KR20010029519A

KR20010029519A - 요실금 치료 방법

Info

Publication number: KR20010029519A
Application number: KR1019997002314A
Authority: KR
Inventors: 가스트마이클제이; 코지올테오도르리차드
Original assignee: 이곤 이 버그; 아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
Priority date: 1996-09-19
Filing date: 1997-09-17
Publication date: 2001-04-06
Also published as: ZA978427B; EP0927034A1; AU4421697A; WO1998011888A1; JP2001502302A; CA2266070A1

Abstract

본 발명은 포유동물에게 유효량의 실금 치료제를 질내로 또는 직장내로 투여함을 포함하는 암컷 포유동물에서 요실금을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

요실금 치료 방법 {Method of treating urinary incontinence}

요실금은 주로 여성 및 노인들에게 영향을 미치는 요(urine)의 불수의적 누출이다. 병인학에 따라 분류되는 요실금의 3대 주요 범주가 있다; 이는 응력성 요실금(SI), 압박성 요실금(UI) 및 혼합 요실금이다. SI는 기침, 복압(straining), 재채기, 팔 들어올리기(lifting) 또는 내복부 압력을 급작스럽게 증가시키는 모든 기타 동작 후 전형적으로 발생하는, 내복부 압력의 증가의 결과로서 요의 불수의적 손실이다. 여성에 있어서, SI는 요의 불수의적 손실의 가장 일반적인 경우이며, 노화 또는 경산(multiparity)으로 인해 특징적으로 발생하는 골반 이완의 결과에 기인하는 요도 수축 및 정상적인 요도방광각의 손실에 의해 야기될 수 있다.

UI는 배뇨하고자 하는 갑작스런 욕구에 이은 요의 불수의적 손실에 의해 특징지어진다. 이는 대부분 특정 질환이나 질병과 관련이 없지만, 노인 및 여성에 있어서 점진적으로 일반화되고 있다. 공지된 UI의 원인들 중에, 당뇨병, 다발성 경화증, 척수 손상, 및 기타 본질적인 신장 질환이 가장 일반적이다. 해부학적 및 외상학적 병인들이 또한 UI를 야기시킬 수 있다. 압박성 요실금은 압박근의 불수의적 수축과 관계가 있기 때문에, 또한 압박근 요실금 또는 압박근 불안정성으로 인용된다. 혼합 요실금은 SI 및 UI 모두의 환자에서 나타난다.

그럼에도 불구하고, SI는 일반적으로 외과적으로 치료되며, UI 및 혼합 요실금 치료에 현재 사용되는 수많은 약제가 있다. 방광은 본질적으로 부교감신경 작용의 결과로서 수축되는 것으로 사료되기 때문에, 항콜린성 특성을 갖는 약제를 불안정한 방광을 치료하는데 가장 일반적으로 사용하고 있다. 수많은 기타 제제들이 또한 사용되어져 왔다. 이들 중에는, 진경제(antispasmodics), 삼환식 항우울제, 칼슘 채널 차단제, 프로스타글란딘 합성효소 억제제 및 칼륨 채널 조절제같은 평활근 수축에 효과가 있는 기타 제제가 있다. 전형적으로 사용되는 제제는 옥시부티닌, 프로판텔린, 이미프라민, 테로딜린, 디사이클로민 및 플루르비프로펜을 포함한다. 이러한 약제들은 일반적으로 경구 투여되며 이의 유용성을 제한하는 수많은 부작용을 야기한다.

요실금을 치료하기 위해 가장 광범위하게 처방되는 약제는 옥시부티닌이다. 현재 이는 경구적으로 2회 내지 4회/일로 투여된다. 비록 옥시부티닌이 수많은 임상 시험에서 효과적으로 나타나지만, 부작용으로 인해 보다 광범위한 사용을 하지 못하고 있다. 공지된 부작용은 구내 건조, 흐린 시력, 메스꺼움 및 변비를 포함한다. 옥시부티닌의 경구 투여에 대한 대안들이 시도되어져 왔다; 이는 부작용을 감소시키고 치료활성을 나타내면서 방광에 성공적으로 직접적으로 주입되어져 왔다 [Weese, D.L., Urology 41:527-530, (1993); Prasad, K.V., Brit J Urology 72:719-722, (1993); Mizunaga, M., Paraplegia 32:25-29, (1994)].

