NO178109B - N-alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoksy)propylaminer og en farmasöytisk formulering - Google Patents

N-alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoksy)propylaminer og en farmasöytisk formulering Download PDF

Info

Publication number
NO178109B
NO178109B NO923710A NO923710A NO178109B NO 178109 B NO178109 B NO 178109B NO 923710 A NO923710 A NO 923710A NO 923710 A NO923710 A NO 923710A NO 178109 B NO178109 B NO 178109B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
compounds
norepinephrine
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
NO923710A
Other languages
English (en)
Other versions
NO923710L (no
NO923710D0 (no
NO178109C (no
Inventor
Donald Richard Gehlert
David Wayne Robertson
David Taiwai Wong
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO923710D0 publication Critical patent/NO923710D0/no
Publication of NO923710L publication Critical patent/NO923710L/no
Publication of NO178109B publication Critical patent/NO178109B/no
Publication of NO178109C publication Critical patent/NO178109C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye N-alkyl-3-fenyl-3-(2-substituerte fenoksy)propylaminer som er selektive og potente inhibitorer av norefinifrin opptaket og en farmasøytisk formulering.
I det siste tiår har forståelsen for den biologiske rollen til nerveceller (neuroner) blitt øket. Spesielle neuroner har vært implisert i bestemte sykdommer. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som inhiberer presynaptisk biogenisk aminopptak i minst en type neuro, norefinefrin-neuron.
Norefinefrinneuroner finnes hvor som helst i hjernen og er også kjent for å eksistere i andre organer i kroppen, så som blæren. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse stimulerer neuronene indirkete ved å inhibere norefinefrinopptaket. Binyrekjertlene er kjent for å utskille norefinefrin med respons overfor stress. Norefinefrin blir dermed også kalt noradrenalin.
Pasienter med Alzheimers og Korsakoffs syndrom og depresjon kan mangle norefinefrin. Den farmasøytiske formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig for behandling av forstyrrelser assosiert med ubalanse av norefinefrin. Schildkraut, Neuropharmacology of Affective Disorders, 427
(1973) er en meget god kilde for bakgrunnsinformasjon.
U.S-patent nr. 4.018.895 beskriver en klasse N-alkyl-3-fenyl-3-fenoksypropylaminer som er lik de som blir krevet i foreliggende oppfinnelse. Eksempel 2 beskriver spesielt N-metyl-3-feiryl-3-(2-metoksyfenoksy)propylamin.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en forbindelse med formel (I) hvor X er C-L-C^alkyl thio, og Y er C-^-Cg-alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsen, N-metyl-3-fenyl-3-(2-metylrhiofenoksy)-propylamin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav er også beskrevet.
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk formulering kjennetegnet ved at den omfatter forbindelsene ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav assosiert med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller excipienter for denne.
En fordel med disse forbindelsene er at de er mere potente norefinefrinopptak inhibitorer enn metoksy-substituerte forbindelser.
Den farmasøytiske formuleringen kan anvendes for behandling av forskjellige forstyrrelser som er blitt knyttet til redusert neurotransmisjon av norefinefrin i pattedyr inkludert medikamentmisbruk, depressjon, narkolepsi, paniske forstyrrelser, bulimi og beslektede psykiatriske forstyrrelser. Forbindelsene kan også anvendes for behandling av urininkontinens på grunn av den kjente intraksjonen av norefinefrin med urinsystemet.
Foretrukkene forbindelser er de hvor Y er metyl. Den mest foretrukne forbindelsen i denne serien er N-metyl-3-fenyl-3-(2-metylthiofenoksy)propylamin.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan eksistere som individuelle stereoisomerer samt som racemisk blanding. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil derfor innbefatte ikke bare d,1-racemater, men også deres respektive optiske aktive d- og 1-isomerer.
Som angitt ovenfor innbefatter oppfinnelsen farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser definert med overnevnte formel. På grunn av at forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen er aminer er de basiske av natur og reagerer derfor med et hvilket som helst antall uorganiske og organiske syrer for å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. På grunn av at de frie aminene ifølge oppfinnelsen er vanligvis oljer ved romtemperatur er det foretrukket for å lette håndteringen å omdanne de frie aminene til deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, som er rutinemessige faste stoffer ved romtemperatur. Syrer som vanligvis blir anvendt for å danne slike salter omfatter uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre og fosforsyre, samt organiske syrer så som paratoluensulfonsyre, metansulfonsyre og saltsyre, parabromfenylsulfonsyre, karbonsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre og eddiksyre, og beslektede uorganiske og organiske syrer.
