CN111417624B - Eb-1020的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Eb-1020的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111417624B
CN111417624B CN201880075915.5A CN201880075915A CN111417624B CN 111417624 B CN111417624 B CN 111417624B CN 201880075915 A CN201880075915 A CN 201880075915A CN 111417624 B CN111417624 B CN 111417624B
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal form
preparation
crystalline form
crystal
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880075915.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111417624A (zh
Inventor
陈敏华
张炎锋
翟晓婷
张晓宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
Original Assignee
Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd filed Critical Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd
Publication of CN111417624A publication Critical patent/CN111417624A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111417624B publication Critical patent/CN111417624B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化合物(I)的晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备5‑羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺三重再摄取抑制剂和/或治疗神经系统障碍药物制剂中的用途。本发明提供的化合物(I)的晶型比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
Figure DDA0002504400700000011

Description

EB-1020的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及EB-1020的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺是与多种神经障碍有关的三种生物胺，抑制其重摄取可潜在治疗中枢神经系统障碍。EB-1020(Centanafadine Hydrochloride)是一种三重再摄取抑制剂(TRI)，可抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的重摄取。研究表明，EB-1020对于神经系统障碍，尤其是注意力缺陷多动障碍(ADHD)方面具有潜在的缓解或治疗效果。
EB-1020的化学名称为：(1R，5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(以下称为“化合物(I)”)，其结构式如下：
Figure GWB0000003433010000031
现有技术WO2016205762A公开了EB-1020的晶型A、晶型B和晶型C。根据WO2016205762A说明书[00232]段记载，晶型C在40℃/75％相对湿度条件下两周后转变为晶型A和B的混合物，且发明人经研究发现现有晶型C在室温下放置一个月后转变为晶型A，可见现有晶型C稳定性差，药物开发风险大。
WO2016205762A说明书[00172]段记载了晶型B的XRPD图谱中存在A的衍射峰，说明晶型B中易混有晶型A，可见晶型B较难纯化，不利于大规模生产和在制剂中的应用。根据WO2016205762A说明书[00179]段可知，现有晶型A和B为针状晶体，针状晶体的可压性和流动性差，不利于制剂压片，且针状结晶通常易带静电，制剂成型较为困难。
因此，本领域仍需要系统全面的开展化合物(I)的晶型筛选，寻找适合药用的优势晶型。本发明人发现了性质优良的EB-1020的晶型CS1。本发明EB-1020的晶型CS1，其在稳定性、熔点、溶解度、体内外溶出、引湿性、生物有效性、黏附性、可压性、流动性以及加工性能、提纯作用、制剂开发等方面中的至少一方面上存在优势，特别是稳定性好、溶解度高、制剂可加工性强，为含化合物(I)的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的主要目的是提供化合物(I)的晶型及其制备方法和用途。
根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的晶型CS1(以下称作“晶型CS1”)。
一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为21.0°±0.2°、25.3°±0.2°、14.1°±0.2°、16.1°±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为17.8°±0.2°、20.6°±0.2°中的1处、或2处有特征峰；优选地，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为17.8°±0.2°、20.6°±0.2°中的2处有特征峰。
进一步地，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为18.3°±0.2°、19.4°±0.2°中的1处、或2处有特征峰；优选地，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为18.3°±0.2°、19.4°±0.2°中的2处有特征峰。
