CZ287783B6 - Heat-resisting crystalline modification of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide hydrochloride and process for preparing thereof - Google Patents

Description

Tepelně stálá krystalická modifikace N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu a způsob její přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká tepelně stálé formy N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidinl-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamid-hydrochloridu, způsobu její přípravy a izolace této sloučeniny v této nové formě, jakož také použití této formy pro výrobu léčiv, která obsahují tuto sloučeninu a/nebo její fyziologicky nezávadnou sůl.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny tohoto strukturního vzorce a shora uvedená sloučenina a vhodný způsob její přípravy jsou známy z německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 AI.

Zjistilo se, že již z německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 AI známá sloučenina, N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-(3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamid, je farmaceuticky obzvláště účinnou sloučeninou, která je vhodná jakožto léčivo k ošetřování zánětlivého onemocnění střev. Obzvláště je tato sloučenina použitelná a účinná při těchto indikacích, protože zároveň mírní s tímto onemocněním spojené bolesti a v akutním případě normalizuje opět motoriku střeva nebo opět uvádí střeva v chod bez znatelných vedlejších účinků.

Pokusy vyrábět tuto sloučeninu způsobem podle německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 AI ukázaly, že je tato sloučenina vyrobitelná v různých formách.

Proto je úkolem vynálezu vyrobit N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-(3S)-3-hydroxypynOlidin-lyl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid v tepelně stálé formě a vyvinout způsob pro výrobu tepelně stálého produktu, který by byl stálý při skladování a vhodný pro formulaci farmaceutických prostředků.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je tepelně dynamicky stálá krystalická modifikace N-methyl-N-[(lS)-lfenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethy l]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu o teplotě tání 221 až 226 °C.

Způsob přípravy N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochloridu spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se neachá reagovat při teplotě -5 až 10 °C l-[(lS)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)methylamino-2-fenylethan s difenylacetychloridem, přičemž

b) v rozpouštědle rozpuštěný difenylacetylchlorid se přidává za udržování uvedené teploty do předloženého l-[( 1 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)-methylamino-2-fenylethanu, rozpuštěného v témže rozpouštědle, a

c) v návaznosti na reakci se získaný surový produkt nechá překrystalovat z rozpouštědla.

Podstatou vynálezu je tedy tepelně stálý, skladovatelný N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid, použitelný jakožto léčivo při

-1 CZ 287783 B6 ošetřování zánětlivých onemocnění střev. Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které obsahují tuto sloučeninu jakožto účinnou látku a jsou použitelné pro účinné ošetřování zánětlivých onemocnění střev a s ním spojených chorobných symptomů, a k ošetřování silných bolestí, zvláště přecitlivělosti k bolestem.

Vynález se také týká použití této sloučeniny jakožto léčiv k ošetřování bolestí a přecitlivělosti k bolestem při bolení zad, při popáleninách, při slunečním úžehu a při revmatických onemocněních, jakož také pro ošetřování zánětlivých reakcí při takových stavech. Vynález se také týká použití těchto léčiv při ošetřování pooperačních bolestí a reakcí přecitlivělosti k bolesti a také často se vyskytujícího ilea po operacích břicha. Vynález se také týká použití odpovídajících sloučenin jakožto farmaceutických prostředků při ošetřování neurodermitis.

Podstatou vynálezu je také způsob přípravy N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu.

Sloučenina podle vynálezu a její fyziologicky vhodné soli vykazují obzvláště dobré analgetické působení. V tomto smyslu antagonizují zvláště zánětem podmíněné hyperalgesie, jsou však také účinné k potírání vlastních jevů zánětu, takže mají široké spektrum účinnosti.

Pokusy ukázaly, že sloučenina podle vynálezu je účinná při zkoušce svíjení se bolestí myší a krys (způsob popsal Siegmund a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. 95, str. 729 až 731, 1957). Analgetické působení jako takové lze dokázat tak zvanou zkouškou trhání ocasem („tal-flick-test“) v případě myší a krys (zkoušku popsal d‘ Amour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941), dále při zkoušce na horké destičce (zkoušku popsal Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, str. 1 až 12, 1984 a tam uváděná literatura). Obzvláště silné působení lze pozorovat na krysách v modelu karageninem navozené hyperalgesie (Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters, 101, str. 95, 1989). Přitom sloučeniny nevykazují nebo mají jen nepatrný sklon k vytvoření fyzické závislosti.

Kromě toho bylo doloženo odpovídajícími běžně prováděnými způsoby výrazné protizánětlivé, diuretické, protikřečové a neuroprotektivní působení. Sloučenina podle vynálezu vykazuje vysokou afinitu se zřetelem na vázání na kappa receptory.

Sloučenina podle vynálezu je na rozdíl od jiných sloučenin s podobným spektrem účinnosti obzvláště vhodná pro použití ve farmaceutických prostředcích k ošetřování zánětlivých onemocnění střev, protože vedle analgetického a protizánětlivého působení je vhodná k normalizaci onemocněním vyvolaných poruch střevní motoriky. Je obzvláště vhodná k navozování pohybu střev, jelikož v důsledku zánětlivého onemocnění střev hrozí ucpání střev nebo již k němu došlo. Tohoto působení lze také využít k ošetřování pooperačního ilea a s ním spojených bolestí.

Sloučenina podle vynálezu je na základě shora popsaného farmakologického působení obzvláště vhodná pro ošetřování spálenin, způsobených vysokou teplotou a plamenem, jakož také silných spálenin sluncem. Obzvláště se při takových indikacích podáním vhodných farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle vynálezu, ovlivňují vedle vlastních bolestí a reakcí přecitlivělosti na bolest také zánětlivé procesy. Také lze při těžkých spáleninách zabránit nastupujícímu reflektorickému ileu, popřípadě lze ho ošetřovat.

V této souvislosti se také zjistily náznaky, které poukazují na výhodné působení při ošetřování alergií na slunce, přičemž působením sloučeniny podle vynálezu alergické kožní reakce rychle odeznívají a s nimi spojené svědění ustává. Odpovídající pozitivní výsledky se zjistily také při ošetřování neurodermitis. Obzvláště lze také v případě těchto onemocnění za působení shora uvedené účinné látky příznivě ovlivňovat svědění pokožky po zánětlivých reakcích, vyvolaných onemocněním.

-2CZ 287783 B6

Kromě toho je sloučenina podle vynálezu účinná při ošetřování revmatických onemocnění a bolestí zad. Obzvláště výhodné je v této souvislosti, že je tato účinná látka účinná jak proti doprovázejícím bolestem, tak pozitivně ovlivňuje zánětlivé pochody při revmatických onemocněních a tak zlepšuje celkový stav nemocného. Přitom se jeví jako výhodné, že normální motorika žaludečné střevního traktu není negativně ovlivňována.

Ve všech popsaných indikacích se obzvláště použití N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S}-3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu jakožto léčiva jeví v různých farmaceutických prostředcích jakožto obzvláště účinné.

Chemický a fyzikální průzkum k charakterizaci sloučeniny podle vynálezu ukázal, že podle způsobu přípravy a skladování se získá v různých formách.

Zjistily se čtyři různé formy sloučeniny podle vynálezu, které se navzájem liší. Typem I je solvát. Tato forma se snadno mění na jiný krystalový typ, který se nadále označuje jako typ II. Při pomalém zahřívání typu I dochází k odevzdání rozpouštědla. Následně odpovídají hodnoty rentgenové refraktometrie, infračervené analýzy a teploty tání hodnotám, které vykazuje typ II.

Sloučenina, připravené známým způsobem z přihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al, se získá jakožto typ II a má teplotu tání 196 až 200 °C (viz také Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 4 (5), str. 679,1994) a vykazuje teplo tání 100 J/g.

Forma označovaná jako III se získá skladováním typu II za extrémních podmínek při vlhkosti vzduchu přibližně 73 až 95 %.

Modifikace, označovaná jako typ IV, má oproti typu II teplotu tání 220 až 226 °C a vykazuje teplo tání přibližně 120 až 128 J/g.

Vyšší teplota tání a vyšší teplo tání sloučeniny podle vynálezu ukazuje, že jde o termodynamicky stabilní krystalickou modifikaci, přičemž jsou obě získané krystalické modifikace II a IV navzájem monotropní.

Tato skutečnost se může potvrdit dalším pozorováním. Při velmi rychlém ochlazení tavenina, získaná z termodynamicky nestabilní krystalické modifikace (teplota tání 196 až 200 °C), z teploty 210 °C na -78 °C a pětihodinovým skladováním při teplotě -78 °C vykrystaluje pomalu na termostabilní sloučeninu (o teplotě tání 221 až 226 °C).

Tyto dva typy se neliší pouze různým chováním při tavení, liší se také svojí skladovatelností. Po skladování typu II v sušičce při teplotě 170ÁC se doložil částečný přechod na typ IV. Při stanovení DSC (DSC = Differential Acanning Calorimetry = diferenciální snímací kalorimetrie) krystalické modifikace II vykrystaluje při pomalém zahřívání nad teplotu tání při přibližně 200 °C krystalický typ IV o teplotě tání 220 až 226 °C. Byl doložen také krystalický typ IV, když se tavenina typu II (těsně nad teplotou 200 °C) nárazově ochladí a po dobu 12 až 16 hodin se skladuje při teplotě místnosti. Zatímco se typ II jeví jako metastabilní, je typ IV termodynamicky stabilní modifikací. Cílenými krystalizačními zkouškami se doložilo, že přidáním očkovacího krystalu typu IV se získá pouze krystalická modifikace IV. Kromě toho je rozpustnost krystalického typu IV ve vodném roztoku nižší než krystalického typu II. Je přibližně 45 až 70% ve srovnání s rozpustností typu II.

