JP2023027066A - オレキシン受容体拮抗薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)化合物(I)である原料を良溶媒に溶解し、化合物(I)を含む溶液とした後、貧溶媒を良溶媒の溶液に緩やかに滴下し、撹拌して晶析させること、又は
(2)化合物(I)である原料をケトン系溶媒に溶解し、緩やかに揮発させること、又は
(3)化合物(I)である原料をニトリル系溶媒に溶解し、イオン液体を加えて誘導した後、緩やかに揮発させること
を含む前記結晶形CS2の製造方法を提供する。
さらに、方法(1)において、前記良溶媒は好ましくはアルコール系溶媒であり、前記貧溶媒は好ましくは水である。
本発明による結晶形の原薬は、様々な貯蔵条件下で良好な物理・化学的安定性を有する。本発明による結晶形CS2は、25℃/60%の相対湿度及び40℃/75%の相対湿度で開放状態で少なくとも10ヶ月保存しても結晶形の変化はなく、好ましくは、少なくとも1年間保存しても結晶形の変化はない。60℃/75%の相対湿度で少なくとも2週間保存しても結晶形の変化はない。本発明の結晶形の化学純度は99%以上であり、より好ましくは99.5%以上であり、かつ保存中に化学純度の変化はほとんどない。
XRPD:粉末X線回折
DSC:示差走査熱量測定
TGA:熱重量分析
DVS:動的水分吸着
1HNMR:水素核磁気共鳴スペクトル
(X線反射条件)
X線の光源:Cu、Kα
Kα1(A):1.54060、Kα2(A):1.54439
Kα2/Kα1強度比:0.50
電圧:30千ボルト(kV)
電流:10ミリアンペア(mA)
走査範囲:3.0~40.0度
走査速度:10℃/min
パージガス:窒素ガス
走査速度:10℃/min
パージガス:窒素ガス
温度:25℃
キャリアガス、流量:N2、200ml/分
単位時間あたりの質量変化:0.002%/分
相対湿度の範囲:0%RH~95%RH
カラム:ZORBAX Eclipse C18、100×4.6mm、3.5μm
移動相:
A:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸=50:950:1(体積比)
B:0.1%のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント勾配は下記のとおりである。
原料である化合物(I)を約199.6mg量り取り、3.0mLのアセトンに溶解させ、ろ過した後、室温下で緩やかに揮発させることで固体を得た。分析した結果、得られた固体は結晶形CS2であり、その粉末X線回折データを図1、表1に示す。
原料である化合物(I)を約1026.0mg量り取り、10.0mLのメタノールに溶解させた。ろ過した後、撹拌しながら、貧溶媒である水を約10.0mL添加し、さらに約4時間撹拌し続けた結果、沈澱物が多量に析出した。吸引してろ過し、40℃で約18時間真空乾燥させることで、固体を得た。分析した結果、得られた固体は結晶形CS2であり、その粉末X線回折データを図5、表2に示す。
原料である化合物(I)を約31.5mg量り取り、1.0mLのアセトニトリル溶媒を加えて溶解させ、ろ過して、表3に示すイオン液体を少量加え、室温下で緩やかに揮発させることで固体を得た。実施例3~5で得られた固体をそれぞれ試料3~5と記して分析した結果、試料3~5はいずれも結晶形CS2であった。
本発明の結晶形CS2を量り取ってそれぞれ25℃/60%の相対湿度、40℃/75%の相対湿度、60℃/75%相対湿度の条件下で開放状態で保存し、HPLC及びXRPDにより結晶形及び化学純度の変化を分析し、結果を表4に示す。
結晶形CS2を乳鉢に入れて手動で5分間磨砕し、磨砕前と磨砕後のXRPDパターンを図12(上図は磨砕前、下図は磨砕後)に示す。その結果によれば、磨砕前と磨砕後とで結晶形CS2は変化はなく、良好な磨砕安定性を有することが分かった。
本発明の結晶形CS2を約10mg量り取って、動的水分吸着(DVS)装置により吸湿性を分析し、0-95%-0の相対湿度で1回サイクルして各湿度での質量変化を記録した。DVSパターンを図13に示し、実験結果を表5に示す。DVS前とDVS後の結晶形のXRPDパターンを測定し、結果を図14(上図はDVS前、下図はDVS後)に示す。その結果によれば、結晶形CS2は吸湿性が低く、80%相対湿度での重量増加が0.21%であり、低吸湿性に該当することが分かった。また、DVS前とDVS後とで結晶形は変化はなく、0%~95%の相対湿度の範囲に良好な物理的安定性を有することが分かった。
(中国薬典2015年版通則9103 「薬物吸湿性試験指導原則」、実験条件:25℃±1℃、80%の相対湿度)
潮解性:十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性:吸湿による重量増加が15%以上である。
吸湿性有り:吸湿による重量増加が15%未満で2%以上である。
低吸湿性:吸湿による重量増加が2%未満で0.2%以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し:吸湿による重量増加が0.2%未満である。
製剤化プロセスにおいては、通常、圧縮性、つまり圧縮度(c)により粉体又は中間体粒子の流動性を評価することができる。圧縮度とは、一定量の粉体をメスシリンダーに疎充填して最初のかさ体積を測定し、最密状態になるまで粉体をタップした後、最終体積を測定し、かさ密度ρ0とタップ密度ρfを求め、式c=(ρf-ρ0)/ρfにより算出された圧縮度を指す。圧縮度は、圧縮性指数(Compressibility index)又はカーの指数(Carr Index)とも呼ばれ、流動性を評価するための重要な指数である。
30mgの結晶形CS2を直径8mmの円形フラットパンチに置き、10kNの圧力で打錠処理し、打錠後に約30秒保持し、パンチに付着した粉末の量を量った。この方法を用いて2回連続してプレスした後、パンチにおける累積の最終付着量、プレス中の最高付着量及び平均付着量を記録し、その実験結果を表8に示す。
結晶形CS2である試料80mgを直径6mmの円形フラットパンチに置き、10kNの圧力で円形錠剤とした後、乾燥機内で24時間保存し、完全に弾性回復した後、錠剤用硬度計を用いて半径方向の破壊力(硬度、H)を測定した。ノギスを用いて錠剤の直径(D)及び厚さ(L)を測定し、式T=2H/πDLにより各硬度での粉体の引張強度を求めた。一定の圧力下では、引張強度が大きいほど、圧縮性が優れる。その測定結果を表9に示す。
公知の特許CN103153963Bに記載の製造方法を再現してアモルファス固体を得、本発明の結晶形CS2及びアモルファス固体の溶媒残留量をそれぞれ測定した。測定結果によれば、本発明の結晶形CS2は溶媒の残留がなかったのに対して、アモルファス固体はn-ヘプタンの残留量が46596.16ppmであり、酢酸エチルの残留量が1260.01ppmであった。医薬品規制調和国際会議(ICH)の残留溶媒ガイドラインによれば、n-ヘプタンと酢酸エチルとはいずれもクラス3の溶媒に該当し、溶媒の残留量が5000ppm以下であることが求められている。このように、アモルファス固体のn-ヘプタン残留量がICHに規定する上限値を超えているため、医薬用原薬としては適格ではない。
1.化合物(I)錠剤の調製
結晶形CS2と表10に示す内部添加剤とを均一に混合し、直径20mmのシングルパンチ手動打錠機により5±0.5KNの圧力で打錠し、重量500mgの錠剤とした。前記錠剤を粉砕し、20メッシュの篩にかけ、表10に示す外部添加剤と均一に混合し、直径7mmのシングルパンチ手動打錠機により5±0.5KNの圧力で打錠し、重量120.0mgの錠剤とした。
上記調製した錠剤を35ccのHDPE瓶で包装し(瓶1本につき1錠)、各瓶にそれぞれ1gの乾燥剤を入れ、シール機でシールした。25℃/60%の相対湿度及び40℃/75%の相対湿度で1ヶ月保存した。分析した結果、結晶形CS2を含む錠剤では、結晶形の変化はなく、保存中に結晶形CS2の単一及び合計の不純物はほとんど変化はなかった。その結果を表11及び表12に示す。このように、結晶形CS2は製剤において良好な物理・化学的安定性を有することが分かった。
実施例12で得られたCS2を含む錠剤のインビトロ溶出状況を試験し、中国薬典2015年版0931頁の「溶出度と放出度の測定方法」に基づき、以下の条件で溶出度の測定を行った。
溶出媒体:0.1mol/Lの塩酸水溶液
溶出方法:パドル方式
媒体の体積:900mL
回転速度:50rpm
媒体温度:37℃
結晶形CS2のインビトロ溶出状況を表13、図15に示す。
Claims (9)
- 7.8°±0.2°、15.6°±0.2°、11.4°±0.2°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、E-2006の結晶形CS2。
- 12.5°±0.2°、21.3°±0.2°、27.3°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶形CS2。
- 24.0°±0.2°、19.4°±0.2°、22.3°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶形CS2。
- 請求項1に記載のE-2006の結晶形CS2の製造方法であって、
(1)化合物(I)である原料を良溶媒に溶解し、化合物(I)を含む溶液とした後、貧溶媒を当該溶液に緩やかに滴下し、撹拌して晶析させること、又は
(2)化合物(I)である原料をケトン系溶媒に溶解し、緩やかに揮発させること、又は
(3)化合物(I)である原料をニトリル系溶媒に溶解し、イオン液体を加えて誘導した後、緩やかに揮発させること、
を含むことを特徴とする、製造方法。 - 前記(1)において、前記良溶媒はアルコール系溶媒で、前記貧溶媒は水であり、
前記(2)において、前記ケトン系溶媒はアセトンであり、
前記(3)において、前記ニトリル系溶媒はアセトニトリルであり、前記イオン液体は1-エチル-3-メチルイミダゾリウムメチルスルフェート、又は1-エチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロアンチモネート、又は1,3-ジメチルイミダゾリウムジメチルホスフェートである、請求項4に記載の製造方法。 - 前記(1)において、前記アルコール系溶媒はメタノールである、請求項5に記載の製造方法。
- 治療上有効な量の請求項1に記載の結晶形CS2と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- オレキシン受容体拮抗薬の医薬製剤を製造するための請求項1に記載の結晶形CS2の使用。
- 不眠症及び/又は不規則睡眠・覚醒リズム障害の治療薬を製造するための請求項1に記載の結晶形CS2の使用。
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