另一方面，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为21.0°±0.2°、25.3°±0.2°、13.9°±0.2°、14.1°±0.2°、16.1°±0.2°、17.8°±0.2°、20.6°±0.2°、18.3°±0.2°、19.4°±0.2°、21.3°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处有特征峰。
非限制性地，晶型CS1的X射线粉末衍射图如图1所示。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CS1的制备方法，所述制备方法包括：称取一定量化合物(I)原料，在惰性气体保护下加热熔融，冷却后得到晶型CS1。
进一步地，所述加热熔融温度为248±2℃。
根据本发明的目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型CS1及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
进一步地，本发明提的晶型CS1在制备5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺三重再摄取抑制剂药物中的用途。
进一步地，本发明提供的晶型CS1在制备治疗神经系统障碍药物中的用途。
更进一步地，本发明提供的晶型CS1在制备治疗注意力缺陷多动障碍药物中的用途。
本发明提供的晶型CS1具有以下有益效果：
(1)本发明提供的晶型原料药具有良好的物理、化学稳定性。
本发明提供的晶型CS1在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度下敞口放置，至少放置6周晶型保持不变，优选的可至少放置4个月晶型保持不变。在80℃条件下至少放置1周晶型保持不变。本发明晶型的化学纯度在99％以上，更优选的在99.9％以上，且在放置过程中化学纯度基本保持不变。此外，本发明的晶型原料药在不同的压力下压制成片后晶型保持不变，具有良好的物理稳定性。
晶型原料药具有良好的物理、化学稳定性。在存储和制剂工艺过程中，晶型CS1不会转变成其它晶型，且在储存过程中，晶型CS1的化学纯度基本保持不变，从而保证原料药和制剂的质量一致可控。
(2)与现有技术相比，本发明晶型CS1具有更高的溶解度。特别是在FeSSIF中，溶解度是现有技术晶型A和晶型B的2倍左右。
溶解度的升高有利于提高药物的生物利用度，从而提高药物的成药性及药效；另外，溶解度的提高能够在保证药物疗效的同时，降低药品的剂量，从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。
(3)与现有技术相比，本发明晶型CS1具有更好的机械稳定性。研磨前后本发明的晶型CS1未发生变化，且结晶度变化较小，具有良好的研磨稳定性。而现有晶型A研磨后结晶度下降明显，现有晶型B研磨后部分转变为晶型A。制剂加工过程中常需要原料药的研磨粉碎，晶型CS1更好的研磨稳定性能够减小制剂加工过程中发生原料药晶型结晶度改变和转晶的风险。
(4)晶型CS1在制剂中具有良好的稳定性。本发明晶型CS1与辅料混合做成药物制剂后，在25℃/60％相对湿度和40℃/70％相对湿度条件下放置，放置至少1个月晶型未发生变化，且放置过程中纯度变化量小。
制剂中晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，引起药物的毒副作用。晶型CS1在制剂中具有良好的物理化学稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，最大可能地减少药物由于晶型改变引起的毒性增加，保证药物疗效发挥。
(5)本发明晶型CS1具有良好的体外溶出度与溶出速率。晶型CS1制剂在pH＝5.0的醋酸缓冲溶液介质中，60分钟时的累积溶出度达95.29％。
不同的晶型可能导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄、代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。良好的溶出度和高的溶出速率是药物被吸收的重要前提。良好的体外溶出度使得药物的吸收程度较高，在体内暴露特性更好，从而提高生物利用度，提高药物的疗效；高的溶出速率使得给药后药物在血浆中能够很快达到最高浓度值，进而确保药物快速起效。
进一步地，本发明提供的晶型CS1还具有以下有益效果：
(1)本发明的晶型CS1为非针状，如类球状或短棒状，流动性更好，更有利于制剂的加工和制备。而现有晶型A和B为针状晶体，针状晶体的可压性和流动性差，不利于制剂压片。
(2)本发明提供的晶型CS1具有良好的可压性。晶型CS1良好的可压性可以有效改善压片工艺中的硬度/脆碎度不合格、裂片等问题，使制剂工艺更为稳健，改善产品外观，提升产品质量。良好的可压性亦可提升压片速度进而提升生产效率，同时可减少用于改善可压性的辅料的成本支出。
(3)本发明晶型CS1具有优良的黏附性。黏附性评价结果表明，晶型CS1的吸附量较低，具有较低的黏附性。低的黏附性可有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于改善产品外观、重量差异等。此外，低的黏附性还能有效减少原料的团聚现象，减少物料和器具之间的吸附，利于原料的分散及与其他辅料的混合，增加物料混合时的混合均匀度及最终产品的含量均匀度。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，XRPD图谱中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，本文所述“XRPD图相同”并非指绝对相同，相同峰位置可相差±0.2°且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型CS1是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
附图说明
图1为实施例1所得晶型CS1的XRPD图。
图2为实施例1所得晶型CS1的1HNMR图。
图3为实施例1所得晶型CS1的DSC图。
图4为实施例1所得晶型CS1的TGA图。
图5为本发明晶型CS1在25℃/60％相对湿度下放置前后的XRPD图(上图为放置前，下图为放置后)。