Po sedmiměsíčním skladování při teplotě místnosti sloučeniny, připravené způsobem podle německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al, je možné zjistit počáteční přechod na tepelně stálou krystalickou modifikaci IV. To znamená, že je sloučenina, připravená způsobem podle vynálezu, stálá při skladování na rozdíl od jiných krystalických modifikací.

V přítomnosti rozpouštědla (vody) může připravená sloučenina vytvářet solváty.

-3CZ 287783 B6

Při použití sloučeniny podle vynálezu o krystalické modifikaci typu II při formulaci léčiv může pří delším skladování docházet k přeměně krystalické modifikace.

Dosavadní výzkum léčivové účinnosti se sice dosud ukázaly jako poměrně nezávislé na krystalické modifikaci, nelze však vyloučit rozdíly možnou změnou biologické dostupnosti. Pro použití v pevných farmaceutických prostředcích se proto musí dbát na to, aby se použilo stabilní krystalické modifikace typu IV, popřípadě na to, aby se při použití typu II použily přísady, kterými se dosahuje dlouhodobé stability tohoto krystalického typu.

S překvapením se nyní zjistilo, že nejen druh a způsob zpracování surového produktu, získaného vlastní reakcí, má vliv na modifikaci krystalů, nýbrž že mají již význam podmínky, za kterých edukty navzájem spolu reagují. Zjistilo se, že zde mají úlohu zvláště reakční teplota a poměry rozpouštědel.

Zjistilo se, že se krystalický typ IV získá, když se reakce eduktů, kterými jsou l—[(lS)—3— hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)-methylamino-2-fenylethan a difenylacetylchlorid, provádí při nízkých teplotách, zvláště při teplotě -5 až 10 °C, s výhodou při teplotě 0 až 8 °C.

Kromě toho se pro tento účel jeví jako výhodné, aby byl molámí poměr eduktů, kterými jsou l-[ (lS)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)-methylamino-2-fenylethan a difenylacetylchlorid, navzájem 1 : 0,75 až 1: 1,65, s výhodou 1 : 1,1 až 1 : 1,3.

Molámí poměr výchozích sloučenin, kterými jsou l-[(lS)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)methylamino-2-fenylethan a difenylacetylchlorid, k použitému rozpouštědlu se má volit tak, aby edukty byly v roztoku, aby však bylo rozpouštědlo podle možnosti v nepatrném nadbytku. Pokud se jako rozpouštědla použije tetrahydrofuranu, jeví se jako výhodné, jestliže je molámí poměr shora uvedených eduktů k rozpouštědlu přibližně (0,8 až 1,2) : (0,9 až 1,3) : (14 až 22). Jako obzvláště výhodný se jeví molámí poměr (0,9 až 1,1) : (1,0 až 1,2) : (16 až 19).

Jako obzvláště výhodné se osvědčilo velmi pomalé přidávání v jednom dílu použitého rozpouštědla rozpuštěného difenylacetylchloridu, a zvláště za udržované nízké teploty. K dokonalému zreagování se reakce nechá probíhat ještě nějakou dobu při téže teplotě, podle možnosti však ne déle než po dobu přibližně čtyř hodin. Jakožto optimální se jeví dodatečná doba míchání po dobu 1,5 až 2,5 hodin.

K vyčištění se tímto způsobem získaný surový produkt překrystalovává z rozpouštědla. Je výhodné volit rozpouštědlo tak, aby produkt vykrystaloval již za tepla.

Při použití ethanolu se toho dosahuje při molámích poměrech přibližně jeden mol produktu na 75 až 125 mol, zvláště 85 až 115 mol rozpouštědla.

Podle volby rozpouštědla, ze kterého se provádí překrystalování, vypadne vyčištěný produkt při krátkém ochlazení ve formě krystalické modifikace IV. Při použití ethanolu k tomu dochází po ochlazení na teplotu přibližně 55 až 45 °C. Při tom se jeví jako výhodné udržovat tuto teplotu po celou dobu krystalizace.

Jakožto obzvláště výhodné se kromě toho v případě sloučeniny podle vynálezu jeví, že na základě své struktury nemůže pronikat do mozku a tudíž nedochází k závislosti. Dosud nebyl také zjištěn žádný účinek, který by omezoval využití výhodného působení pro uvedené indikace.

Sloučenina podle vynálezu a její fyziologicky vhodné soli se může používat pro výrobu farmaceutických prostředků, přičemž se s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě s dalšími farmaceuticky účinnými látkami zpracovává na vhodnou formu podání.

Získané farmaceutické prostředky se mohou používat jakožto léčiva v humánní i ve veterinární

-4CZ 287783 B6 medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například pro orální nebo rektální) nebo pro parenterální podání a které se sloučeninou podle vynálezu nereagují, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty jako laktóza, nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek nebo celulóza.

Pro orální podání se používají zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy a kapky. Zajímavé jsou zvláště lakované tablety a kapsle s povlakem, popřípadě skapslovou schránkou, odolnou působení žaludeční šťávy. Pro rektální podání jsou vhodné čípky, pro parenterální podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné, dále suspenze, emulze a implantáty.

Účinné látky podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a lyofilizátů se může například používat pro výrobu vstřikovatelných prostředků.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufiy, barviva a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat další účinné látky, jako jsou například jeden nebo několik vitaminů, diuretika a antiflogistika.

Sloučenina podle vynálezu se zpravidla podává jako jiné obchodní prostředky pro odpovídající indikace, s výhodou v dávce I až 50 mg, zvláště 5 až 30 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 20 mg/kg, zvláště 0,2 až 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti.

Určitá podávaná dávka závisí však na různých faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost příslušného ošetřovaného onemocnění. Přednost se dává orálnímu podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí se °C.

Příklady provedení vynálezu

Srovnávací příklad

N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid (typ II)

V aparatuře o obsahu 500 ml se předloží 22 g 1-((1 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)methylamino-2-fenylethanu a rozpustí se ve 150 ml tetrahydrofuranu. Za míchání se při teplotě 10 až 20 °C v průběhu jedné hodiny přikape roztok, sestávající ze 150 ml tetrahydrofuranu a 24,1 g difenylacetylchloridu, přičemž se zpočátku vytváří sraženina, která se však v průběhu reakce opět rozpustí. Ke konci reakce se opět vytvoří sraženina. Míchá se po dobu dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Nakonec se ochladí na teplotu přibližně 5 °C a vysrážený produkt se odsaje. Oddělený produkt se promyje přibližně 100 ml tetrahydrofuranu a vysuší se. Tak se získá 39 g surového produktu. Produkt se překrystaluje s přibližně 250 ml ethanolu a s 1 g aktivního uhlí.

Výtěžek: 33 g N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l~yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochloridu (73,2 % teorie), teplota tání: 196 až 200 °C, teplo tání: 100 J/g,

-5CZ 287783 B6 pKa: 7,4, rozpustnost ve vodě při 20 °C: 1,16 g/100 ml, rozpustnost v methanolu při 20 °C: 6,31 g/100 ml.

Příklad 1

N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid (typ IV)

Do reakčního roztoku, ochlazeného na teplotu 0 až 8 °C, sestávajícího z 9g l—[(lS)—3— hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S}-methylamino-2-fenylethanu a 40 ml tetrahydrofuranu, se pomalu v průběhu 75 minut za míchání přikape roztok, sestávající z 10,5 g difenylacetylchloridu a 17 ml tetrahydrofuranu. Pak se míchá ještě po dobu 120 minut při téže teplotě. Jako sraženina vypadlý produkt se odsaje a vysuší se. Tímto způsobem se získá 17 g surového produktu, který se překrystaluje ze 180 ml ethanolu. V průběhu této krystalizace vypadává vyrobený produkt při teplotě 50 °C jakožto stabilní krystalický typ IV.

Výtěžek: 13 g N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochloridu (70,6 % teorie), teplota tání: 221 až 226 °C, teplo tání: 124 J/g, pKa: 7,4, rozpustnost ve vodě při 20 °C: 0,76 g/100 ml, rozpustnost v methanolu při 20 °C: 4,26 g/100 ml.

Následující příklady se týkají farmakologických prostředků, které obsahují účinnou látku podle vynálezu.

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v

-6CZ 287783 B6

940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Tepelně stálá krystalická modifikace N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidinl-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu o teplotě tání 220 až 225 °C a její farmaceuticky vhodné soli jsou účinnou látkou pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště pro ošetřování zánětlivých onemocnění střev a bolestí.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tepelně dynamicky stálá krystalická modifikace N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu, mající teplotu tání 221 až 226 °C.

2. Způsob přípravy tepelně dynamicky stálé krystalické modifikace N-methyl-N-[(lS)-lfenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu o teplotě tání 221 až 226 °C podle nároku 1, vyznačující se tím, že

a) se nechá reagovat při teplotě -5 až 10 °C l-[(lS)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)methylamino-2-fenylethan s difenylacetylchloridem, přičemž

b) v rozpouštědle rozpuštěný difenylacetylchlorid se přidává za udržování uvedené teploty do předloženého l-[( 1 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)-methylamino-2-fenylethanu, rozpuštěného v témže rozpouštědle, a

c) v návaznosti na reakci se získaný surový produkt nechá překrystalovat z rozpouštědla.