Slike farmasøytisk akseptable salter innbefatter derfor sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfit, blisulfit, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, iodid, acetat, propionat, decanoat, caprylat, akrylat, format, isobutyrat, caprat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, butyn-1,4-dioat, heksyn-1,6-dioat, benzoat, klor-benzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, ftalat, tereftalat, sulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, lactat, p-hydroksybutyrat, glycollat, maleat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-l-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat og lignende salter. Foretrukkne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter omfatter de som blir dannet med mineralsyrer så som saltsyre og hydrobromsyre, og spesielt de som blir dannet med organiske syrer så som oksalsyre og maleinsyre.
Følgende forbindelser illustrerer ytterligere forbindelsene betraktet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse: N-etyl-3-fenyl-3-(2-metylthiofenoksy)propylaminfosfat, N-metyl-3-fenyl-3-(2-t-butylthiofenoksy)-propylaminhydroklorid, N-etyl-3-fenyl-3-(2-n-propylthiofenoksy)propylaminformat, N-metyl-3-fenyl-3-(2-etylthiofenoksy)propylaminsuccinat, N-mety1-3-f enyl-3-(2-i sopropylthiofenoksy)propylaminhydro-klorid.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen i form av deres frie baser er oljer med høyt kokepunkt, men hvite krystallinske faste stoffer i form av deres syreaddisjonssalter. Forbindelsene kan bli fremstilt på flere måter. En nyttig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene representert ved overnevnte former blir fortrinnsvis utført som beskrevet i US-patent nr. 4.018.895.
Ifølge en ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som omfatter omsetning av et 3-fenylpropylaminderivat med formel: med en forbindelse med formel:
hvor Q og J er hydroksy eller halo; og P er hydrogen eller en beskyttende gruppe; etterfulgt i tilfeller når P er en beskyttende gruppe av avspaltning, og i det tilfellet hvor P er halogen ved amidering med et amin med formel YNHg, og eventuelt, hvor det er ønskelig å danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, ved saltdannelse av eventuelt tilstedeværende fri base.
Eksempel 1
Fremstilling av N- metyl- 3- fenyl- 3-( 2- metylthiofenoksy)-propylaminhydroklorid
En 10,80 g porsjon klorpropiofenon ble løst opp i 100 ml metanol i en 500 ml, 3-halset, rundbundet flaske. Flasken ble utstyrt med et nitrogeninnløp og et termometer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved hjelp av en magnetisk rørestav og ble holdt under en nitrogenatmosfære. Mens blandingen ble avkjølt i et isbad ble 2,03 g natriumborhydrid sakte tilsatt. BLandingen ble fjernet fra isbadet og deretter omrørt i omtrent 2 timer ved romtemperatur.
Blandingen ble deretter avdampet til en gul olje og fortynnet med omtrent 100 ml vann. Blandingen ble ekstrahert fra vannet ved vasking 3 ganger med eter. Eterblandingen ble deretter vasket to ganger med vann og en gang med mettet natrium-kloridoppløsning. Den resulterende blandingen ble tørket over natriumsulfat og avdampet til 11,2 g gult mellomprodukt omfattende 3-klor-l-fenyl-l-propanol.
En 4,99 g porsjon av mellomproduktet 3-klor-l-fenyl-l-propanol som fremstilt ovenfor ble plassert i en 3-halset, 250 ml rund-bunnet flaske som var blitt skylt, med nitrogen. Flasken ble utstyrt med et termometer, et nitrogeninnløp og en ytterligere trakt. Forbindelsen, 3,52 g 2-metylthiofenol og 7,69 g trifenylfosfin ble magnetisk omrørt i 40 ml tetrahydrofuran. En 4,61 ml del dietylazodikarboksylat ble dråpevis tilsatt til denne blandingen. Temperaturen til reaksjonsblandingen blir holdt rundt 25°C ved anvendelse av et isbad. Tilsetningstrakten ble skylt med tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omtrent romtemperatur. I løpet av tilsetning av dietylazodikarboksylat ble blandingen tykk, opak og gul i farve. Etter omtrent 1 time ble blandingen klargjort til en gul opp-løsning. Reaksjonsblandingen ble avdampet for å tilveiebringe et gult faststoff. Heksan ble tilsatt til det faste stoffet og blandingen ble grundig ristet.
Uoppløselig trifenylfosfinoksyd ble deretter sug-filtrert og heksan ble på nytt tilsatt til det faste stoffet, og blandingen ble ristet og filtrert på ny. Filtratene ble avdampet til 6,63 g klar olje. Den klare oljen ble deretter løst opp i eter. En 2 N natriumhydroksydoppløsning ble deretter tilsatt. Natriumhydroksydlaget ble fjernet og det organiske laget ble vasket en gang med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning. Oppløsningen ble deretter tørket over natriumsulfat. Den resulterende forbindelsen 1-(3-klor-l-fenyl-propoksy)-2-metylthiobenzen ble deretter amidert ved omsetning med metylamin (40$ i vann) i etanol ved 130°C i 3 timer. Etter avdampning av etanol ble vann tilsatt til den resulterende gule oljen. Blandingen ble ekstrahert to ganger med eter, og vasket to ganger med vann og en gang med en oppløsning av saltvann. Produktet ble tørket over natriumsulfat.
Produktet ble renset via flammekromatografi ved våt appli-sering ved anvendelse av et metylenklorid, metanol og ammoniumhydroksyd system i det forholdet er 100:5:1. En 870 mg del av produktet ble isolert.
Aminet ble løst opp i metanol og 1,05 ekvivalenter 12 N HC1 ble tilsatt. Ved rekrystallisering ble en 850 mg del off-white krystaller oppnådd.
Smeltepunktet til dette faste stoffet var 143° til 144,5°C.
Analyse:
Teori: C, 63,04; E, 6,85; N, 4,32;
Funnet: C, 63,08; H, 6,94; N, 4,23.
Som angitt ovenfor er forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen nyttige for inhibering av opptaket av norefinefrin og norefinefrinopptaket kan følgelig inhiberes ved å admini-strere forbindelsene til pattedyret en farmasøytisk effektiv mengde.
Betegnelsen "farmasøytisk effektiv mengde" som anvendt heri, representerer en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som kan inhibere opptaket av norefinefrin. Den bestemt dosen av forbindelsen som blir administrert vil selvfølgelig bli bestemt av de bestemte omstendighetene som omgir tilfeller, inkludert forbindelsen som blir administrert, admini-strer ingsveien , den bestemte tilstanden som blir behandlet og lignende hensyn. Forbindelsene kan bli administrert ved forskjellige veier, inkludert oralt, rekatalt, transdermalt, subkutant, intravenøst, intramuskulaert eller intranasalt. Den orale administrasjonsveien er foretrukket.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer opptaket av norefinefrin i pattedyr på en uventet selektiv og potent måte. En typisk daglig dose vil inneholde fra omtrent 0,01 mg/kg til omtrent 20 mg/kg av den aktive forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen. Foretrukne daglige doser vil være fra omtrent 0,05 mg/kg til 10 mg/kg, fortrinnsvis fra omtrent 0,1 mg/kg til 5 mg/kg.
Forskjellige fysiologiske funksjoner har vist seg å være influert av norefinefrinnivående i kroppen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse antas derfor å ha evnen til å behandle forskjellige forstyrrelser i pattedyr som er assosiert med unormale norefinefrinnivåer i kroppen.
Det følgende eksperimentet ble utført for å demonstrere evnen som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har for å inhibere opptaket av norefinefrin. Denne generelle prosedyren er angitt av Wong et al., 6 Drug Development research 397
(1985).
Hann Sprague-Dawley rotter med vekt på 150-250 g ble avlivet og hjernene ble øyeblikkelig fjernet. Cerebral cortices ble homogenisert i 9 volum av et medium inneholdende 0,32 M sucrose og 10 mM glucose. Rå synaptosomale preparater ble isolert etter differensial sentrifugering ved 1000 x g i 10 minutter og 17.000 x g i 28 minutter. Sluttpelletene ble suspendert i det samme mediet og oppbevart på is frem til bruk i løpet av samme dag.
Synaptosomalt opptak av<3>H-norefinefrin (<3>E-NE) ble bestemt som følger. Corticale synaptosomer (ekvivalent til 1 mg protein) ble inkubert ved 37"C i 5 minutter i en 5 ml Krebs-bikarbonatmedium også inneholdende 10 mM glucose, 0,1 mM iproniazid, 1 mM askorbinsyre, 0,17 mM EDTA og 50 nM<3>H-NE. Reaksjonsblandingen ble øyeblikkelig fortynnet med 2 ml isavkjølt Krebs-bikarbonatbuffer og filtrert under vakuum med en cellehøster (Brandel, Gaithersburg, MD). Filtrene ble skylt to ganger med omtrent 5 ml is-avkjølt 0,9$ saltvann og opptaket av radiomerket NE ble vurdert ved Væskescintilla-sjonstelling. Akkumulering av<3>H-NR ved 4°C ble betraktet å være bakgrunn og ble subtrahert fra alle målingene. Konsentrasjonen av testforbindelsen som var nødvendig for å inhibere 50$ av 3H -NE akkumuleringen (IC50verdien) ble bestemt ved lineær regressjonsanalyse.
Resultatene av vurderingen er angitt nedenfor i tabell I. Som vist i tabellen ble forbindelsen vurdert for å bestemme konsentrasjonen av testforbindelsen som var nødvendig for å inhibere 50% norefinifrin som indikert ved IC5Ø.
Disse data viser klart at metylthioderivatene ifølge oppfinnelsen er betraktelig mere aktive enn metoksyderivatet ifølge teknikkens stand.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis formulert før administreringen. En annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor en farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller excipient derav.
Foreliggende farmasøytiske formuleringer blir fremstilt ved kjente fremgangsmåter ved anvendelse av velkjente og lett tilgjengelige ingredienser. Ved fremstilling av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse vil det aktive ingredienset vanligvis bli blandet med en bærer som kan være i form av en kapsel, pute, papir eller annen beholder. Når bæreren virker som et fortynningsmiddel kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en bærer, excipient eller medium for det aktive ingredienset. Sammensetningene kan derfor være i form av tabletter, piller, pulvere, tabletter, puter, elixirer, suspensjoner, emul-sjoner, oppløsninger, siruper, salver inneholdende for eksempel opp til 10 vekt-# av den aktive forbindelsen, bløte og harde gelatinkapsler, stikkpiller, sterile injiserbare oppløsninger og sterilt pakkede pulvere.
Noen eksempler på egnede bærere, excipienter og fortynningsmidler innbefatter lactose, dekstrose, sucrose, sorbitol, mannitol, stivelse, gummiacacia, kalsiumfosfat, alginater, tragakanth, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, poyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksybenzoater, talk, magnesiumstearat og mineralolje. Formuleringene kan i tillegg innbefatte smøremidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, søtningsmidler eller smaksmidler. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan bli formulert for å tilveiebringe hurtig, vedvarende eller forsinket frigjøring av det aktive ingredienset etter administrering til pasienten ved anvendelse av fremgangsmåter som er velkjente innenfor fagområdet.
Sammensetningene blir fortrinnsvis formulert i en enhets-doseform, i det hver dosering inneholder fra omtrent 5 til omtrent 500 mg, mere vanlig er fra omtrent 25 til omtrent 300 mg av det aktive ingredienset. Betegnelsen "enhetsdoserings-form" refererer til fysisk diskree enheter egnet som enhetsdoseringer for mennesker og andre pattedyr i det hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av det aktive materialet beregnet å produsere den ønskede terapeutiske effekten ved assosiasjon med en egnet farmasøytisk bærer.
Følgende formuleringseksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Formulering 1
Harde gelatinkapsler blir fremstilt ved anvendelse av følgende ingredienser:
Overnevnte ingredienser blir blandet og fylt inn i harde gelatinkapsler i mengder på 460 mg.
Formulering 2
Tabletter som hver inneholder 60 mg aktivt ingrediens blir fremstilt som følger:
Det aktive ingredienset, stivelse og cellulose blir sendt gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og grundig blandet. Opp-løsningen av polyvinylpyrrolidon blir blandet med de resulterende pulverene som deretter blir sendt gjennom en nr. 14 mesh US-sikt. Granulene som blir dannet på denne måten blir tørket ved 50° C og sendt gjennom om en nr. 18 mesh US-sikt. Natriumkarboksymetylstivelse, magnesiumstearat og talk, på forhånd sendt gjennom en nr. 60 mesh US-sikt, blir deretter tilsatt til granulene som etter blanding blir komprimert på en tablettmaskin for å tilveiebringe tabletter som hver veier 150 mg.

Claims (3)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel (I)
hvori X er C1-C4-alkylthio og Y er C^-Cg-alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Forbindelse,karakterisert vedat den er N-metyl-3-fenyl-3-(2-metylrhiofenoksy)propylamin, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
3. En farmasøytisk formulering,karakterisertved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav assosiert med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller excipienter for denne.
NO923710A 1991-09-27 1992-09-24 N-alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoksy)propylaminer og en farmasöytisk formulering NO178109C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/766,993 US5281624A (en) 1991-09-27 1991-09-27 N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO923710D0 NO923710D0 (no) 1992-09-24
NO923710L NO923710L (no) 1993-03-29
NO178109B true NO178109B (no) 1995-10-16
NO178109C NO178109C (no) 1996-01-24

Family

ID=25078150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923710A NO178109C (no) 1991-09-27 1992-09-24 N-alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoksy)propylaminer og en farmasöytisk formulering

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5281624A (no)
EP (1) EP0534756A3 (no)
JP (2) JP3256291B2 (no)
KR (1) KR100221180B1 (no)
CN (1) CN1033580C (no)
AT (1) ATE124934T1 (no)
AU (1) AU655075B2 (no)
BR (2) BR9203743A (no)
CA (2) CA2079162A1 (no)
CZ (1) CZ281817B6 (no)
DE (1) DE69203424T2 (no)
FI (1) FI111250B (no)
HU (1) HU215519B (no)
IL (1) IL103277A (no)
MX (1) MX9205433A (no)
MY (1) MY108304A (no)
NO (1) NO178109C (no)
NZ (1) NZ244460A (no)
RU (1) RU2057120C1 (no)
SK (1) SK280480B6 (no)
TW (1) TW249225B (no)
YU (1) YU87192A (no)
ZA (1) ZA927240B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7087765B2 (en) * 1995-06-07 2006-08-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6017965A (en) * 1993-02-08 2000-01-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
CA2227410A1 (en) * 1995-07-24 1997-02-06 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
JP2001502302A (ja) * 1996-09-19 2001-02-20 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 尿失禁を治療する方法
US6586427B2 (en) 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
CZ297346B6 (cs) * 1998-04-09 2006-11-15 Pharmacia & Upjohn Company Pouzití reboxetinu pro výrobu léku k lécbe nervových poruch
US6342533B1 (en) 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
EP1905757A1 (en) * 1999-04-06 2008-04-02 Sepracor Inc. Derivatives of Venlafaxine and methods of preparing and using the same
CA2716369C (en) 1999-05-24 2013-05-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Phenoxypropylamine compounds
ES2246485T3 (es) * 1999-07-01 2006-02-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC (s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia.
US20040034106A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-19 Read Holly Ann Treatment of anxiety disorders
PT1455770E (pt) * 2001-11-30 2007-09-06 Lilly Co Eli Uso de inibidores de reabsorção da norepinefrina para o tratamento dos transtornos de tiques.
HUP0402619A3 (en) * 2001-12-11 2008-04-28 Lilly Co Eli Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the preparation of a medicament for treatment of cognitive failure
AU2004227945B2 (en) * 2003-04-04 2006-10-26 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
EP1660065A2 (en) * 2003-08-27 2006-05-31 Eli Lilly And Company Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
KR20060121178A (ko) * 2003-12-12 2006-11-28 일라이 릴리 앤드 캄파니 일과성 전신 열감, 충동 조절 장애 및 일반적인 의학상태로 인한 인격 변화 치료용 선택적 노르에피네프린재흡수 억제제
ITMI20061987A1 (it) 2006-10-16 2008-04-17 Archimica Srl Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine.
