CZ281817B6 - N-Alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek který ho obsahuje - Google Patents

N-Alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ281817B6
CZ281817B6 CS922908A CS290892A CZ281817B6 CZ 281817 B6 CZ281817 B6 CZ 281817B6 CS 922908 A CS922908 A CS 922908A CS 290892 A CS290892 A CS 290892A CZ 281817 B6 CZ281817 B6 CZ 281817B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
formula
alkylthiophenoxy
propylamine
Prior art date
Application number
CS922908A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Richard Gehlert
David Wayne Robertson
David Taiwai Wong
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ290892A3 publication Critical patent/CZ290892A3/cs
Publication of CZ281817B6 publication Critical patent/CZ281817B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Derivát N-alkyl-3-fenyl-3-(v poloze 2 substituovaný fenoxy)-propylaminu je účinný pro ošetřování neurologických poruch, které souvisí s nerovnováhou norepinefrinu.ŕ

Description

N-Alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje.
Oblast techniky
Vynález se týká nových N-alkyl-3-fenyl-3-(v poloze 2 substituovaných fenoxy)propylaminů, které jsou selektivními a účinnými inhibitory přijímání norepineferinu.
Dosavadní stav techniky
V posledních několika desetiletích značně vzrostlo poznání biologické úlohy nervových buněk (neuronů). Zvláště určité neurony se podílejí na určitých nemocech. Vynález se týká čtyř sloučenin, které inhibují presynaptické biogenní přijímání aminu alespoň jedním typem neuronů, norepinefrinovým neuronem.
Norepinefrinové neurony se zjišťují všude v mozku a je známo, že jsou i v jiných tělesných orgánech, například v močovém měchýři. Sloučeniny podle vynálezu nepřímo stimulují neurony inhibici přijímání norepinefřinu. Je také známo, že adrenální žlázy vylučují norepinefrin jakožto odezvu na stres. Norepinefrin se také označuje jakožto noradrenalin.
Nemocní, trpící Alzheimerovým a Korsakoffovým syndromem a depresí, mají nedostatek norepinefřinu. Vynález je užitečný při ošetřování poruch, spojených s nerovnováhou norepinefřinu. Vynikající základní informace o této problematice podává Schildkraut, Neuropharmacology of Affective Disorders, 427, 1973.
Americký patentový spis číslo 4 018895 popisuje třídu N-alkyl-3-fenyl-3-fenoxypropylaminů podobných, jako jsou sloučeniny podle vynálezu. Především v příkladu 2 se uvádí N-methyl-3-fenyl-3-(2-methoxyfenoxy)propylamin.
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
Y / NH (I) kde znamená X alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Y alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Výhodou těchto sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I je, že jsou mnohem účinnějšími inhibitory přijímání norepinefřinu, než methoxyskupinou substituované příbuzné sloučeniny.
-1CZ 281817 B6
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I selektivně inhibují přijímání norepinefřinu a jsou vhodné k ošetřování nejrůznějších poruch, které jsou spojeny se snižující se neurotransmisí norepinefřinu u savců, včetně depresí, narkolepsie, panických stavů, bulimie (chorobné chuti k jídlu) a podobných psychiatrických poruch. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou vhodné pro ošetřování mentálních nemocí. Pro známé působení norepinef řinu na močový systém jsou tyto sloučeniny rovněž vhodné pro ošetřování nemocí močového systému.
Výhodnými jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y methylovou skupinu. Především je výhodný N-methyl-3-fenyl-3-(2-methylthiofenoxy)propylamin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě jednotlivých stereoisomerů nebo ve formě racemických směsí. Proto se vynález týká nejen d,1-racemátů, ale také příslušných optických d-isomerů a 1-isomerů.
Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález také adiční soli s kyselinami sloučeniny obecného vzorce I. Jelikož sloučeninami podle vynálezu jsou aminy, jsou sloučeniny obecného vzorce I zásadité povahy a reagují s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami. Jelikož volné aminy podle vynálezu jsou zpravidla při teplotě místnosti oleji, je vhodné převádět volné aminy na odpovídající farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, které jsou při teplotě místnosti tuhými látkami a snadno se s nimi manipuluje. Běžné používanými kyselinami pro přípravu takových soli jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, jakož také organické kyseliny, jako je kyselina paratoluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, para-bromfenylsulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina a příbuzné anorganické a organické kyseliny.
Jakožto farmaceuticky vhodné soli se příkladně uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, β-hydroxybutyrát, glykolát, maleát, tartrát, methansulfonát, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát a podobné soli. Jakožto výhodné farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se uvádějí soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková a především s organickými kyselinami, jako je kyselina šťavelová a maleinová.
-2CZ 281817 B6
Jakožto příkladné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí: N-ethyl-3-fenyl-3-(2-methylthiofenoxy)propylaminfosfát, N-methy1-3-fenyl-3-(2-t-butylthiofenoxy)propylaminhydrochlorid, N-ethyl-3-fenyl-3-(2-n-propylthiofenoxy)propylaminformát, N-methyl-3-fenyl-3-(2-ethylthiofenoxy)propylaminsukcinát a N-methy1-3-fenyl-3-(2-isopropylthiofenoxy)propylaminhydrochlorid.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých volných zásad jsou vysokovroucími oleji, jejich adiční soli s kyselinami mají formu bílé krystalické pevné látky. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravovat rozličnými způsoby. Užitečným pro přípravu sloučenin podle vynálezu je způsob, popsaný v americkém patentovém spise číslo 4 018 895.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, při kterém se nechává reagovat derivát 3-fenylpropylaminu obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce kde znamená Q a J hydroxyskupinu nebo atom halogenu a P atom vodíku, atom halogenu nebo chránící skupinu a X má shora uvedený význam. Jestliže P znamená chránící skupinu, odstraňuje se posléze tato chránící skupina a v případě, kdy P znamená atom halogenu, provádí se aminací aminem obecného vzorce YNH2. V případě, kdy je žádoucím produktem farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou, převádí se jakákoliv volná zásada na sůl.
Způsob podle vynálezu blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-ethyl-3-fenyl-3-(2-methylthiofenoxy)propylaminhydrochloridu
Rozpustí se 10,80 g chlorpropiofenonu ve 100 ml methanolu v tříhrdlé baňce s kulatým dnem o obsahu 500 ml. Baňka je vybavena vstupem pro dusík a teploměrem. Reakční směs se míchá magne
-3CZ 281817 B6 tickou míchací tyčinkou a udržuje se v prostředí dusíku. Za ochlazování směsi v ledové lázni se pomalu přidává 2,03 g borhydridu sodného. Směs se vyjme z ledové lázně a míchá se přibližně po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří a získaný žlutý olej se zředí přibližně 100 ml vody. Vodná směs se extrahuje třikrát opakovaným promytím etherem. Ether se pak dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná směs se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 11,2 g žlutého meziproduktu, který obsahuje 3-chlor-l-fenyl-1-propanol.
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml, předem propláchnuté dusíkem, se vnese 4,99 g shora připraveného 3-chlor-1-fenyl-l-propanolu jakožto meziproduktu. Baňka je vybavena teploměrem, vstupem pro dusík a nálevkou. Sloučenina, 3,52 g 2-methylthiofenolu a 7,69 g trifenylfosfinu se magneticky míchá ve 40 ml tetrahydrofuranu. Do této směsi se přidá po kapkách 4,61 ml diethylazodikarboxylátu. Teplota reakční směsi se udržuje přibližně na 25 ’C použitím ledové lázně. Nálevka se propláchne tetrahydrofuranem a reakční směs se míchá přes noc přibližně při teplotě místnosti. V průběhu přidávání diethylazodikarboxylátu reakční směs zhoustne, stane se opakni a žlutě se zabarví. Po přibližně jedné hodině se směs vyčeří a má žlutou barvu. Reakční směs se odpaří za získání žluté pevné látky. Do pevné látky se přidá hexan a směs se intenzivně vytřepe.
Nerozpustný trifenylfosfinoxid se odfiltruje za využití vakua, k pevné látce se opět přidá hexan, směs se protřepe a znova filtruje. Filtráty se odpaří za získání 6,63 g čirého oleje. Čirý olej se rozpustí v etheru. Přidá se 2N roztok hydroxidu sodného. Vrstva hydroxidu sodného se odstraní a organická vrstva se promyje jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se pak vysuší síranem sodným. Získaná sloučenina 1-(3-chlor-l-fenylpropoxy)-2-methylthiobenzen se pak aminuje tak, že se nechává reagovat s methylaminem (40% roztok ve vodě) v ethanolu při teplotě 130 °C po dobu tří hodin. Po odpaření ethanolu se do vzniklého žlutého oleje přidá voda. Směs se extrahuje dvakrát etherem a promyje se dvakrát vodou a jednou solankou. Produkt se vysuší síranem sodným.
Produkt se za mokra čistí bleskovou chromatografií za použití systému methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný v poměru 100 : 5 : 1. Získá se 870 mg produktu.
Amin se rozpustí v methanolu a přidá se 1,05 ekvivalentů 12 M kyseliny chlorovodíkové. Po překrystalování se získá 850 mg bílých krystalů. Teplota tání produktu je 144,5 C.
Analýza vypočteno C 63,04 H 6,85 N 4,32 nalezeno C 63,08 H 6,94 N 4,23
Jak shora uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu inhibují přijímání norepinefrinu. Vynález se proto také týká způsobu inhibice přijímání norepinefrinu v případě savců, přičemž se podává savcům, potřebujícím zvýšit neurotransmisi norepinefrinu, farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu.
-4CZ 281817 B6
Výrazem farmaceuticky účinné množství se zde vždy míní množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které je schopné inhibovat přijímání norepinefrinu. Velikost dávky se však vždy stanovuje podle okolností, jako je druh podávané sloučeniny, cesta podání, ošetřovaný stav a podobné skutečnosti. Sloučeniny se mohou podávat nejrůznějším způsobem včetně orálního, rektálního, transdermálního, subkutanního, intravenozního, intramuskulárního nebo intranasálního podání. Výhodné je orální podávání.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují vázání norepinefrinu v případě savců neočekávatelně selektivně a účinně. Typickou denní dávkou je přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 20 mg/kg účinné látky obecného vzorce I. Výhodnou denní dávkou je přibližně 0,05 mg/kg až 10 mg/kg a ideální přibližně 0,1 mg/kg až 5 mg/kg.
Zjistilo se, že hladina norefinefrinu ovlivňuje v těle nejrůznější fysiologické funkce. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné pro ošetřování nejrůznějších poruch u savců, spojených s abnormální hladinou norepinefrinu v těle.
Následující test se provádí k objasnění schopnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I inhibovat vázání norepinefrinu. Obecnou proceduru popsal Wong a kol., 6 Drug Development Research 397, 1985.
Samečci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 150 až 250 g se zbaví hlaviček a bezprostředně se odstraní mozek. Mozková kůra se homogenizuje v 9 objemech prostředí, obsahujícího 0,32 M sacharozu a 10 mM glukosu. Surové synaptosomální preparáty se izolují po diferenciálním odstředěni při 1 000 x g po dobu 10 minut a 17 000 x g po dobu 28 minut. Konečné pelety se suspendují v témže prostředí a udržují se v ledu, pokud se již téhož dne nepoužijí.
Synaptosomální přijímání 3H-norepinefřinu (3H-NE) se stanovuje tímto způsobem: Synaptosomy mozkové kůry (ekvivalent 1 mg proteinu) se inkubují při teplotě 37 ’C po dobu 5 minut v 1 ml Krebs-hydrogenuhličitanového prostředí, obsahujícího 10 mM glukózy, 0,1 mM iproniazidu, 1 mM kyseliny askorbové, 0,17 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny a 50 nM 3H-NE. Reakční směs se bezprostředné zředí 2 ml ledově chladného Krebs-hydrogenuhličitanového pufru a zfiltruje se za využití vakua za použití zařízení pro získání buněk (Brandel, Gaithersburg, MD). Filtry se propláchnou dvakrát přibližně 5 ml ledově chladné 0,9% solanky a přijímání radioaktivně značeného NE se posuzuje kapalinovým scintilačním čítáním. Za základ se považuje akumulace 3H-NE při teplotě 4 ’C a odečítá se ze všech měření. Koncentrace zkoušené sloučeniny, potřebné k inhibici 50% 3H-NE-akumulace (hodnota IC50) se stanovuje lineární regresní analýzou.
Výsledky hodnocení jsou uvedeny v tabulce I. Jak je zřejmé z tabulky I hodnotí se sloučenina ke stanovení koncentrace zkoušené sloučeniny, potřebné k inhibici 50 % norepinefrinu, označované jakožto IC50.
-5CZ 281817 B6
Sloučenina IC50 NE vázání (nM)
X Y
ch3s ch3 4,4
ch3o ch3 7,0
Z hodnot je jasně zřejmé, že methylthioderiváty podle vynálezu jsou výrazně účinnější než methoxyderiváty, známé ze stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se s výhodou před podáním zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známým způsobem za použití dobře známých a dostupných složek. Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinná látka zpravidla mísí s nosičem nebo se zapouzdřuje v nosiči, který může mít formu kapslí, sáčků, papírků nebo jiných obalů. Pokud má nosič zároveň funkci ředidla, může být pevný, polopevný nebo kapalný a působí jako pojidlo, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutický prostředek podle vynálezu může tak mít příkladně formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, mastí, obsahujících příkladně hmotnostně až 10 % účinné látky obecného vzorce I, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, manitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat mazadla, smáčedla, emulgátory a suspenzační činidla, konzervační přísady, sladidla nebo chuťové přísady. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby účinnou látku uvolňovaly rychle, prodlouženě nebo odložené po podání.
Farmaceutické prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž je dávkou přibližně 5 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 25 až 300 mg účinné látky. Výrazem
-6CZ 281817 B6 jednotková dávkovači forma se míní fyzikálně oddělené jednotky vhodné pro dávkování lidem a jiným savcům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené pro dosažení žádoucího účinku a farmaceuticky vhodný nosič.
Následující příklady farmaceutických prostředků vynález opět toliko objasňují a nijak jej neomezují.
Farmaceutický prostředek I
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
N-methyl-3-fenyl-3-(2-methylthiofenoxy)propylamin 250 škrob, sušený 200 stearát hořečnatý 10 celkem 460 mg
Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí vždy v množství 460 mg na jednu kapsli.
Farmaceutický prostředek 2
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem:
N-methy1-3-fenyl-3-(2-methy1thiofenoxy)propylamin 60,0 mg
škrob 45,0 mg
mikrokrystalická celulóza 35,0 mg
polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 mg
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 mg
stearát hořečnatý 0,5 mg
mastek 1,0 mg
celkem 150,0 mg
Účinná látka, škrob a celulóza se protlačí sítem číslo US mesh 45 (průměr ok 355 um) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí vodný roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se protlačí sítem číslo US 14 mesh (průměr ok 1 400 μπι) . Takto získané granule se suší při teplotě 50 °C a protlačí se sítem US 18 mesh (průměr ok 1 000 um). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, předem protlačené sítem US mesh 60 (průměr ok 250 um) se pak přidají ke granulím, vše se promísí a směs se slisovává na formu tablet na tabletovacím stroji tak, aby každá tableta měla hmotnost 150 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát N-alkyl-3-fenyl-3-(v poloze 2 substituovaný fenoxy)propylaminu je účinný pro ošetřování neurologických poruch, které souvisí s nerovnováhou norepinefřinu.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin obecného vzorce I kde znamená X alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Y alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. N-Alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je N-methyl-3-fenyl-3-(2-methylthiofenoxy)propylamin a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  3. 3. Způsob přípravy N-alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylaminu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát 3-fenylpropylaminu obecného vzorce
    CH2-CH2-CH2-NYP
    Q se sloučeninou obecného vzorce kde znamená Q a J hydroxyskupinu nebo atom halogenu, P atom vodíku, atom halogenu nebo chránící skupinu a X má shora uvedený význam, přičemž jestliže P znamená chránící skupinu, odstraňuje se posléze tato chránící skupina a v případě, kdy P znamená atom halogenu, provádí se aminace aminem obecného vzorce YNH2 a popřípadě se volná sůl převádí na adiční sůl s kyselinou.
    -8CZ 281817 B6
  4. 4. Farmaceutický prostředek použitelný jakožto inhibitor přijímání norepinefřinu a pro ošetřování deprese, panických stavů, nakrolepsie, močové nedostatečnosti a bulimie, vyznačující se tím, že obsahuje N-alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I nebo jeho adiční sůl s kyselinou a alespoň jednu látku ze souboru, zahrnujícího farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a excipient.
  5. 5. N-Alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I použitelný jakožto inhibitor přijímání norepinefřinu.
  6. 6. N-Alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I použitelný pro ošetřování deprese, panických stavů, nakrolepsie, močové nedostatečnosti a bulimie.
CS922908A 1991-09-27 1992-09-22 N-Alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek který ho obsahuje CZ281817B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/766,993 US5281624A (en) 1991-09-27 1991-09-27 N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ290892A3 CZ290892A3 (en) 1993-04-14
CZ281817B6 true CZ281817B6 (cs) 1997-02-12

Family

ID=25078150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922908A CZ281817B6 (cs) 1991-09-27 1992-09-22 N-Alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek který ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5281624A (cs)
EP (1) EP0534756A3 (cs)
JP (2) JP3256291B2 (cs)
KR (1) KR100221180B1 (cs)
CN (1) CN1033580C (cs)
AT (1) ATE124934T1 (cs)
AU (1) AU655075B2 (cs)
BR (2) BR9203743A (cs)
CA (2) CA2079161C (cs)
CZ (1) CZ281817B6 (cs)
DE (1) DE69203424T2 (cs)
FI (1) FI111250B (cs)
HU (1) HU215519B (cs)
IL (1) IL103277A (cs)
MX (1) MX9205433A (cs)
MY (1) MY108304A (cs)
NO (1) NO178109C (cs)
NZ (1) NZ244460A (cs)
RU (1) RU2057120C1 (cs)
SK (1) SK280480B6 (cs)
TW (1) TW249225B (cs)
YU (1) YU87192A (cs)
ZA (1) ZA927240B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7087765B2 (en) * 1995-06-07 2006-08-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6017965A (en) * 1993-02-08 2000-01-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
MX9800589A (es) * 1995-07-24 1998-04-30 Lilly Co Eli Tratamiento de desorden de la falta de atencion/hiperactividad.
EP0927034A1 (en) * 1996-09-19 1999-07-07 American Home Products Corporation Method of treating urinary incontinence
US6586427B2 (en) 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
SK14492000A3 (sk) * 1998-04-09 2001-06-11 Pharmacia And Upjohn Company Použitie 2-(alfa-(2-etoxyfenoxy)benzyl)-morfolínu
US6342533B1 (en) 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
DE60039132D1 (de) 1999-04-06 2008-07-17 Sepracor Inc O-Desmethylvenlafaxin-Succinat
EP1188747B1 (en) 1999-05-24 2005-09-07 Mitsubishi Pharma Corporation Phenoxypropylamine compounds
ES2246488T3 (es) 1999-07-01 2006-02-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Reboxetina para tratar la migraña.
US20040034106A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-19 Read Holly Ann Treatment of anxiety disorders
CA2466649A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Eli Lilly & Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
WO2003049724A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
JP2006522144A (ja) * 2003-04-04 2006-09-28 ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 下部尿路障害の治療方法
US20060241188A1 (en) * 2003-08-27 2006-10-26 Elililly And Company Treatment of pervasive developemental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
ES2307071T3 (es) * 2003-12-12 2008-11-16 Eli Lilly And Company Inhibidores selectivos de la recaptacion de norepinefrina para el tratamiento de sofocos.
ITMI20061987A1 (it) 2006-10-16 2008-04-17 Archimica Srl Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine.
JP2020536941A (ja) * 2017-10-16 2020-12-17 エステベ ファーマシューティカルズ, ソシエダッド アノニマEsteve Pharmaceuticals, S.A. 疼痛及び疼痛に関連する状態を治療するためのプロパンアミン誘導体
CN113121394B (zh) * 2019-12-30 2022-11-08 中国药科大学 一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4626549A (en) * 1974-01-10 1986-12-02 Eli Lilly And Company Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4313896A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines
US4584404A (en) * 1974-01-10 1986-04-22 Eli Lilly And Company Substituted phenoxyphenylproply dimethylamines
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
ZA892517B (en) * 1988-04-08 1990-12-28 Lilly Co Eli Propanamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU655075B2 (en) 1994-12-01
SK290892A3 (en) 2000-02-14
NO923710L (no) 1993-03-29
YU87192A (sh) 1995-10-24
MY108304A (en) 1996-09-30
BR1100384A (pt) 1999-08-31
CA2079162A1 (en) 1993-03-28
DE69203424D1 (de) 1995-08-17
NZ244460A (en) 1994-10-26
ATE124934T1 (de) 1995-07-15
RU2057120C1 (ru) 1996-03-27
CN1071416A (zh) 1993-04-28
CA2079161C (en) 2004-02-17
HU9203051D0 (en) 1992-12-28
HU215519B (hu) 1999-01-28
AU2537092A (en) 1993-04-01
CN1033580C (zh) 1996-12-18
EP0534756A2 (en) 1993-03-31
ZA927240B (en) 1994-03-22
JPH05201961A (ja) 1993-08-10
NO178109C (no) 1996-01-24
MX9205433A (es) 1993-03-01
TW249225B (cs) 1995-06-11
DE69203424T2 (de) 1996-01-11
SK280480B6 (sk) 2000-02-14
FI111250B (fi) 2003-06-30
CA2079161A1 (en) 1993-03-28
KR100221180B1 (ko) 1999-09-15
EP0534756A3 (en) 1993-06-16
JP3256291B2 (ja) 2002-02-12
IL103277A (en) 1997-11-20
HUT65375A (en) 1994-05-02
NO178109B (no) 1995-10-16
BR9203743A (pt) 1993-04-20
FI924305L (fi) 1993-03-28
NO923710D0 (no) 1992-09-24
IL103277A0 (en) 1993-02-21
KR930005972A (ko) 1993-04-20
US5281624A (en) 1994-01-25
JPH05238996A (ja) 1993-09-17
CZ290892A3 (en) 1993-04-14
FI924305A0 (fi) 1992-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281817B6 (cs) N-Alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoxy)propylamin způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek který ho obsahuje
KR960003808B1 (ko) 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CS227019B2 (en) Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine
EP0288188B1 (en) 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines
DK159146B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden
EP0369685B1 (en) Fluoxetine analog
JPH0348679A (ja) テトラゾール系興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト
KR20160126988A (ko) 아미노카보닐카바메이트 화합물
US20110092578A1 (en) Broad Spectrum Gram-Positive Antimicrobials and Anthelmintics with Efficacy Against Drug-Resistant Strains and Mycobacterium Species
RU2001911C1 (ru) Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
EP0537915B1 (en) N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines as norepinephrine inhibitors
DE69828522T2 (de) Antithrombotische mittel
EP0591581B1 (en) N-Alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines
CA1336287C (en) Selective serotonin uptake inhibitors
DE69619156T2 (de) Verwendung von alpha-Aminomethyl-3,4-dichlorbenzylthioaceamiden zur Herstellung eines dopaminwiederergreifungshemmenden Medikaments sowie Verbindungen zur Verwendung derselben
JPH06321899A (ja) １，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体およびその製造法並びにその治療への用途
KR20080020862A (ko) 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는항바이러스제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030922