SK282437B6 - Tepelne stála kryštalická modifikácia N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl- 2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidhydrochloridu a spôsob jej prípravy - Google Patents

Abstract

Tepelne dynamicko stála kryštalická modifikácia N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]- 2,2-difenylacetamidhydrochloridu s teplotou topenia 221 až 226 °C a jej farmaceuticky vhodné soli sú účinnou látkou farmaceutického prostriedku predovšetkým na ošetrovanie zápalových ochorení čriev a bolesti. Pripravuje sa tak, že a) sa necháva reagovať pri teplote -5 až 10 °C 1-[(1S)-3- hydroxypyrolidin-1-yl]-(2S)-metylamino-2-fenyletán s difenylacetylchloridom, pričom b) v rozpúšťadle rozpustený difenylacetylchlorid sa pridáva za udržovania uvedenej teploty do predloženého 1-[(1S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl]-(2S)-metylamino- 2-fenyletánu rozpusteného v rovnakom rozpúšťadle a c) v nadväznosti na reakciu sa získaný surový produkt necháva prekryštalizovať z rozpúšťadla.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tepelne stálej formy N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l -yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu, spôsobu jej prípravy a izolácie tejto zlúčeniny v tejto novej forme, ako tiež použitia tejto formy na výrobu liečiv, ktoré obsahujú túto zlúčeninu a/alebo jej fyziologicky neškodnú soľ.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny tohto štruktúrneho vzorca a uvedená zlúčenina a vhodný spôsob jej prípravy sú známe z nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al.

Zistilo sa, že už z nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al známa zlúčenina, N-metyl-N-[(lS)-l-feny]-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yí)etyl]-2,2-difenylacetamid, je farmaceutický osobitne účinná zlúčenina, ktorá je vhodná ako liečivo na ošetrovanie zápalového ochorenia čriev. Osobitne je táto zlúčenina použiteľná a účinná pri týchto indikáciách, pretože zároveň zmierňuje s týmto ochorením spojené bolesti a v akútnom prípade normalizuje opäť motoriku čriev alebo opäť uvádza črevá do chodu bez znateľných vedľajších účinkov.

Pokusy vyrábať túto zlúčeninu spôsobom podľa nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al ukázali, že sa táto zlúčenina nechá vyrobiť v rôznych formách.

Preto je úlohou vynálezu vyrobiť N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid v tepelne stálej forme a vyvinúť spôsob výroby tepelne stáleho produktu, ktorý by bol stály pri skladovaní a vhodný na formuláciu farmaceutických prostriedkov.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je tepelne dynamicko stála kryštalická modifikácia N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu s teplotou topenia 221 až 226 °C.

Spôsob prípravy N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu spočíva podľa vynálezu v tom, že

a) sa necháva reagovať pri teplote -5 až 10 °C l-[(lS)-3-hydroxypyrolidin-l-yl]-(2S)-metylamino-2-fenyletán s difenylacetylchloridom, pričom

b) v rozpúšťadle rozpustený difenylacetylchlorid sa pridáva za udržovania uvedenej teploty do predloženého l-[(lS)-3-hydroxypyrolidín-1 -yl]-(2S)-metylamino-2-fenyletánu rozpusteného v rovnakom rozpúšťadle a

c) v nadväznosti na reakciu sa získaný surový produkt necháva prekryštalizovať z rozpúšťadla.

Podstatou vynálezu je teda tepelne stály, skladovateľný N-mety 1 -N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yl)etyl]-2-2-difenylacetamidhydrochlorid použiteľný ako liečivo pri ošetrovaní zápalových ochorení čriev. Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú túto zlúčeninu ako účinnú látku a sú použiteľné na účinné ošetrovanie zápalových ochorení čriev a s ním spojených chorobných symptómov a na ošetrovanie silných bolestí, predovšetkým precitlivenosti na bolesti.

Vynález sa tiež týka použitia tejto zlúčeniny ako liečiva na ošetrovanie bolestí a precitlivenosti na bolesti pri bolestiach chrbta, pri popáleninách, pri slnečnom úpale a pri re umatických ochoreniach, ako tiež na ošetrovanie zápalových reakcií pri takých stavoch. Vynález sa tiež týka použitia týchto liečiv pri ošetrovaní pooperačných bolestí a reakcií precitlivenosti na bolesti a tiež často sa vyskytujúceho ilea po operáciách brucha. Vynález sa tiež týka použitia zodpovedajúcich zlúčenín ako farmaceutických prostriedkov pri ošetrovaní neurodermitídy.