图6为本发明晶型CS1在40℃/75％相对湿度下放置前后的XRPD图(上图为放置前，下图为放置后)。
图7为本发明晶型CS1在80℃下放置前后的XRPD图(上图为放置前，下图为放置后)。
图8为本发明晶型CS1研磨前后的XRPD图(上图为研磨前，下图为研磨后)。
图9为现有技术晶型A研磨前后的XRPD图(上图为研磨前，下图为研磨后)。
图10为现有技术晶型B研磨前后的XRPD图(上图为研磨前，下图为研磨后)。
图11为本发明晶型CS1的PLM图。
图12为本发明晶型CS1在3kN压力下压片前后的XRPD图(下图为压片前，上图为压片后)。
图13为本发明晶型CS1在7kN压力下压片前后的XRPD图(下图为压片前，上图为压片后)。
图14为本发明晶型CS1在14kN压力下压片前后的XRPD图(下图为压片前，上图为压片后)。
图15为晶型CS1制剂的体外溶出曲线。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1HNMR：液态核磁氢谱
HPLC：高效液相色谱
采集数据所用的仪器及方法：
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu，Kα
Kα1
Figure GWB0000003433010000081
1.540598：Kα2
Figure GWB0000003433010000082
1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的DSC的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TAQ500上采集。本发明所述的TGA的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2，200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
离子色谱(IC)数据采自于ThermoFisher ICS-1100，方法参数如下：
1、色谱柱：IonPac AS18(4×250mm)
2、流动相：25mM NaOH
3、流速：1.0mL/min
4、进样量：25μL
5、柱温：35℃
6、电流：80mA
7、运行时间：6min
本发明中测试纯度的高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260，所用检测器为二极管阵列检测器(DAD)，方法参数如下：
色谱柱：L016#Waters Xbridge C18，150×4.6mm，5μm
流动相：A：25mM KH2PO4溶解在H2O中，pH＝2.5
B：乙腈
洗脱梯度如下：
时间(min) ％B
0.0 10
20.0 40
30.0 80
35.0 80
35.1 10
40.0 10
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
检测波长：226nm，参比波长为500nm
柱温：40℃
稀释剂：水∶乙腈(体积比)＝1∶1
本发明中测试溶解度的高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260，所用检测器为二极管阵列检测器(DAD)，方法参数如下：
色谱柱：L016#Waters Xbridge C18，150×4.6mm，5μm
流动相：A：25mM KH2PO4溶解在H2O中，pH＝2.5
B：乙腈
洗脱梯度如下：
时间(min) ％B
0.0 20
10.0 40
11.0 80
15.0 80
15.1 20
20.0 20
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
检测波长：226nm
柱温：40℃
稀释剂：水∶乙腈(体积比)＝1∶1
核磁共振氢谱数据(1HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。所述“室温”不是精确的温度值，是指10-30℃温度范围。
根据本发明，作为原料的所述化合物(I)指其固体(晶体或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地，作为原料的化合物(I)为固体粉末形式。
以下实施例中所使用到的EB-1020是根据现有技术制备得到，例如根据WO2016205762A公开的制备方法得到。
具体实施方式
实施例1：制备晶型CS1
称取约15mg的化合物(I)原料，置于DSC中，以10℃/min的速度将其加热至248℃熔融后冷却至室温，得到白色固体。
经检测，所得固体为本发明的晶型CS1，其X射线粉末衍射数据如图1，表1所示。
1HNMR如图2所示，核磁数据为：1HNMR{(400MHz，d6-DMSO)δ9.73(s，2H)，7.86(dd，J＝18.0，12.1Hz，4H)，7.53-7.43(m，2H)，7.38(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，3.77(d，J＝11.1Hz，1H)，3.64-3.49(m，2H)，3.42(d，J＝11.2Hz，1H)，2.24(dt，J＝8.3，4.2Hz，1H)，1.48(t，J＝5.3Hz，1H)，1.28-1.15(m，1H).}
本实施例所得晶型CS1的DSC如图3所示，加热至247℃附近开始出现一个吸热峰，为晶型CS1的熔化吸热峰。
本实施例所得晶型CS1的TGA如图4所示，加热至200℃附近时，具有约1.1％的失重。
离子色谱测定晶型CS1中EB-1020游离碱和氯离子的摩尔比，测试数据如下表2所示。数据表明晶型CS1为单盐酸盐。
表1
Figure GWB0000003433010000101
Figure GWB0000003433010000111
表2
Figure GWB0000003433010000112
实施例2：晶型CS1的稳定性
称取本发明的晶型CS1，分别在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度条件下敞口放置6周，在80℃条件下敞口放置1周，采用HPLC和XRPD测定晶型与化学纯度的变化，结果如表3和表4所示。
表3
Figure GWB0000003433010000113
Figure GWB0000003433010000121
表4
放置条件 放置1周后纯度 放置2周后纯度 放置6周后纯度
25℃/60％相对湿度 99.93％ 99.95％ 99.94％
40℃/75％相对湿度 99.95％ 99.95％ 99.97％
80℃ 99.82％ —— ——
结果表明，晶型CS1在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度条件下至少可稳定6周，在80℃的苛刻条件下放置至少可稳定1周，且放置过程中晶型CS1的化学纯度基本保持不变。可见，晶型CS1具有良好的物理、化学稳定性。
实施例3：晶型CS1、现有晶型A和晶型B的研磨稳定性对比
分别取本发明的晶型CS1、现有晶型A和晶型B置于研钵中，手动研磨5分钟，本发明晶型CS1研磨前后的XRPD图如图8所示(上图为研磨前，下图为研磨后)，现有晶型A研磨前后的XRPD图如图9所示(上图为研磨前，下图为研磨后)，现有晶型B研磨前后的XRPD图如图10所示(上图为研磨前，下图为研磨后)。
结果表明，研磨前后本发明的晶型CS1未发生变化，且结晶度基本保持不变，具有良好的研磨稳定性。而现有晶型A研磨后结晶度下降明显，出现大量无定形，现有晶型B研磨后发生转晶。表明在一定机械应力的作用下，本发明的晶型CS1相比现有晶型A和B具有更好的稳定性。
实施例4：晶型CS1、现有晶型A和晶型B的动态溶解度对比
胃肠道液体例如FaSSIF(模拟禁食状态肠液)和FeSSIF(模拟喂食状态肠液)属于生物相关介质，此类介质能更好地反映肠道生理环境对药物释放产生的影响，在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。
分别称取本发明的晶型CS1、现有晶型A和晶型B，用FaSSIF和FeSSIF配制成饱和溶液，平衡4小时后用高效液相色谱法测试饱和溶液中样品的含量(mg/mL)，结果如表5所示。
表5
Figure GWB0000003433010000131
结果表明，本发明的晶型CS1相比现有晶型A和晶型B明显具有更高的溶解度。
实施例5：晶型CS1和现有晶型A、晶型B的形貌对比
WO2016205762A说明书[00179]段已记载，现有晶型A和B为针状晶体，针状晶体的可压性和流动性差，不利于制剂压片，且针状结晶通常易带静电，制剂成型较为困难。对本发明制备得到的晶型CS1进行偏光显微镜(PLM)拍摄，PLM图如图11所示。可见本发明的晶型CS1为非针状晶体，如类球状和短棒状，流动性更好，更有利于制剂的加工和制备。
实施例6：晶型CS1在不同压力条件下的物理稳定性
取适量原料药晶型CS1，选择合适的压片模具，在不同压力下压制成形，压片前后进行XRPD测试，测试结果如表6所示。
表6
Figure GWB0000003433010000132
结果表明，在不同的压力下，晶型CS1均具有良好的物理稳定性，有利于制剂的稳定制备。
实施例7：晶型CS1的黏附性
将30mg晶型CS1置于直径为8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累计的最终吸附量、压制过程中的最高吸附量和平均吸附量，实验结果如表7所示。结果表明，晶型CS1具有低的粘附性。
表7
晶型 最高吸附量(mg) 平均吸附量(mg) 累计的最终吸附量(mg)
晶型CS1 0.07 0* 0*
*表示在现有灵敏度条件下未检测出有吸附量。
实施例8：晶型CS1的可压性
采用手动压片机进行压片，压片时，选择可以压制成圆柱体片剂的圆形平冲(保证片剂的各向同性)，加入一定量的晶型CS1，采用一定的压力压制成圆形片剂，放置于干燥器中24h，待完全弹性复原后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)。采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强度越大的，表示其可压性越好。采用下表8中的推荐参数进行测试。抗张强度的结果如表9所示，结果表明本发明的晶型CS1具有良好的可压性。
表8
模具 样品量 压力
Φ6mm圆形平冲 80mg 10kN
表9
晶型 厚度(mm) 直径(mm) 硬度(N) 抗张强度(MPa)
CS1 2.40 6.95 27.3 1.04
实施例9：晶型CS1的制剂制备
按表10的片剂处方用量，将晶型CS1与辅料混合均匀，采用ENERPAC型手动压片机进行压片。压片时，选择直径为7mm的圆形平冲，压力为5±0.5KN，压制成圆形片剂。
表10
Figure GWB0000003433010000141
Figure GWB0000003433010000151
将片剂用HDPE瓶封装，在25℃/60％相对温度和40℃/75％相对湿度条件下放置1个月后，取样检测晶型及杂质，考察晶型CS1的制剂稳定性，结果如下表11和表12所示。结果表明，晶型CS1制剂在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度条件下可以至少保持1个月稳定，且纯度变化量小，具有良好的稳定性。
表11 晶型CS1在制剂中的物理稳定性
Figure GWB0000003433010000152
表12 晶型CS1在制剂中的化学稳定性
放置条件 放置时间 起始纯度 放置后纯度 纯度变化量
25℃/60％相对湿度 1个月 99.79％ 99.75％ 0.04％
40℃/75％相对湿度 1个月 99.79％ 99.54％ 0.25％
实施例10：晶型CS1制剂的体外溶出度
对实施例9获得的含CS1的片剂测试体外溶出情况，溶出度的测定按照中国药典2015年版0931溶出度与释放度测定法，条件如下：
溶出介质：pH＝5.0醋酸缓冲溶液
溶出方法：桨法
介质体积：900mL
转速：50rpm
介质温度：37℃
晶型CS1制剂的体外溶出情况如下表13，图15所示，表明以本发明晶型CS1为活性成分的片剂具有良好的溶出度。
表13
Figure GWB0000003433010000153
Figure GWB0000003433010000161
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种化合物(I)的晶型CS1，其特征在于，其X射线粉末衍射图如图1所示
Figure FDA0003464508260000011
2.权利要求1所述的晶型CS1的制备方法，其特征在于，所述方法为：称取一定量化合物(I)原料，在惰性气体保护下加热熔融，冷却后得到。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述加热熔融温度为248±2℃。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1所述的晶型CS1及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.权利要求1所述的晶型CS1在生产制备5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺三重再摄取抑制剂药物中的用途。
6.权利要求1所述的晶型CS1在制备用于治疗神经系统障碍药物中的用途。
7.权利要求1所述的晶型CS1在制备治疗注意力缺陷多动障碍药物中的用途。
CN201880075915.5A 2017-12-11 2018-10-11 Eb-1020的晶型及其制备方法和用途 Active CN111417624B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017113089267 2017-12-11
CN201711308926 2017-12-11
CN2018109426417 2018-08-17
CN201810942641 2018-08-17
PCT/CN2018/109908 WO2019114394A1 (zh) 2017-12-11 2018-10-11 Eb-1020的晶型及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111417624A CN111417624A (zh) 2020-07-14
CN111417624B true CN111417624B (zh) 2022-03-25

Family

ID=66818907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880075915.5A Active CN111417624B (zh) 2017-12-11 2018-10-11 Eb-1020的晶型及其制备方法和用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US11149004B2 (zh)
CN (1) CN111417624B (zh)
WO (1) WO2019114394A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016205762A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Anthony Alexander Mckinney Crystalline compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016205762A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Anthony Alexander Mckinney Crystalline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US11149004B2 (en) 2021-10-19
CN111417624A (zh) 2020-07-14
WO2019114394A1 (zh) 2019-06-20
US20210179558A1 (en) 2021-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111094290B (zh) 瑞博西尼的单琥珀酸盐晶型及其制备方法和用途
CN110799501B (zh) 一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途
US20210380596A1 (en) Upadacitinib crystal form and preparation method therefor and use thereof
CN110944982A (zh) 奥扎莫德盐酸盐的晶型及其制备方法
CA3221129A1 (en) Crystal form of tolebrutinib, preparation method therefor and use thereof
KR20120089362A (ko) 트랜스노르세르트랄린의 제형, 염 및 다형체, 및 이들의 용도
WO2020063939A1 (zh) 一种Upadacitinib的晶型及其制备方法和用途
WO2021143430A1 (zh) 一种bms-986165盐酸盐晶型及其制备方法和用途
CN110621674B (zh) 一种Valbenazine二对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
CN111417624B (zh) Eb-1020的晶型及其制备方法和用途
WO2019134455A1 (zh) Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途
AU2021341182A1 (en) Crystal form of resmetirom, preparation method therefor, and use thereof
WO2019105359A1 (zh) Acalabrutinib的晶型及其制备方法和用途
US20220267326A1 (en) Crystalline form of valbenazine ditosylate, processes for preparation thereof and use thereof
WO2020177705A1 (zh) Filgotinib的马来酸盐晶型CSI及其制备方法和用途
WO2022021684A1 (zh) 一种bms-986165盐酸盐晶型csv及其制备方法和用途
CN113015722B (zh) 一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂晶型
TW202245790A (zh) Ｇａｂａ－ａ正向異位調節劑的半檸檬酸鹽及其結晶型
CN113677401A (zh) 作为ERK抑制剂的5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮化合物的盐
EP4182312A1 (en) Polymorphs of a hydrochloride salt of pn6047

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant