JPH0348679A - テトラゾール系興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト - Google Patents

テトラゾール系興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト

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JPH0348679A
JPH0348679A JP2166530A JP16653090A JPH0348679A JP H0348679 A JPH0348679 A JP H0348679A JP 2166530 A JP2166530 A JP 2166530A JP 16653090 A JP16653090 A JP 16653090A JP H0348679 A JPH0348679 A JP H0348679A
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mixture
compound
amino acid
cis
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Paul L Ornstein
ポール・レスリー・オーンスタイン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロッパ特許出願第８９３０１３３７．５号は、哺乳
動物における興奮性アミノ酸受容体を遮断し得る一連の
４−［（テトラゾール−５−イル）アルキル１−２−ピ
ペリジンカルボン酸を教示している。開示されている化
合物は種々の程度の活性を有していることが示されてい
る。本発明者らは、この先行出願に類似しているが教示
されていない、先行の全ての化合物より優れた活性を有
する新規な化合物を製造した。
本発明は、興奮性アミノ酸受容体のアンタゴニストであ
るテトラゾール誘導体を提供するものである。より具体
的には、本発明は、化合物、シス（＝）−・１−４（１
（２）ｔ（−テトラゾール−５−イル）メチル１−２−
ピペリジンカルボン酸またはその薬学的に許容し得る塩
に関するものである。
本発明はまた、該化合物、１またはそれ以上の薬学的に
許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる医
薬製剤を提供するものである。
本発明は更に、薬剤、とりわけ１またはそれ以上の興奮
性アミノ酸受容体としての該化合物の用途、および神経
学的障害（例えば、てんかん）、発作、不安、大脳虚血
、筋痙彎、およびアルツハイマー病およびハンチントン
病の様な神経変性障害を包含する興奮性アミノ酸受容体
に関連する種々の障害の治療法を提供するものである。
上記の様に、本発明は、化合物の薬学的に許容し得る塩
を包含する。これらの塩は、分子の酸性または塩基性部
分と結合して存在し得、酸付加塩、１級、２級、３級ま
たは４級アンモニウム塩、またはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩として存在し得る。この様な塩を製造
するために通常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸の様な無機酸、並びに
パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸
、バラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、ク
エン酸、安息香酸、酢酸の様な有機酸等の無機および有
機酸がある。従ってこの様な薬学的に許容し得る塩には
、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、アンモニウム塩、リン酸−水素塩、リン
酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、リ
チウム塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸裏、酢酸塩、マ
グネシウム塩、プロピオン酸塩、テトラメチルアンモニ
ウム塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ
酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、エナント酸塩、カリ
ウム塩、プロピオール酸塩、ンユウ酸塩、トリメチルア
ンモニウム塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩
、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−
１，４−ジオン酸塩、ナトリウム塩、ヘキシン−１，６
−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、ンニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、
メチルアンモニウム塩、キシレンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、カルシウム塩、β−ヒドロキシ酪
酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、フロパンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マ
ンデル酸塩等がある。
本発明によって提供される化合物は、アルキルシス−（
−）ｉ−ンアノメチルーＮ−ビニルオ牛ジカルボニル−
２−ピペリジンカルボキシレートとアジ化トリブチル錫
を反応させ、得られた中間体を加水分解し、塩形態の化
合物が所望の場合には塩形成させることからなる方法に
よって製造される。
以下に実施例を挙げ、本発明の方法をより詳細に説明す
る： 実施例Ｖ　シス−（−）−４−［（１（２）Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン
酸 Ａ、４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸・臭化水
素酸塩 ４−メト牛ジピリジンーＮ−オキシド３０．５ｇ（０，
２４モル）の塩化メチレン２５０更σ中溶液に、トリメ
チルシリルシアニド３０．３９（０，３１モル、４０．
７１のを加えた。約５分後、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルクロリド３２．８９（０，３１モル、２８、ＯＪＩ
のを７ｘＣずつ４回、１時間で加えた。得られた混合物
を室温で一夜撹拌した。この混合物に１０重量％水性炭
酸カリウム２５０３Ｆρを注意深く加えた。室温で１５
分間放置後、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで２
回、ジエチルエーテルで１回抽出した。合した有機抽出
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮
１−だ。
残留物を４８重量％水性臭化水素酸１５０ｍρに溶解し
た。得られた混合物を一夜加熱還流し、０°Ｃに冷却し
た。生成した結晶を減圧痛過によって集め、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、減圧下５０°Ｃで乾燥して、４−ヒド
ロキシ−２−ピリジンカルボン酸・臭化水素酸塩４５．
５９を得た。
Ｂ、エチル４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレ
ート・塩酸塩 ＩＱの丸底フラスコに４−ヒドロキシ−２−ピリジンカ
ルホン酸・臭化水素酸塩４５．５９（０，２１モル）お
よび塩酸飽和エタノール５００ｉρを入れた。この混合
物を一夜加熱還流し、冷却し、その初容量の３分の１に
減圧濃縮した。混合物を約０°Ｃまで冷却した後、得ら
れた結晶を減圧濾過によって集め、エタノールおよびジ
エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、エチル４
−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレート・塩酸塩
２９．５ｇを得た。
Ｃ，エチルシス−４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシ力
ルホニル−２−ビペリジンカルポキンレート エチル４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレート
・塩酸塩（２７，２ｙ、０．１３モル）をエタノール２
００３１１２中、５重量％ロジウム−アルミナ１５．５
９を用い、１００°Ｃ，１００ｐ、ｓ、＋。
で１０時間接触水素添加した。この混合物を冷却し、濾
過し、減圧濃縮した。残留物に塩化メチレン２５０奸、
エタノール５Ｍおよびノ・ニゲ（Ｈｕｎｉｇ’　ｓ）塩
基２５．２９（０，２０モル、３４．０ＩＲＩ２）を加
え、次いで、ジーｔ−プチルシカルボネート２８、４　
ｙ（０，Ｉ　３　モル、２９　、９　ｘｃ）を３０分間
で滴下した。１時間後、混合物を減圧濃縮し、残留物を
塩化メチレンに溶解し、１０重量％水性重硫酸ナトリウ
ムで２回洗浄した。合した水性洗液を塩化メチレンで１
回、ジエチルエーテルで１回抽出した。有機抽出物を合
し、無水硫酸すｈ　’Ｊウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーに付し、
エチルシス−４−ヒドロキシ−Ｎ−【−ブトキシカルボ
ニル−２〜ピペリジンカルボキンレート２１．３ｙを無
色油状物として得た。
Ｄ　エチル４−オキソ−Ｎ−ｔ−ブト牛シカルホニルー
２−ピペリジンカルボキンレートＩＱの丸底フラスコに
ピリジニウムクロロクロメート３３．６ｙ（０，Ｉ　６
モル）、粉末状４Ａモレキコラーシーブ３５ｇおよび塩
化メチレン２００ｆｆＱを入れた。混合物を室温で６０
分間撹拌した後、エチルシス−４−ヒドロキシ−Ｎｔ−
ブトキンカルボニル−２−ピペリジンカルボキシレート
２１．３９（０，０７８モル）の塩化メチレン５０２＋
σ中溶液を加えた。混合物を室温で６０分間撹拌した後
、ジエチルエーテル７００ｍＱを加えた。混合物を、６
５０岬の中位有孔性焼結カラスろうと中、４分の３イン
チのセライトおよび４分の３インチのシリカゲル（２３
０１００メノンユ）て濾過した。得られた固形物をジエ
チルエーテルｌＱで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留
物にジエチルエーテル２００ｚ（！を加え、この混合物
を１５０ｆｆσの中位有孔性焼結ガラスろうと中、８分
の３インチのセライトおよび８分の３インチのシリカゲ
ル（２３０−４００メツシユ）で濾過した。得られた固
形物をジエチルエーテル５００ｉＣで洗浄し、濾液を減
圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーで精
製して、エチル４−オキソ−Ｎ１−−ブトキ７カルポニ
ルー２〜ビベリジン力ルボキ／レートＩ　４．６ｇを無
色油状物として得た。
Ｅ、エチル４〜シアノメチリデン−Ｎ−ｔブトキシカル
ボニル−２−ピペリジンカルボキンレート 水Ｘ化ナトリウムくベキサンで３回洗浄）０．７５ｈ（
０，０１９モル、池中６０重量％）のＴ　ＨＦ　４０叶
中懸濁液に、ジエチルンアノメチルホスホネート３．３
４９（０，０１，９モル）を加えた。反応混合物を室温
で３０分間撹拌した後、エチル４オキソ−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−ピペリジンカルボキシレート４．
２６９（０，０１６モル）のＴＨＦＩＯｆｆ１２中溶液
を加えた。混合物を、室温で３０分間、反応混合物の還
流温度で９０分間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水で
反応を停止させた。有機層を分離し、水層をジエチルエ
ーテルで２回抽出した。何代抽出物を合し、無水硫酸マ
グネンウムで乾燥し、濾過し、減圧ｔｎ縮した。残留物
を高速液体クロマトグラフィーに付し、エチル４−シア
ノメチリデン−Ｎ−ｔ−ブトキジカルボニルー２−ピペ
リジンカルボキシレート３５８９を得た。
Ｆ　エチルシス−４−シアンメチル−Ｎ−ｔ−ブトキン
カルボニル−２−ピペリジンカルボキシレート エチル４−シアノメチリデン−Ｎ−１−ブトキン力ルホ
ニルー２−ピペリジンカルホキシレー）（９，ＯＯ９，
０，０３１モル）を、エタノール１４０ｍＱ中、５重量
％パラジウム−炭素０．９０９を用い、室温および６０
ｐ、ｓ、ｉ、にて６０分間接触水素添加した。この混合
物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。残留物を高速液
体クロマトグラフィーに付シ、エチルンスー４−７アメ
メチルーＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジン
カルボキシレート８．２０ｇを得た。
Ｇ、エチルシス−（±）−４−シアノメチルーＮ−アリ
ル−２−ビペリジンカルボキ／レートエチル４−シア／
メチル−Ｎ−ｔ−ブ１−キンカルボニルー２−ピペリジ
ンカルボキシレート（工程Ｆて示した様にして製造）１
９．９ｇ（６７，２ミノモル）のジクロロメタンｉ　０
０　ｘＱ中溶液に、トリフルオロ酢酸（ＣＯ７除去）５
０ｍｆｆを加えた。このｉ＝物を室温で３時間撹拌し、
次いで、減圧濃縮した。残留物にジクロロメタンｔｏｏ
ｚｃを加え、溶液を再び減圧濃縮した。残留物をジクロ
ロメタン２００ｍＱに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ム２００＋Ｃを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した
。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム１００ｘ
ｃで洗浄し、合した水性洗液をジクロロメタン１００ｉ
ρずつで２Ｌ　ジエチルエーテル５０ｉ４で１回抽出し
た。合した有機抽出物をＮａ、、Ｓ０４で乾燥し、濾過
し、濃縮して、エチル４−シアノメチル−２−ピペリジ
ンカルボキンレート１２．７９（９６％）を得た。ＧＣ
分析によって、シス：トランス異性体の８５：１５混合
物であることか示された。生成物１１．６ｙ（５９４ミ
リモル）のジメチルスルホキシド６０ＲＱ、中溶液に、
重炭酸ナトリウム９．９ｇ（１１８，２ミリモル）およ
びアリルプロミド５．７アジ（７，９９，６５，０ミリ
モル）を加えた。室温で１時間放置後、アリルプロミド
を更に１．１ｆｆｆ！加え、室温で更に２時間放置後、
この混合物を水１００！（！および食塩水１００１！ρ
に注ぎ、ジクロロメタン５０１ずつで５回、ジエチルエ
ーテル５０ｘ（ｌで１回抽出した。合した有機物を水１
００＋１２で洗浄し、次いでＮａ、Ｓｏ、て乾燥し１．
濾過して、層線した。残留物を調製用ＨＰＬＣによって
精製し、エチルシス−（±）−４−シアノメチル−Ｎ−
アリル−２−ピペリジンカルホキ／レート８．６９（６
２％）およびエチル　トランス（±）−４−、／アノ、
メチル−Ｎ−アリル−２−ピペリジンカルホキ／レート
１．２９（９％）（雨音とちＧＣによって＞９９．９％
の１種類異性体であった）を得た。
Ｈ，エチルシス−（＋）−４−シアノメチルＮ−アリル
−２−ピペリジンカルホキ／レート・ジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｄ−およびＬ　−’ｔ５石酸塩上のラセミ生成物７
．３６９（３１，１ミリモル）、ジ−ｐ−トルオイル−
Ｄ−酒石酸塩１２．０１／（３１１ミリモル）および水
０．５６肩１２（０，５６ｇ、３１１ミリモル）の混合
物を加熱しながら酢酸エチルに溶解した。溶液を１１！
過し、大部分の酢酸エチルを除去して、終容量約５０屑
ｉ！を得た。この混合物を室温に冷却し、生成した結晶
を集め、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびペンタン
で洗浄し、乾燥してｌ　３．（ｈ（６７％）を得た。こ
の物質を酢酸エチルから再結晶し、所望の（＋）−塩６
．４９（３３％）を得た＋ｍ、ｐ、１４２　１４２．２
°Ｃ１［α］Ｄ−＋Ｉ０８．９°（Ｃ−１、メタノール
）。少量の（＋）−塩を遊離塩基化し、１当量のＲ−（
、−）−２゜２．２−トリフルオロ−１−（９−アンス
リル）エタノールを用いたｄ＠−ベンゼン中のその’Ｈ
ＮＭＲをとるとこれがく９７％　１種類エナンチオマー
であることを示した。
１、エチルシスー（±）−４−シアンメチルＮ−アリル
−２−ピペリジンカルホキ／レート上で製造した（ト）
−塩６．Ｏｇ（９，７ミリモル）、ジクロロメタン１０
０ａｆ！および飽和水性重炭酸ナトリウム１００ｕ（を
フラスコに入れた。この混合物を室ｌＱで１０分間撹拌
し、有機層を分離し、水層を／クワ０１２フ１００ ルエーテル７５吋で１回抽出した。合した有機抽出物を
Ｎ　ａ　ｙ　Ｓ　Ｏ　４で乾燥し、濾過し１，・虚縮し
た。
残留物をシリカゲル１００Ｌｉ上、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１／Ｉ）で溶離して精製し、エチルシス（＋）　−
４−’，ｙアノメチルーＮーアリルー２−ピペリジンカ
ルホキ／レート２．　０９（８　９％）を得た；［α］
り＝＋７２．３°（Ｃ−１、ジクロロメタン）。
Ｊ　エチルソスー（−）−４−シアノメチルＮービニル
オキシカルボニル−２−ピペリジンカルホキ／レート 一Ｌの工程Ｉからの生成物２　０９、ビニルクロロホル
メート１．８９（１６．５ミリモル）および１，８ビス
−ジメチルアミノナフタレン３．５９（１６５ミリモル
）のジクロロメタン・１０λＱ中溶液を６時間加熱還流
した。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃
縮した。残留物をジエチルエ−チルに溶解し、１０％水
性硫酸水素ナトリウムで２回、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減圧濃縮した。調製用ＨＰＬＣによって、所
望の中間体１．８９（７９％）を得た：［α］Ｄ−−２
４゜８°（Ｃ−１、ジクロロメタン）。
Ｋ、シス−（−）ｉ−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−
５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン酸 工程ｊからの生成物１．６９（６，２ミリモル）および
アジ化トリブチル錫４．０９（１２，４ミリモル）の混
合物を６０°Ｃで４４時間加熱した。混合物を周囲温度
に冷却した。６Ｎ塩酸５０次ぐを加え、混合物を８０°
Ｃで１．５時間、次いで１０５℃で３時間加熱した。混
合物を冷却し、ジエチルエーテルで３回抽出し、水層を
減圧濃縮した。残留物を凍結乾燥し、イオン交換クロマ
トグラフィーによって精製した。得られた精製固形物を
アセトン中で１時間還流させた。固形物をアセトンおよ
びジエチルエーテルで洗浄し、８゛０°Ｃで減圧乾燥し
て、所望の生成物１．０ｆＩを得た；［α］Ｄ＝−１８
．７°（Ｃ−１，ＮＨＣＬ）。ｍ、ｐ、１６２−１６７
°Ｃ（泡状物質）。１トＩ　ＮＭＲ（Ｄ、○）：６３．
５７（ｄｄ。
Ｊ＝　ｌ　３．０．３．　ＩＨｚ、　１）−１）、　３
．４４（ｂｄ、Ｊ−１１，１Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．９
６（ｍ、３Ｈ）、　２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８２（
ｄ、Ｊ＝１４．２ｔ（ｚ、ＩＨ）１．４０（ｍ、２Ｈ）
。
前記の様に、本発明の化合物は興ｍ性アミノ酸のアンタ
ゴニストである。従って、本発明はまた、興奮性アミノ
酸の神経伝達の低下を必要とする哺乳動物に本発明化合
物の薬学的有効量を投与することからなる、哺乳動物に
おける１またはそれ以上の興奮性アミノ酸受容体の遮断
法を提供するものである。
本明細書で使用する「薬学的有効量」なる語句は、１ま
たはそれ以上の興奮性アミノ酸の受容体を遮断し得る本
発明の化合物の量を表わす。本発明によって投与される
化合物の具体的な投与量はもちろん、投与される化合物
の選択および選択された投与経路、治療される個々の条
件等を包含する全ての関連する状況に照らし、決定され
る。化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋
肉内または経鼻経路を含む種々の経路によって投与する
ことができる。代表的な１日当たり投与量は、約０．０
１　ｘＩ？／に９〜約２０ｔｎ１ｋｇの本発明化合物を
含有する。好ましい１日当たり投与量は約０．０５〜約
１０ｍ９／に９、より好ましくは約０．１〜約５１！ｇ
／に９となろう。
種々の生理学的機能は、興奮性アミノ酸神経伝達の過剰
な刺激によって影響され易いことがわかっている。本発
明の化合物は、例えばてんかんの如き痙中性障害、発作
、不安、大脳虚血、筋痙彎の様な神経学的障害、および
アルツハイマー病およびハンチントン病の様な神経変性
障害を包含する、この条件に関連する哺乳動物における
種々の障害を治療する活性を有すると思われる。従って
、本発明は更に、哺乳動物における興奮性アミノ酸受容
体について、上記割合で化合物を投与することからなる
これらの障害の治療方法を提供する。
興奮性アミノ酸アゴニストに起因する応答を阻害する本
発明化合物の優れた活性を証明するために、以下の試験
を行なった。代表的受容体物質を、Ｎ−メチル−Ｄ−ア
スパラキン酸（ＮＭＤＡ）で表わす。
実験室に最低３日間維持しておいた雄性チャールズ・リ
バー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）ＣＦ　１マウスを
、オガクズを敷いた、針金製格子状ふたの付いた透明プ
ラスチック箱に、１ケージ当たり１２匹入れた。試験前
、動物に餌および水を全く自由に取らせた。
特に断らない限り、試験化合物をジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）中に処方し、希釈して５容量％Ｄ　Ｍ　Ｓ
　Ｏ／滅菌水溶液とした。投与はｌ　６０　、ｎｑ／ｋ
ｇで開始した。有意な活性か検出されたら、活性が検出
されなくなるまて試験薬物の投与量を半量づつ減少させ
た。試験化合物を、腹腔内注射（ｉ、ｐ、）経路によっ
て、０．０１ｃｃ／ｇｍの容量で投与した。
プラスチックケージから５匹のマウスを取り出し、試験
化合物を投与し、各々透明な観察用ブラスチックケージ
に入れた。薬物吸収の３０分後、マウスに２００　ｍ９
／　ｋｇのＮＭＤＡを腹腔的注射した。このＮ　Ｍ　Ｄ
　Ａ投与量は９５％以上の対照処置群動物を死に至らし
めた。ＮＭＤＡ注射の２０分後、動物を死または生存で
評価した。データを、Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａ誘発性の死を阻害
する最小有効投与量（ＭＥＤ）として報告する。５匹の
動物のうち少なくとも３匹の生存によって、死からの保
護とみなす。
データを以下の第１表に記載する。
第１表　イン・ビボＮＭＤＡ誘発性の死５ 対照的に、先行技術のラセミ化合物であるシス（±）−
４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
］−２−ピペリジンカルボン酸のＭＥＤは、１０ｉ９／
＆ｇであった。本発明の化合物の優れた効果は明白であ
る。
本発明の化合物は、投与前に製剤化されるのが好ましい
。従って、本発明は更に、本発明の化合物および薬学的
に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる
医薬製剤を提供するものである。
本発明の医薬製剤は、周知であり容易に入手し得る成分
を使用し、既知の方法によって製造される。本発明の組
成物を製造する場合、通常、活性成分を担体と混合する
か、担体て希釈するか、またはカプセル、サシエ、祇ま
たはその他の容器の形態の担体内に封入する。担体が希
釈剤として働くとき、それは活性成分のための賦形剤、
補薬または媒質として役立つ固形、半固形または液状物
質であってよい。従って、本発明の組成物は、錠剤、火
剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾル剤（
固形としてまたは液体媒質中）、例えば１（ｌ量％まで
の活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラチン軟および
硬カプセル剤、末剤、滅ｍ注射用溶液および滅菌封入粉
剤の形態をとることができる。
好適な担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース
、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、カムアカシア、リン酸カルシウム
、アルギネート、トラガカント、セラチン、ケイ酸カル
／ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチル−およびプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネンウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、湿
潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または着
香剤を加えてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野
既知の方法を使用し、患者に投与した後、活性成分を迅
速に、持続してまたは遅く放出するように製剤化するこ
とができる。
組成物は通常、各投与剤型が約５〜約５００所、より通
常２５〜約３００１９の活性成分を含有する単位投与剤
型に製剤化されるのが好ましい。「単位投与剤型」なる
語句は、各々の単位が所望の治療効果を生み出すよう計
算されあらか′じめ決定された量の活性物質並びに好適
な薬学的担体を含有している、ヒトの患者およびその他
の哺乳動物のだめの均一な投与剤型として適切な物理的
に独立した単位を意味する。
以下に製剤例を挙げるが、これらの例は単なる例示にす
ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を限定する
ものではない。
製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造する
： 量（Ｔ１ｇ／カプセル） 実施例１の化合物　　　　　　　　　２５０乾燥デンプ
ン　　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　１０合計４６０　、Ｖ９ 上の成分を混合し、４６０ｍｇ含有量でゼラチン硬カプ
セルに充填する。
製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する 量（１７錠） 実施例１の化合物　　　　　　　　　２５０微結晶セル
ロース　　　　　　　　　４００二酸化ケイ素（フユー
ムド）１０ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５合計６６
５巧 成分をａ＝し、圧縮して各々６６５＊９の錠剤を製造す
る。
製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 重量％ 実施例１の化合物　　　　　　　　　　０．２５エタノ
ール　　　　　　　　　　　　２９７５プロペラント２
２　　　　　　　　　　７０．００（クロロジフルオロ
メタン） 合計１００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０°Ｃに冷却して充填装
置に移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残
量のプロペラントで希釈する。
次に、バルブ装置を容器に取り付ける。
製剤例４ 以下の様にして、活性成分６０ｘｙを含有する錠剤を製
造する： 実施例１の化合物　　　　　　　　　６０即デンプン　
　　　　　　　　　　　　　４５λ９微結晶セルロース
　　　　　　　　　３５π９ポリビニルピロリドン　　
　　　　　　　４巧（１０％水溶液として） カルボ牛ンメチルデンブン ナトリウム　　　　　　　　　　　　　４．５ｘ９ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　Ｏ−ＯＲ９タルク　
　　　　　　　　　　　　　　　１，９合計１５０ａｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮ０２４５メツ
シユＵ　Ｓ、ふるいに通し、十分混合する。
得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶ｉ＆をｃ捏合
し、次にＮｏ、１４メッンユＵ、Ｓ、ふるいに通す。
得られた顆粒を５０°Ｃで乾燥し、Ｎｏ、１８メ、ンユ
Ｕ、Ｓ、ふるいに通す。次いて、予めＮｏ、６０メ。
シュＵ、Ｓ、ふるいに通しておいたカルボキシメチルデ
ンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを顆粒に加え、混合した後、打鍵機で圧縮して１５
０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５ 以下の様にして、薬物８０７９を含有するカプセル剤を
製造する。
実施例１の化合物　　　　　　　　　　８０ｍ９デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　５９１９微結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　５９１１．９ステアリン
酸マグネンウム　　　　　　　２＋＋＋９合計２０（Ｊ
ｙｔ９ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メノンユＵ、Ｓ、ふる
いに通し、２００！Ｒ９含有量でゼラチン硬カプセルに
充填する。
製剤例６ 以下の様にして、活性成分２２５ｘ９を含有する末剤を
製造する 実施例１の化合物　　　　　　　　　２２５ｍ９飽和脂
肪酸グリセリド　　　　　　２０００ｚｙ合計２２２５
Ｒ９ 活性成分をＮｏ、６０メ、シュＬ！、Ｓ、ふるいに通し
、必要最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂
肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称
２９容量の末剤型に注ぎ、放冷する。
製剤例７ 以下の様にして、用量５杼当たり薬物５０究９を含有す
る懸濁剤を製造する・ 実施例１の化合物　　　　　　　　　５０ｍ９カルボキ
シメチルセルロース ナトリウム　　　　　　　　　　　　５０巧シロツプ　
　　　　　　　　　　　　　１．２５ｕ＋２安息香酸溶
液　　　　　　　　　　　０．１Ｏｚ１２香料　　　　
　　　　　　　　　　　　適量着色剤　　　　　　　　
　　　　　　　適量精製水を加えて５ｙｒＱとする。
薬物をＮｏ、４５メツシュＵ、Ｓ　ふるいに通し、カル
ボキンメチルセルロースナトリウムおよびンロノブと混
合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料お
よび着色剤をいくらかの水て希釈し、撹拌下に加える。
次いで十分量の水を加えて必要容量とする。
製剤例８ 以下の様にして、静注用製剤を製造することができる 実施例１の化合物　　　　　　　　　　１００’ｌ１９
等張食塩水　　　　　　　　　　　　］　０００好上の
成分の溶液を、治療を必要とする患者に１分間当たり１
ｍＱの速度で静脈内投与する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、シス−（−）−４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン酸また
    はその薬学的に許容し得る塩。 ２、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し
    得る塩を活性成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許
    容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含有してなる医薬
    製剤。
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