Podstatou vynálezu je tiež spôsob prípravy N-metyl-N-[(lS)l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu.

Zlúčenina podľa vynálezu a jej fyziologicky vhodné soli majú osobitne dobré analgetické pôsobenie. V tomto zmysle antagonizujú najmä zápalom podmienené hyperalgézie, sú však tiež účinné pri liečbe vlastných javov zápalu, takže majú široké spektrum účinnosti.

Pokusy ukázali, že zlúčenina podľa vynálezu je účinná pri skúške krútenia sa bolestí myší a potkanov (spôsob opísal Siegmund a kol., Proc. Soc. Exp. Biol. 95, str. 729 až 731, 1957). Analgetické pôsobenie samo osebe je možné dokázať takzvanou skúškou trhania chvostom („tail-flicktest“) v prípade myší a potkanov (skúšku opísal d'Amour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941), ďalej pri skúške na horúcej doštičke (skúšku opísal Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, str. 1 až 12, 1984 a tam uvádzaná literatúra). Osobitne silné pôsobenie je možné pozorovať na potkanoch v modele karagenínom navodenej hyperalgézie (Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters, 101, str. 95, 1989). Pritom zlúčeniny nevykazujú alebo majú len nepatrný sklon k vytvoreniu fyzickej závislosti.

Okrem toho bolo doložené zodpovedajúcimi bežne vykonávanými spôsobmi výrazné protizápalové, diuretické, protikŕčové a neuroprotektívne pôsobenie. Zlúčenina podľa vynálezu má vysokú afinitu s ohľadom na viazanie na kapa-receptory.

Zlúčenina podľa vynálezu je na rozdiel od iných zlúčenín s podobným spektrom účinnosti osobitne vhodná na použitie vo farmaceutických prostriedkoch na ošetrovanie zápalových ochorení čriev, pretože popri analgetickom a protizápalovom pôsobení je vhodná na normalizáciu ochorením vyvolaných porúch črevnej motoriky. Je osobitne vhodná na navodzovanie pohybu čriev, pretože v dôsledku zápalového ochorenia čriev hrozí upchanie čriev alebo už k nemu došlo. Toto pôsobenie je možné tiež využiť na ošetrovanie pooperačného ilea a s ním spojených bolestí.

Zlúčenina podľa vynálezu je na základe opísaného farmakologického pôsobenia osobitne vhodná na ošetrovanie spálenín, spôsobených vysokou teplotou a plameňom, ako tiež silných spálenín slnkom. Osobitne sa pri takých indikáciách podaním vhodných farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu, ovplyvňujú popri vlastných bolestiach a rekciách precitlivenosti na bolesť tiež zápalové procesy. Tiež je možné pri ťažkých spáleninách zabrániť nastupujúcemu reflektorickému ileu, prípadne je možné ho ošetrovať.

V tejto súvislosti sa tiež zistili náznaky, ktoré poukazujú na výhodné pôsobenie pri ošetrovaní alergií na slnko, pričom pôsobením zlúčeniny podľa vynálezu alergické kožné reakcie rýchlo odchádzajú a s nimi spojené svrbenie ustáva. Zodpovedajúce pozitívne výsledky sa zistili tiež pri ošetrovaní neurodermitídy. Osobitne priaznivo je možné tiež v prípade týchto ochorení za pôsobenia uvedenej účinnej látky ovplyvňovať svrbenie pokožky po zápalových reakciách vyvolaných ochorením.

Okrem toho je zlúčenina podľa vynálezu účinná pri ošetrovaní reumatických ochorení a bolestí chrbta. Osobitne výhodné je v tejto súvislosti, že je táto látka účinná tak

SK 282437 Β6 proti sprevádzajúcim bolestiam, ako aj pozitívne ovplyvňuje zápalové procesy pri reumatických ochoreniach a tak zlepšuje celkový stav chorého. Pritom sa zdá výhodné, že normálna motorika žalúdočno-črevného traktu nie je negatívne ovplyvňovaná.

Vo všetkých opísaných indikáciách sa osobitne použitie N-metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu ako liečiva zdá v rôznych farmaceutických prostriedkoch ako osobitne účinné.

Chemický a fyzikálny prieskum pre charakterizáciu zlúčeniny podľa vynálezu ukázal, že podľa spôsobu prípravy a skladovaní sa získa v rôznych formách.

