JPS6341390B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は４−（ナフタレニロキシ）ピペリジン
類の新規誘導体類とそれらの製法に関する。更に
詳しくは、本発明は化学中間体として有用な新規
４−ナフタレニロキシピペリジン類と、錐体外路
系への著しい副作用を使用によつて誘発しない神
経弛緩性トランキライザーとして有用なＮ−（ω
−ベンゾイルアルキル）及びＮ−（ω−ヒドロキ
シ−ω−フエニルアルキル）誘導体類に関する。 〔従来の技術〕 １−フエニル−ω−（１−ピペリジル）アルカ
ノン類は重要な部類の中枢神経系抑制剤を構成す
る。この部類の種々の化合物は例えば合衆国特許
第3438991号、第3518276号、第3576810号、第
3816433号、第3888867号及び第3907812号で特許
請求されている。 〔発明が解決しようとする課題〕 この種の化合物類は強い抗精神病作用をもつこ
とがしばしば見い出されるが、錐体外路系への重
大な副作用と一過性の高血圧の発生のため使用が
制限されていた。 〔課題を解決する手段〕 本発明の新規なω−（４−ナフタレニロキシ−
１−ピペリジル）−１−フエニルアルカノン類及
び対応するナフタレニロキシ−α−フエニル−１
−ピペリジンアルカノール類は、錐体外路系への
著しい副作用もなく血圧への影響もほとんどな
く、強い抗精神病活性を示すことが今や発見され
た。 式 〔式中ｎは２〜５の整数であり、Ｒは水素であ
り、R₁はフツ素であり、Ｚはカルボニルである〕
の新規化合物類は抗精神病剤として有用である。
これらの抗精神病化合物類は式 〔式中R₂は水素、低級アルキル又はフエニル
（低級アルキル）であり、Ｒは上で定義された意
味をもつ〕の中間体からつくられる。式化合物
類も新規化合物である。本発明には式の化合物
類の製薬学的に受入れられる酸付加塩類と式化
合物の個々の光学異性体類が含まれる。 式化合物類はω−〔４−（１−及び２−ナフタ
レニロキシ−１−ピペリジル）〕−１−（４−置換）
フエニル−１−アルカノン類、それらの個々の光
学異性体類、及びそれらの製薬学的に受入れられ
る酸付加塩類を包含する。 式化合物類の例は次のものである。 ４−〔４−（１−ナフタレニロキシ）−１−ピペ
リジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１−ブ
タノン、 ４−〔４−（２−ナフタレニロキシ）−１−ピペ
リジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１−ブ
タノン、 本発明はまた、式化合物類の、これもまた抗
精神病薬として活性のある製薬学的に受入れられ
る酸付加塩類を包含している。適当な塩類は塩
酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような無機酸
類、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、
ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、フマール酸、
りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、フエニル酢酸、４−ア
ミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アント
ラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、アミノサリチル
酸、２−フエノキシ安息香酸、２−アセトキシ安
息香酸及びマンデル酸のようなカルボン酸類、そ
れにメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のようなス
ルホン酸類によるものを包含する。 式化合物類の製造用の新規な中間体類は、 式 〔式中Ｒは上で定義された意味をもち、R₂は
水素、低級アルキル又はフエニル（低級アルキ
ル）である〕の化合物類とその酸付加塩類であ
る。式の好ましい態様は、R₂が水素、メチル
又はフエニルメチルである場合の化合物類であ
る。 式化合物類の例は以下のものを包含する。 ４−（１−ナフタレニロキシ）ピペリジン、 ４−（２−ナフタレニロキシ）ピペリジン、 １−（フエニルメチル）−４−（２−ナフタレニ
ロキシ）ピペリジン、 及びそれらの酸付加塩類。 式新規化合物類は、単独投与、又は製薬学担
体と組合せて新規化合物を含有する製薬学調製剤
の形で投与される時に、温血動物の神経弛緩性ト
ランキライザーとして有用な抗精神病薬剤であ
る。神経弛緩性薬剤は精神分裂病のような精神疾
患や、強度の不安、興奮或は攻撃性の症状を示す
患者の処置に有用である。このような薬剤は随意
運動の活動度に対する鎮静効果をもち、睡眠を誘
発せずに患者の全般的な安静状態を誘発する。式
化合物類を含有する抗精神病組成物での処置に
適した患者は、鳥類、例えば七面鳥とにわとり、
及び哺乳類、例えばはつかねずみ、ねずみ、犬、
描、馬、豚、牛、羊及び人間のような温血動物を
包含する。 式化合物を含有する製薬学組成物は、錠剤、
カプセル、粉末、溶液、懸濁液又は乳濁液のよう
な固体又は液体の形にすることができ、経口、非
経口、例えば腹膜内、筋肉内、又は皮下、又は局
所的、例えば経皮的又は経粘膜的に投与できる。
単位適量中に提供される新規化合物の有効量とな
る量及び製薬学担体の性質と量は、製薬学組成物
の形式と処置を受ける患者個体群の成員の体重に
よつて広範囲に変わる。鎮静を必要とする患者の
処置は、望んでいる鎮静効果を達成するため１日
当り患者の体重Kg当り0.002ないし100mgを提供す
る。人間の患者の場合は、活性化合物0.2ないし
200mgと適当な薬学担体を含有する錠剤で１日に
１〜４回摂取される抗精神病組成物により、この
程度の鎮静が達成できる。小動物種で同等の神経
弛緩効果を果たすには、少量の単位適量が必要と
されよう。 一般式の化合物は適当な製薬担体と共に錠
剤、カプセル及び粉末のような固体単位適量形式
の形や、坐薬の形にするか、或は重合体の母体中
に埋込むことができる。固体単位適量形式の製造
には、使用する化合物を微粉砕するのが望まし
い。固体単位投与量形式では、慣用の担体、例え
ばアラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンの
ような結合剤、コーンスターチ、グワーゴム、又
はアルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸やス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び乳
糖、庶糖又はコーンスターチのような不活性充填
剤と化合物を組み合わせることができる。 一般式の化合物類は、経口、局所又は非経口
投与用に製薬学的に適した表面活性剤、懸濁剤、
又は乳化剤を加えて、又は加えずに、油、水、ア
ルコール又はそれらの混合物のような無菌の液体
を使用する液体懸濁液又は溶液としても投与でき
る。 液体調製剤の場合は、式化合物を油、例えば
落花生油、ごま油及びオリーブ油のような不揮発
性油、オレイン酸とイソステアリン酸のような脂
肪酸、及びミリスチン酸イソプロピルと脂肪酸グ
リセリドのような脂肪酸エステルと、エタノー
ル、イソプロパノール及びプロピレングリコール
のようなアルコール類と、水と、或はそれらの混
合物と一緒に適当に処方することができる。 落花生油とごま油は、筋肉内注射用の処方剤の
製造に特に有用である。油は軟いゼラチン型の処
方剤と坐薬の製造にも使用できる。水、食塩水、
デキストロース水溶液及び関連の糖溶液、及びポ
リエチレングリコールのようなグリセロール類を
液体処方剤の製造に使用できる。これらの処方剤
はペクチン、カーボマー類、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメ
チルセルロースのような懸濁剤、並びに緩衝剤と
防腐剤を適当に含有できる。 例として、４−〔４−（２−ナフタレニロキシ）
−１−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
ル）−１−ブタノン塩酸塩を0.06mg／Kgの投与量
ではつかねずみに腹腔内に投与された時に、ジエ
イ・バーン（J.Burn）等、Arch.Int.
Pharmacodyn.113巻290〜５頁（1955年）で明ら
かにされた手順に従つて試験されたはつかねずみ
の50％で、ｄ−アンフエタミンの総計の毒性が阻
止され、こうして抗精神病有効性を示したが、一
方同じ応答水準を達成するのに既知のトランキラ
イザーのクロルプロマジンでは0.98mg／Kgの投与
量水準が必要とされる。同様に、本発明化合物類
は、エイ・カンデル（A.Kandel）等、Fed.
Proc.19巻（１，Pt.1）、24（1960年）で明らかに
された方法ではつかねずみを試験した時の悪性プ
リーニング（喜び）の阻止によつて神経弛緩活性
を証拠づけている。 これらの化合物の神経弛緩効力は、既知の抗精
神病薬剤に比べて、神経弛緩性有効量で処理され
た患者に錐体外路系への副作用をつくりだす傾向
が少ないことを伴つている。本発明化合物類の錐
体外路系への少なくなつた作用を示すものとし
て、４−〔４−（２−ナフタレニロキシ）−１−ピ
ペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１−
ブタノン塩酸塩をはつかねずみの腹腔内に投与し
た時に、ピー・エイ・ジエイ・ジヤンセン（P.
A.J.Janssen）等がArzneim−Forsch10巻1003頁
（1960年）で明らかにした一般方法に従つて試験
したはつかねずみの50％で、アポモルフインの行
動における影響に拮抗するのに34.0mg／Kgの投与
量を必要としたのに対し、同様な効果を得るのに
わずか1.4mg／Kgのクロルプロマジンを必要とし
ただけであつた。 式化合物類は式ａ （R₂が水素でＲが上に確認された意味をもつ
場合の式化合物を表わす）の中間化合物のアル
キル化によつてつくられる。式ａ化合物は式
ｂ 〔式中R₃は低級アルキル又はフエニル（低級
アルキル）であり、Ｒは上に定義された意味をも
ち、この化合物はR₂が低級アルキル又はフエニ
ル（低級アルキル）である場合の式化合物類を
表わす〕の化合物類の脱アルキル化又は脱ベンジ
ル化によつてつくられる。従つて式化合物全部
が式の薬学的に有用な化合物にとつて有用な中
間体であることは明らかである。式化合物も新
規であり、本発明の一部を表わしている。 式ｂ化合物は式 〔式中R₃は低級アルキル又はフエニル（低級
アルキル）であり、M⁺はカリウム、ナトリウム
又はリチウムのようなアルカリ金属陽イオンであ
る〕のＮ−置換−４−ピペリジノール塩と式 〔式中Ｒは上記で定義された意味をもつ〕の弗
化ナフタリンと反応させて、式ｂの１−（低級
アルキル）又は１−フエニル（低級アルキル）−
４−ナフタレニロキシピペリジンをつくることに
よつて得られる。R₂が水素である場合の式ａ
の化合物類は、式

【式】（式中R₄は２， ２，２−トリクロルエチル、ビニル、置換ビニ
ル、ベンジル、置換ベンジル又はシクロアルキル
である）のクロロ蟻酸エステルによる式ｂのＮ
−置換化合物類の脱アルキル化によつてつくられ
るが、その場合このエステルをプロトン除去剤の
存在下に式ｂ化合物と反応させると、式 〔式中ＲとR₄は上で定義された意味をもつ〕
の１−（R₄−オキシカルボニル）−４−（ナフタレ
ニロキシ）ピペリジンが生じ、酢酸又はメタノー
ル中の亜鉛末のような温和な還元剤によるか酸加
水分解によつてR₄−オキシカルボニル基を除去
する。反応は下に示すとおりである。 式のナフタリン弗化物はよく知られており、
この技術で周知の方法、例えばダブリユー・アド
コツク（W.Adcock）等がJ.Am.Chem.Soc.89巻
（２号）386〜390頁（1967年）及びJ.Am.Chem.
Soc.98巻（７号）1701〜1711頁（1976年）に記載
した方法によつてつくられる。 式のピペリジノール塩は、一般的に知られた
手順に従つて、対応１−低級アルキル−又は１−
フエニル（低級アルキル）−４−ピペリジノール
をアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド又
はアルキルリチウムのような強塩基と反応させる
ことによつてつくられる。ピペリジノール塩を極
性の中性溶媒の存在下に、式の弗化ナフタリン
と約50゜ないし約200℃の温度、又は溶媒の沸点で
約１〜約24時間反応させる。適当な溶媒はテトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム、
ジオキサン、ヘキサメチル燐トリアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メ
チル−２−ピロリドン、スルホラン及び特にジメ
チルホルムアミドを包含する。 反応を停止させ、生ずる式ｂのＮ−置換化合
物又はその酸付加塩を慣用手段によつて単離す
る。例えば反応混合物をろ過し、溶媒を除去し、
生成物を単離する。これを再結晶によつて精製し
乾燥する。再結晶に適した溶媒は例えばメタノー
ル、エタノール及びイソプロパノールのような低
級脂肪族アルコール類、アセトンやブタノンのよ
うなケトン類、酢酸エチルのようなエステル類、
ヘキサン類のような炭化水素類及びそれらの組合
せである。 こうしてつくられる式ｂの１−低級アルキル
−又は１−フエニル（低級アルキル）−４−（ナフ
タレニロキシ）ピペリジンを、中性溶媒と好まし
くは酸除去剤の存在下に、クロロ蟻酸エステルと
反応させると、式のカルバメートが生じ、その
後これを開裂させると、式ａの対応する１−未
置換−４−（ナフタレニロキシ）ピペリジンを生
ずる。適当なクロロ蟻酸エステルは、R₄−オキ
シカルボニル置換基を生ずるものであり、この置
換基は加水分解で、又はナフタリン環が水素添加
されない還元条件によつて、式化合物の窒素原
子から開裂できるものである。このようなクロル
蟻酸エステルは次のものを包含する。亜鉛末での
還元又は電気分解によつて開裂できる２，２，２
−トリクロロエチルエステル；ベンジルエステ
ル、（フエニル、メトキシ、メチル、フエニルア
ゾ、シアノ、ブロモ又はクロロで置換された）ベ
ンジルエステル類、ビニルエステル類、及びシク
ロヘキシル、シクロペンチル、アダマンチル及び
イソボルニルエステルのようなシクロアルキルエ
ステル類、これらは適当な溶媒中で塩酸又は臭化
水素酸のような強酸を使用するか、又はトリフル
オロ酢酸のような温和な酸を使用する酸加水分解
によつて開裂できる。第三級アミンからアルキル
及びベンジル置換基を取り去るのに適したクロロ
蟻酸エステル類と、窒素原子から種々のR₄−オ
キシカルボニル基を開裂するのに適した方法は、
エム・ボダンズキー（M.Bodanszky）等、
Peptide Synthesis、第２版（ジヨン・ウイリー
＆サンズ社）21〜37頁（1976年）に、及びアー
ル・オロフソン（R.Olofson）等の合衆国特許第
3905981号に記載されており、これらは参照によ
つて本発明に取入れられている。R₂が低級アル
キル又はフエニル（低級アルキル）である場合の
式化合物類の脱アルキル化に好ましいクロロ蟻
酸エステルは、２，２，２−トリクロロエチルク
ロロフオルメートである。 式ｂのＮ−置換化合物とクロロ蟻酸エステル
との反応に適した溶媒類は、中性有機溶媒、例え
ばジエチルエーテルとテトラヒドロフランのよう
なエーテル類、トルエンとベンゼンのような芳香
族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロエタン及
び塩化メチレンのような塩素化炭化水素類、又は
それらの混合物である。好ましい溶媒は塩化メチ
レンである。反応は、少量の、例えば式ｂ化合
物量の１〜５重量％のプロトン除去剤の存在下に
行なわれる。プロトン除去剤は炭酸ナトリウム又
はカリウムのような無機塩基、トリエチルアミン
のような強い有機塩基、又はそれらの混合物であ
りうる。約０℃と溶媒の還流温度の間に約１〜96
時間反応混合物を保持する。こうして得られる式
の１−（R₄オキシカルボニル）−４−（ナフタレ
ニロキシ）ピペリジンは、例えば一般的に知られ
た手順に従つて有機溶媒中への抽出と溶媒蒸発に
よつて単離される。R₄−オキシカルボニル基は
適当な方法によつて開裂される。 本発明の好ましい態様では、式ｂのＮ−低級
アルキル−又はＮ−フエニル（低級アルキル）−
置換化合物を塩化メチレン中でやや過剰量、例え
ば1.01ないし1.3当量、好ましくは約1.1当量の２，
２，２−トリクロロエチルクロロフオルメートと
一緒に、かつ痕跡量のプロトン除去剤の存在下に
約15゜ないし約40℃、好ましくは室温で約６ない
し約24時間還流させる。生成物をエーテル中に抽
出し、希酸で洗い、真空中で濃縮する。生ずる１
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
−４−（ナフタレニロキシ）ピペリジンを、酢酸、
酢酸水溶液、メタノールのような低級アルカノー
ル、低級アルカノール水溶液、及び好ましくは酢
酸と水とテトラヒドロフランのようなエーテルと
の混合物から選ばれる溶媒中に溶解する。かきま
ぜながら、約０〜50℃、好ましくは室温で１〜５
当量、好ましくは約２当量の亜鉛末を徐々に加
え、ガス発生がやむまで約１〜約６時間反応を進
める。溶媒を蒸発させ、式ａのＮ−非置換化合
物を塩基性化、有機溶媒抽出、水溶性不純物を除
くための洗浄、水溶性酸付加塩への転化、中性有
機不純物を除くための有機溶媒洗浄、及び再塩基
性化によつて残留亜鉛末から分離する。Ｎ−非置
換化合物を慣用方法で好ましくはその酸付加塩の
形で、低級脂肪族アルコール類、ケトン、エステ
ル及びそれらの組合せのような適当な溶媒から再
結晶させる。 上記方法によつてつくられる式の遊離塩基
は、一般的に知られた手順に従つて、適当な酸と
の反応によつて酸付加塩に転化される。 式化合物は、R₂が水素の場合の式ａのピ
ペリジン誘導体をやや過剰量の構造のω−ハロ
アルキルフエニルケトン又はω−ハロ−１−フエ
ニル−１−アルカノールにより、例えば重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は
炭酸カリウムのような酸受容剤の過剰量、及び任
意に沃化カリウムの少量の存在下に適当な溶媒中
で反応させることによつてつくられる。所望によ
り、化合物に対応する式のピペリジン誘導体
の２当量ないしそれ以上を鉱物塩基の酸受容体の
代わりに使用できる。式化合物類は、鉱物塩基
の酸受容体の少なくとも２当量の存在下に構造
の化合物に酸付加塩を反応させることによつて、
式ａ化合物の酸付加塩からもつくられる。反応
混合物は広い温度範囲にわたつて反応させること
ができる。概して、約20゜ないし180℃の反応温度
が使用される。反応を１〜４日間行ない、この間
に発生する水を集める。この反応に適した溶媒の
例として、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、メチルイソブチルケトン、及びエタノール、
プロパノール及びブタノールのような低級脂肪族
アルコール類をあげることができる。 反応終了後、生成物を慣用手段によつて単離す
る。例えば反応混合物をろ過し、溶媒を除去して
生成物を単離する。その代わりにろ液を適当な鉱
酸又は有機酸のエーテル溶液で処理すると、生成
物の対応する塩が得られる。粗生成物をろ別し、
再結晶によつて精製し、乾燥する。再結晶に適し
た溶媒は、例えばメタノール、エタノール及びイ
ソプロパノールのような低級脂肪族アルコール
類、アセトンやブタノンのようなケトン類、アセ
トニトリルのようなニトリル類、及びそれらの組
合せである。 式化合物類の製造に対する一般方法は、次の
反応図によつて表わすことができる。 式中ｎ，Ｒ，R₁及びＺは上に定義されたとお
りであり、ハロは臭素、塩素又は沃素のような反
応的なハロゲンである。 式の化合物類は市販のものか、又はこの技術
で周知の方法によつてつくることができる。Ｚが
Ｃ＝Ｏである場合の式化合物類は、例えば塩化
アルミニウムのようなルイス酸の存在下に適当な
ω−ハロアルカノイルハライドと（置換）ベンゼ
ンを反応させるか、或は適当なω−ハロアルキル
ニトリルに（４−置換）フエニルグリニヤ試薬を
反応させることによつてつくられる。Ｚが
CHOHである場合の式化合物類は、上のとお
りにつくつた式の対応１−（４−置換）フエニ
ル−ω−ハロアルカノン類の、化学的還元剤によ
る還元又は接触水素添加によつて、又は適当なω
−ハロアルカンアルデヒドに（４−置換）フエニ
ルグリニヤ試薬を反応させてつくられる。 ３−（４−ナフタレニロキシ−１−ピペリジル）
−１−フエニルプロパノン類、すなわちｎが２に
等しい場合の式化合物類も、R₂が水素である
場合の式化合物類を適当なアセトフエノン及び
ホルムアルデヒドと反応させることによつてつく
られる。 式の４−（ナフタレニロキシ）−１−ピペリジ
ンアルカノール類は、式アルカノン類の還元に
よつてつくられる。ケトンをアルコールに還元す
るのに適した方法はこの技術に周知であり、接触
水素添加や化学還元剤による還元を包含する。 接触還元には、式ケトンを例えば酢酸、酢酸
エチル又はメタノールやイソプロパノールのよう
な低級脂肪族アルコールのような溶媒中に溶解
し、約１〜約４気圧の水素の存在下で室温、すな
わち20〜25℃で、白金、酸化白金又はロジウムの
ような適当な触媒の存在下に、水素１当量が消費
されるまで溶液をかきまぜる。 その代わりに、式ケトンは適当な化学還元剤
との反応によつて還元される。例えば、ケトンを
金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム又はジボランと共にエーテル中で１〜５時間還
元するか、又は金属硼水素化物、例えば水素化硼
素ナトリウムや水素化硼素カリウムと一緒に０℃
ないしメタノール又はエタノールのような低級脂
肪族アルコール溶媒の還流温度までの温度で約30
分ないし８時間反応させると、式のアルコール
が生じる。ケトンのアルコールへの還元に適した
それ以外の試薬は、当業者に明らかである。 遊離塩基の形でつくられる式化合物類は、製
薬学的に受入れられる酸との反応によつて酸付加
塩に転化できる。 式の光学活性化合物類の光学異性体類は、適
当な分割剤によつて分離できる。例えばＺがヒド
ロキシメチレンである場合の式化合物類の光学
異性体類は、アール・ヴイターボ（R.Viterbo）
等、テトラヘドロン・レターズ1971年（48）、
4617〜20頁に記載の方法によつて、（＋）又は
（−）ビナフチル燐酸誘導体又はこの誘導体と光
学活性塩基との塩を使用することによつて分離で
きる。 調製例 １ ４−（２−ナフタレニロキシ）−１−（フエニル
メチル）ピペリジン塩酸塩 ペンタンで洗つた50％水素化ナトリウム分散液
1.80ｇ（37.5ミリモル）の乾燥ジメチルホルムア
ミド50ml中のかきまぜた懸濁液にアルゴン下に乾
燥ジメチルホルムアミド20ml中の１−フエニルメ
チル−４−ピペリジノール4.75ｇ（25.0ミリモ