EP3697754A1 (en) * 2017-10-16 2020-08-26 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Propanamine derivatives for treating pain and pain related conditions
CN113121394B (zh) * 2019-12-30 2022-11-08 中国药科大学 一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4313896A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines
US4584404A (en) * 1974-01-10 1986-04-22 Eli Lilly And Company Substituted phenoxyphenylproply dimethylamines
US4626549A (en) * 1974-01-10 1986-12-02 Eli Lilly And Company Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines
IL89854A (en) * 1988-04-08 1994-02-27 Lilly Co Eli Phenoxypropanamines, the process for their preparation and medicinal preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE69203424T2 (de) 1996-01-11
US5281624A (en) 1994-01-25
FI111250B (fi) 2003-06-30
CZ281817B6 (cs) 1997-02-12
KR100221180B1 (ko) 1999-09-15
HUT65375A (en) 1994-05-02
NO923710L (no) 1993-03-29
CA2079162A1 (en) 1993-03-28
CA2079161C (en) 2004-02-17
IL103277A0 (en) 1993-02-21
CN1033580C (zh) 1996-12-18
FI924305A (fi) 1993-03-28
NZ244460A (en) 1994-10-26
TW249225B (no) 1995-06-11
HU9203051D0 (en) 1992-12-28
CA2079161A1 (en) 1993-03-28
DE69203424D1 (de) 1995-08-17
CN1071416A (zh) 1993-04-28
MX9205433A (es) 1993-03-01
CZ290892A3 (en) 1993-04-14
JPH05201961A (ja) 1993-08-10
YU87192A (sh) 1995-10-24
EP0534756A3 (en) 1993-06-16
ZA927240B (en) 1994-03-22
AU655075B2 (en) 1994-12-01
ATE124934T1 (de) 1995-07-15
FI924305A0 (fi) 1992-09-25
JP3256291B2 (ja) 2002-02-12
HU215519B (hu) 1999-01-28
BR1100384A (pt) 1999-08-31
KR930005972A (ko) 1993-04-20
JPH05238996A (ja) 1993-09-17
SK290892A3 (en) 2000-02-14
EP0534756A2 (en) 1993-03-31
MY108304A (en) 1996-09-30
NO923710D0 (no) 1992-09-24
SK280480B6 (sk) 2000-02-14
RU2057120C1 (ru) 1996-03-27
BR9203743A (pt) 1993-04-20
AU2537092A (en) 1993-04-01
NO178109C (no) 1996-01-24
IL103277A (en) 1997-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178109B (no) N-alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoksy)propylaminer og en farmasöytisk formulering
KR960003808B1 (ko) 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
IE52170B1 (en) (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine,antidepressant
AU622942B2 (en) Fluoxetine analog
JPH07149644A (ja) 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法
US5238959A (en) 3-phenyloxy-3-phenyl propanamines
NO172043B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-2,3-butadienyl-triamioalkanderivater
JPH0217179A (ja) 環置換２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン類
JPH07223948A (ja) ターナー症候群を抑制するための医薬組成物
AU611794B2 (en) Improvements in or relating to propanamine derivatives
DK151805B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 20,21-di-nor-eburnameninderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf
EP0537915B1 (en) N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines as norepinephrine inhibitors
US7361655B2 (en) Pharmaceutically effective compounds
DE69828522T2 (de) Antithrombotische mittel
JPH02235868A (ja) グアニジン誘導体
WO2001007434A2 (de) Indolderivate und deren verwendung als 5ht2a liganden
EP0591581B1 (en) N-Alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines
DE69724548T2 (de) Substituierte 2,3-Aryl-Benzothiophene und ihre östrogene Aktivität
EP0318234A2 (en) Improvements in or relating to selective serotonin uptake inhibitors
DE60125416T2 (de) Stabilisierte formulierungen von 6-hydroxy-3-(4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo(b)thiophen und deren salze
JPH08269045A (ja) ３−ベンジル−ベンゾチオフェン類
CA2257535A1 (en) A method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene