las formas ya mencionadas anteriormente de dolor neuropático, a las cuales la S(+)-mirtazapina se administra para tratar el dolor. La cantidad de S(+)-mirtazapina, también designada en la presente como el ingrediente activo, que se requiere para alcanzar un efecto terapéutico, que es la cantidad terapéuticamente efectiva, variando con el compuesto particular, la ruta de administración y edad y otras condiciones del sujeto.

Las cantidades de mirtazapina definidas en esta descripción se refieren a la cantidad de base libre de la mirtazapina, a menos que se indicare lo contrario. Una dosis diaria adecuada para los humanos estará en el intervalo de 0.5 a 140 mg, calculada en el contenido en peso de la base, por recipiente por día, preferiblemente en el intervalo de 5 a 90 mg de la base por recipiente por día. En general, la administración parenteral requiere dosificaciones inferiores que otros métodos de administración que sean más dependientes sobre absorción. Sin embargo, las dosificaciones diarias en humanos están entre 0.01 y 3 mg/kg por peso corporal del sujeto.

En el caso del desarrollo a tolerancia, los tratamientos pueden optimizarse adicionalmente incrementando la dosis hasta 5 veces en el curso de un tratamiento crónico en humanos. La dosis deseada puede presentarse como una, dos, dosis tres o más sub-dosis administradas a intervalos adecuados a través del día. Un tratamiento puede ser por un solo día, a discreción del paciente en base "si es necesaria" o por un período de tratamiento determinado definido por un número de días, semanas o meses. Mientras es posible que el ingrediente activo sea administrado como tal, es preferible presentarlo como formulación farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención adicionalmente proporciona una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento del dolor neuropático que comprende S(+)- mirtazapina pura, junto con un portador farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente otros agentes terapéuticos. El portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo a los recipientes de los mismos. La invención adicionalmente incluye una formulación farmacéutica, como se describe anteriormente, en combinación con el material de empaquetamiento adecuado para la formulación farmacéutica, el material de empaquetamiento incluyendo las instrucciones para uso de la formulación farmacéutica en el tratamiento del dolor. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral o rectal. Las formulaciones pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de llevar en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. Tales ingredientes accesorios incluyen los convencionales en la técnica, tal como, rellenos, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes y agentes humectantes. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tal como tabletas o cápsulas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo; como un polvo o gránulo; como una solución o suspensión. El ingrediente activo puede también presentarse como una pasta, o puede contenerse dentro de liposomas o micropartículas. La formulación puede también administrarse como un bolo. Las formulaciones a administrarse parenteralmente (por ejemplo subcutáneamente) pueden también presentarse en una forma de liberación sostenida adecuada. En el contexto de la presente invención, el uso de la S(+)-mirtazapina para el tratamiento de la neuropatía está como terapia independiente sin ninguna otra co-medicación analgésica o puede estar en combinación con cualquier otro compuesto activo para el tratamiento de la condición a tratarse. El otro compuesto activo puede administrarse antes, simultáneamente con, o después de la S(+)-mirtazapina. La S(+)-mirtazapina puede incluso combinarse junto con el otro compuesto activo en una composición farmacéutica. El experto reconocerá que, en cada caso de uso combinado o terapia de agregación, las dosis y/o formulaciones pueden tener que adaptarse por consiguiente. Ejemplo: Efecto de la S(+)-mirtazapina en el Chuna Neuropathic Model. El Chung Neuropathic Model es un modelo animal de dolor neuropático. Los animales con la ligadura apretada del nervio espinal L5 desarrollan hiperalgia y alodinia que pueden medirse usando paradigmas de comportamiento estándar. Cirugía de Chungkin: los animales se anestesiaron con isoflurana administrada en oxígeno. Bajo condiciones estériles, una incisión longitudinal (aproximadamente 5 mm lateral de la línea del medio) se hizo en el nivel lumbar-sacro inferior, exponiendo los músculos paraespinales a la izquierda. Los músculos paraespinales después se aislaron y retiraron del proceso espinoso L4 al sacro usando pequeñas tijeras despuntadas. Esto abrió el espacio ventrolateral a los procesos articulares, dorsal al proceso transversal L6, e intermedio al íleo. Las pequeñas roungers se utilizaron para eliminar el proceso transversal L6 tan completamente como sea posible. El nervio espinal L5 entonces se aisló y ligó firmemente. Sobre la terminación de la operación, la hemostasia se confirmó y la herida se cerró en capas usando suturas de seda y clips de metal. La anestesia después se continuó. Los animales se mantuvieron en una jaula con lecho caliente hasta que se hubieran recuperado totalmente de la anestesia. El umbral de eliminación de ratas a un estímulo mecánico (filamentos de von Frey calibrados) se midió (lectura de la línea base). Las ratas se colocaron en un piso de malla elevado (~ 40 cm) en cajas de Perspex y filamentos de fuerza incrementada (2.6 - 167 mg) se aplicaron a la superficie plantar de la pata usando un método hacia arriba y hacia abajo (Chaplan y colaboradores, 1994). La pata se tocó con una de una serie de 8 pelos de von Frey con rigidez logarítmicamente ¡ncremental. El pelo de von Frey se presentó perpendicular a la superficie plantar con suficiente fuerza para causar doblado contra la pata, y mantenerla por aproximadamente 1 - 3 segundos. Una respuesta positiva se observó si la pata se retira repentinamente. Un corte de 15 g se seleccionó como el límite superior para la prueba, puesto que los pelos rígidos tienden a levantar el miembro entero algo doblado, sustancialmente cambiando la naturaleza del estímulo. Siguiendo las medidas de la línea base cada animal se anestesió y el nervio espinal L5 se ligó firmemente. Los animales se dejaron recuperarse de la cirugía por un período de por lo menos de cinco días. En el día de la administración del fármaco, los umbrales de la eliminación de la pata se remidieron (0 minutos). Inmediatamente después de esta lectura, las ratas se inyectaron subcutáneamente con vehículo (1 ml/kg) o S(+)-mirtazapina (0.3 - 120 pmol/kg) (ver Tabla 1 para dosis y tamaños de grupo). Las lecturas entonces se hicieron a intervalos regulares después de la inyección del compuesto. Los datos se expresaron como ± malo s.e.m. y compararon entre los grupos usando el análisis de un día de Kruskal-Wallis de variación, una prueba estadística no paramétrica. Cada uno de los grupos de tratamiento después se comparó contra el grupo vehículo, usando la prueba de Dunn no paramétrica. El tiempo de efecto máximo (Tmax por sus siglas en inglés) se calculó. La administración subcutánea de la sal de maleato de S(+)-mirtazapina atenuó significativamente la alodinia mecánica que se convierte en este modelo animal (ver Tabla 1). Después de la administración de 120 µ?t???/kg de alodinia mecánica de S(+)- mirtazapina se retrocedió hasta el 53% de la línea base, se observó que a · 120 µ????/kg de S(+)-mirtazapina la vocalización/forcejeo en la inyección (s.c.) y necrosis en el sitio de inyección se observaron. Además, cuando las ratas se regresaron a las jaulas de alojamiento después de la experimentación, se observó que los animales en el grupo de 60 y 120 µ????/kg exhibieron comportamiento hiperactivo/excitable. Tabla 1 La Tabla 1 muestra los grupos de dosis y número de animales por grupo, para los experimentos de alodinia mecánica de neuropatía-inducida. La tabla también muestra el Tmax para cada grupo y umbral de eliminación (g) a Tmax. ** significa p < 0.01, cuando el vehículo-tratado y los animales tratados con compuesto se compararon. Carencia de efecto de la R(+)-mirtazapina en el Modelo Neuropático de Chungkin para propósito comparativo. La administración subcutánea de R-mirtazapina (base libre) (10-100 pmol/kg) no tuvo ningún efecto en la alodinia mecánica inducido por ligación del nervio espinal L5 en ratas (ver Tabla 2).

Tabla 2 Tabla 2: muestra los grupos de dosis y número de animales por grupo, para los experimentos el alodinia mecánica de neuropatía-inducida. La tabla también muestra el Tmax para cada grupo y el umbral de eliminación (g) a Tmax. No se observó ningún efecto significativo. No se observó ninguno de los efectos secundarios después del tratamiento con cualquiera de las dosis.

Efecto de Rac-mirtazapina en el Modelo Neuropático de Chunqkin para propósito comparativo. La mirtazapina racémica (10 y 30 µ?t???/kg) tiene un efecto pequeño pero significativo en el umbral de eliminación (de hasta 4 g) 40 min después de la administración cuando se comparó a ratas tratadas con vehículo (prueba de Mann-Whitney, P < 0.05). Sin embargo, este efecto no fue dependiente de dosis. Conclusión La actividad anti-alodínica en ratas que tienen alodinia mecánico seguido de ligadura del nervio espinal L5 se observó con S-mirtazapina seguido de 60 y 120 µG????/kg de s.c. En cambio, la administración de R-mirtazapina en dosis de hasta 100 pmol/kg de s.c. no tuvo ningún efecto. Referencias: Ansari, Harv Rev Psychiatry, 7 (2000) 257-77. Bendtsen and Jensen, Neurology, 62 (2004) 1706-11. Brannon and Stone, J Pain Symptom Manage, 18 (1999) 382-5. Cárter and Sullivan, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2002) 454-8. Goldstein y colaboradores, Pain 116 (1-2) (2005) 109-118). Lynch, J Psychiatry and Neuroscience, 26 (2001) 30-36). Mattia y colaboradores, Minerva Anestesiologica, 68 (2002) 105-114). McQuay.H.J. and Moore, R. A., Antidepressants and chronic pain-effective analgesia in neuropathic pain and other syndromes, Br. Med. J., 314 (1997) 763-764. Monks, R Psychotropic Drugs In Textbook of Pain (1994) Eds: PD Wall & R Melzack, Churchill Livingstone, 963-989. Reisner, Curr Pain Headache Rep, 7 (2003) 24-33. Su X, Gebhart GF (1998) Effects of tricyclic antidepressants on mechanosensitive pelvic nerve afferent fibers innervating the rat colon. Pain 76:105-114. Sumpton.J.E. and Moulin, D.E., Treatment of neuropathic pain with venlafaxine, Annals of Pharmacotherapy, 35 (2001) 557-559. Theobald DE. Kirsh KL. Holtsclaw E. Donaghy K. Passik SD. An open-label, crossover trial of mirtazapina (15 and 30 mg) in cáncer patients with pain and other distressing symptoms. Journal of Pain & Symptom Management. Vol.23(5)(pp 442-447), 2002. Van der Burg US 4,062,848. Wang y colaboradores (US2003/096805). Documento WO2005/051714. Documento WO2005/005410.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de S(+)-mirtazapina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático.

2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor neuropático es causado por neuropatía diabética.

3. Una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor neuropático, que comprende S(+)-mirtazapina.

4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, donde el dolor es causado por neuropatía diabética.

5. Un método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva de la S(+)-mirtazapina a un sujeto en necesidad del tratamiento para el dolor neuropático.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde el sujeto sufre de neuropatía diabética.