ル）の溶液を加え、続けてジメチルホルムアミド
20ml中の２−フルオロナフタレン3.83ｇ（26.2ミ
リモル、1.05当量）の溶液を加える。混合物を75
℃で23時間加熱し、冷却し、氷水中に注ぎ、エー
テルで２回抽出する。抽出液を水と塩水で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を
HCl／メタノールで処理し、生ずる４−（２−ナ
フタレニロキシ）−１−（フエニルメチル）ピペリ
ジン塩酸塩をブタノン／メタノールから再結晶さ
せる。融点242〜244℃。 調製例 ２ ４−（１−ナフタレニロキシ）−１−フエニルメ
チルピペリジン塩酸塩 調製例１の手順で１−フルオロナフタリンを２
−フルオロナフタリンの代わりに使用する時、４
−（１−ナフタレニロキシ）−１−（フエニルメチ
ル）ピペリジン塩酸塩がつくられる。融点222〜
224℃。 調製例 ３ ４−（５−メトキシ−１−ナフタレニロキシ）−
１−（フエニルメチル）ピペリジン塩酸塩 調製例１の手順で２−フルオロナフタリンの代
わりに５−メトキシ−１−フルオロナフタリンを
使用すると、４−（５−メトキシ−１−ナフタレ
ニロキシ）−１−（フエニルメチル）ピペリジン塩
酸塩がつくられる。 調製例 ４ ４−（１−メチル−２−ナフタレニロキシ）−１
−メチルピペリジン塩酸塩 調製例１の手順で２−フルオロナフタリンの代
わりに１−メチル−２−フルオロナフタリンを使
用し、１−フエニルメチル−４−ピペリジノール
の代わりに１−メチル−４−ピペリジノールを使
用しして、４−（１−メチル−２−ナフタレニロ
キシ）−１−メチルピペリジン塩酸塩がつくられ
る。 調製例 ５ ４−（４−トリフルオロメチル−２−ナフタレ
ニロキシ）−１−メチルピペリジノール塩酸塩 調製例１の手順で２−フルオロナフタリンの代
わりに４−トリフルオロメチル−２−フルオロナ
フタリンを使用し、１−フエニルメチル−４−ピ
ペリジノールの代わりに１−メチル−４−ピペリ
ジノールを使用して、４−（４−トリフルオロメ
チル−２−ナフタレニロキシ）−１−メチルピペ
リジン塩酸塩がつくられる。 調製例 ６ ４−（５−フルオロ−１−ナフタレニロキシ）−
１−エチルピペリジン塩酸塩 調製例１の手順で２−フルオロナフタリンの代
わりに１，５−ジフルオロナフタリンを使用し、
１−フエニルメチル−４−ピペリジノールの代わ
りに１−エチル−４−ピペリジノールを使用し
て、４−（５−フルオロ−１−ナフタレニロキシ）
−１−エチルピペリジン塩酸塩がつくられる。 調製例 ７ ４−（２−ナフタレニロキシ）ピペリジン塩酸
塩 塩化メチレン500ml中の４−（２−ナフタレニロ
キシ）−１−フエニルメチルピペリジン64.6ｇ
（0.204モル）のかきまぜた溶液に２，２，２−ト
リクロロエチルクロロフオルメート37.0ml
（0.268モル）と炭酸カリウム約200mgを加える。
混合物を室温で48時間かきまぜ、１容量のエーテ
ルと水の中に注ぐ。有機相を希塩酸と炭酸カリウ
ム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空中で濃縮する。 生ずる１−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル）−４−（２−ナフタレニロキシ）ピペ
リジンを酢酸250ml、テトラヒドロフラン250ml及
び水125mlの混合物中に溶解する。亜鉛末28.5ｇ
（0.436モル）を少量ずつかきまぜながら加え、発
熱反応を2.5時間進める。混合物をろ過し、溶媒
を真空中で除去する。残留物をエーテルと水酸化
ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を水洗
し、希塩酸水溶液で抽出する。酸抽出液をエーテ
ルで洗い、水酸化ナトリウムで塩基性にし、エー
テル及びトルエン中に抽出し、有機溶液を洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮する
と、４−（２−ナフタレニロキシ）ピペリジンを
生ずる。これをエタノール／エーテル中に再溶解
し、乾燥HClで処理し、塩酸塩をブタノン／メタ
ノールから再結晶させる。融点229.5〜231.5℃。 調製例 ８ ４−（１−ナフタレニロキシ）ピペリジン塩酸
塩 調製例７の手順で、４−（２−ナフタレニロキ
シ）−１−フエニルメチル）ピペリジンの代わり
に４−（１−ナフタレニロキシ）−１−フエニルメ
チル）ピペリジンを使用して、４−（１−ナフタ
レニロキシ）ピペリジン塩酸塩がつくられる。 調製例 ９ ４−（４−トリフルオロメチル−２−ナフタレ