본 발명은 실금 치료제를 질내 또는 직장내로 투여함을 포함하는 요실금 치료 방법을 제공한다. 실금 치료제는 요실금 치료에 유용한 제제로 정의된다. 그러한 제제는 전형적으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여되어져 왔다.

특히, 본 발명은 콜린 억제제, 진경제, 삼환식 항우울제, 칼슘 채널 차단제, 프로스타글란딘 합성효소 억제제 및 칼륨 채널 조절제, 에스트로겐 효능제, 조직 선택적 에스트로겐(선택적 에스트로겐 수용체 조절제) 또는 α-효능제를 질내로 또는 직장내로 투여함을 포함하는 요실금 치료 방법을 제공한다. 바람직한 콜린 억제제는 스코폴라민, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 폴딘, 글리코피롤레이트, 프로판텔린, 이소프로파미드, 트리헥실페니딜, 벤즈트로핀, 프로사이클리딘, 비페리덴, 에토프로파진, 메탄콜린, 에메프로늄, 펜토늄, 다리페나신 및 톨테로딘 같은 제제를 포함한다. 바람직한 진경제는 히오스시아민, 옥시부티닌, 플라복세이트 및 디사이클로민 같은 제제를 포함한다. 바람직한 삼환식 항우울제는 아미트리프틸린, 노르트리프틸린, 이미프라민, 데시프라민, 독세핀, 트리미프라민, 클로미프라민 및 프로트리프틸린 같은 제제를 포함한다. 바람직한 칼슘 차단제는 딜티아젬, 니페디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 이스라디핀, 니트렌디핀, 펠로디핀 및 테로딜린 같은 제제를 포함한다. 바람직한 프로스타글란딘 합성효소 억제제는 플루르비프로펜, 인도메타신 및 메파나트느산 같은 제제를 포함한다. 바람직한 칼륨 채널 조절제는 (R)-4-[3,4-디옥소-2-(1,2,2-트리메틸-프로필아미노)-사이클로부트-1-에닐아미노]-3-에틸-벤조니트릴 [참조: 미국 특허 제5,506,252호, 이는 본원에 참조로 인용된다], 4-[(2-3급-부틸아미노-3,4-디옥소-사이클로부트-1-에닐아미노)-메틸]-3-클로로-벤조니트릴 (참조: 실시예 5) 및 3-(2,3-디클로로-6-메틸-벤질아미노)-4-(1,1-디메틸-프로필아미노)-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 (참조: 실시예 6) 같은 제제를 포함한다. 바람직한 에스트로겐 효능제는 17β-에스트라디올 및 에스트로겐을 포함한다. 바람직한 조직 선택성 에스트로겐은 로록사핀 및 테레모핀을 포함한다. 바람직한 α-효능제는 페닐 프로판올아민을 포함한다.

보다 바람직한 실금 치료제는 옥시부티닌, 프로판텔린, 이미프라민, 테로딜린, 디사이클로민, 플루르비프로펜, 다리페나신, 톨테로딘, (R)-4-[3,4-디옥소-2-(1,2,2-트리메틸-프로필아미노)-사이클로부트-1-에닐아미노]-3-에틸-벤조니트릴, 4-[(2-3급-부틸아미노-3,4-디옥소-사이클로부트-1-에닐-아미노)-메틸]-3-클로로-벤조니트릴, 및 3-(2,3-디클로로-6-메틸-벤질아미노)-4-(1,1-디메틸-프로필아미노)-사이클로부틸-3-엔-1,2-디온을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

치료는 현재 상태의 치료, 상태의 진행 또는 진전의 억제, 상태의 개선 및 상태를 경감시키는 것을 포함한다. 본 발명의 실금 치료제는 압박 또는 혼합 요실금의 치료에 사용하는 것이 바람직하다.

질과 직장이 방광에 인접하기 때문에, 실금 치료제의 질내 또는 직장내 투여는 통상적인 요실금 치료법에 비해 수 개의 장점을 가지며, 이는 하기의 모든 또는 일부의 장점을 포함한다: (1) 작용 부위에 매우 근접하여 실금 치료제의 부위 특이적인 전달, (2) 방광에서의 실금 치료제의 국부적인 고농도, (3) 감소된 혈청 농도 및/또는 감소된 제1 통과 대사(first pass metabolism)에 기인하는 부작용의 감소, (4) 실금 치료제의 보다 적은 유효 순환 농도 (전신계 부하), 및 (5) 즉각적으로 방출되는 제제의 전달 비율 또는 부형제로부터의 서방성에 기초한 보다 긴 작용 지속기간을 조절하는 능력. 따라서, 본 발명은 유용하고 유익한 요실금 치료 방법을 제공한다.

질내로 또는 직장내로 투여하는 경우, 실금 치료제는 단독으로 제형화하거나 크림, 겔, 발포체, 정제, 좌제 및 수많은 합성 또는 천연 물질(실리콘, 실라스틱, 폴리카보필, 폴리에틸렌 글리콜 및 하이드로겔을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다)을 포함하는 페서리를 포함하는 질내 또는 직장내 투여에 적합한 다양한 약제학적 담체를 사용하여 제형화할 수 있다. 이러한 담체들은 그 자체로 및 스스로 비-치료학적이거나 치료학적일 수 있다. 유익한 약제 특성을 갖는 치료학적 담체는 예를 들어, 질내 pH를 조절하고, 성적 접촉으로 감염되는 질병을 치료하거나 억제하고, 또는 질내 수분을 제공하는데 사용할 수 있다. 질내로 또는 직장내로 투여되는 경우, 옥시부티닌의 바람직한 투여량은 1일당 1 내지 4회 투여되는 1 내지 20㎎이고, 프로판텔린의 바람직한 투여량은 1일당 1 내지 4회 투여되는 1 내지 120㎎이고, 이미프라민의 바람직한 투여량은 1일당 1 내지 4회 투여되는 1 내지 400㎎이고, 테로딜린의 바람직한 투여량은 1일당 1 내지 4회 투여되는 1 내지 100㎎이고, 디사이클로민의 바람직한 투여량은 1일당 1 내지 4회 투여되는 1 내지 40㎎이며, 플루르비프로펜의 바람직한 투여량은 1일당 1 내지 4회 투여되는 1 내지 100㎎이다.

하기는 질내 또는 직장내 제형의 전형적인 예 및 이의 제조 방법을 제공한다.

실시예 1

프로판텔린 브로마이드 질내 또는 직장내 좌제

좌제 5g당 양

프로판텔린 브로마이드 0.03g

글리세린 3.5g

젤라틴(A형) 1.0g

순수한 물 0.47g

프로판텔린 브로마이드를 순수한 물에 용해시키고, 젤라틴을 부가한 후 혼합물을 비점까지 가열한다. 글리세린을 거의 100℃까지 가열한 후 젤라틴-물 혼합물에 부가한다. 수득되는 혼합물을 물 욕조에서 가열하여 젤라틴을 용해시킨다. 물을 천천히 부가하여 정확한 중량을 달성하고 균질해질 때까지 교반한다. 이 혼합물을 주형에 붓고 고체화시켜 포장한다.

실시예 2

옥시부티닌 하이드로클로라이드 질내 크림

5g 투여당 양

옥시부티닌 하이드로클로라이드 0.05g

폴리에틸렌 글리콜 1000 0.09g

모노세틸 에테르

세토스테아릴 알콜 0.3g

미네랄 오일 0.3g

화이트 바셀린 0.75g

프로필 파라벤 0.004g

메틸 파라벤 0.0075g

벤질 알콜 0.075g

순수한 물(금방 끓이고 냉각시킴) 3.4085g

옥시부티닌 하이드로클로라이드, 메틸-및 프로필 파라벤 및 벤질 알콜을 적당한 가열과 함께 물에 용해시킨다. 뜨거운 물 욕조에서, 폴리에틸렌 글리콜 1000 모노세틸 에테르, 세토스테아릴 알콜, 미네랄 오일 및 화이트 바셀린을 함께 용해시킨다. 수용액을 용해된 오일에 부가하고 냉각될 때까지 교반한다. 크림을 튜브내로 포장하고 질내 도포기를 사용하여 분배하여 5g 투여량을 제공한다.

실시예 3

디사이클로민 하이드로클로라이드 질내 젤

5g 투여당 양

디사이클로민 하이드로클로라이드 0.01g

카르보폴 934 0.038g

트리에탄올아민 0.056g

프로필 파라벤 0.004g

메틸 파라벤 0.0075g

순수한 물(금방 끓이고 냉각시킴) 4.885g

디사이클로민 하이드로클로라이드, 메틸-및 프로필 파라벤을 적당한 가열과 함께 물에 용해시킨다. 용액을 냉각시키고 카르보폴 934를 적당히 교반하면서 용액내로 분산시킨다. 트리에탄올아민을 천천히 부가하여 젤이 형성될 때까지 공기 가 들어가지 못하게 한다. 젤을 튜브내로 포장하고 질내 도포기를 사용하여 분배하여 5g 투여량을 제공한다.

실시예 4

이미프라민 하이드로클로라이드 서방성 질내 정제

1g 정제당 양

이미프라민 하이드로클로라이드 0.05g

폴리카르보필 0.5g

락토오스 0.4425g

폴리비닐피롤리돈 0.005g

마그네슘 스테아레이트 0.0025g

폴리비닐피롤리돈 및 이미프라민 하이드로클로라이드를 적당한 양의 순수한 물에 용해시키고 폴리카르보필의 습윤한 과립괴를 제조하는데 사용한다. 습윤한 괴를 적합한 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고 수득되는 과립을 건조시킨다. 락토오스를 폴리카르보필 과립과 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 부가하고 윤활제를 분산시키기에 충분한 정도로 혼합한다. 혼합물을 다이어몬드 형태의 정제내로 압축하고 호일 스트립으로 포장하고 질내 도포기로 분배한다.

하기는 (R)-4-[3,4-디옥소-2-(1,2,2-트리메틸-프로필아미노)-사이클로부트-1-에닐아미노]-3-에틸-벤조니트릴, 4-[(2-3급-부틸아미노-3,4-디옥소-사이클로부트-1-에닐아미노)-메틸]-3-클로로-벤조니트릴 및 3-(2,3-디클로로-6-메틸-벤질아미노)-4-(1,1-디메틸-프로필아미노)-사이클로부트-3-엔-1,2-디온의 제조 방법을 제공한다.

실시예 5

4-[(2-3급-부틸아미노-3,4-디옥소-사이클로부트-1-에닐아미노)-메틸]-3-클로로-벤조니트릴

A. 2-클로로-4-시아노벤질 브로마이드

사염화탄소(120mL) 중 3-클로로-4-메틸벤조니트릴 (22.74g, 150mmol), N-브로모석신이미드 (32.04g, 180mmol) 및 2,2'-아조비스-2-메틸프로피오니트릴(2.46g, 15mmol)의 혼합물을 조심스럽게 환류 온도까지 가열하면, 이때 완만한 발열이 발생하며 외부 가열 없이 약 10분동안 환류시킨다. 이후 가열을 다시 시작하고 환류를 26시간 동안 지속한다. 뜨거운 반응 혼합물을 흡인 여과하고 불용성 물질을 사염화탄소(3 x 25mL)로 세정한다. 혼합된 사염화탄소 분획들을 물로 세정하고 건조(무수 Na₂SO₄)시킨다. 용매를 제거하여 헥산으로부터 결정화되는 황색 머쉬(목탄)을 수득한다. 생성물을 다시 헥산으로부터 재결정화하여 백색 브로마이드 20.44g(59%)을 수득한다: 융점 80.5 내지 83.5℃(71.5℃로 완화)(상승된 융점 85 내지 85.5℃ (B. Gogolimska, Acta Pol. Pharm., 25(4), 391(1968)[C.A., 70, 80493e(1969)].));¹H NMR(DMSO-d₆) δ8.10(d, 1H), 7.82(m, 2H), 4.69(s, 2H) ppm. IR(KBr): 2220cm^-1.

B. N-(2-클로로-4-시아노벤질)프탈이미드

N,N-디메틸포름아미드(200mL) 중 실시예 5, 단계 A의 생성물(20.29g, 88.0mmol) 및 칼륨 프탈이미드(17.92g, 96.8mmol)의 혼합물을 약 5분 동안 반응 온도를 약 36℃까지 승온시키면서 교반시켜 황갈색 현탁액을 형성시킨다. 이후 온도를 떨어뜨리고 2시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 제거한후, 잔사를 물로 완전히 분쇄하고 건조시킨다.

황갈색 고체 생성물을 비등하는 에틸 아세테이트 약 500mL로 처리하고, 중력 여과하여 소량의 백색 불용성 물질을 제거하고, 가열하여 비등시키고, 목탄으로 처리한 후 여과시킨다. 여과액의 농축 및 냉각으로 백색 고체로서 표제 화합물 프탈이미드 20.26g(78%)를 수득한다: 융점 172.5 내지 173.0℃(170.5℃로 완화);¹H NMR(DMSO-d₆) δ8.10(d, 1H), 7.90(m, 4H), 7.75(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 4.88(s, 2H) ppm. 1R(KBr): 2220, 1770, 1715cm^-1.

C. 2-클로로-4-시아노벤질아민

무수 에탄올(150mL) 중 실시예 5, 단계 B의 생성물(18.99g, 64mmol)의 기계적으로 교반된 현탁액을 히드라진 수화물(6.41g, 128mmol)로 처리하고 이 혼합물을 교반하고 1시간 동안 환류시킨 후 실온에서 약 16.5시간 동안 정치시킨다. 2N HCl(90mL)을 교반과 함께 천천히 부가하고, 추가로 10분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과시킨다. 불용성 물질을 에탄올로 완전히 분쇄한 후, 물로 분쇄한다. 혼합된 여과액 및 분쇄액에서 용매를 제거하고 빙수 약 250mL 중 잔사를 2.5N NaOH(90mL)로 염기화시킨다. 생성물을 클로로포름으로 완전히 추출하고 추출액을 물로 세정하고 염수로 세정하고, 건조(무수 Na₂SO₄)시킨다. 용매를 제거하여 크림-색 고체를 수득하고 이를 헥산으로부터 재결정화시켜 백색 아민 6.85g(64%)를 수득한다: 융점 85.0 내지 87.0℃(82.5℃로 완화);¹H NMR(DMSO-d₆) δ7.96(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.77(m, 1H), 3.82(s, 2H), 2.12(br m, 2H) ppm. IR(KBr): 3380, 3320, 2230cm^-1.

D. 4-[(2-3급-부틸아미노-3,4-디옥소-사이클로부트-1-에닐아미노)-메틸]-3-클로로-벤조니트릴

테트라하이드로푸란(50mL), 3-부톡시-4-3급-부틸아미노-사이클로부트-3-엔-1,2-디온(6.76g 30mmol, 실시예 1) 및 실시예 2, 단계 3의 생성물(5.00g 30mmol)을 6시간 동안 환류시키고 실온에서 16시간 동안 정치시킨다. 반응 혼합물로부터 용매를 제거한 후, 잔사를 디에틸 에테르로 완전히 분쇄시키고 건조시켜 황갈색 고체를 수득한다. 비등하는 아세톤 약 1.4L 중 이러한 물질을 여과시켜 소량의 백색 고체를 제거한다. 뜨거운 여과액을 목탄으로 처리하고, 여과하고, 농축하고, 냉각시켜 크림-색 고체 6.521g을 수득한다. 아세톤으로부터 두번의 추가적인 재결정화로 백색 고체로서 표제 화합물 4.779g(50%)을 수득한다: 융점 243.5 내지 245℃(241.0℃로 완화);¹H NMR(DMSO-d₆) δ8.10(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.82(m, 1H), 7.66(s, br, 1H), 7.61(d, 1H), 4.88(d, 2H), 1.34(s, 9H) ppm. IR(KBr): 3320, 3230, 2240, 1780, 1665cm^-1; MS(m/z) 317/319(M⁺). HPLC는 주요 성분(99.6%)을 나타낸다.

C₁₆H₁₆ClN₃O₂의 원소 분석

계산치: C, 60.48; N, 5.08; N, 13.22; Cl, 11.16.

실측치: C, 60.08; H, 4.97; N, 13.06; Cl, 10.82, 10.71.

실시예 6

3-(2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미노)-4-(1,1-디메틸-프로필아미노)-사이클로부트-3-엔-1,2-디온

A. 3-부톡시-4-(1,1-디메틸-프로필아미노)-사이클로부트-3-엔-1,2-디온

테트라하이드로푸란(20mL) 중 3,4-디부톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4.53g, 20mmol) 및 1,1-디메틸프로필아민(1.74g, 20mmol)의 용액을 실온에서 약 19.5시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 중성, 활성 III 실리카(150g) 상에서 크로마토그래피(중력, 클로로포름/헥산)한다. 적당한 용출액으로부터 분리된 백색 고체를 헥산으로 재결정화시켜 백색 생성물 4.105g(86%)을 수득한다: 융점 56.5 내지 57.5℃ (55.5℃로 완화).

이 물질 1g을 헥산으로 2회 재결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.794g을 수득한다: 융점 56 내지 57℃(55℃로 완화);¹ H NMR(DMSO-d₆₎: δ8.63 및 8.48(2 br s, 1H, 로타머), 4.67(m, br, 2H), 1.67(m, br, 4H), 1.39(m, 2H), 1.26(m, br, 6H), 0.91(t, 3H), 0.78(t, 3H) ppm. IR (KBr): 3170, 1790, 1700cm^-1; MS(m/z): 239(M⁺).

C₁₃H₂₁NO₃의 원소 분석

계산치: C, 65.24; H, 8.85; N, 5.85

실측치: C, 65.12; H, 8.90; N, 5.77

B. 3-(2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미노)-4-(1,1-디메틸-프로필아미노)-사이클로부트-3-엔-1,2-디온

무수 에탄올(395mL) 중 3-에톡시-4-(1,1-디메틸-프로필아미노)- 사이클로부트-3-엔-1,2-디온(16,67g, 79.0mmol) 및 2,4-디클로로-6-메틸벤질아민(15.02g, 79.0mmol)의 용액을 실온에서 4일 동안 정치시킨다. 표제 화합물이 백색 고체로서 형성되며, 이를 여과시키고, 디에틸 에테르/헥산으로 세정하고 진공에서 건조시킨다. 백색 고체로서 표제 화합물 25.7g(92%)를 수득한다: 융점 247.1 내지 248.3℃;¹H NMR(DMSO-d₆) δ7.54(d, 1H), 7.44(br t, 1H), 7.39(d, 1H), 7.31(s, 1H), 4.90(d, 2H), 2.40(s, 3H), 1.66(q, 2H), 1.28(s, 6H), 0.80(t, 3H) ppm. IR(KBr): 3200, 2980, 1800, 1650cm^-1; MS(m/z) 354/356/358(M⁺). HPLC 분석은 주요 성분(99.9%)를 나타낸다.

C₁₇H₂₀Cl₂N₂O₂의 원소 분석

계산치: C, 57.47; H, 5.67; N, 7.89

실측치: C, 57.31; H, 5.50; N, 7.80

Claims

포유동물에게 유효량의 실금 치료제를 질내로 또는 직장내로 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 요실금 치료 방법.
제1항에 있어서, 실금 치료제가 콜린 억제제, 진경제, 삼환식 항우울제, 칼슘 채널 차단제, 프로스타글란딘 합성효소 억제제, 칼륨 채널 조절제, 조직 선택적 에스트로겐, 에스트로겐 효능제 또는 α-효능제인 방법.
제1항에 있어서, 실금 치료제가 옥시부티닌, 프로판텔린, 이미프라민, 테로딜린, 디사이클로민, 플루르비프로펜, 다리페나신, 톨테로딘, (R)-4-[3,4-디옥소-2-(1,2,2-트리메틸-프로필아미노)-사이클로부트-1-에닐아미노]-3-에틸-벤조니트릴, 4-[(2-3급-부틸아미노-3,4-디옥소-사이클로부트-1-에닐아미노)-메틸]-3-클로로-벤조니트릴 및 3-(2,3-디클로로-6-메틸-벤질아미노)-4-(1,1-디메틸-프로필아미노)-사이클로부트-3-엔-1,2-디온으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법.
실금 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 질내 또는 직장내 조성물.