JP3256291B2 - Ｎ−アルキル−３−フェニル−３−（２−アルキルチオフェノキシ）プロピルアミン類 - Google Patents

Ｎ−アルキル−３−フェニル−３−（２−アルキルチオフェノキシ）プロピルアミン類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ノルエピネフリン取り
込みの選択的かつ強力な阻害剤である新規Ｎ-アルキル-
３-フェニル-３-(２-置換フェノキシ)プロピルアミン類
に関する。
【０００２】
【従来の技術】過去数十年間に、神経細胞(神経単位)の
生物学的役割に関する理解が大きく進展した。具体的に
は、特定の神経単位(ニューロン)が特定の疾患に関連づ
けられてきた。本発明は、少なくとも１種類のニューロ
ン(ノルエピネフリンニューロン)におけるシナプス前部
の生命維持に不可欠なアミン取り込みを阻害する化合物
を提供する。
【０００３】ノルエピネフリンニューロンは脳のいたる
ところに認められ、また例えば膀胱など身体中の他の器
官に存在することも知られている。本発明の化合物はノ
ルエピネフリン取り込みを阻害することにより、このニ
ューロンを間接的に刺激する。また、ストレスに応答し
て副腎がノルエピネフリンを分泌することが知られてい
る。したがってノルエピネフリンはノルアドレナリンと
も呼ばれている。
【０００４】アルツハイマー症候群、コルサコフ症候群
およびうつ病の患者はノルエピネフリン欠乏症を有し得
る。本発明はノルエピネフリン平衡失調に伴う障害の治
療に有用である。Schildkraut,“感情障害の神経薬理学
(原題:Neuropharmacology ofAffective Disorders)”,4
27(1973)は、本発明の背景に関する優れた情報源であ
る。
【０００５】米国特許出願第４０１８８９５号は、本発
明に係る化合物と類似した一群のＮ-アルキル-３-フェ
ノキシプロピルアミン類について記述し、特許請求して
いる。具体的には、実施例２にＮ-メチル-３-フェニル-
３-(２-メトキシフェノキシ)プロピルアミンが開示され
ている。
【０００６】
【構成】本発明は、式(Ｉ)：
【化２】 ［ＸはＣ1〜Ｃ4アルキルチオを表し、ＹはＣ1〜Ｃ2アル
キルを表す］で表される化合物およびその医薬的に許容
される酸付加塩を提供する。
【０００７】これらの化合物が上記のメトキシ置換類縁
体より強力なノルエピネフリン取り込み阻害剤であるこ
とが、本発明の化合物の利点である。
【０００８】また本発明は、式(Ｉ)で表される化合物ま
たはその医薬的に許容される塩およびそのための医薬的
に許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製
剤をも提供する。本発明のさらなる態様は、ノルエピネ
フリンの取り込みを選択的に阻害する方法、ならびに哺
乳動物におけるノルエピネルフリンの神経伝達の減少に
関連づけられている、哺乳動物における種々の障害の治
療法である。上記の障害には、物質乱用(substance abu
se)、うつ病、ナルコレプシー(睡眠発作)、恐慌障害(pa
nic disorder)、病的飢餓、および関連する精神医学的
障害が含まれる。本発明の化合物はこれらの精神疾患の
治療に有用である。さらに、ノルエピネフリンと尿系と
の既知の相互作用ゆえに、本化合物は尿失禁の治療にも
有用である。
【０００９】好ましい化合物は、Ｙがメチルを表すもの
である。この群に属する最も好ましい化合物は、Ｎ-メ
チル-３-フェニル-３-(２-メチルチオフェノキシ)プロ
ピルアミンである。
【００１０】本発明の化合物はラセミ混合物としても、
個々の立体異性体としても存在できる。したがって本発
明の化合物は、そのｄ,ｌ-ラセミ体だけでなく、光学活
性ｄ-異性体およびｌ-異性体のそれぞれをも包含する。
【００１１】上記のように、本発明は上式で定義される
化合物の医薬的に許容される酸付加塩を包含する。本発
明の化合物はアミン類であるから、塩基性であり、した
がってかなり多数の無機酸および有機酸と反応して医薬
的に許容される酸付加塩を形成する。本発明の遊離アミ
ン類は典型的には室温で油状物であるから、取り扱いを
容易にするために、この遊離アミン類を、通常は室温で
固体である対応する医薬的に許容される酸付加塩に変換
することが好ましい。このような塩を形成させるために
一般に用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、パラトルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフ
ェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香
酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機酸
および有機酸が含まれる。
【００１２】したがって、このような医薬的に許容され
る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨ
ウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ
ル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロ
ン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバシン
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-二酸
塩、ヘキシン-１,６-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒド
ロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシラク
酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-
１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マン
デル酸塩などの塩が含まれる。好ましい医薬的に許容さ
れる酸付加塩には、塩酸および臭化水素酸などの無機酸
で形成されたもの、および特に、シュウ酸およびマレイ
ン酸などの有機酸で形成されたものが含まれる。
【００１３】以下の化合物は本発明の範囲に包含される
化合物をさらに例示するものである：Ｎ-エチル-３-フ
ェニル-３-(２-メチルチオフェノキシ)プロピルアミン
・リン酸塩、Ｎ-メチル-３-フェニル-３-(２-ｔ-ブチル
チオフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩、Ｎ-エチル-
３-フェニル-(２-ｎ-プロピルチオフェノキシ)プロピル
アミン・ギ酸塩、Ｎ-メチル-３-フェニル-３-(２-エチ
ルチオフェノキシ)プロピルアミン・コハク酸塩、Ｎ-メ
チル-３-フェニル-３-(２-イソプロピルチオフェノキ
シ)プロピルアミン・塩酸塩。
【００１４】遊離塩基型の本発明の化合物は高沸点油状
物であるが、その酸付加塩型は白色の結晶性固体であ
る。本化合物は数種の方法で製造することができる。上
式で表される化合物を製造するための有用な方法の１つ
は、米国特許出願第４０１８８９５号の記述に準じて行
われる。
【００１５】本発明のさらなる態様として、次式：
【化３】 ［Ｑは水酸基またはハロを表し、Ｐは水素、保護基また
はＮＹＰ全体でハロゲンを表す］ で表される３-フェニルプロピルアミン誘導体を、次
式：
【化４】 ［Ｊは水酸基またはハロを表す］ で表される化合物と反応させ、次いで、Ｐが保護基を表
す場合には脱保護を行い、ＮＹＰがハロを表す場合には
式ＹＮＨ2で表されるアミンでアミノ化し、任意の工程
として、医薬的に許容される酸付加塩を得たい場合に
は、存在する遊離の塩基をすべて塩化することからな
る、式(Ｉ)で表される化合物の製造法を提供する。
【００１６】
【実施例】実施例１ ：Ｎ-メチル-３-フェニル-３-(２-メチルチオ
フェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造 クロロプロピオフェノン １０.８０gを、５００ml三つ
口丸底フラスコ中のメタノール １００mlに溶解した。
このフラスコに窒素導入管と温度計を装着した。この反
応混合物を磁気撹拌棒で撹拌し、窒素雰囲気下に保っ
た。この混合物を氷浴中で冷却しながら、ホウ水素化ナ
トリウム ２.０３gを極めてゆっくりと加えた。この混
合物を氷浴から取り出した後、室温で約２時間撹拌し
た。
【００１７】次いでこの混合物をエバポレートすること
により黄色油状物を得、これを水約１００mlで希釈し
た。この混合物をエーテルで３回洗浄することにより水
から抽出した。次にエーテル層を水で２回洗浄し、塩化
ナトリウム飽和溶液で１回洗浄した。得られた混合物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートすることによ
り、３-クロロ-１-フェニル-１-プロパノールを含有す
る黄色の中間体生成物 １１.２gを得た。
【００１８】上述のように製造した中間体３-クロロ-１
-フェニル-１-プロパノール ４.９９gを、予め窒素を流
し込んでおいた２５０ml三つ口丸底フラスコに入れた。
このフラスコに温度計、窒素導入管および滴下ロートを
装着した。上記化合物および２-メチルチオフェノール
３.５２gおよびトリフェニルホスフィン ７.６９gをテ
トラヒドロフラン ４０ml中で磁気的に撹拌した。アゾ
ジカルボン酸ジエチル ４.６１mlをこの混合物に滴下し
た。氷浴を用いて反応混合物の温度を２５℃付近に維持
した。滴下ロートをテトラヒドロフランで濯ぎ、反応混
合物をほぼ室温で終夜撹拌した。アゾジカルボン酸ジエ
チルの添加中、混合物が濃い不透明な黄色になった。約
１時間後、混合物が澄んで黄色溶液になった。この反応
混合物をエバポレートすることにより黄色固体を得た。
この固体にヘキサンを加え、その混合物を激しく振盪し
た。
【００１９】次に、不溶の酸化トリフェニルホスフィン
を真空濾過し、固体に再びヘキサンを加え、その混合物
を振盪し、再度濾過した。濾液をエバポレートすること
により透明油状物 ６.６３gを得た。次にこの透明油状
物をエーテルに溶解した。次いで、２Ｎ 水酸化ナトリ
ウム溶液を加えた。水酸化ナトリウム層を除去し、有機
層を水で１回洗浄し、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗
浄した。次に、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。
次に、得られた化合物１-(３-クロロ-１-フェニルプロ
ポキシ)-２-メチルチオベンゼンをエタノール中１３０
℃で３時間メチルアミン(４０％水溶液)と反応させるこ
とによってアミノ化した。エタノールを留去した後、得
られた黄色油状物に水を加えた。この混合物をエーテル
で２回抽出し、水で２回洗浄し、食塩水で１回洗浄し
た。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００２０】比率１００:５:１の塩化メチレン、メタノ
ールおよび水酸化アンモニウム系を用いて湿充填するこ
とにより、上記生成物をフラッシュクロマトグラフィー
で精製した。生成物 ８７０mgを回収した。
【００２１】このアミンをメタノールに溶解し、１２Ｎ
ＨＣｌ １.０５当量を加えた。再結晶後、灰白色結晶
８５０mgを得た。この固体の融点は１４３〜１４４．５
℃であった。 元素分析 理論値：Ｃ,６３.０４；Ｈ,６.８５；Ｎ,４.３２ 実測値：Ｃ,６３.０８；Ｈ,６.９４；Ｎ,４.２３
【００２２】
【効果】上述のように、本発明の化合物はノルエピネフ
リンの取り込みを阻害するのに有用である。したがって
本発明のもう１つの態様は、ノルエピネフリンの神経伝
達の増大を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の医薬
的有効量を投与することからなる、哺乳動物におけるノ
ルエピネフリン取り込み阻害法である。
【００２３】本明細書において用語“医薬的有効量”
は、ノルエピネフリン取り込みを阻害し得る本発明の化
合物量を表す。投与される化合物の特定の投与量は、も
ちろん、投与する化合物、投与経路、治療される特定の
状態、ならびに類似の考慮を含むその症例を取り巻く特
定の状況によって決定されるであろう。本化合物は、経
口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、あるいは鼻
孔内経路を含む種々の経路で投与することができる。経
口投与経路が好ましい。
【００２４】本発明の化合物は、哺乳動物におけるノル
エピネルフリンの取り込みを予想外に選択的かつ強力な
様式で阻害する。典型的な１日あたりの投与量は本発明
の活性化合物を約０.０１mg／kg〜約２０mg／kgの範囲
で含有するであろう。好ましい１日あたりの投与量は約
０.０５mg／kg〜１０mg／kgであり、理想的には約０.１
mg／kg〜５mg／kgであろう。
【００２５】種々の生理学的機能が身体のノルエピネフ
リンレベルによる影響を受けることが示されている。し
たがって本発明の化合物は、身体の異常なノルエピネフ
リンレベルに伴う哺乳動物の種々の障害を治療する能力
を有すると考えられる。
【００２６】本発明の化合物のノルエピネフリン取り込
み阻害能を立証するために、以下の実験を行った。この
一般法は、Wongら,6 Drug Development Research 397(1
985)に説明されている。
【００２７】体重１５０〜２５０gの雄のスプラグ・ド
ーリー・ラットを断頭し、直ちに脳を取り出した。０.
３２M ショ糖および１０mM グルコースを含有する媒質
９体積中で大脳皮質をホモジナイズした。１０００ｘｇ
で１０分間および１７０００ｘｇで２８分間の分別遠心
分離の後、粗シナプトソーム調製物を単離した。最終ペ
レットを同媒質に懸濁し、同日中に使用するまで氷中に
保存した。
【００２８】シナプトソームの3Ｈ-ノルエピネフリン(3
Ｈ-ＮＥ)取り込みを次のようにして決定した。皮質のシ
ナプトソーム(タンパク質１mgと等価)を１０mM グルコ
ース、０.１mM イプロニアジド、１mM アスコルビン
酸、０.１７mM ＥＤＴＡおよび５０nM 3Ｈ-ＮＥをも含
有するクレブス重炭酸塩媒質 １ml中３７℃で５分間イ
ンキュベートした。この反応混合物を直ちに氷冷クレブ
ス重炭酸塩緩衝液 ２mlで希釈し、細胞収集器(Brandel,
Gaithersbrug,MD)を用いて減圧下で濾過した。濾紙を氷
冷した０.９％ 食塩水 約５mlで２回濯ぎ、放射線標識
ＮＥの取り込みを液体シンチレーション計数によって見
積もった。４℃における3Ｈ-ＮＥの蓄積をバックグラウ
ンドと見なし、これをすべての測定値から減じた。3Ｈ-
ＮＥ蓄積の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃
度(ＩＣ50値)を線形回帰分析で決定した。
【００２９】評価の結果を次の表１に示す。表１に示す
ように、化合物を評価することによってノルエピネフリ
ンの５０％を阻害するのに必要な試験化合物濃度を決定
し、ＩＣ50で示した。
【表１】
【００３０】これらのデータは、本発明のメチルチオ誘
導体が先行技術のメトキシ誘導体よりかなり活性である
ことを明白に示している。
【００３１】本発明の化合物を投与に先立って製剤化す
ることが好ましい。したがって本発明のもう１つの態様
は、本発明の化合物およびそのための医薬的に許容され
る担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤である。
【００３２】本医薬製剤は、よく知られた容易に入手で
きる成分を用いて、既知の方法で製造される。本発明の
組成物を製造する場合、通常は活性成分を、カプセル、
サシェー、紙状物または他の容器の形態を取り得る担体
と混合するであろう。担体が希釈剤として機能する場
合、それは活性成分のためのベヒクル、賦形剤または媒
質として作用する固体、半固体または液体物質であり得
る。したがって本組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、口中
剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、
乳剤、溶液剤、シロップ剤、例えば１０重量％までの活
性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル
剤、座剤、滅菌注射可能溶液剤および滅菌封入粉末剤の
形態を取り得る。
【００３３】適切な担体、賦形剤および希釈剤のいくつ
かの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸
カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、
ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロー
ス、メチル-およびプロピル-ヒドロキシベンゾエート、
タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれ
る。本製剤は別に滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、
保存剤、甘味料または着香料を含んでもよい。当該技術
分野でよく知られた方法を用いることによって、患者に
投与した後で迅速に、あるいは徐々に、あるいは遅れて
活性成分が放出されるように、本発明の組成物を製剤化
することができる。
【００３４】本組成物を、それぞれに約５〜約５００m
g、より通常には約２５〜約３００mgの活性成分を含有
する単位剤形で製剤化することが好ましい。用語“単位
剤形”とは、各単位が望ましい治療効果をもたらすよう
に計算して予め決定された量の活性物質を適切な医薬担
体と共に含有する、ヒト対象および他の哺乳動物のため
の単位剤として適当な物理的に分離した単位を意味す
る。
【００３５】以下の製剤例は単なる例示であって、何ら
本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００３６】製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記の成分を混合し、４６０mg量を硬ゼラチンカプセル
に充填する。
【００３７】製剤例２ それぞれ６０mgの活性成分を含有する錠剤を以下のよう
に製造する。 Ｎ-メチル-３-フェニル- ３-(２-メチルチオフェノキシ) プロピルアミン ６０.０mg デンプン ４５.０mg 微結晶性セルロース ３５.０mg ポリビニルピロリドン (１０％水溶液として) ４.０mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １.０mg 合計 １５０.０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシ
ュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、完全に混合する。得られた粉
末をポリビニルピロリドンの溶液と混合した後、これを
Ｎo.１４メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通す。このように製
造した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシュ(Ｕ.
Ｓ.)ふるいに通す。次に、予めＮo.６０メッシュ(Ｕ.
Ｓ.)ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを上
記の顆粒に加え、混合した後、これを錠剤機で圧縮して
各１５０mg重の錠剤を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 (72)発明者 デイビッド・ウェイン・ロバートソン アメリカ合衆国92064カリフォルニア州 ポーウェイ、ツイスティッド・ブラン チ・ロード14321番 (72)発明者 デイビッド・タイワイ・ウォン アメリカ合衆国46217インディアナ州イ ンディアナポリス、リッジ・ヒル・レイ ン1640番 (56)参考文献 特開 平２−85236（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−83811（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−101333（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 323/00 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［ＸはＣ1〜Ｃ4アルキルチオを表し、ＹはＣ1〜Ｃ2アル
    キルを表す］で表される化合物およびその医薬的に許容
    される酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｎ-メチル-３-フェニル-３-(２-メチル
    チオフェノキシ)プロピルアミンおよびその医薬的に許
    容される酸付加塩。
  3. 【請求項３】 請求項１または請求項２の化合物を活性
    成分とする、ノルエピネフリンの取り込みを選択的に阻
    害するための医薬製剤。
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