ニロキシ）ピペリジン塩酸塩 調製例７の手順で４−（２−ナフタレニロキシ）
−１−（フエニルメチル）−ピペリジンの代わりに
４−（４−トリフルオロメチル−２−ナフタレニ
ロキシ）−１−メチルピペリジンを使用して、４
−（４−トリフルオロメチル−２−ナフタレニロ
キシ）ピペリジン塩酸塩がつくられる。 調製例 10 ４−（５−フルオロ−１−ナフタレニロキシ）
ピペリジン塩酸塩 調製例７の手順で４−（２−ナフタレニロキシ）
−１−（フエニルメチル）ピペリジンの代わりに
４−（５−フルオロ−１−ナフタレニロキシ）−１
−エチルピペリジンを使用して、４−（５−フル
オロ−１−ナフタレニロキシ）ピペリジンがつく
られる。 調製例 11 ４−（５−メトキシ−１−ナフタレニロキシ）
ピペリジン塩酸塩 １，２−ジクロロエタン10ml中の４−（５−メ
トキシ−１−ナフタレニロキシ）−１−（フエニル
メチル）ピペリジン18.4ｇ（50ミリモル）の溶液
を１，２−ジクロロエタン50ml中のビニルクロロ
フオルメート65ミリモルの冷却溶液に徐々に加
え、混合物を室温で４時間かきまぜ、真空中で濃
縮する。 こうして得られる４−（５−メトキシ−１−ナ
フタレニロキシ）−１−（ビニロキシカルボニル）
ピペリジンをメタノール中の2N HClで２時間か
きまぜると、４−（５−メトキシ−１−ナフタレ
ニロキシ）ピペリジン塩酸塩を生ずる。 調製例 12 ４−（１−メチル−２−ナフタレニロキシ）ピ
ペリジン塩酸塩 調製例11の手順で、４−（１−メチル−２−ナ
フタレニロキシ）−１−メチルピペリジンをクロ
ロ蟻酸ベンジルと反応させると、生ずる４−（１
−メチル−２−ナフタレニロキシ）−１−（フエニ
ルメトキシカルボニル）ピペリジンは加水分解
後、４−（１−メチル−２−ナフタレニロキシ）
ピペリジン塩酸塩を生ずる。 参考例 ４−〔４−（２−ナフタレニロキシ）−１−ピペ
リジル〕−１−フエニル−１−ブタノン塩酸塩 トルエン100ml中の４−（２−ナフタレニロキ
シ）ピペリジン5.67ｇ（25ミリモル）、４−クロ
ロ−１−フエニル−１−ブタノン5.0ｇ（27.4ミ
リモル）、沃化カリウム0.1ｇ、及び重炭酸カリウ
ム4.5ｇの溶液を水蒸気浴上でかきまぜながら48
時間加熱する。混合物を塩化メチレン／エーテル
と水100ml量の間で分配し、有機相をMgSO₄上で
乾燥する。エーテル中の過剰量のHClの溶液を加
え、生ずる沈殿物をメタノール／ブタノンから再
結晶させると、４−（２−ナフタレニロキシ−１
−ピペリジル）−１−フエニル−１−ブタノン塩
酸塩を生ずる。 実施例 １ ４−〔４−（２−ナフタレニロキシ）−１−ピペ
リジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１−
ブタノン塩酸塩 参考例の手順で４−クロロ−１−フエニル−１
−ブタノンの代わりに４−クロロ−１−（４−フ
ルオロフエニル）−１−ブタノンを使用して、４
−〔４−（２−ナフタレニロキシ）−１−ピペリジ
ル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１−ブタノ
ン塩酸塩がつくられる。融点219〜221.5℃。 実施例 ２ ４−〔４−（１−ナフタレニロキシ）−１−ピペ
リジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１−
ブタノン塩酸塩 参考例の手順で４−クロロ−１−フエニル−１
−ブタノンの代わりに４−クロロ−１−（４−フ
ルオロフエニル）−１−ブタノンを使用し、４−
（２−ナフタレニロキシ）ピペリジン塩酸塩の代
わりに４−（１−ナフタレニロキシ）ピペリジン
塩酸塩を使用して、４−〔４−（１−ナフタレニロ
キシ）−１−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフ
エニル）−１−ブタノン塩酸塩がつくられる。融
点220〜222.5℃。

【表】 本発明の活性化合物の代表的な錠剤処方剤の例
は次のとおりである。 １錠当り (a) ４−〔（２−ナフタレニロキシ）−１−ピペリ
ジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１−ブ
タノン塩酸塩 25.0mg (b) 小麦殿粉 3.5mg (c) 乳 糖 10.0mg (d) ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 乳糖を殿粉及び粒状殿粉糊と混合して得られる
顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、活性成分及びステ
アリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮
して１錠当り39.0mgの重さの錠剤とする。 ゼラチンカプセルの処方剤 硬いゼラチンカプセル用の組成物の例は次のと
おりである。 (a) ４−〔４−（２−ナフタレニロキシ）−１−ピ
ペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１
−ブタノン塩酸塩 10mg (b) 滑 石 ５mg (c) 乳 糖 100mg (a)と(b)の乾燥粉末を微細なメツシユのふるいを
通しよく混合することによつて処方剤はつくられ
る。粉末を硬いゼラチンカプセルに、カプセル当
り115mgの正味充填量で充填する。 注射用懸濁処方剤 注射用懸濁液をつくる組成物の例は、筋肉注射
向けの次のような１mlアンプルである。 重量％ (a) ４−〔４−（２−ナフタレニロキシ）−１−ピ
ペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１
−ブタノン（粒度＜10μ） 1.0 (b) ポリビニルピロリドン（分子量25000） 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射用水 100.0にする量 材料(a)〜(d)を混合し、均質化して１mlアンプル
に充填し、これを密封して121℃で20分オートク
レープ処理する。各アンプルはml当り10mgの新規
化合物(a)を含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中ｎは２〜５の整数である〕の化合物、
   個々の光学異性体、又は製薬上受入れられる酸付
   加塩。 ２ ｎが３である特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ３ ４−〔４−（２−ナフタレニロキシ）−１−ピ
   ペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１−
   ブタノン又は製薬上受入れられるその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ ４−〔４−（１−ナフタレニロキシ）−１−ピ
   ペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１−
   ブタノン又は製薬上受入れられるその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 式 〔式中ｎは２〜５の整数である〕の化合物、
   個々の光学異性体、又は製薬上受入れられる酸付
   加塩の抗精神病有効量とその製薬担体からなる抗
   精神病薬組成物。 ６ 単位適量中に化合物0.2〜200mgを含む特許請
   求の範囲第５項に記載の組成物。 ７ 鎮静作用を必要とする患者に、特許請求の範
   囲第５項に記載の化合物の鎮静量を投与出来るよ
   うにした特許請求の範囲第５項に記載の組成物。 ８ 一日当り患者の体重Kg当り0.002〜100mgの投
   与量で化合物を投与できるようにした特許請求の
   範囲第７項に記載の組成物。 ９ 化合物が４−〔４−（２−ナフタレニロキシ）
   −１−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
   ル）−１−ブタノン又は製薬上受入れられるその
   酸付加塩である特特許請求の範囲第７項に記載の
   組成物。 １０ 化合物が４−〔４−（１−ナフタレニロキ
   シ）−１−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエ
   ニル）−１−ブタノン又は製薬上受入れられるそ
   の酸付加塩である特特許請求の範囲第７項に記載
   の組成物。 １１ 式 の化合物又はその酸付加塩を 〔式中ハロはCl、Br又はＩであり、ｎは２〜
   ５の整数である〕の化合物により、適当な溶媒中
   で塩基の存在下に、かつ任意付加的にヨウ化カリ
   ウムの触媒量の存在下に、約20℃ないし80℃の温
   度で約24時間ないし約96時間アルキル化し、また
   製薬上受入れられる塩が望まれるときはこうして
   得られる化合物を製薬上受入れられる酸と反応さ
   せることからなる、式 〔式中ｎは上に定義の通り〕の化合物の製法。