Zistili sa štyri rôzne formy zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sa navzájom líšia. Typom I je solvát. Táto forma sa ľahko mení na iný kryštálový typ, ktorý sa naďalej označuje ako typ II. Pri pomalom zahrievaní typu I dochádza k odovzdaniu rozpúšťadla. Následne zodpovedajú hodnoty rôntgenovej refraktometrie, infračervenej analýzy a teploty topenia hodnotám, ktoré dosahuje typ II.

Zlúčenina pripravená známym spôsobom z prihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al sa získa ako typ II a má teplotu topenia 196 až 200 °C (pozri tiež Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 4 (5), str. 679, 1994) a vykazuje teplo topenia 100 J/g.

Forma označovaná ako III sa získa skladovaním typu II za extrémnych podmienok pri vlhkosti vzduchu približne 73 až 95 %. Modifikácia, označovaná ako typ IV, má oproti typu II teplotu topenia 220 až 226 °C a vykazuje teplo topenia približne 120 až 128 J/g.

Vyššia teplota topenia a vyššie teplo topenia zlúčeniny podľa vynálezu ukazuje, že ide o termodynamicky stabilnú kryštalickú modifikáciu, pričom sú obidve získané kryštalické modifikácie II a IV navzájom monotropné.

Táto skutočnosť sa môže potvrdiť ďalším pozorovaním. Pri veľmi rýchlom ochladení tavenina získaná z termodynamicky nestabilnej kryštalickej modifikácie (teplota topenia 196 až 200 °C), z teploty 210 °C na -78 °C a päťhodinovým skladovaním pri teplote -78 °C vykryštalizuje pomaly na termostabilnú zlúčeninu (s teplotou topenia 221 až 226 °C).

Tieto dva typy sa nelíšia len rôznym správaním pri tavení, ale líšia sa tiež svojou skladovateľnosťou. Po skladovaní typu II v sušičke pri teplote 170 °C sa doložil čiastočný prechod na typ IV. Pri stanovení DSC (DSC = Differential Scanning Calorimetry = diferenciálna snímacia kalorimetria) kryštalickej modifikácie II vykryštalizuje pri pomalom zahrievaní nad teplotu topenia pri približne 200 °C kryštalický typ IV s teplotou topenia 220 až 226 °C. Bol doložený tiež kryštalický typ IV, keď sa tavenina typu II (tesne nad teplotou 200 °C) nárazovo ochladí a počas 12 až 16 hodín sa skladuje pri teplote miestnosti. Zatiaľ čo sa typ II javí ako mctastabilný, je typ IV termodynamicky stabilnou modifikáciou. Cielenými kryštalizačnými skúškami sa doložilo, že pridaním očkovacieho kryštálu typu IV sa získa len kryštalická modifikácia IV. Okrem toho je rozpustnosť kryštalického typu IV vo vodnom roztoku nižšia ako kryštalického typu II. Je približne 45 až 70 % v porovnaní s rozpustnosťou typu II.

Po sedemmesačnom skladovaní pri teplote miestnosti zlúčeniny, pripravené spôsobom podľa nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al, je možné zistiť počiatočný prechod na tepelne stálu kryštalickú modifikáciu IV. To znamená, že je zlúčenina, pripravená spôsobom podľa vynálezu, stála pri skladovaní na rozdiel od iných kryštalických modifikácií.

V prítomnosti rozpúšťadla (vody) môže pripravená zlúčenina vytvárať solváty.

Pri použití zlúčeniny podľa vynálezu s kryštalickou modifikáciou typu II pri formulácii liečiv môže pri dlhšom skladovaní dochádzať k premene kryštalickej modifikácie.

Doterajšie výskumy liečivovej účinnosti sa síce dosiaľ ukázali ako pomerne nezávislé od kryštalickej modifikácie, nie je možné však vylúčiť rozdiely možnou zmenou biologickej dostupnosti. Na použitie v pevných farmaceutických prostriedkoch sa preto musí dbať na to, aby sa použila stabilná kryštalická modifikácia typu IV, prípadne na to, aby sa pri použití typu II použili prísady, ktorými sa dosahuje dlhodobá stabilita tohto kryštalického typu.

S prekvapením sa teraz zistilo, že nielen druh a spôsob spracovania surového produktu, získaného vlastnou reakciou, má vplyv na modifikáciu kryštálov, ale že majú význam už podmienky, v ktorých spolu edukty navzájom reagujú. Zistilo sa, že tu ma úlohu najmä reakčná teplota a pomery rozpúšťadiel.

Zistilo sa, že sa kryštalický typ IV získa, keď sa reakcia eduktov, ktorými sú l-[(lS)-3-hydroxypyrolidin-l-yl]-(2S)-metylamino-2-fenyletán a difenylacetylchlorid, uskutočňuje pri nízkych teplotách, najmä pri teplote -5 až 10 °C, výhodne pri teplote 0 až 8 °C.

Okrem toho sa na tento účel zdá ako výhodné, aby bol molámy pomer eduktov, ktorými sú l-[(lS)-3-hydroxypyrolidin-l-yl]-(2S)-metylamino-2-fcnyletán a difenylacetylchlorid, navzájom 1 : 0,75 až 1 : 1,65, výhodne 1 : 1,1 až 1 : 1,3.

Molámy pomer východiskových zlúčenín, ktorými sú l-[(lS)3-hydroxypyrolídin-l-yl]-(2S)-metylamino-2-fenyletán a difenylacetylchlorid, k použitému rozpúšťadlu sa má voliť tak, aby edukty boli v roztoku, aby však bolo rozpúšťadlo podľa možností v nepatrnom nadbytku. Pokiaľ sa ako rozpúšťadlo použije tetrahydrofurán, javí sa výhodné, keď je molámy pomer uvedených eduktov k rozpúšťadlu približne (0,8 až 1,2) : (0,9 až 1,3) : (14 až 22). Ako osobitne výhodný sa javí molámy pomer (0,9 až 1,1) (1,0 až 1,2): (16 až 19).

Ako osobitne výhodné sa osvedčilo veľmi pomalé pridávanie v jednom diele použitého rozpúšťadla rozpusteného difenylacetylchloridu a najmä pri udržovanej nízkej teplote. K dokonalému zreagovaniu sa reakcia nechá prebiehať ešte určitý čas pri rovnakej teplote, podľa možností však ne dlhšie ako počas približne štyroch hodín. Ako optimálny sa zdá dodatočný čas miešania 1,5 až 2,5 hodín.

Kvôli vyčisteniu sa týmto spôsobom získaný surový produkt prekryštalizuje z rozpúšťadla. Je výhodné voliť rozpúšťadlo tak, aby produkt vykryštalizoval už za tepla.

Pri použití etanolu sa to dosahuje pri molámych pomeroch približne jeden mol produktu vztiahnuté na 75 až 125 mol, najmä 85 až 115 mol rozpúšťadla.

Podľa voľby rozpúšťadla, z ktorého sa vykonáva prekryštalizovanie, sa získa vyčistený produkt pri krátkom ochladení vo forme kryštalickej modifikácie IV. Pri použití etanolu k tomu dochádza po ochladení na teplotu približne 55 až 45 °C. Pri tom sa javí ako výhodné udržovať túto teplotu po celý čas kryštalizácie.

Ako osobitne výhodné sa okrem toho v prípade zlúčeniny podľa vynálezu javí, že na základe svojej štruktúry nemôže prenikať do mozgu a preto nedochádza k závislosti. Dosiaľ nebol tiež zistený žiadny účinok, ktorý by obmedzoval využitie výhodného pôsobenia pre uvedené indikácie.

Zlúčenina podľa vynálezu a jej fyziologicky vhodné soli sa môže používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, pričom sa s aspoň jedným nosičom alebo pomoc3

SK 282437 Β6 nou látkou a prípadne s ďalšími farmaceutický účinnými látkami, spracováva na vhodnú formu podania. Získané farmaceutické prostriedky sa môžu používať ako liečivá v humánnej i vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad na orálne alebo rektálne) alebo na parenterálne podanie a ktoré so zlúčeninou podľa vynálezu nereagujú, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát a ďalšie glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, uhľohydráty ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec alebo celulóza.

Na orálne podanie sa používajú najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy a kvapky. Zaujímavé sú najmä lakované tablety a kapsuly s povlakom, prípadne s kapsuíovou schránkou odolnou pôsobeniu žalúdočnej šťavy. Na rektálne podanie sú vhodné čapíky, na parenterálne podanie roztoky, výhodne olejové alebo vodné, ďalej suspenzie, emulzie a implantáty.

Účinná látka podľa vynálezu sa tiež môže lyofilizovať a lyofilizáty sa môžu napríklad používať na výrobu vstrekovateľných prostriedkov.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ďalšie účinné látky, ako sú napríklad jeden alebo niekoľko vitamínov, diuretiká a antiflogistiká.

Zlúčenina podľa vynálezu sa spravidla podáva ako iné obchodné prostriedky pre zodpovedajúce indikácie, výhodne v dávke 1 až 50 mg, najmä 5 až 30 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,02 až 20 mg/kg, najmä 0,2 až 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti.

Určitá podávaná dávka závisí však od rôznych faktorov, ako sú napríklad účinnosť určitej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie, strava, čas a cesta podania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv a závažnosť príslušného ošetrovaného ochorenia. Orálne podávanie má prednosť.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú v °C.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Porovnávací príklad

N-Metyl -N-((l S)- l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidin-l -yl)etyl]2,2-difenylacetamidhydrochlorid (typ II)

Do aparatúry s obsahom 500 ml sa umiestni 22 g 1-[(lS)-3-hydroxypyrolidin-l-yl]-(2S)-metylamino-2-fenyletánu a rozpustí sa v 150 ml tetrahydrofuránu. Za miešania sa pri teplote 10 až 20 °C v priebehu jednej hodiny prikvapká roztok skladajúci sa zo 150 ml tetrahydrofuránu a 24,1 g difenylacetylchloridu, pričom sa najprv vytvára zrazenina, ktorá sa však v priebehu reakcie opäť rozpusti.

Ku koncu reakcie sa opäť vytvorí zrazenina. Mieša sa počas ďalších 12 hodín pri teplote miestnosti. Nakoniec sa ochladí na teplotu približne 5 °C a vyzrážaný produkt sa odsaje. Oddelený produkt sa premyje približne 100 ml tetrahydrofúránu a vysuší sa. Tak sa získa 39 g surového produktu. Produkt sa prekryštalizuje s približne 250 ml etanolu a s 1 g aktívneho uhlia.

Výťažok: 33 g N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-lyl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu (73,2 % teórie), teplota topenia: 196 až 200 °C, teplo topenia: 100 I/g, pKa: 7,4, rozpustnosť vo vode pri 20 °C: 1,16 g/100 ml, rozpustnosť v metanole pri 20 °C: 6,31 g/100 ml.

Príklad 1

N-Metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid (typ IV)

Do reakčného roztoku, ochladeného na teplotu 0 až 8 °C, skladajúceho sa z 9 g l-[(lS)-3-hydroxypyrolidin-l-yl]-(2S)-metylamino2-fenyletánu a 40 ml tetrahydrofuránu, sa pomaly v priebehu 75 minút za miešania prikvapká roztok skladajúci sa z 10,5 g difenylacetylchloridu a 17 ml tetrahydrofuránu. Potom sa mieša ešte počas 120 minút pri rovnakej teplote. Ako zrazenina získaný produkt sa odsaje a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 17 g surového produktu, ktorý sa prekryštalizuje z 180 ml etanolu. V priebehu tejto kryštalizácie vypadáva vyrobený produkt pri teplote 50 °C ako stabilný kryštalický typ IV.

Výťažok: 13 g N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-lyl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu (70,6 % teórie), teplota topenia: 221 až 226 °C, teplo topenia: 124 J/g, pKa: 7,4, rozpustnosť vo vode pri 20 °C: 0,76 g/100 ml, rozpustnosť v metanole pri 20 °C: 4,26 g/100 ml.

Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinnú látku podľa vynálezu.

Príklad A

Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky a 9,38 g dihydrátunátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením.

Príklad D

Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

SK 282437 Β6

Príklad E

Tablety

Zmes 1 kg účinnej látky, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F

Dražé

Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly kg účinnej látky sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Priemyselná využiteľnosť

Tepelne stála kryštalická modifikácia N-metyl-N-[(lS)-1 -fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu a jej farmaceutický vhodné soli sú účinnou látkou na výrobu farmaceutických prostriedkov najmä na ošetrovanie zápalových ochorení čriev a bolestí.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tepelne dynamicko stála kryštalická modifikácia N-metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-((3 S)-3 -hydroxypyrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu majúca teplotu topenia 221 až 226 °C.

2. Spôsob prípravy tepelne dynamicko stálej kryštalickej modifikácie N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu s teplotou topenia 221 až 226 °C podľa nároku 1, v y značujúca sa tým,že

a) sa necháva reagovať pri teplote -5 až 10 °C l-[(lS)-3-hydroxypyrolidin-l-yl]-(2S)-metylamino-2-fenyletán s difenylacetylchloridom, pričom

b) v rozpúšťadle rozpustený difenylacetylchlorid sa pridáva za udržovania uvedenej teploty do predloženého l-[(lS)-3-hydroxypyrolidin-l-yl]-(2S)-metylamino-2-fenyletánu rozpusteného v rovnakom rozpúšťadle a

c) v nadväznosti na reakciu sa získaný surový produkt necháva prekryštalizovať z rozpúšťadla.