NO331298B1 - Farmasoytisk sammensetning som innbefatter gabapentin eller en analog derav og et alfa-aminoamid og dens anvendelse som smertestillende middel - Google Patents
Farmasoytisk sammensetning som innbefatter gabapentin eller en analog derav og et alfa-aminoamid og dens anvendelse som smertestillende middel Download PDFInfo
- Publication number
- NO331298B1 NO331298B1 NO20040907A NO20040907A NO331298B1 NO 331298 B1 NO331298 B1 NO 331298B1 NO 20040907 A NO20040907 A NO 20040907A NO 20040907 A NO20040907 A NO 20040907A NO 331298 B1 NO331298 B1 NO 331298B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- gabapentin
- aminoamide
- gbp
- pharmaceutical composition
- pain
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title description 10
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims abstract description 26
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 35
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N ralfinamide Chemical group C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenzoyloxy)benzyl- amino]propanamide Chemical compound 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- PFZGGJTWPMATOE-HSZRJFAPSA-N (2r)-n-methyl-3-phenyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C([C@H](C(=O)NC)NCC=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PFZGGJTWPMATOE-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 abstract description 2
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 17
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 5
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RLHPBZNGBNCVBL-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 RLHPBZNGBNCVBL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUXUAZKGQZPOBZ-SAXJAHGMSA-N [(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LUXUAZKGQZPOBZ-SAXJAHGMSA-N 0.000 description 2
- MHUUDVZSPFRUSK-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 MHUUDVZSPFRUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010048961 Localised oedema Diseases 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N Methsuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1(C)C1=CC=CC=C1 AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N Phenacemide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N Phensuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWVBPMMLKULCR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexylmethanamine Chemical compound CC(O)=O.NCC1CCCCC1 CGWVBPMMLKULCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098829 magnesium sulfate injection Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003729 mesuximide Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003396 phenacemide Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004227 phensuximide Drugs 0.000 description 1
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Det er beskrevet en farmasøytisk sammensetning som omfatter gabapentin eller en analog derav (pregabalin eller tiagabin) og et (-aminoamid og dens anvendelse som smertestillende middel. En synergistisk effekt av de respektive smertestillende aktivitetene uten ledsagende økning av bivirkninger er observert.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk sammensetning som innbefatter gabapentin eller en analog derav og et a-aminoamid og dens anvendelse som smertestillende middel. Mer spesifikt er denne oppfinnelsen rettet mot en farmasøytisk sammensetning som innbefatter gabapentin eller pregabalin, og et a-aminoamid som er nyttig ved behandling av smerte.
Smerte lindres vanligvis ved å administrere smertestillende legemidler som virker ved å redusere smertefølelsen ved å heve smerteterskelen, og/eller å endre dens oppfatning.
Selv om et stort antall smertesyndromer behandles ved tilgjengelige terapier, er det funnet at kronisk neuropatiske smertesyndromer som er en følge av perifer nerveskade har en svært redusert sensitivitet for de to hovedklassende av smertestillende midler, opioider og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID).
I letingen etter alternative behandlingsformer har krampestillende midler dukket opp som mulige farmakologiske innblandinger (McQuay et al, "Anticonvulsant drug for the management of pain: a systematic review", Br. Med. J., 311: 1047, 1995).
Blant den nye generasjonen av antiepileptiske legemidler (AED) som benyttes ved behandling av neuropatisk smerte har l-(aminometyl)cykloheksaneddiksyre, også kjent som gabapentin (heretter GBP), et amnoacid som er strukturelt beslektet med y-amino-smørsyre (heretter GABA), en fremtredende posisjon sammen med det strukturelle analoger, slik som pregabalin (Tremont et al., "Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes: mechanisms of action andplace in therapy.", Drugs, 60 (5): 1029-52, 2000) og tiagabin (Field et al., "Evaluation of Gabapentin and S-(+)-3-Isobutylgaba in a rat modell of postoperative pain", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 282 (3): 1242-4, 1997) med hensyn til hyppighet og anvendelsesomfang.
Det er rapportert at GBP er aktiv i flere forskjellige dyremodeller for smerte, der den blokkerer den sene toniske nosisepsjonsfasen som er indusert ved delvis ombinding av hoftenerven (Pan et al., "Gabapentin suppresses ectopic nerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 288 (3): 1026-30,1999) så vel som klinisk, der den lindrer neuropatisk smerte, diabetisk neuropati og postterpetisk neuroalig (Rosner et al., "Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states", Clin. J. Pain; 12 (1): 56-8, 1996).
Imidlertid frembringer GBP en gruppe med bivirkninger hos pasienter slik som ataksi, dyspnoe, kvalme og sedasjon som begrenser dets nytte (FDA godkjent merketekst, NDA 21-216, NDA 20-235/S-015, NDA 20-882/S-002, NDA 21-129/S-005; Rowbotham et al., "Gabapentin for the treatment of postherpetic neuraliga. A randomized controlled trial", JAMA 280 (21): 1831-1836,1998; Backonja et al, "Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. A randomized controlled trial", JAMA 280 (21): 1837-1842,1998).
Av denne grunn ville det være et ønske å finne andre forbindelser med antinosiseptiv virkningsmekanisme forskjellig fra og/eller komplementær med en av GBP eller dets analoger slik at lavere doser av GBP eller dets analoger kunne benyttes hvilket ville begrense kjente bivirkninger, og samtidig tillate opprettholdelse av dets smertestillende egenskaper eller enda bedre å styrke dem.
Selv om GBP ble utviklet som en strukturell GABA analog, ser den verken ut til å ha direkte "GABA-ergisk" virkning, eller å påvirke GABA opptak eller metabolisme. For å forklare den antihyperalgesieffekten av GBP, peker foreløpige bevis på den mulige effekten av GBP på de spenningsavhengige Ca<++>kanalene ved interaksjon med a/2-8 underenheten. Eksperimentelle bevis støtter involveringen av Ca<++>kanaler i patofysio-logien av smerte. Således kan virkningen av GBP på disse kanalene være en signifikant bidragsyter til det antinosispetive effekt.
Krampestillende legemidler slik som gabapentin, har blitt kombinert med ikke-toksiske blokkere for N-metyl-d-aspartat (NMDA) reseptoren. Slike sammensetninger er beskrevet som nyttige ved behandlingen av neuropatisk smerte. For eksempel beskriver WO 98/07447 kombinasjonen av en neuropatisk smertelindringsmengde av et krampestillende legemiddel, inkludert gabapentin, lamotrigin, valproinsyre, topiramat, famoti-din, fenobarbital, difenylhydantoin, fenytoin, mefenytoin, etotoin, mefobarbital, primi-don, karbamazepin, etoksuksimid, metsuksimid, fensuksimid, trimetadion, benzodiaze-pin, fenacemid, acetazolamid, progabid, klonazepam, divalproeksnatrium, magnesium-sulfatinjeksjon, metarbital, parametedion, fenytoinnatrium, valproatnatrium, klobazam, sultiam, dilantin, difenylan eller L-5-hydroksytryptofan og en krampestillende potensi-erende mengde av en ikke-toksisk blokker for NMDA reseptoren. Denne referansen beskriver imidlertid ikke noen synergistisk effekt av de omtalte sammensetningene.
Krampestillende legemidler kombinert med NSAID eller narkotiske smertestillende midler er også blitt beskrevet som nyttige ved behandling av smerte. WO 99/12537 beskriver en sammensetning av de krampestillende forbindelsene gabapentin eller pregabalin i kombinasjon med NSAID naproksen eller med narkotiske smertestillende mdiler. Kombinasjoner av krampestillende midler og andre legemidler med opoide smertestillende virkning er foreslått (Donnadieu, S., et al. Pain Relief, Presse Medicale, 1998,27/39,2062-2069). Disse referansene beskriver imidlertid heller ikke noen synergistisk effekt av de omtalte sammensetningene.
Kombinasjoner av krampestillende legemidler, inkludert GBP, med det sentralt virk-ende smertestillende tramadol, dvs. (1R,2R eller lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-[3-metoksyfenyl]cykloheksanol, er beskrevet i WO 01/13904.
WO 00/61188 beskriver en farmasøytisk sammensetning som omfatter en natriumkanal-blokker og gabapentin eller pregabalin eller salter eller kombinasjoner derav; sammensetningen er effektiv ved behandling, forebygging eller forbedring av kronisk smerte eller kramper. Blant natriumkanalblokkeringsmidlene er et antall aminoamider beskrevet, for eksempel de som er omtalt i US 5.449.692 (WO 94/22809), WO 97/05102, US 5.446.066 (WO 94/22808) og US 5.236.957 (WO 90/14334), selv om en sammensetning som omfatter disse aldri har vært eksemplifisert, mens den synergistiske anti-allodinieffekten av gabapentin og natriumkanalblokkeren 4-(4'-fluorfenoksy)benz-aldehydsemikarbazon, i Chung-modellen for neuropatisk smerte hos rotter er illustrert deri.
WO 00/53225 beskriver kombinasjoner av effektive mengder av minst en antielipetisk forbindelse, hvoriblant gabapentin og pregabalin, med smertestillende egenskaper, og minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorantagonister, ikke-steroide antiinflammatoriske (NSAID) smertestillende midler og kombinasjoner derav, hvoriblant morfin og naproxen.
Det er et formål ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en sammensetning som omfatter en Na<+->kanalblokker a-aminoamid og GBP, eller pregabalin, med for-bedrede egenskaper for smerteterapi.
Det er også et formål ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en sammensetning som omfatter et a-aminoamid og GBP, eller pregabalin, der kombinasjonen av de nevnte forbindelsene viser en synergistisk effekt, mens det benyttes mindre av hver av de nevnte forbindelsene.
Videre har søkeren merket seg at ikke alle natriumkanalblokkeringsmidlene som er aktive i en modell for kronisk smerte er synergistisk med gabapentin.
Det er nå funnet at kun noen kjente a-aminoamider eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, som har smertestillende aktivitet, kombinert med GBP eller pregabalin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, betraktelig styrker de smertestillende eller antinosiseptive egenskapene av GBP (eller pregabalin) overraskende tilveiebringer en reell synergistisk effekt sammenlignet med de respektive aktivitetene, og er derfor vel-lykket ved dramatisk begrensning av bivirkninger av GBP (eller pregabalin) ved å tillate å redusere dets farmasøytisk effektive mengde til en uventet lavere dosering.
Ifølge den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringes en farmasøytisk sammensetning som omfatter gabapentin, eller pregabalin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt med uorganiske eller organiske syrer derav, og et a-aminoamid valgt fra gruppen bestående av (S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid (intern kode: NW-1029), (R)-(-)-2-[4-benzyloksybenzylamino]-3-fenyl-N-metylpropanamid (intern kode: NW-1037) og (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-N-metyl-propanamid (intern kode: NW-1043); enten som en enkeltisomer eller som en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt med uorganiske eller organiske syrer derav;
der a-aminoamidet og gabapentin eller pregabalin eller de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene med uorganiske eller organiske syrer derav, foreligger i et forhold basert på en fraksjon av deres respektive ED50verdier, der forholdet strekker seg fra henholdsvis 1:1 til 30:1 eller fra 1:1 til 1:30.
Fortrinnsvis er det ovenfor definerte a-aminoamidet og GBP (eller pregabalin) som er omfattet av den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen tilstede i et forhold basert på en fraksjon av deres respektive ED50verdier, der forholdet henholdsvis strekker seg fra 1:1 til 9:1 eller fra 1:1 til 1:9; mest foretrukket strekker forholdet seg henholdsvis fra 1:1 til 3:1 eller 1:1 til 1:3.
Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen vedrører anvendelsen av den ovenfor definerte farmasøytiske sammensetningen til fremstilling av et medikament for behandling av en smertetilstand.
I særdeleshet administreres en dose av den farmasøytiske sammensetningen til patte-dyret som har behov for den nevnte behandlingen som strekker seg fra 0,05 til 50 mg/formuleringsenhet per kg kroppsvekt; den farmasøytiske sammensetningen omfatter gabapentin og et a-aminoamid valgt fra gruppen bestående av (S)-(+)-2-[4-(2-fluor-benzyloksy)benzylamino]propanamid, (R)-(-)-2-[4-benzyloksybenzylamino]-3-fenyl-N-metylpropanamid, og (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]-N-metylpropan-amid enten som en enkeltisomer, eller som en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, i et forhold av gabapentin og a-aminoamidet, basert på en fraksjon av deres respektive ED50verdier, på fra 1:1 til 30:1 eller fra 1:1 til 1:30, mer foretrukket fra 1:1 til 9:1 eller fra 1:1 til 1:9, mest foretrukket på fra 1:1 til 3:1 eller fra 1:1 til 1:3.
Neuropatiske og kroniske smertetilstander hos et pattedyr, inkludert mennesker, kan således lindres og behandles. Eksempler på smertetilstander hos pattedyr som kan behandles ved sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer sentralt mediert smerte, perifer mediert smerte, strukturell eller mykvevskaderelatert smerte, progressiv syk-domsrelatert smerte og neuropatiske smertetilstander, hvorav alle ville inkludere akutt smerte slik som forårsakes ved akutt skade, traume eller kirurgi.
Eksempler på smertetilstander som kan behandles ved sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer i særdeleshet perifere neuropatier, slik som trigeminal neuralgi, postherpetisk neuralgi, diabetisk neuropati eller andre metabolske neuropatier, glosso-faryngeus neuralgi, radikulopati, dental smerte, clustersmerte, migrene og enhver av typene av vaskulære hodepiner og neuropati sekundært til metastatisk infiltrering, adipose dolorosa og forbrenningssmerte; sentrale smertetilstander etterfulgt av slag, skade påført ved uhell eller kirguisk eller på annen måte fremstilte talamiske lesjoner og multippel sklerose. Eksempler på smerteinflammatoriske tilstander som kan behandles ved sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer reumatoid artritt, alkyloserende spondylitt, osteoartritt, bursitt, tendinitt og akutt giktartritt.
"Behandling" slik det her er benyttet dekker enhver behandling av en tilstand hos et pattedyr, i særdeleshet et menneske, og inkluderer: (i) å forebygge at sykdommen forekommer hos et subjekt som kan være forhåndsdisponert for denne sykdommen, men som ikke ennå har blitt diagnostisert for å ha den;
(ii) å hemme tilstanden, dvs. å stanse dens utvikling; eller
(iii) å lindre tilstanden, dvs. å forårsake tilbakegang av sykdommen.
Både GBP (eller pregabalin) og de nevnte a-aminoamidene og de farmasøytisk akseptable derivatene derav henvises til i den foreliggende beskrivelsen som de "aktive forbindelser".
Farmasøytisk akseptable derivater av de aktive forbindelsene er syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, f.eks salpetersyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre og fosforsyre og lignende, eller organiske syrer, f.eks eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, ravsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og salicylsyre og lignende.
a-aminoamidene som finnes i sammensetningen ifølge oppfinnelsen og den smertestillende aktiviteten derav, i særdeleshet mot kronisk og neuropatisk smerte hos pattedyr inkludert mennesker, er beskrevet i henholdsvis WO 90/14334 og WO 99/35125, og kan fremstilles ifølge det som der er beskrevet.
I en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen finnes et a-aminoamid, GBP (eller pregabalin) i et forhold som er basert på en fraksjon av deres respektive ED50verdier der forholdet kan variere fra 1:1 til 30:1 eller, reversibelt fra 1:1 til 1:30; fortrinnsvis fra 1:1 til 9:1 eller fra 1:1 til 1:9; og mer foretrukket fra 1:1 til 3:1 eller fra 1:1 til 1:3, avhengig av det ønskede resultatet.
En fagmann på området vil forstå at selv om GBP fortrinnsvis benyttes som en av de aktive forbindelsene i sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen, så kan pregabalin benyttes istedenfor GBP i den nevnte sammensetningen ved å benytte de samme konseptene og ideene hvorfra denne oppfinnelsen har basis.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle prosedyrer som er kjent innenfor fagområdet, for eksempel ved å blande de aktive forbindelsene med farmasøytisk, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bærermaterialer. Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan være på flytende form, for eksempel på formen av en løsning, suspensjon, emulsjon; eller på fast form, for eksempel tabletter, trocheer, kapsler.
Egnede farmasøytisk, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bærermaterialer som er nyttige ved fremstillingen av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer for eksempel vann, gelatin, arabisk gummi, laktose, stivelse, cellulose, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler og lignende. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan steriliseres og kan inneholde ytterligere komponenter som er velkjente for en fagmann på området slik som for eksempel konserveringsmidler, stabilisatorer, fukte- og emulgeringsmidler, for eksempel parafinolje, mannidmonooleat, salter for å regulere osmotisk trykk, buffere og lignende.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen er generelt på formen av en doseenhet.
Optimale terapeutisk effektive doser som skal administreres kan lett bestemmes av en fagmann på området og vil variere med den bestemte kombinasjonen av et a-aminoamid og GBP (eller pregabalin), med mengden av aktive ingredienser som benyttes i et synergistisk forhold basert på en fraksjon av deres respektive ED50verdier, med prepa-ratstyrken, administreringsmåten og med utviklingen av tilstanden eller forstyrrelsen som skal behandles. I tillegg vil faktorer forbundet med det spesielle subjektet som skal behandles, inkludert subjektets alder, vekt, diett og administreringstid resultere i behovet for å justere dosen til et passende terapeutisk effektivt nivå.
Generelt kan en doseenhet av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen inneholde 0,2 til 99,8, fortrinnsvis 0,5 til 99,5 vekt-% av hver av de aktive forbindelsene, i hele blandingen av de aktive forbindelsene. Kombinasjonen av de to aktive forbindelsene kan generelt administreres til et pattedyr som har behov for dette i et bredt doseområde på fra 0,05 til 50 mg/formuleringsenhet per kilo kroppsvekt eller, mer spesifikt til et menneske med en gjennomsnittlig kroppsvekt på 70 kilo, i en dose på fra 3,5 mg til 3.500 mg/formuleringsenhet.
Videre er det også innenfor omfanget av oppfinnelsen å administrere hver aktiv forbindelse i sammensetningen ifølge oppfinnelsen individuelt. Således er det også mulig å formulere hver av de to aktive forbindelsene til separate doseringsformer, i henhold til konvensjonelle prosedyrer som er kjent innenfor fagområdet, og å administrere dem enten samtidig eller sekvensielt.
Med andre ord kan den uventede smertestillende aktiviteten som oppnås ved sammensetningen ifølge oppfinnelsen oppnås ved enten samtidig eller sekvensiell administrering av de aktive forbindelsene.
Administreringsrute av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan både være oral og paren-teral. Sammensetningen bør administreres minst en gang per dag eller mer hyppig om nødvendig, i relasjon til alvorligheten av tilstandene til pasienten. Den smertestillende effekten som observeres er betydelig høyere enn den som ville være resultatet av den additive effekten av de separate aktive forbindelsene. Fordelene ved den antinosiseptive styrkingen er mange, og inkluderer en reduksjon i doseringen av GBP eller pregabalin som er nødvendig for å frembringe smertestillelse, med en konsekvent reduksjon i uønskede bivirkninger.
En enkelt dose av en formulering av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen som viser en synergistisk aktivitet inneholder derfor en terapeutisk effektiv dose av aktiv ingrediens som generelt strekker seg fra 3,5 mg til 3.500 mg av en kombinasjon av et a-aminoamid og GBP (eller pregabalin); fortrinnsvis fra 8 mg til 400 mg; mer foretrukket fra 15 mg til 250 mg; og mest foretrukket fra 18 mg til 90 mg. For eksempel vil en 20 mg formulering av en farmasøytisk sammensetning som omfatter GBP (ED50= 12,40 mg) og NW-1029 (ED50= 0,82 mg), i et forhold på henholdsvis 1:3, basert på en fraksjon av deres respektive ED50verdier, inneholde 16,7 mg GBP og 3,3 mg NW-1029.
GENERELLE METODER
Koadministrering av ekvipotente antinosiseptive doser av flere forskjellige av de ovenfor definerte a-aminoamidene (dvs. NW-1029, NW-1027 og NW-1043) og GBP ble undersøkt for å vise at sammensetningen ifølge oppfinnelsen gir en synergistisk effekt som er større enn aktiviteten vist ved hver av de aktive forbindelsene når de gis alene, og større enn den man ville forvente ved kun addisjon av aktivitetene av hver av de aktive forbindelsene, uten ledsagende økning i relaterte bivirkninger. Som tidligere angitt er typiske bivirkninger av GBP hos dyr bevegelsessvekkelse og ataksi.
Den synergistiske antiallodyne effekten av sammensetningen ifølge oppfinnelsen og dens virkning på bevegelsesutøvelse ble evaluert ved å benytte de følgende metodene på rotte: Testingen for synergi av de aktive forbindelsene i sammensetningen ifølge oppfinnelsen ble utført i henhold til tilnærmingen som er utviklet av tallarida, R.J. 1992, Pain, 49: 93-97; Tallarida, R.J. et al. 1997, Life Sciences, vol 61, n. 26, 417-425; Przesmycki, K. et al. 1997, Eur. J. of Pharmacology, 337: 11-17.
Denne prosedyren medfører bestemmelsen av den totale mengden i blandingen som er nødvendig for å frembringe en spesifikk synergistisk antiallodyn effekt ved 50 %-dose-nivået (EDson^) og den tilsvarende totale mengden som ville være forventet ved kun addisjon (ED50add)- Når det er etablert at ED50miks er mindre enn ED50addfor et spesifikt angitt forhold, så har sammensetningen en synergistisk antiallodyn effekt. Både mengdene EDjomiks og EDjoadd er tilfeldige variable. EDjomiks ble bestemt fra doseresponskurven for et spesifikt angitt forhold av komponentene; ED50addble beregnet fra ED50-verdiene fra de individuelle legemidlene.
EDjomiks ble deretter statistisk sammenlignet med EDjoadd: i den foreliggende beskrivelsen er "signifikant lavere enn den teoretisk additive verdien" (EDsoadd) ment å indikere at den eksperimentelle ED50-verdien er utenfor 95 %-sikkerhetsintervallene (CI) for ED50add-
Med andre ord, dersom den aktuelle EDsomiksfaller innenfor CI. av det teoretiske additivet ED50add>så ville effekten av sammensetningen være additiv; ellers, dersom sammensetningens ED5omikser mindre enn den teoretiske additive ED50add(dvs. den faller ikke innenfor det teoretiske CL), så forekommer en signifikant synergistisk interaksjon mellom de aktive forbindelsene.
Derfor ble ED50verdiene ansett å skille seg signifikant (P<0,05) fra hverandre dersom hver ED5o-verdi var utenfor 95 % CI. for den andre.
GENERELL METODE A:
Prosedyre for å teste den antiallodyne effekten av sammensetningen ifølge oppfinnelsen.
Prosedyren som er benyttet for å detektere og sammenligne den synergistiske effekten av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen for hvilken det er god korrelasjon med human virkeevne for smertebehandlingen, er prosedyren for allodyni-måling som finnes i den monoartritiske rottemodellen for kronisk smerte indusert av fullstendig Freunds adjuvans (CFA) (Butler et al., "A limited arthritic model for chronic pain studies in the rat" Pain; 48: 73-81,1992).
Dyr
Vokse hann Wistar-rotter (kroppsvekt 175 - 200 g, Harlan-Nossan, Italia) ble holdt i adskilte bur med fri tilgang til vann og standard rottefor ved en konstant temperatur (22 ± 0,5°C) og relativ fuktighet (60 - 70 %), med en 6:00 til 18:00 lys-mørke periode.
Monoartittisk modell
Inflammasjonen ble indusert i rottene ved en intra-planetar injeksjon av fullstendig Freunds adjuvans (CF A, Sigma - 100 ul) inn i den venstre bakpote som inneholder Mycobacterium tubercolosis som er drept ved varme og tørket i en blanding av parafinolje og mannidmonooleat som emulsjonsmiddel. En gruppe av kontrolldyr ble injisert med 100 ul mineralolje, ufullstendig Freunds adjuvans (IFA, Sigma). CF A-injeksjonen fremskaffet et areal av lokalisert ødem og inflammasjon starter 48 timer etter injeksjon, med en progressiv reduksjon av den mekaniske tilbaketrekningsterskelen.
Hvert dyr fikk utvikle artritt over en 8 - 9 dagers periode før testing.
Måling av mekanisk allodyni
Rotter ble plassert i individuelle plastbokser på et masket metallgulv og tillatt å aklima-tisere seg i omtrent 30 minutter. En serie av kalibrert von Frey hår med logaritmisk voksende stivhet (fra 2,83 til 5,88 x Logioav bøyekraften, g) ble påført poten med opp-ned metoden. Hvert hår ble presentert vinkelrett mot poten, med tilstrekkelig kraft til å forårsake forsiktig bøying, og holdt tilnærmet 2-3 sekunder. Filamentet ble registrert når en positiv respons var observert (potetiltrekning, slikking eller risting).
Antiallodyneffekten ble uttrykt som %MPE (maksimal mulig effekt) 2 timer etter dosering.
Dyredosering
Rottene ble alle dosert oralt med forskjellige doser av et a-aminoamid alene, GBP alene, kombinerte doser av et a-aminoamid og GBP eller bindemiddel. Doserings-volumet var 2 ml/kg. Doseringsmaterialene ble alle tilberedt i bindemidlet (destillert vann); legemiddelvekter ble beregnet som den frie basen. For sammensetningen ifølge oppfinnelsen ble a-aminoamidet og GBP (eller pregabalin) begge veid som fri base i det valgte forholdet av deres respektive ED50og deretter oppløst i det passende volumet for å gi den endelige doseringssuspensjonen.
Analyse av antiallodyn effekt
Data er presentert som gjennomsnitt av 4/6 dyr per gruppe/dose.
Flere (typisk 4) doser av hver forbindelse alene ble studert for å bestemme ED50. ED50ble definert som doseringen som frembringer 50 % reversering av mekanisk hyperalgesi ved 2 timer etter behandling. En eksperimentell ED50og 95 % sikkerhetsintervaller (CI) ble beregnet for hver forbindelse alene fra de lineære regresjonene som passer til de eksperimentelle dataene i henhold til likningen y = a + bx.
De forskjellige a-aminoamidene ble deretter kombinert med GBP ved forskjellige forhold i relasjon til deres respektive ED50(eksempler av forholdene er 1:1; 1:3; 1:9 og henholdsvis 1:1, 3:1 og 9:9 forhold) for evaluering av den synergistiske effekten.
Flere (typisk 4) doser av hvert utvalgte forhold ble deretter studert oralt for å evaluere synergieffekten av kombinasjonen.
Hver rotte mottok kun en behandling.
GENERELL METODE B:
Rotte roterende stang test
Den roterende stangtesten er en veletablert metode som benyttes som forutsigende for CNS-relaterte bivirkninger hos mennesker, og i særdeleshet bevegelsessvekkelse og ataksi.
Neurologisk svikt ble indikert ved dyrets manglende evne på å forbli på det rullende apparatet i hele testtiden (J. Of the American Pharmaceutical Association, 1957,46(3), 208-209).
Flere (typisk 4-5) doser av hver forbindelse alene ble studert for å bestemme TD50, dvs. dosen av den testede forbindelsen som forårsaker at 50 % av dyrene faller ned fra valsen, beregnet ved Probit analyse. De forskjellige a-aminoamidene ble deretter kombinert med GBP ved forskjellige forhold i relasjon til deres respektive TD50som på forhånd var beregnet (et ikke begrensende eksempel på forholdene er 1:1 forhold) for evalueringen av den mulige synergieffekten. Data er presentert som gjennomsnitt av 8/10 dyr per gruppe/dose.
Testen ble utført 120 minutter etter legemiddeladministrering.
RESULTATER
Ved testen "von Frey" for evalueringen av antiallodynaktivitet var den gjennomsnittlige grunnlinje potetiltrekkingsterskelen som ble oppnådd for de naive dyrene 5,04 ± 0,20 Log[10 x kraft (mg)]; i motsetning til dette var den gjennomsnittlige rottetiltreknings-terskelen for CFA-behandlede rotter signifikant lavere: 3,11 ± 0,11 Log[10 x kraft (mg)]. Bindemiddel (destillert vann)-injeksjon hadde ingen antihyperalgesi effekt i de betente potene.
a-aminoamidene som ble gitt alene i koadministrering med GBP var NW-1029, NW-1037, NW-1043. Gruppene ble lagd av 4/6 dyr.
Alle forbindelsene som ble gitt alene frembrakte en signifikant doserelatert antiallodyn-effekt, (reverserende mekanisk overfølsomhet) i betente poter.
ED5oestimert for GBP alene, 2 timer etter enkel administrering, var 12,40 (CL: 10,3 - 14,3) mg/kg (tabell 1).
ED50estimert for NW-1029, NW-1037 og NW-1043 alene, 2 timer etter enkel administrering, var henholdsvis 0,82 (CL: 0,2 - 4,1), 3,45 (CL: 2,3 - 4,7) og 7,05 (CL: 5,8 - 7,9) mg/kg (tabell 1).
ED50oppnådd eksperimentelt (EDsomiks) fra doseresponskurven etter koadministrering av NW-1029, NW-1037 og NW-1043 med GBP ved gitte forhold er også angitt i tabell 1 og sammenligningen med den additive ED50add-Den siste kolonnen i tabell 1 rapport-erer den beregnede mengden av hver ingrediens i sammensetningen i de eksperimentelle EDsOmiks-
De eksperimentelle verdiene av ED50miksoppnådd fraNW-1029/GBP-sammensetningen ifølge oppfinnelsen var lavere enn den beregnede additive ED50addfor alle angitte dose-forhold av legemidler (se tabell 1). Lignende data ble oppnådd for de andre to forbindelsene NW-1037 og NW-1043 i kombinasjon med GBP ved de angitte doseforholdene på 1:1.
Samtidig administrering av GBP og de aktive a-aminoamidene som er definert over frembringer en antinosiseptiv effekt i en dyremodell for hyperalgesi, som er superadditiv.
I motsetning til dette er effektene oppnådd på bevegelsesfunksjonene og ataksi ikke superadditive slik det er vist ved resultatene oppnådd i den roterende stangtesten (tabell 2). Faktisk er TD50verdiene oppnådd med NE-1029 og GBP alene eller i sammensetningen ifølge oppfinnelsen ved l:l-forholdet, i relasjon til deres egen TD50, henholdsvis 470, 430 og 480 mg/kg. Derfor bekrefter dataene som er rapportert og illustrert over at sammensetningen ifølge oppfinnelsen tillater å administrere en mindre dose av GBP (eller pregabalin) for å oppnå en effektiv antinosiseptiv aktivitet, og for å senke dens bivirkninger. Dataene som er rapportert over viser at sammensetningen ifølge oppfinnelsen tillater å administrere en mindre dose av GBP for å oppnå en effektiv antinosisteptiv aktivitet, mens bivirkningene derav samtidig senkes. Administreringen av sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan derfor noteres som å frembringe en antinosiseptiv effekt i dyre-modellen for hyperalgesi, som er superadditiv siden de aktuelle ED50miksverdiene for enhver av de eksemplifiserte sammensetningene ifølge oppfinnelsen, ikke faller innenfor de teoretiske CI. områdene.
Ved å følge den samme eksperimentelle protokollen som er illustrert over ble ED50av 4-(4'-fluorfenoksy)benzaldehyd semikarbazon, både alene og i kombinasjon med gabapentin i et 1:1 forhold, ifølge beskrivelsen i WO 00/61188, evaluert etter oral behandling.
Verdiene for ED50for den nevnte semikarbazonet alene (14,5 mg/kg - CL: 11,9 - 15,8) og i kombinasjon med gabapentin (13,2 mg/kg - CL: 12,1 - 15,3) ble funnet å ikke være signifikant forskjellige.
I lys av det foregående kan det derfor noteres at ikke alle natriumkanalblokkerings-midler, som er aktiv i en modell for kronisk smerte, slik det er vist ved sammenlignings-data som er illustrert over, er synergistiske med GBP, hvilket strider i mot det som tilfeldig og signifikant ble funnet for a-aminoamidene NW-1029, NW-1037 og NW-1043 i sammensetningen ifølge oppfinnelsen.
De følgende illustrative eksemplene for farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen er fremstilt ved å blande ingrediensene som er opplistet nedenfor ved å benytte fremgangsmåter som er vanlige innenfor det farmasøytiske fagområdet.
Eksempel 1 (a-aminoamid:GBP forhold: 1:1)
Eksempel 2 (a-aminoamid:GBP forhold: 1:3)
Eksempel 3: (a-aminoamid:GBP forhold: 9:1)
Claims (6)
1.
Farmasøytisk sammensetning som omfatter gabapentin eller pregabalin eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt med uorganiske eller organiske syrer derav og et a-aminoamid valgt fra gruppen bestående av (S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzoyloksy)benzyl-amino]propanamid, (R)-(-)-2-[4-benzyloksybenzylamino]-3-fenyl-N-metylpropanamid og (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzoyl)-benzylamino]-N-metylpropanamid, som kan foreligge enten som en enkel isomer eller som en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt med uorganiske eller organiske syrer derav;
der a-aminoamidet og gabapentin eller pregabalin eller de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene med uorganiske eller organiske syrer derav, foreligger i et forhold basert på en fraksjon av deres respektive ED50-verdier, der forholdet strekker seg fra henholdsvis 1:1 til 30:1 eller fra 1:1 til 1:30.
2.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der a-aminoamidet og gabapentin eller pregabalin er i et forhold basert på en fraksjon av deres respektive EDso-verdier, der forholdet strekker seg fra henholdsvis 1:1 til 9:1 eller fra 1:1 til 1:9.
3.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2, der a-aminoamidet og gabapentin eller pregabalin foreligger i et forhold basert på en fraksjon av deres respektive ED50-verdier, der forholdet strekker seg fra henholdsvis 1:1 til 3:1 eller 1:1 til 1:3.
4.
Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, som omfatter gabapentin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt med uorganiske eller organiske syrer derav og a-aminoamidet eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt med uorganiske eller organiske syrer derav.
5.
Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, som omfatter gabapentin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt med uorganiske eller organiske syrer derav og der a-aminoamidet er (S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt med uorganiske eller organiske syrer derav.
6.
Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, til fremstilling av et medikament for behandling av en smertetilstand.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01121069 | 2001-09-03 | ||
| PCT/EP2002/008910 WO2003020273A2 (en) | 2001-09-03 | 2002-08-09 | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an $g(a)-aminoamide and its analgesic use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20040907L NO20040907L (no) | 2004-05-14 |
| NO331298B1 true NO331298B1 (no) | 2011-11-21 |
Family
ID=8178510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20040907A NO331298B1 (no) | 2001-09-03 | 2004-03-02 | Farmasoytisk sammensetning som innbefatter gabapentin eller en analog derav og et alfa-aminoamid og dens anvendelse som smertestillende middel |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8084447B2 (no) |
| EP (1) | EP1423168B1 (no) |
| JP (1) | JP4350508B2 (no) |
| KR (1) | KR100890875B1 (no) |
| CN (1) | CN1274306C (no) |
| AT (1) | ATE317280T1 (no) |
| AU (1) | AU2002333374B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0212298B8 (no) |
| CA (1) | CA2459470C (no) |
| DE (1) | DE60209152T2 (no) |
| DK (1) | DK1423168T3 (no) |
| ES (1) | ES2253579T3 (no) |
| HK (1) | HK1070305A1 (no) |
| IL (2) | IL160523A0 (no) |
| MX (1) | MXPA04002009A (no) |
| NO (1) | NO331298B1 (no) |
| NZ (1) | NZ531586A (no) |
| PT (1) | PT1423168E (no) |
| RU (1) | RU2295337C2 (no) |
| SI (1) | SI1423168T1 (no) |
| WO (1) | WO2003020273A2 (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| DK1169060T3 (da) | 1999-04-09 | 2006-01-16 | Euro Celtique Sa | Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| EP1423168B1 (en) | 2001-09-03 | 2006-02-08 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use |
| EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| US20040209960A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-10-21 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channell modulators |
| US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| DK1658062T3 (da) * | 2003-08-25 | 2010-05-31 | Newron Pharm Spa | Alfa-aminoamid-derivater anvendelige som anti-inflammatoriske midler |
| EP1533302A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-05-25 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Histidine derivatives |
| EP1557166A1 (en) | 2004-01-21 | 2005-07-27 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders |
| ES2347581T3 (es) * | 2004-09-10 | 2010-11-02 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Uso de (r)-(halobenciloxi)bencilamino-propanamidas como moduladores selectivos del canal de sodio y/o calcio. |
| ATE523484T1 (de) * | 2005-05-10 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Optische lösung a us 3-carbamoylmethyl-5-methyl- hexansäure |
| CN100410242C (zh) * | 2005-06-23 | 2008-08-13 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 普瑞巴林中间体及其制备方法 |
| CA2619473C (en) | 2005-09-19 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | An asymmetric synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| EP1798236A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-20 | EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. | Process for the preparation of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1- biphosphonic acid and hydrated forms thereof |
| RS54522B1 (en) | 2005-12-22 | 2016-06-30 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | 2-Phenylethylamino Derivatives as Modulators of Calcium and (or Sodium) Channels |
| DK2474521T3 (en) | 2006-06-19 | 2016-10-31 | Newron Pharm Spa | High-purity 2- [4- (3- and 2-fluorobenzyloxy) benzylamino] propanamides for use as pharmaceuticals and pharmaceutical formulations thus |
| PL2155663T3 (pl) | 2007-06-15 | 2018-06-29 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Podstawione pochodne 2-[2-(fenylo)etyloamino]alkanoamidu oraz ich zastosowanie jako modulatorów kanałów sodowych i (lub) wapniowych |
| CA2936209C (en) | 2007-12-11 | 2020-02-11 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Process for the production of 2-[4-(3- or 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides with high purity degree |
| EP2400989B1 (en) | 2009-02-24 | 2016-08-10 | Nektar Therapeutics | Gabapentin-peg conjugates |
| AU2011246707B2 (en) | 2010-04-27 | 2014-11-20 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their R-enantiomers |
| WO2020101790A2 (en) * | 2018-09-04 | 2020-05-22 | Minerva Neurosciences, Inc. | Methods of using a phenoxypropylamine compound to treat pain |
Family Cites Families (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1140748A (en) * | 1966-06-23 | 1969-01-22 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
| US3658967A (en) * | 1966-06-23 | 1972-04-25 | Ici Ltd | Carboxylic acid derivatives for lowering the concentration of triglycerides in the blood |
| CH480308A (de) * | 1966-08-11 | 1969-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazid-Verbindungen |
| US4049663A (en) * | 1972-06-06 | 1977-09-20 | Allen & Hanburys Limited | Ethylene diamine derivatives |
| US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4311853A (en) * | 1979-02-06 | 1982-01-19 | The Radiochemical Centre Limited | Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine |
| DE3010599A1 (de) | 1979-03-22 | 1980-10-09 | Continental Pharma | Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung |
| US4267354A (en) * | 1979-04-25 | 1981-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates |
| FI67844C (fi) * | 1979-06-01 | 1985-06-10 | Wellcome Found | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat |
| ZA805476B (en) | 1979-09-26 | 1981-11-25 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides and cyclic homologues |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| EP0144853B1 (en) * | 1983-11-21 | 1990-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4839369A (en) | 1985-04-16 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4725619A (en) | 1985-04-16 | 1988-02-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| GB8714901D0 (en) * | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
| GB2216515A (en) * | 1988-03-04 | 1989-10-11 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Acylphenol derivatives |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| FR2639225B1 (fr) * | 1988-11-21 | 1993-05-21 | Centre Nat Rech Scient | Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines |
| IL94466A (en) * | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
| DE3928488A1 (de) | 1989-08-29 | 1991-03-07 | Standard Elektrik Lorenz Ag | Interferometrisches messsystem |
| US5025035A (en) * | 1990-10-12 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Method of treating depression |
| EP0525360B1 (en) | 1991-07-30 | 1998-03-25 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel phenylacetamide derivatives and processes for the preparation thereof |
| GB9203483D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Anti-inflammatory compounds |
| US5330515A (en) * | 1992-06-17 | 1994-07-19 | Cyberonics, Inc. | Treatment of pain by vagal afferent stimulation |
| US5256669A (en) * | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
| US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| GB9306886D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation |
| GB9306899D0 (en) | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation |
| US5475007A (en) * | 1993-05-28 | 1995-12-12 | The Regents Of The University Of California | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| US5482964A (en) * | 1994-10-11 | 1996-01-09 | Warner-Lambert Company | Substituted phenoxyhydroxypropyl amines as central nervous system agents |
| US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| GB9426102D0 (en) * | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
| KR0147963B1 (ko) | 1995-01-10 | 1998-08-17 | 강박광 | 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법 |
| US5849737A (en) * | 1995-04-14 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating pain |
| US5741818A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-21 | University Of Saskatchewan | Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| US5795864A (en) * | 1995-06-27 | 1998-08-18 | Neurex Corporation | Stable omega conopetide formulations |
| GB9515411D0 (en) | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives |
| GB9515412D0 (en) | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives |
| US5688830A (en) * | 1996-01-25 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of neuropathic pain |
| US6372792B1 (en) * | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
| WO1998003167A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| ATE293458T1 (de) * | 1996-08-23 | 2005-05-15 | Algos Pharm Corp | Antikonvulsive mitteln enthaltende zubereitung zur behandlung von neuropathischen schmerzen |
| WO1998008842A1 (en) | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic ether compounds as sodium channel modulators |
| US6290986B1 (en) * | 1996-10-24 | 2001-09-18 | Pharmaceutical Applications Associates, Llc | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
| AU734490B2 (en) | 1996-11-05 | 2001-06-14 | Neuraxon Inc. | A method for treating tension-type headache |
| TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US6207685B1 (en) * | 1996-12-06 | 2001-03-27 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative |
| FR2756738B1 (fr) | 1996-12-06 | 1999-02-12 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine |
| IL119890A (en) | 1996-12-24 | 2002-03-10 | Teva Pharma | Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii |
| GB9706730D0 (en) | 1997-04-03 | 1997-05-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-[(3-substituted)-5-Isoxazolymethylaminojalkanamid derivatives |
| KR20010020201A (ko) | 1997-04-22 | 2001-03-15 | 코센시스 인크 | 탄소고리 및 헤테로고리 치환된 세미카르바존 및 티오세미카르바존과 그들의 사용 방법 |
| AU8668598A (en) * | 1997-08-20 | 1999-03-08 | University Of Oklahoma, The | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| PL339142A1 (en) | 1997-09-08 | 2000-12-04 | Warner Lambert Co | Analgesic compositions containing anticonvulsants and method of using them |
| ES2352739T3 (es) | 1997-11-21 | 2011-02-22 | Purdue Neuroscience Company | 2-aminoacetamidas sustituidas y el uso de las mismas. |
| GB9727523D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| GB9727521D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds |
| EP1047414A1 (en) | 1998-01-23 | 2000-11-02 | Warner-Lambert Company | Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain |
| US5905069A (en) * | 1998-01-26 | 1999-05-18 | The General Hospital Corporation | Methods of decreasing or preventing pain using spicamycin or derivatives thereof |
| IL137671A0 (en) | 1998-02-04 | 2001-10-31 | Euro Celtique Sa | Semicarbazide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB9804885D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
| ES2137137B1 (es) | 1998-05-25 | 2000-08-16 | Medichem Sa | Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica. |
| KR20010071776A (ko) | 1998-07-09 | 2001-07-31 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 대상포진의 치료를 위한 ｇａｂａ 유사체 및항바이러스제를 포함하는 제약 조성물 |
| JP2002520286A (ja) | 1998-07-09 | 2002-07-09 | ワーナー−ランバート・カンパニー | Ｇａｂａ類縁体及びカフェインを含んでなる組成物 |
| US6281211B1 (en) * | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
| WO2000053225A1 (en) | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
| NZ514756A (en) | 1999-03-26 | 2004-04-30 | Euro Celtique S | Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof |
| DK1169060T3 (da) * | 1999-04-09 | 2006-01-16 | Euro Celtique Sa | Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf |
| DE60034344T2 (de) * | 1999-07-22 | 2008-01-10 | University Of Rochester | Methode zur behandlung der symptome hormoneller veränderungen, einschliesslich hitzewallungen |
| WO2001010381A2 (en) * | 1999-08-04 | 2001-02-15 | Icagen, Inc. | Methods for treating or preventing pain and anxiety |
| US6113915A (en) * | 1999-10-12 | 2000-09-05 | Allergan Sales, Inc. | Methods for treating pain |
| GB9930079D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CA2413451A1 (en) * | 2000-06-19 | 2001-12-27 | Merck Frosst Canada & Co. | Methods of identifying gabab receptor subtype-specific agonists |
| EP1229332A3 (en) * | 2001-02-02 | 2004-07-28 | Warner-Lambert Company | In vitro assay for testing gabapentinoid activity |
| EP1423168B1 (en) | 2001-09-03 | 2006-02-08 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use |
| EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| AR044007A1 (es) * | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| EP1588704A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
| ES2347581T3 (es) * | 2004-09-10 | 2010-11-02 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Uso de (r)-(halobenciloxi)bencilamino-propanamidas como moduladores selectivos del canal de sodio y/o calcio. |
-
2002
- 2002-08-09 EP EP02797573A patent/EP1423168B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 ES ES02797573T patent/ES2253579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 CN CNB028185897A patent/CN1274306C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 KR KR1020047003189A patent/KR100890875B1/ko active IP Right Grant
- 2002-08-09 DK DK02797573T patent/DK1423168T3/da active
- 2002-08-09 NZ NZ531586A patent/NZ531586A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 SI SI200230290T patent/SI1423168T1/sl unknown
- 2002-08-09 US US10/487,931 patent/US8084447B2/en active Active
- 2002-08-09 CA CA2459470A patent/CA2459470C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 BR BRPI0212298A patent/BRPI0212298B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 AU AU2002333374A patent/AU2002333374B2/en not_active Expired
- 2002-08-09 MX MXPA04002009A patent/MXPA04002009A/es active IP Right Grant
- 2002-08-09 RU RU2004110041/15A patent/RU2295337C2/ru active
- 2002-08-09 JP JP2003524580A patent/JP4350508B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 WO PCT/EP2002/008910 patent/WO2003020273A2/en active IP Right Grant
- 2002-08-09 PT PT02797573T patent/PT1423168E/pt unknown
- 2002-08-09 DE DE60209152T patent/DE60209152T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 AT AT02797573T patent/ATE317280T1/de active
- 2002-08-09 IL IL16052302A patent/IL160523A0/xx active IP Right Grant
-
2004
- 2004-02-23 IL IL160523A patent/IL160523A/en unknown
- 2004-03-02 NO NO20040907A patent/NO331298B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-08 HK HK05102974A patent/HK1070305A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-07 US US13/313,627 patent/US8710040B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO331298B1 (no) | Farmasoytisk sammensetning som innbefatter gabapentin eller en analog derav og et alfa-aminoamid og dens anvendelse som smertestillende middel | |
| AU2002333374A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use | |
| Colombo et al. | Medications for neuropathic pain: current trends | |
| KR20070104480A (ko) | 우울증 및 그 밖의 기분장애의 치료를 위한 ｎｍｄａ수용체 길항제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 배합물 | |
| US6348498B1 (en) | Control of pain with endogenous cannabinoids | |
| NO335734B1 (no) | Anvendelse av flupirtin og tramadol i kombinasjon for behandling av smerte | |
| NO334448B1 (no) | Farmasøytisk preparat som omfatter modafinil og et antidepressivt middel | |
| EP1643985B1 (en) | The combination of a serotonin reuptake inhibitors and agomelatine | |
| Collins et al. | Emerging therapies for neuropathic pain | |
| Ashina et al. | Current and potential future drug therapies for tension-type headache | |
| MXPA05011735A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden combinaciones de analgesicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y cronico. | |
| KR20220097394A (ko) | Gaba-a 수용체 양성 알로스테릭 조절제와 nmda 길항제, nmda 음성 알로스테릭 조절제, 또는 nmda 부분 작용제의 조합 | |
| Freeman | Newer agents for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy | |
| McCleane | Gabapentin reduces chronic benign nociceptive pain: a double-blind, placebo-controlled cross-over study | |
| Daousi et al. | Painful diabetic neuropathy | |
| CN115397434A (zh) | 治疗头痛障碍的方法 | |
| Bayrak et al. | Neuropathic pain with case examples and current therapeutic approaches | |
| WO2024052895A1 (en) | Combinations comprising psychedelics for the treatment of schizophrenia and other neuropsychiatric and neurologic disorders | |
| Petroianu G et al. | First line symptomatic therapy for painful diabetic neuropathy: A tricyclic antidepressant or gabapentin? | |
| Huffman et al. | A one-year continuation study of lamotrigine treatment in bipolar depression | |
| Gauthier-Lewis et al. | Pharmacologic options for the management of diabetic peripheral neuropathy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |